CN110420201A - 紫檀芪在制备预防急性肝损伤的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了紫檀芪在制备预防急性肝损伤的药物中的应用,属于疾病预防技术领域,所述紫檀芪为反式‑3,5‑二甲氧基‑4‑羟基二苯乙烯。在本发明中,所述紫檀芪降低炎症细胞因子INF‑γ和炎症细胞因子TNF‑α的表达,降低肝内纤维蛋白含量,抑制MAPK和NF‑κB的磷酸化,降低巨噬细胞的积聚,抑制组织因子产生,降低谷草转氨酶和谷丙转氨酶的水平,来预防急性肝损伤。
Description
技术领域
本发明属于疾病预防技术领域,尤其涉及紫檀芪在制备预防急性肝损伤的药物中的应用。
背景技术
在过去几年中,由于药物滥用、病毒感染等因素,急性肝损伤在全球范围内不断增加,威胁着人们的生命健康。急性肝损伤会导致炎症细胞因子的释放、氧化应激负荷过重、肝细胞凋亡、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)升高。目前,糖皮质激素、硫唑嘌呤等药物能用于减轻肝脏损伤,但药物的严重副作用会对患者的生活质量产生影响。因此,迫切需要确定和发展有效的肝损伤治疗策略[A.Caplan,N.Fett,M.Rosenbach,VP.Werth,RG.Micheletti,Prevention and management of glucocorticoid-induced sideeffects:A comprehensive review:Infectious complications and vaccinationrecommendations,J Am Acad Dermatol.,2017,76(2),191-198.]。
急性肝损伤的发病机制包括天然免疫的激活、促炎细胞因子的释放以及与肝炎症、坏死和凋亡有关的信号转导途径(即MAPK和NF-κB)的改变。刀豆球蛋白A(ConA)诱导的小鼠急性肝炎是最常用的模型之一,因为它能显著改变转氨酶水平、炎症细胞因子和免疫细胞。在这个模型中,显著的窦内停滞表现为免疫细胞粘附在内皮细胞上,以及由组织因子(TF)启动的凝血和凝血酶的生成。此外,ConA激发后肝脏中TF的诱导也有助于促进INF-γ和TNF-α的表达[Y.Miyazawa,H.Tsutsui,H.Mizuhara,H.Fujiwara,K.Kaneda,Involvementof intrasinusoidal hemostasis in the development of concanavalin A-inducedhepatic injury in mice.Hepatology.,1998,27(2),497-506]
在植物中,特别是在蓝莓中,紫檀芪起到了防御植物毒素的作用,但是现有技术中并未有关于紫檀芪能够预防急性肝损伤的报道。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供紫檀芪在制备预防急性肝损伤的药物中的应用,提供了紫檀芪的新用途。
为了实现上述发明目的,本发明提供了以下技术方案:
本发明提供了紫檀芪在制备预防急性肝损伤的药物中的应用;
所述紫檀芪为反式-3,5-二甲氧基-4-羟基二苯乙烯。
优选的,所述急性肝损伤由刀豆球蛋白A引起。
本发明还提供了紫檀芪在制备抑制肝酶表达的药物中的应用。
优选的,所述肝酶包括丙氨酸转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶。
本发明还提供了紫檀芪在制备降低炎症细胞因子表达的药物中的应用。
优选的,所述炎症细胞因子包括炎症细胞因子INF-γ和/或炎症细胞因子TNF-α。
本发明还提供了紫檀芪在制备降低肝内纤维蛋白含量的药物中的应用。
本发明还提供了紫檀芪在制备抑制MAPK和/或NF-κB的磷酸化的药物中的应用。
本发明还提供了紫檀芪在制备降低巨噬细胞的积聚的药物中的应用。
本发明还提供了紫檀芪在制备抑制组织因子产生的药物中的应用。
本发明提供了紫檀芪在制备预防急性肝损伤的药物中的应用;所述紫檀芪为反式-3,5-二甲氧基-4-羟基二苯乙烯。在本发明中,所述紫檀芪通过抑制丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的表达,降低炎症细胞因子INF-γ和炎症细胞因子TNF-α的表达,降低肝内纤维蛋白含量,抑制MAPK和NF-κB的磷酸化,降低巨噬细胞的积聚,抑制组织因子产生,来预防急性肝损伤。
附图说明
图1是不同处理组血清中谷草转氨酶(A)和谷丙转氨酶(B)的表达情况;
图2分别是不同组别的小鼠肝脏切片HE染色结果图;
图3分别是不同组别的小鼠肝脏切片细胞凋亡结果图;
图4分别是不同组别的小鼠肝脏切片Ki67蛋白表达情况;
图5分别是不同组别的小鼠肝脏中炎症因子的表达情况,其中A为INF-γ,B为TNF-α;
图6分别是不同组别的小鼠肝脏中TF表达情况;
图7分别是不同组别的小鼠肝脏中Fibrin表达情况;
图8分别是不同组别的小鼠肝脏中MAPK及NF-κB蛋白表达情况;
图9分别是不同组别的THLE-3细胞中MAPK及NF-κB蛋白表达情况;
图10分别是不同组别的小鼠肝脏切片F4/80蛋白表达情况;
图11分别是不同组别的THP-1细胞中MAPK及NF-κB蛋白表达情况。
具体实施方式
本发明提供了紫檀芪在制备预防急性肝损伤的药物中的应用;所述紫檀芪为反式-3,5-二甲氧基-4-羟基二苯乙烯。本发明对所述紫檀芪的来源没有特殊限定,采用常规市售产品即可。在本发明中,所述急性肝损伤优选由刀豆球蛋白A引起的。本发明对所述药物的剂型没有特殊限定,采用紫檀芪在医学上可接受的剂型即可。本发明对所述药物中紫檀芪的含量以及采用的辅料及辅料含量没有特殊限定,采用常规制备各种剂型使用的辅料种类和辅料用量即可,采用各种剂型中常规含有活性物质的含量即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定,采用常规剂型的常规制备方法即可。
本发明还提供了紫檀芪在制备抑制肝酶表达的药物中的应用。在本发明中,所述肝酶优选包括丙氨酸转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶。本发明对所述药物的剂型没有特殊限定,采用紫檀芪在医学上可接受的剂型即可。本发明对所述药物中紫檀芪的含量以及采用的辅料及辅料含量没有特殊限定,采用常规制备各种剂型使用的辅料种类和辅料用量即可,采用各种剂型中常规含有活性物质的含量即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定,采用常规剂型的常规制备方法即可。
本发明还提供了紫檀芪在制备降低炎症细胞因子表达的药物中的应用。在本发明中,所述炎症细胞因子优选包括炎症细胞因子INF-γ和/或炎症细胞因子TNF-α。本发明对所述药物的剂型没有特殊限定,采用紫檀芪在药学上可接受的剂型即可。本发明对所述药物中紫檀芪的含量以及采用的辅料及辅料含量没有特殊限定,采用常规制备各种剂型使用的辅料种类和辅料用量即可,采用各种剂型中常规含有活性物质的含量即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定,采用常规剂型的常规制备方法即可。
本发明还提供了紫檀芪在制备降低肝内纤维蛋白含量的药物中的应用。在本发明中,所述紫檀芪降低肝内纤维蛋白的含量,进而能够减少肝内高凝,来预防急性肝损伤。本发明对所述药物的剂型没有特殊限定,采用紫檀芪在药学上可接受的剂型即可。本发明对所述药物中紫檀芪的含量以及采用的辅料及辅料含量没有特殊限定,采用常规制备各种剂型使用的辅料种类和辅料用量即可,采用各种剂型中常规含有活性物质的含量即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定,采用常规剂型的常规制备方法即可。
本发明还提供了紫檀芪在制备抑制MAPK和/或NF-κB的磷酸化的药物中的应用。本发明对所述药物的剂型没有特殊限定,采用紫檀芪在医学上可接受的剂型即可。本发明对所述药物中紫檀芪的含量以及采用的辅料及辅料含量没有特殊限定,采用常规制备各种剂型使用的辅料种类和辅料用量即可,采用各种剂型中常规含有活性物质的含量即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定,采用常规剂型的常规制备方法即可。
本发明还提供了紫檀芪在制备降低巨噬细胞的积聚的药物中的应用。本发明对所述药物的剂型没有特殊限定,采用紫檀芪在医学上可接受的剂型即可。本发明对所述药物中紫檀芪的含量以及采用的辅料及辅料含量没有特殊限定,采用常规制备各种剂型使用的辅料种类和辅料用量即可,采用各种剂型中常规含有活性物质的含量即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定,采用常规剂型的常规制备方法即可。
本发明还提供了紫檀芪在制备抑制组织因子产生的药物中的应用。本发明对所述药物的剂型没有特殊限定,采用紫檀芪在医学上可接受的剂型即可。本发明对所述药物中紫檀芪的含量以及采用的辅料及辅料含量没有特殊限定,采用常规制备各种剂型使用的辅料种类和辅料用量即可,采用各种剂型中常规含有活性物质的含量即可。本发明对所述药物的制备方法没有特殊限定,采用常规剂型的常规制备方法即可。
在本发明中,所述紫檀芪预防急性肝损伤的剂量优选为10~100mg/kg,更优选为20~80mg/kg,最优选为40~60mg/kg。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
紫檀芪的预处理改善ConA诱导的小鼠肝损伤:
取20只同周龄的C57BL健康雄性小鼠,采用随机分组的方法,将其分为4组:
Control组(n=5),使用1ml注射器,经小鼠腹腔注射DMSO,1h后通过小鼠眼静脉丛注射生理盐水;
Con-A组(n=5),使用1ml注射器,经小鼠腹腔注射DMSO,1h后通过小鼠眼静脉丛注射刀豆球蛋白A10mg/kg;
PTE(反式-3,5-二甲氧基-4-羟基二苯乙烯)10mg/kg(n=5),使用1ml注射器,经小鼠腹腔注射PTE 10mg/kg,1h后通过小鼠眼静脉丛注射刀豆球蛋白A10mg/kg;
PTE 40mg/kg(n=5),使用1ml注射器,经小鼠腹腔注射PTE 40mg/kg,1h后通过小鼠眼静脉丛注射刀豆球蛋白A10mg/kg;
在注射刀豆球蛋白A8h后,处理小鼠,眼眶取血,4℃放置24h后,5000rpm离心10min,取上层血清检测转氨酶表达量。正如预期的那样,与对照组相比,注射ConA后的ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天冬氨酸转氨酶)水平急剧上升(ConA的ALT为1400±210U/L,对照的ALT为90±13U/L,P=0.0003;ConA的AST为1700±240U/L,对照的AST为98±15U/L,P=0.0003)。然而,小鼠接受PTE预处理之后,血清肝酶水平呈依赖性衰减相比。准确地说,用PTE 10mg/kg或40mg/kg预处理导致的ALT为(390±68U/L和130±23U/L;P=0.0012和P=0.0004;)和AST(500±98U/L和230±56U/L;P=0.0013和P=0.0005)。
对小鼠肝脏组织进行病理切片,实施HE染色。光学显微镜下可见,对照组肝组织结构完整,肝小叶存在,肝细胞形态无异常。ConA组小鼠肝组织大面积坏死,肝细胞气球样变,严重肝损伤切片表现为肝细胞的胞浆成絮状改变,汇管区明显有大量淋巴细胞浸润。PTE组肝细胞肿胀,可见小灶样坏死,但肝小叶结构完整,偶有不完整情况存在,汇管区可见到少量淋巴细胞浸润,肝组织结构较ConA组,得到明显改善。此外,与造模组相比,接受PTE预处理的小鼠肝细胞的脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记(tunel,细胞死亡标记法)染色显著降低。如图3所示,仅用ConA组肝脏组织中的tunel阳性细胞高达约41%,但PTE组的肝脏组织中的tunel阳性细胞明显较低(PTE 10mg/kg约14%,PTE 40mg/kg约6%,p<0.001)。这些数据表明了PTE预处理显著降低小鼠肝细胞凋亡。此外,免疫组化分析显示,PTE预处理小鼠的肝组织显示核抗原Ki67(一种细胞增殖标记物)显著上调,而仅用Cona治疗的小鼠的肝组织中该标记物受到抑制(图4)。准确地说,ConA组Ki67阳性面积约为1%,而PTE 10mg/kg组和PTE 40mg/kg组的阳性面积明显高于ConA组(分别为10%和13%,P<0.0001)。这些结果表明,PTE剂量依赖性地抵消了ConA诱导的肝损伤。
实施例2
紫檀芪的预处理改善Cona诱导的小鼠肝损伤的机制研究:
取实施例1中小鼠肝脏,提取肝脏组织RNA及蛋白,PTE预处理显著降低了ConA诱导的炎症细胞因子INF-γ和TNF-α的mRNA水平(图5)。与ConA组相比INF-γ和TNF-α的表达分别降低了2.7倍和3.1倍(在PTE 10mg/kg组,p<0.0001)和3.3倍和4.5倍(在PTE 40mg/kg组,p<0.0001)。鉴于肝内高凝状态加重了纤维蛋白沉积,加速了大面积肝坏死。
研究了PTE在肝内高凝状态中的作用。由于在高凝状态下TF和Fibrin因子高度表达,所以通过检测这两个因子的表达量来观察PTE在肝内高凝状态中起到的作用。结果见图6,通过免疫荧光和westernblot,ConA处理的小鼠的TF(约43%)显著增加。相反,通过低剂量PTE(约19%;p<0.0001)和高剂量PTE(约6%;p<0.0001)的预处理,ConA诱导的肝内TF明显逆转。此外,与ConA组相比,纤维蛋白相对紫檀芪组表达强度降低了约3.8倍(在PTE10mg/kg组组,p<0.0001)和6.7倍(在PTE 40mg/kg组组,p<0.0001)(图7)。这些结果表明,PTE治疗除了抑制促炎细胞因子INF-γ和TNF-α外,还能减少肝内高凝。PTE预处理强烈抑制MAPK(JNK、ERK1/2和p38,均为MAPK亚族)和NF-κB(p65,为NF-κB亚族)的磷酸化,而ConA处理激活了这些信号蛋白的磷酸化(图8)。由于核因子-kB(NF-kB)和有丝分裂原激活的蛋白激酶MAPK信号是细胞内重要的转录通道,参与机体的炎症反应、免疫应答,能调节细胞凋亡、应激反应,表明了PTE是通过因此通过抑制MAPK或NF-κB通道的激活从而降低了炎症以及肝内高凝。
由于TNF-α和INF-γ是导致ConA诱导的肝炎损伤的关键因素,首先用PTE(分别为10μm和50μm)治疗肝细胞THLE-31小时,然后用TNF-α和INF-γ联合攻击这些细胞。8小时后提取细胞蛋白。所用培养细胞为人肝细胞(THKE-3)以及单核巨噬细胞(THP-1),培养基围RIPM培养基(含有10%牛血清),培养温度为37℃,二氧化碳浓度为5%。TNF-α和INF-γ的浓度为50ng/ml。
PTE治疗未能抑制THLE-3细胞中MAPK或NF-κB的激活(图9)。表明了肝细胞可能不是PTE治疗的直接靶点。因为肝内固有免疫细胞,特别是巨噬细胞,是TF的重要来源和肝细胞死亡的调节者。首先用巨噬细胞标记物F4/80抗体在肝组织中进行免疫组化检测,以确定巨噬细胞在肝组织中的积聚。结果为:当小鼠接受PTE预处理后,肝内F4/80阳性细胞的增加被显著抑制。如图10所示,ConA单独给药的小鼠肝脏组织中的F4/80染色阳性率高达约42%,而PTE预处理的小鼠则显著降低了巨噬细胞的积聚(PTE 10mg/kg为约11%,PTE40mg/kg为约5%,p<0.0001)。考虑到巨噬细胞除了作为促炎细胞外,对肝内TF的生成至关重要。
利用THP-1巨噬细胞来测试PTE是否能逆转炎症刺激下的TF,在细胞THP-1中加入PTE1小时,然后用TNF-α和INF-γ联合攻击这些细胞,8小时后提取细胞蛋白,通过westblot结果表明结果为:PTE依赖p38MAPK信号抑制THP-1细胞中炎症刺激的TF生成,而不是NF-κB、ERK或JNK信号通路(图11),为了进一步得出该结果,应用p38MAPK抑制剂SB203580,在细胞THP-1中加入抑制剂1小时,然后用TNF-α和INF-γ联合攻击这些细胞,8小时后提取细胞蛋白,通过westblot结果表明,在THP-1细胞中,炎症刺激的TF生成被SB203580完全逆转(图11)。这些结果表明,PTE通过靶向巨噬细胞而不是肝细胞来预防ConA诱导的肝损伤。
由以上实施例可以得出,紫檀芪能够预防急性肝损伤。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.紫檀芪在制备预防急性肝损伤的药物中的应用;
所述紫檀芪为反式-3,5-二甲氧基-4-羟基二苯乙烯。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述急性肝损伤由刀豆球蛋白A引起。
3.紫檀芪在制备抑制肝酶表达的药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述肝酶包括丙氨酸转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶。
5.紫檀芪在制备降低炎症细胞因子表达的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用,其特征在于,所述炎症细胞因子包括炎症细胞因子INF-γ和/或炎症细胞因子TNF-α。
7.紫檀芪在制备降低肝内纤维蛋白含量的药物中的应用。
8.紫檀芪在制备抑制MAPK和/或NF-κB的磷酸化的药物中的应用。
9.紫檀芪在制备降低巨噬细胞的积聚的药物中的应用。
10.紫檀芪在制备抑制组织因子产生的药物中的应用。
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