CN109890366A - 治疗心血管疾病的组合药物及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含两种，三种或四种以上独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂，腺苷受体拮抗剂，钙通道阻断剂，组胺H1‑受体激动剂，组胺H2‑受体激动剂，组胺H3‑受体拮抗剂或β2‑肾上腺素受体激动剂，或其中一种或多种活性化合物富含同位素，同位素富集不低于50％。本发明还提供了治疗，预防或改善受药者的心血管疾病的组合药物和使用方法，其包括向有需要的受药者施用两种，三种或四种独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂‑茶碱或氨茶碱，钙通道阻断剂‑硝苯地平，组胺H1‑受体激动剂，组胺H2‑受体激动剂，组胺H3‑受体拮抗剂‑倍他司汀或β2‑肾上腺素受体激动剂‑沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇。

Description

治疗心血管疾病的组合药物及其制备和使用方法
【相关专利申请案的交叉参考】
本发明申请要求对2017年5月9日提交的美国在先专利申请第62/503,902号和于2018年4月4日提交的美国在先专利申请第62/652,812号的优先权，其每一个的披露都通过引用整体纳入本文。
【技术领域】
本发明提供了包含两种或更多种独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂，腺苷受体拮抗剂，钙通道阻断剂，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂，或其中一种或多种活性化合物富含同位素(同位素富集不低50％)。本发明还包含了使用该药物进行治疗，预防或减轻受药者的心血管疾病的方法。这些方法包括向受药者施用两种或更多种独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂(茶碱或氨茶碱)，钙通道阻断剂(硝苯地平)，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂(倍他司汀)、或β2-肾上腺素受体激动剂(沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇)。
【先前技术】
心血管疾病是涉及心脏或心脏血管的一类疾病(Mendisetal。，GlobalAtlasonCardiovascularDiseasepreventionandControl-WorldHealthOrganization，WorldHeartFederation，andWorldStrokeOrganization2011)。心血管疾病包括冠心病如心绞痛和心肌梗塞(俗称心脏病)，中风，高血压性心脏病，风湿性心脏病，心肌病，心律失常，先天性心脏病，心脏瓣膜病，心脏炎，主动脉瘤，外周动脉疾病和静脉血栓形成(Mendisetal。，GlobalAtlasonCardiovascularDiseasePreventionandControl-WorldHealthOrganization，WorldHeartFederatio，andWorldStrokeOrganization2011)。在2013年，心血管疾病导致了1730万人的死亡(31.5％)，高于1990年的1230万(25.8％)(Lancet2014，385，117-171)。在美国，20至40岁之间的人中有11％患有心血管疾病，40％至60岁之间的人中的患病率为37％，60至80岁之间的人中为71％，80岁以上的人中为85％(转到等人，Circulation2013，127，e6-e245)。
心律失常的一种主要形式是心动过缓或过慢。心动过缓可导致昏厥，头晕，不适，全身无力，过度疲劳，胸痛以及记忆力衰退。曾经有一些研究者试用过一些药物进行治疗研究(Alboni等，Am。J.Cardiol。，1990，65，1037-1039；Ling等，Ann。Pharmacother。，1998，32，837-839；Benditt等，Am。J.Cardiol。，1983，52，1223-229)。由于所选用的药物的不良副作用，这些测试的候选药物不能长期常规使用。因此，现时全世界还没有医药法规准予的可用于治疗心动过缓的药物。慢性症状性心动过缓的治疗选择仅限于给患者植入心脏起搏器。据估计，美国和欧洲以及其它已开发国家的起搏器植入率约为每年50-60/100000人。据2009年发布的一项全球调查显示，在被调查的61个国家中，约有100万人使用心脏起搏器(大约有74万个是新植入的)。到2028年，据估计仅在美国就会有超过700000个新的起搏器植入患者。据美国国家卫生统计报告(美国国家卫生统计报告2011，41，1-16)，临床确定的心动过缓(心率异常缓慢，RP静息脉搏率(RPR)＜60次/分钟)在美国10年(1999-2008年)间的平均患病率男性为15.2％，女性为6.9％。由于人类的心率与年龄呈负相关，随着全球老年人的日益新增，需要使用心脏起搏器的心动过缓患者的人数将会不断增加。此外，由于起搏器的不良副作用和高费用，许多心动过缓患者要么从医学角度不能，要么不愿意选择植入起搏器的治疗方法。
如上所述，现时针对心动过缓的医学治疗需要手术安装心脏起搏器。首次使用埋藏式心脏起搏器是在瑞典于1958年年。从那时起，这种治疗异常心律的方法便逐渐传遍全球。近年来，由于起搏器的质量有所提高，起搏器治疗心动过缓的效果也大大新增。不幸的是，心脏起搏器也有一些局限性或缺陷。例如，起搏器需要外科手术植入人体，有时由于感染，安装的起搏器需要取出。此外，心脏起搏器可能无法对运动或正常收缩模式提供正常的生理心率响应。如运动时心率反应不足或不适，患者可能出现与心输出血量不足有关的显著症状。此外，单右心室起搏器可能导致一些患者显著的左心室功能障碍和心力衰竭恶化。通过植入双心室起搏器可改善与右心室起搏有关的左心室衰竭，但由于科技问题，此手术耗时，困难，且并非总是可行。正如最近观到的那样，起搏器的起搏导联可能会失效，因而可能会受到监管机构(例如FDA)的定期召回。最后，起搏器的植入，置换和监测的费用都很高。由于缺乏心律失常的有效药物替代现时的治疗方法，医生和患者只能在有必时使用起搏器。然而，由于上述潜在并发症，许多心动过缓患者延后或放弃使用起搏器，生活在心动过缓症状以及相关的潜在的致命风险下。因此，对治疗心动过缓的有效药物和治疗方法存在尚未满足的需求。
【发明内容】
为了克服与现时心动过缓治疗相关的不足或缺陷，本发明提供了用于治疗心动过缓和相关心血管疾病的有效组合药物和施用方法。
本发明提供的组合药物包含：(1)两种或更多种独立化合药物，其每种化合物分别为(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，(II)钙通道阻断剂，(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂，或(iv)β2-肾上腺素受体激动剂，或其中一种或多种活性化合物富含同位素(同位素富集不低于50％)；以及(b)药学上可接受的辅料(又称赋形剂)。
本发明提供的组合药物包含：(a)三种或更多种独立化合药物，其每种化合物分别为(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，(ii)钙通道阻断剂，(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂，或(iv)β2-肾上腺素受体激动剂，或其中一种或多种活性化合物富含同位素，或其同位素为氘代化合物(同位素富集不低于50％)；以及(b)药学上可接受的辅料(又称赋形剂)。
本发明提供的组合药物也包括下列独立药物的组合：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，(ii)钙通道阻断剂，(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂，或(iv)β2-肾上腺素受体激动剂，或其中一种或多种活性化合物富含同位素，或其同位素为氘代化合物(同位素富集不低于50％；以及(b)药学上可接受的辅料(又称赋形剂)。其组合药物配制成用于注射，或口服给药的剂型。
本发明提供的组合药物也包括下列独立药物的组合：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，(ii)钙通道阻断剂，以及(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
本发明提供的组合药物包括下列独立药物的组合：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，(ii)钙通道阻断剂，以及(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。
本发明提供的组合药物也包括下列独立药物的组合：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂，以及(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。
本发明提供的组合药物也包括下列独立药物的组合：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，(ii)钙通道阻断剂，(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂，以及(iv)β2-肾上腺素受体激动剂。
本发明提供的组合药物包含：(1)两种或更多种独立化合物，其中每种化合物分别为：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，在一个实施例中，其化合物是茶碱，氨茶碱或其同位素变体(同位素富集不低于50％)，其含量在约5-90％的重量或约5-35％的重量；(ii)钙通道阻断剂，在另一个实施例中，其化合物是硝苯地平或其同位素变体(同位素富集不低于50％)，以重量百分比计算，其含量在约1-20％或约1-5％；(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂，在另一个实施例中，其化合物是二盐酸倍他司汀或其同位素变体(同位素富集不低于50％)，以重量百分比计算，其含量在约0.1-20％或约0.5-5％；或(iv)β2-肾上腺素受体激动剂，在另一个实施例中，其化合物是沙丁胺醇，盐酸左旋沙丁胺或其同位素变体(同位素富集不低于50％的，以重量百分比计算，其含量在约0.01-5％或约0.1-0.5％；以及(B)药学上可接受的辅料(又称赋形剂)。
本发明提供的组合药物包含：(a)中三种或更多种独立化合物，其中每种化合物分别为：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，在一个实施例中，其化合物是茶碱，氨茶碱或其同位素变体(同位素富集不低于50％)，以重量百分比计算，其含量在约5-90％或约5-35％；(ii)钙通道阻断剂，在另一个实施例中，其化合物是硝苯地平或其同位素变体(同位素富集不低于50％)，以重量百分比计算，其含量约在1-20％或约1-5％；(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂，在另一个实施例中，其化合物是二盐酸倍他司汀或其同位素变体(同位素富集不低于50％)，以重量百分比计算，其含量在约0.1-20％或约0.5-5％；或(iv)β2-肾上腺素受体激动剂，在另一个实施例中，其化合物是沙丁胺醇，盐酸左旋沙丁胺或其同位素变体(同位素富集不于50％)，以重量百分比计算，其含量在约0.01-5％或约0.1-0.5％；以及(B)药学上可接受的辅料(又称赋形剂)。
本发明提供了治疗，预防或改善受药者的心血管疾病的方法。该方法为向有需要的患者施用有效剂量的包含两种或更多种独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂，腺苷受体拮抗剂，钙通道阻断剂，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂，或其中一种或多种活性化合物富含同位素(同位素富集不低于50％)。
本发明提供了治疗，预防或改善受药者的症状性窦性心动过缓的方法。该方法为向有需要的患者施用有效剂量的包含两种或更多种独立化合物的组合药物，其中每种化合物为磷酸二酯酶抑制剂，腺苷受体拮抗剂，钙通道阻断剂，组胺H1-受体激动剂，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂，或其中一种或多种活性化合物富含同位素(同位素富集不低于50％)。
本发明提供了治疗，预防或改善受药者中风的方法。该方法为向有需要的患者施用有效剂量的包含两种或更多种独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂，腺苷受体拮抗剂，钙通道阻断剂，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂，或其中一种或多种活性化合物富含同位素(同位素富集不低于50％)。
本发明提供了治疗，预防或改善受药者的脑血管血栓形成的方法。该方法为向有需要的患者施用有效剂量的包含两种或更多种独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂，腺苷受体拮抗剂，钙通道阻断剂，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂，或其中一种或多种活性化合物富含同位素(同位素富集不低于50％)。
本发明提供了治疗，预防或改善受药者的心律异常的方法。该方法为向有需要的患者施用有效剂量的包含两种或更多种独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂，腺苷受体拮抗剂-钙通道阻断剂，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂，或其中一种或多种活性化合物富含同位素(同位素富集不低于50％)。
本发明提供了增加受药者心率的方法。该方法为向有需要的患者施用有效剂量的包含两种或更多种独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂，腺苷受体拮抗剂，钙通道阻断剂，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂，或其中一种或多种活性化合物富含同位素(同位素富集不低于50％)。
本发明提供了增加受药者的心输出血量的方法。该方法为向有需要的患者施用有效剂量的包含两种或更多种独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂，腺苷受体拮抗剂，钙通道阻断剂，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂，或其中一种或多种活性化合物富含同位素(同位素富集不低于50％)。
本发明提供了增加受药者的脑血流量的方法。该方法为向有需要的患者施用有效剂量的包含两种或更多种独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂，腺苷受体拮抗剂，钙通道阻断剂，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂，或其中一种或多种活性化合物富含同位素(同位素富集不低于50％)。
【实施方式详细说明】
为了便于理解本专利阐述和揭露的内容，现说明或定义本发明使用的术语。
一般而言，本发明使用的术语和所述的实验室方法和程式是药物化学、生物化学、生物学和药理学领域中众所周知的常用知识。除非特别定义，本发明使用的所有科学和科技术语与相关科技领域的术语含义相同。
术语「受体」或「受药者」是指动物，包括灵长类动物(例如人类)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠，但不限于此。术语「受药者」、「患者」或「病人」在本发明中可交换使用。在一个实施例中，一个哺乳动物受药者，例如一个人类受药者实施例，具体地讲是一个病人或患者。
术语「治疗」、「治疗行动」和「治疗方案」意味着包括减轻或消除生理功能紊乱、疾病、或病症、或与疾病、或病症相关的一种或多种症状或减轻或去除它们的根源。
术语「预防」、「预防行动」和「预防方案」意味着包括延迟、和/或排除生理功能紊乱、疾病或病症和/或其病症伴随的并发症，封锁受药者所患的生理功能紊乱、疾病或病症、或降低受药者所患生理障碍、疾病或病症的风险。
术语「治疗有效剂量」意指所含独立化合物的药用量。在实用时，药用量要达到足以预防或治疗患者的病症、疾病、或在一定程度上减轻一种或多种疾病的症状的发展。术语「治疗有效剂量」还指化合物的药用量足以达到引发生物分子(例如蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物学或医学上的响应。这些生物学或医学上的响应是药物研究人员、兽医、医生或临床医师所关心的。
术语「亚治疗有效剂量」是指组合药物中的某种化合物或组分的药用量低于其单独使用的有效剂量。
术语「药学上可接受的载体」、「药学上可接受的辅料」、「生理上可接受的载体」或「生理上可接受的辅料」是指药学上可接受的辅助材料或载体，例如液体、固体填充剂、稀释剂、溶剂或封装材料。在一个实施例中，每种组分是与药物制剂的其他成分相容并且适用于受药者(例如人或动物)的组织或器官的接触。在使用时是「药学上可接受的」是指并无或很小的毒性、刺激性、过敏反应、免疫原性或其他问题的并发症。其相比风险具有更合理的利益(请见参考：Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，22nded.；AllenEd.：Philadelphia，PA2012；HandbookofPharmaceuticalExcipients，7thed.；Roweetal.，Eds.；ThePharmaceuticalPressandtheAmericanPharmaceuticalAssociation：2012：HandbookofPharmaceuticalAdditives，3rded.；AshandAshEds.；GowerPublishingCompany：2007；PharmaceuticalPreformulationandFormulation，2nded.；GibsonEd.；CRCPressLLC：BocaRaton，FL，2009)。
术语「约」或「近似」是指在本技术领域对特定参数值可接受的误差。这取决于该数值是如何量测或确定的。在某些实施例中，术语「约」或「近似」是指其标准差在1、2、3或4之内。在另一些实施例中，术语「约」或「近似」则是指在50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、1％、0.5％或0.05％的给定值或范围之内。
术语「活性成分」、「活性药物成分」、「API」和「活性物质」在本专利中可交换使用。它指单种或多种药物与一种或多种药学上可接受的辅料共同一起给药，用于治疗、预防或改善受药者的病症、疾病或病症的一种或多种症状。如本专利所用，「活性成分」、「活性药物成分」、「API」和「活性物质」可以是本专利所述化合物的代谢物、和/或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、和/或其旋光异构体。
术语「同位素富集体」或「同位素变体(同位素富集不低于50％)」是指在构成这种化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素的化合物。在某些实施例中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，其中包括氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)，但不限于此。在其它某些实施例中，同位素富集的化合物处于稳定形式，即非放射性。在另一些实施例中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，其中包括氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35C1)、氯-37(37C1)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和碘-127(127I)，但不限于此。在某些实施例中，同位素富集的化合物处于不稳定形式，即有放射性。在其它实施例中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，其包括氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36C1)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)，但不限于此。应该理解的是，在本发明提供的化合物中，任何氢可以是2H，或者任何碳可以是13C，或者任何氮可以是15N，或者任何氧可以是18O。可根据所属技术领域具有通常知识者的能力在可行的情况下进行判断和施用。
在某些实施例中，「光学活性的」和「对映体活性的」是指其化合物分子的集合具有多于、不小于约50％、不小于约70％、不小于约80％、不小于约90％、不小于约91％、不小于约92％、不小于约93％、不小于约94％、不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％的「光学活性的」和「对映体活性的」物质含量。在某些实施例中，所讨论的对映体的混合物的总量是其中一种对映体并具有光学活性的化合物其含量，在约95％或更多，和另一种化合物其含量在约5％或更少的对映体。
在描述光学活性化合物时，前缀(prefixes)R和S用于表示化合物关于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用于表示化合物的旋光度，即由光学活性化合物使偏振光平面旋转的方向。前缀(-)表示该化合物是左旋的，即化合物将偏振光的平面向左或向左旋转。前缀(+)表示该化合物是右旋的，即该化合物将偏振光的平面向右或顺时针旋转。然而，旋光的符号(+)和(-)与化合物的绝对构型R和S无关。
术语「同位素富集」是指的百分比，其表示一种普通的同位素(例如1H的同位素)的一个分子在给定位置的一个元素用其较不普遍的同位素元素代替(例如D代表2H)。如本发明所用，当分子中特定位置处的原子被指定为特别较不普通的同位素时，应理解该位置处该同位素的丰度远大于其天然丰度。
术语「同位素富集因数」是指同位素富集化合物中的同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。
术语「氢」或符号「H」是指天然存在的氢同位素的组成，其包括氢(1H)、氘(2H或D)和氚(3H)，在它们的天然丰度含量中，氢的天然丰度超过99.98％是最常见的氢同位素。氘是一种不太普通的氢同位素，天然丰度约为0.0156％。
术语「氘或2H富集」是指在分子中在给定位置的氢被氘(2H)代替的百分比。例如，给定位置1％的氘(2H)富集意味着给定样品中有1％的分子在指定位置含有氘(2H)。由于氘自然的分布平均为约0.0156％，所以在使用非富集原料合成的化合物中任何位置的氘富集的平均值约为0.0156％。如本发明所用，当同位素富集的化合物中的特定位置的原素被指定为含有氘时，应理解为化合物中该位置处氘(2H)的丰度远大于其天然丰度(0.0156％)。
术语「碳」或符号「C」是指天然存在的碳同位素的组成，其包括碳-12(12C)和碳-13(13C)的天然丰度。碳-12的天然丰度是超过98.89％的最常见的碳同位素。碳-13是不太普遍的碳同位素，具有约1.11％的天然丰度。
术语「碳-13富集」或「13C富集」是指碳-13分子中给定位置处碳原子的掺入百分比。例如，给定位置的碳-13富集在10％，这就意味着给定样品中10％的分子在指定位置含有碳-13。由于碳-13的天然分布平均值约为1.11％，因此，使用非富集原料合成的化合物中任何位置的碳-13富集平均值约为1.11％。如本发明所用，当同位素富集的化合物中的特定位置被确定为具有碳-13时，这就应该理解为化合物中该位置处的碳-13的丰度显著大于其天然丰度(1.11％)。
术语「溶剂化合物」是指由一种或多种溶质分子(例如本发明提供的化合物)和一种或多种溶剂分子形成的复合物或聚集体，其以化学计量或非化学计量量存在。合适的溶剂包括水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸，但不限于此。在某些实施例中，溶剂是药学上可接受的。在一个实施例中，复合物或聚集体是结晶形式。在另一个实施例中，复合物或聚集体为非晶形式。当溶剂是水时，溶剂化合物是水合物。水合物的实例包括半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物，但不限于此。
短语「其同位素变体(同位素富集不低于50％)；或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物或药物的前体」具有与短语相同的含意：(i)其中引用的化合物的同位素变体(同位素富集不低于50％)；或(ii)其中提及的化合物的在药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物、或药物的前体；或(iii)其中所提及的化合物的同位素变体(同位素富集不低于50％)；药学上可接受的盐、溶剂化合物、水合物或药物的前体。
组合药物的组分及药物学
在一个实施例中，本发明提供了用于治疗症状性窦性心动过缓的组合药物。在一些实施例中，本发明提供了包含两种或更多种独立化合物的组合药物，其药物组合物中的每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂、或其中一种或多种活性化合物富含同位素(同位素富集不低于50％)。
本发明公开的用于治疗心血管疾病(例如心动过缓)的两种或更多种活性药物成分(Activepharmaceuticalingredients，API)的组合药物具有意外的特殊功效。具体而言，不受理论的束缚，该组合药物的原理是利用了其中每种独立药物所具有的第二或附属功能的加合和相互之间的协同效应，如加快心率或增加心输出血量的作用。这些附属功能可能是现时市场上已被承认的相关药物在单独使用时不希望的副作用，通过科学的研究和合理的组合使它们的附属功能变成了本发明提供的组合药物的有效功能。该组合药物可激发并增强所期望的对心脏的治疗效果，例如对心脏的心率的增加或对心输出血量的增加；并且这种期望的治疗效果可用于治疗许多心血管疾病，例如心输出血量异常或心动过缓相关的心力衰竭和心动过缓疾病。本发明揭露的组合药物，在保证药效的基础上，每种活性成分在组合药物中还采用了最小有效量的原理以减少不利的副作用。不受理论束缚，本发明提供的两种或更多种活性药物成分(API)的组合药物也利用了其不同组分所具有的特殊性质使其所属的不利副作用相互抵消，例如对心脏氧气消耗的增加或减少或对受药者血压的增加或降低。其结果是，通过服用本发明所提供的组合药物，受药者可获得期望的对心脏有效的治疗结果，其中包括受药者心率和心输出血量的增加并且无不良的副作用、或不良副作用被减到最小，例如避免了当其活性成分单独给药时伴随的对心脏氧气消耗的增加或减少，对血压的增加或减少。本发明提供的两种或更多种活性药物成分的组合药物，其每种活性药物成分都具有相同的新增心率和心输出血量的期望疗效，而每种独立药物活性成分不希望的作用可被组合药物中的另一种活性成分的附属作用所抵消。此外，在保证药效的基础上，通过协同效应将每种活性成分在组合药物中的用量达到最小有效剂量，从而使每种活性成分的副作用得到进一步降低。
在一个实施例中，本发明提供了包含两种独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(ii)钙通道阻断剂。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(ii)β2-肾上腺素受体激动剂。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)钙通道阻断剂；和(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)钙通道阻断剂；和(ii)β2-肾上腺素受体激动剂。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂；和(ii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供了包含三种独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；(ii)钙通道阻断剂；和(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；(ii)钙通道阻断剂；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)钙通道阻断剂；(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供了包含四种独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；(ii)钙通道阻断剂；(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂；和(iv)β2-肾上腺素受体激动剂。
在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂是固体。在另一些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂是结晶固体。在其它一些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂是无定形固体。
在某些实施例中，钙通道阻断剂是固体。在某些实施例中，钙通道阻断剂是结晶固体。在某些实施例中，钙通道阻断剂是无定形固体。
在某些实施例中，组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂是固体。在某些实施例中，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂是结晶固体。在某些实施例中，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂是无定形固体。
在某些实施例中，β2-肾上腺素受体激动剂是固体。在某些实施例中，β2-肾上腺素受体激动剂是结晶固体。在某些实施例中，β2-肾上腺素受体激动剂是无定形固体。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)钙通道阻断剂的重量比范围为约1至约180、约2至约100约2至约50或约2至约20。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)钙通道阻断剂的重量比范围在约1至约180。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)钙通道阻断剂的重量比范围为约2至约100。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)钙通道阻断剂的重量比范围在约2至约50。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)钙通道阻断剂的重量比范围在约2至约20。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)钙通道阻断剂的重量比在约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18或约20。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比的范围在约2至约200、约4至约100、约5至约50或约10至约30。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中的(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约2到约200。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中的(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约4到约100。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中的(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约5到约50。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中的(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约10到约30。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中的(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比在约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28或约30。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约1000、约10至约500、约20至约400或约40至约300。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约1000。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约10至约500。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约20至约400。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约40至约300。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比在约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180、约200、约220、约240、约260、约280或约300。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约1至约50、约1至约40、约1至约20或约1至约10。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约1至约50。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约1至约40。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约1至约20。在某些实施例中，本发明提供药物组合物中(i)钙通道阻断剂与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约1到约10。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比在约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5或约10。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比在约2、约2.2、约2.4、约2.6、约2.8、约3、约3.2、约3.4、约3.6、约3.8或约4。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)β2-肾上腺受体激动剂的重量比范围在约1至约100、约5至约50或约5至约30。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约100。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约5至约50。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约5至约30。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比在约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约28、约29或约30。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约100、约1至约50、约1至约30或约1至约20。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约100。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约50。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约30。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约20。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其用量范围在约1至约1200、约1至约1000、约1至约800、约1至约600、约2至约300或约10至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其用量范围在约1至约1200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其用量范围在约1至约1000毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其用量范围在约1至约800毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其用量范围在约1至约600毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其用量范围在约2至约300毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其用量范围在约10至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其用量在约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190或约200毫克。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含钙通道阻断剂，其用量范围在约0.1至约200、约0.1至约100、约0.2至约80、约1至约50或约1至约30毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含钙通道阻断剂，其用量范围在约0.1至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含钙通道阻断剂，其用量范围在约0.1至约100毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含钙通道阻断剂，其用量范围在约0.2至约80毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含钙通道阻断剂，其用量范围在约1至约50毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含钙通道阻断剂，其用量在约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28或约30毫克。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂其用量范围在约0.1至约200、约0.1至约100、约0.1至约60、约0.2至约50、约0.5至约40或约1至约30毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂，其用量范围在约0.1至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂，其用量范围在约0.1至约100毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂，其用量范围在约0.1至约60毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂，其用量范围在约0.2至约50毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂，其用量范围在约0.5至约40毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂，其用量范围在约1至约3毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂，其用量为约1、约5、约10、约15、约20、约25或约30毫克。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含β2-肾上腺素受体激动剂，其用量范围在约0.01至约60、约0.01至约40、约0.05至约30、约0.05至约20、约0.1至约10或约0.1至约5毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含β2-肾上腺素受体激动剂，其用量范围在约0.01至约60毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含β2-肾上腺素受体激动剂，其用量范围在约0.01至约40毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含β2-肾上腺素受体激动剂，其用量范围在约0.05至约30毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含β2-肾上腺素受体激动剂，其用量范围在约0.05至约20毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含β2-肾上腺素受体激动剂，其用量范围在约0.1至约10毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含β2-肾上腺素受体激动剂，其用量范围在约0.1至约5毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含β2-肾上腺素受体激动剂，其用量在约0.1、约0.5、约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5或约5毫克。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，以重量百分比计算，其用量范围在约1至约90、约2至约80、约5至60或约5至约35％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂其用量范围在约1至约90％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂其用量范围在约2至约80％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂其用量范围在约5至约60％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂其用量范围在约5至约35％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂其用量为约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55或约60％。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含钙通道阻断剂，以重量百分比计算，其用量范围在约0.1至约30、约0.5至约20或约1至约10％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含钙通道阻断剂，其用量范围在约0.1至约30％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含钙通道阻断剂，其用量范围在约0.5至约20％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含钙通道阻断剂，其用量范围在约1至约10％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含钙通道阻断剂，其用量在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10％。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂，以重量百分比计算，其用量范围在约0.02至约30、约0.05至约20、约0.1至约15或约0.2至约10％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂，其用量范围在约0.02至约30％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂，其用量范围在约0.05至约20％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂，其用量范围在约0.1至约15％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂，其用量范围在约0.2至约10％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂，其用量在约0.2、约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0、约8.5、约9.0、约9.5或约10％。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含β2-肾上腺素受体激动剂，以重量百分比计算，其用量范围在约0.005至约10、约0.01至约8、约0.02至约6或约0.05至约5％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含β2-肾上腺素受体激动剂，其用量范围在约0.005至约10％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含β2-肾上腺素受体激动剂，其用量范围在约0.01至约8％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含β2-肾上腺素受体激动剂，其用量范围在约0.02至约6％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含β2-肾上腺素受体激动剂，其用量范围在约0.05至约5％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含β2-肾上腺素受体激动剂，其用量在约0.05、约0.1、约1、约1.5、约2.0、约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5或约5％。
磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂
在一些实施例中，本发明提供的组合药物中包含的活性成分(API)有磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)抑制剂和/或腺苷受体拮抗剂。磷酸二酯酶抑制剂和腺苷受体拮抗剂在普通的情况下是用于治疗慢性阻塞性肺病(ChronicObstructivePulmonarydisease，COPD)和哮喘。磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂还具有另外一种功能(又称第二疗效)，其作用是增加心率和心输出血量。活性成分磷酸二酯酶抑制剂和/或腺苷受体的分子作用机理是(i)竞争性地和非选择性地抑制磷酸二酯酶，其增加细胞内环腺苷酸(cAMP)、蛋白激酶A(ProteinkinaseA，PKA)、抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，抑制白三烯合成，并减少炎症和先天免疫；和(ii)非选择性地拮抗腺苷受体，几乎同等地拮抗A1、A2和A3受体，其分子作用机理解释了许多对心脏的作用。通过抑制磷酸二酯酶，环状的cAMP水解减少，从而促进内源性肾上腺素和控制去甲肾上腺素的释放。腺苷受体拮抗剂可以拮抗腺苷并防止腺苷的过度释放，从而增加心肌细胞中的cAMP，并激发心率(HR)和心输出血量的增加。当受药者接受本发明提供的两种或更多种组合药物时，其组合药物中的一种活性成分(API)的不希望的副作用可被另一种活性成分的副作用所抵消。通过其副作用的相互抵消，减少氧气的消耗并将该活性成分的不希望的副作用减到最小，其中包括心肌收缩性、心肌代谢，其氧气的消耗降至最低或什至消除，与此同时，通过采用本发明提供的两种或更多种化合物的组合药物，其中包括期望的疗效得以增强、增加心率和心输出血量，但不限于此。
本发明公开的用于治疗心血管疾病(例如心动过缓)的两种、三种或更多种化含物的组合药物有意外的特殊疗效。磷酸二酯酶(PDE)抑制剂和/或腺苷受体拮抗剂是组合药物中很好的活性成分可用于治疗心动过缓，同时可避免或最大化的减小与之相关的不良副作用。
在某些实施例中，磷酸二酯酶(PDE)抑制剂是黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是甲基黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述磷酸二酯酶抑制剂是咖啡因、多索茶碱、二羟丙茶碱、牛曲茶碱、旁黄嘌呤、己酮可可碱、可可碱、茶碱、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述磷酸二酯酶抑制剂是氨茶碱、咖啡因、多索茶碱、二羟丙茶碱、胆茶碱、旁黄嘌玲(paraxanthine)、己酮可可碱、可可碱或茶碱。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是氨茶碱、咖啡因、多索茶碱、二羟丙茶碱、奥沙茶碱、己酮可可碱或茶碱。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是氨茶碱。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是咖啡因。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是多索茶碱。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是二羟丙茶碱。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是牛曲茶碱。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是己酮可可碱。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是茶碱。
在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是非选择性的磷酸二酯酶抑制剂。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是竞争性非选择性磷酸二酯酶抑制剂。在某些实施例中，非选择性磷酸二酯酶抑制剂是咖啡因、旁黄嘌呤、己酮可可碱、可可碱、茶碱、或同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是磷酸二酯酶-1抑制剂。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是磷酸二酯酶-1选择性抑制剂。在某些实施例中，磷酸二酯酶-1抑制剂是长春西汀或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是磷酸二酯酶-2抑制剂。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是磷酸二酯酶-2选择性抑制剂。在某些实施例中，磷酸二酯酶-2抑制剂是EHNA(erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl)adenine)、BAY60-7550(2-[(3，4-Dimethoxyphenyl)methyl]-7-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-phenylbutyl]-5-methyl-imidazo[5，1-f][1，2，4]triazin-4(1H)-one)、羟吲哚(oxindole)、PDP(9-(6-phenyl-2-oxohex-3-yl)-2-(3，4-dimethoxybenzyl)-purin-6-one)、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是磷酸二酯酶-3抑制剂。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是磷酸二酯酶-3选择性抑制剂。在某些实施例中，磷酸二酯酶-3抑制剂是阿那格雷、西洛他唑、依诺昔酮、依米酮、米力农、匹莫苯丹、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是磷酸二酯酶-4抑制剂。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是磷酸二酯酶-4选择性抑制剂。在某些实施例中，所述磷酸二酯酶-4抑制剂是帕莫司特、屈伏韦林、异丁司特、木犀草素、美西姆林、吡拉米司特、罗氟司特、咯利普兰、或同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是磷酸二酯酶-5抑制剂。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是磷酸二酯酶-5选择性抑制剂。在某些实施例中，磷酸二酯酶-5抑制剂是阿伐那非、双嘧达莫、淫羊藿苷、西地那非、他达拉非、乌地那非、伐地那非、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，磷酸二酯酶-5抑制剂是4-甲基哌嗪、吡唑并嘧啶-7-1、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是磷酸二酯酶-7抑制剂。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是磷酸二酯酶-7选择性抑制剂。在某些实施例中，磷酸二酯酶-7抑制剂是喹唑啉、或同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是磷酸二酯酶-10抑制剂。在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是磷酸二酯酶-10选择性抑制剂。在某些实施例中，磷酸二酯酶-10抑制剂是罂粟碱、或同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，所述磷酸二酯酶抑制剂是阿比曲坦(adibendan)、阿米洛利(amipizone)、阿那格雷(anagrelide)、阿司匹林(apremilast)、阿弗瑞林(arofylline)、阿替拉司琼(atizoram)、阿瓦那非(avanafil)、本呋拉林(befuraline)、贝马力农(bemarinone)、贝摩兰登(bemoradan)、贝那芬三嗪(benafentrine)、布拉地新(bucladesine)、丁咯地尔(buflomedil)、丁喹伦(buquineran)、卡巴拉唑(carbazeran)、卡托拉司特(catramilast)、西洛司特(cilomilast)、西洛他唑(cilostaz01)、吲哚美辛(crisaborole，AN2728)、普鲁卡因(dipyridamole)、吡咯地尔(drotaverin)、依诺昔酮(enoximone)、伊诺昔林(etamiphyllin)、依米醚(ibudilast)、伊米替林(inamrinone)、木犀草素(1tueolin)、松叶菊酮碱(mesembrenone)、甲七茶碱(metescufylline)、米达茶碱(midaxifylline)、力农(milrinone)、莫米腙(motapizone)、罂粟碱(papaverine)、帕罗格列(parogrelil)、培力农(pelrinone)、喷替茶碱(pentifylline)、己酮可可碱(pentoxifylline)、呱丁茶碱(perbufylline)、吡拉米司特(piclamilast)、匹美茶碱(pimefylline)、匹莫苯(pimobendan)、匹罗昔酮(piroximone)、普鲁卡因(prinoxodan)、丙羟茶碱(proxyphylline)、普马酚胺(pumafentrine)、罗氟司特(roflumilast)、咯利普兰(rolipram)、西地那非(sildenafil)、他达拉非(tadalafil)、茶碱(theophylline)、乌地那非(udenafil)、伐地那非(vardenafil)、长春西汀(vinpocetine)、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是AN2728、阿比曲坦、氨茶碱(aminophylline)、氨茶碱二水合物(aminophyllinedihydrate)、阿米洛利、阿弗瑞林、阿替拉司琼、本呋拉林、盐酸倍他米酮(bemarinonehydrochloride)、贝摩兰登、贝那芬三嗪、布拉地新、丁咯地尔、丁喹伦、卡巴拉唑、卡托拉司特、伊马替丹、咪唑烷盐酸盐、伊米替林、伊米酮乳酸盐、异丁茶碱(isbufylline)、盐酸伊马替尼、伊马替尼盐酸盐、伊马替尼盐酸盐、伊马替尼盐酸盐、伊马替尼盐酸盐、伊马替尼盐酸盐、伊马替尼盐酸盐、替米沙林、米力农、乳酸米力农、马来腙、奈米酮、安替比林、硝丙喹、奥格米司特、奥格米司特钠、奥普立诺酮、氧格雷酯(oxagrelate)、奥沙瑞林、罂粟碱、盐酸罂粟碱、硫酸罂粟碱、帕格列醇、盐酸普利酮、己酮可可碱、普米酯、匹可西汀、匹昔宁、匹莫西坦、吡罗昔明、普罗考丹、丙羟苯丙胺、普马酚胺、喹嗪酮、喹唑啉、雷莫司特、瑞替西酮、罗氟司特、咯利普兰、雷美司特(ronomilast)、沙特力农(saterinone)、山那佐丹(senazodan)、希括佐丹(siguazodan)、茶碱、托菲司特(tofimilast)、曲匹地尔(trapidil)、维司力农(vesnarinone)、扎达维林(zardaverine)、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂是氨基他达拉非、阿伐那非、米非定、达生他非(dasantafil)、gisadenafil(5-[2-Ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-pyridin-3-yl]-3-ethyl-2-(2-methoxyethyl)-4H-pyrazolo[4，3-d]pyrimidin-7-one)、苯磺酸吉沙地那非、米罗地那、西地那非、枸橼酸西地那非、他达拉非、乌地那非、伐地那非、伐地那非二盐酸盐、伐地那非三水合物或佐普司特。
在某些实施例中，腺苷受体拮抗剂是黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，腺苷受体拮抗剂是甲基黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，腺苷受体拮抗剂是咖啡因、旁黄嘌呤、己酮可可碱、可可碱、茶碱、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，腺苷受体拮抗剂是氨茶碱、咖啡因、多索茶碱、二羟丙茶碱、奥沙茶碱、旁黄嘌呤、己酮可可碱、可可碱、或茶碱。在某些实施例中，腺苷受体拮抗剂是氨茶碱。在某些实施例中，腺苷受体拮抗剂是茶碱。
在某些实施例中，腺苷受体拮抗剂是非选择性腺苷受体拮抗剂。在某些实施例中，腺苷受体拮抗剂是A1拮抗剂。在某些实施例中，腺苷受体拮抗剂是A2拮抗剂。在某些实施例中，腺苷受体拮抗剂是A3拮抗剂。在某些实施例中，腺苷受体拮抗剂是A1、A2和A3受体的拮抗剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)一种或多种独立化合物，其中每种化合物为钙通道阻断剂，组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)钙通道阻断剂。在另一个实施例中，组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。在又一个实施例中，组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)两种化合物，其中每种化合物独立于钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)钙通道阻断剂；和(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。在另一个实施例中，组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)钙通道阻断剂；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。在又一个实施例中，组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)三种化合物，其中每种化合物独立于钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化合物；(ii)钙通道阻断剂；(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂；和(iv)β2-肾上腺素受体激动剂。
在某些实施例中，黄嘌呤化合物是甲基黄嘌呤。在某些实施例中，黄嘌呤化合物是咖啡因、多索茶碱、二羟丙茶碱、牛曲草碱、旁黄嘌呤、己酮可可碱、可可碱、茶碱、或同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，黄嘌呤化合物是氨茶碱、咖啡因、多索茶碱、二羟丙茶碱、胆茶碱、旁黄嘌呤、己酮可可碱、可可碱或茶碱。在某些实施例中，黄嘌呤化合物是氨茶碱。在某些实施例中，黄嘌呤化合物是茶碱。
在某些实施例中，黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物是固体。在某些实施例中，黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物是结晶固体。在某些实施例中，黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物是无定形固体。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中，其黄嘌呤化合物与钙通道阻断剂的重量比范围在约1至约180、约2至约100、约2至约50或约2至约20。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中，其黄嘌呤化合物与钙通道阻断剂的重量比范围在约1至约180。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中，其黄嘌呤化合物与钙通道阻断剂的重量比范围在约2至约100。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中，其黄嘌呤化合物与钙通道阻断剂的重量比在约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18或约20。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)黄嘌呤化合物与(ii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约2至约200、约4至约100、约5至约50或约10至约30。在某些实施例中，本发明提供的药物组合物中(i)黄嘌呤化合物与(ii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂的重量比在约10、约12、约14、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29或约30。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中黄嘌呤化合物与β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约1000、约10至约500、约20至约400或约40到约300。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中黄嘌呤化合物与β2-肾上腺素受体激动剂的重量比在约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180、约200、约220、约240、约260、约280或约300。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含黄嘌呤化合物，其用量范围在约1至约1200、约1至约1000，约1至约800、约1至约600、约2至约300或约20至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含黄嘌呤化合物，其用量范围在约1至约1200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含黄嘌呤化合物，其用量范围为在约1至约1000毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含黄嘌呤化合物，其用量范围在约1至约800毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含黄嘌呤化合物，其用量范围在约1至约600毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含黄嘌呤化合物，其用量为约2至约300毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含黄嘌呤化合物，其用量范围在约10至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含黄嘌呤化合物，其用量在约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190或约200毫克。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含黄嘌呤化合物，以重量百分比计算，其用量范围在约1至约90、约2至约80、约5至约60或约5至约35％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含黄嘌呤化合物，其用量范围在约1至约90％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含黄嘌呤化合物，其用量范围在约2至约80％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含黄嘌呤化合物，其用量范围在约5至约60％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含黄嘌呤化合物，其用量范围在约5至约35％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含黄嘌呤化合物，其用量范围在约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％或约35％。
钙通道阻断剂
在一些实施例中，本发明提供的组合药物中包含的活性成分(API)有钙通道阻断剂。钙通道阻滞剂在普通的情况下是用于治疗高血压。通过阻断钙通道，其活性成分可以放松冠状动脉系统并预防冠状动脉痉挛(因此可扩张正常的和缺血区域的主要冠状动脉)，并进一步减少氧气利用，通过扩张外周动脉降低动脉压，从而减小心脏工作的总外周阻力。不受理论束缚，此活性成分的副作用，包括抑制心肌收缩性和降低心肌代谢，可被组合药物中的另一种活性成分，例如磷酸二酯酶抑制剂的副作用所抵消或最大化的减小。与此同时，通过采用本发明提供的两种或更多种化合物的组合药物，其包括期望的疗效得以增强，增加心率和心输出血量，但不限于此。
本发明公开的用于治疗心血管疾病(例如心动过缓)的两种或更多种化合物的组合药物有意外的特殊疗效，钙通道阻断剂是组合药物中很好的活性成分可用于治疗心动过缓，同时可避免或最大化的减小与之相关的不良副作用。
在某些实施例中，钙通道阻断剂是氨氯地平、阿瑞地平、阿拉地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、氯维地平、地尔硫卓、依福地平、非洛地平、尼伐地平、尼索地平、尼群地平、普兰地平、普瑞巴林、维拉帕米、齐考诺肽、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是替普利、氟桂利嗪、弗斯匹林、米贝拉地尔、尼地地平或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，钙通道阻断剂是二氢吡啶或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻滞剂是氨氯地平、阿瑞地平、阿拉地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、氯维地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、普兰地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
某些实施例中，钙通道阻断剂是氨氯地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是阿拉地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是阿替地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是巴尼地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是贝尼地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是苯吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是西尼地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是氯维地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是地尔硫、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是依福地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是非洛地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是芬替林、或其同位素变体(其同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是氟桂利嗪、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是弗斯匹林、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是加洛帕米、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是伊拉地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是拉西地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是乐卡地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是马尼地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是米贝拉地尔、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是尼卡地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是硝苯地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是尼伐地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是尼莫地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是尼索地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是尼群地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是普拉地平、或其同位素变体(其同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是维拉帕米、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，钙通道阻断剂是齐考诺肽、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在一些实施例中，本发明提供的组合药物中包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)一种或多种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)两种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)三种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂；和(iv)β2-肾上腺素受体激动剂。
在某些实施例中，所述二氢吡啶是氨氯地平、阿兰地平、阿拉地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、氯维地平、克罗尼地平、达克地平、地塞米松、依福地平、厄洛地平、厄那洛芬、非洛地平、氟洛汀、韦尼地平、尼卡地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、奥拉地平、奥索地平、帕洛尼定、普兰地平、地高辛、盐酸曲马多、替尼地平、替卡地平、替扎地平、替米地平、替加地平、或同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，所述二氢吡啶是氨氯地平、阿瑞地平、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、氯维地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、左旋氨氯地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、普拉地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，所述二氢吡啶是氨氯地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶为阿拉地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶为阿替尼地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是巴尼地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是贝尼地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是西尼地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是氯维地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶为依福地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是非洛地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是伊拉地平、或其同位素变体(其同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是拉西地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是乐卡地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是左旋氨氯地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是马尼地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是尼卡地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是硝苯地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是尼伐地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是尼莫地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是尼索地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶是尼群地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述二氢吡啶为普拉地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，所述二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物组分是固体。在某些实施例中，所述二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物是结晶固体。在某些实施例中，所述二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物为无定形固体。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)二氢吡啶的重量比范围在约1至约180、约2至约100或约2到约20。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)二氢吡啶的重量比在约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)二氢吡啶与(ii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约0.1至约50、约1至约40、约1至约20或约1至约10。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)二氢吡啶与(ii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5或约10。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)二氢吡啶与(ii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂的重量比在约2、约2.2、约2.4、约2.6、约2.8、约3、大约3.2、约3.4、约3.6、约3.8或约4。
在某些实施例中，本发明提供的药物组合药物中二氢吡啶与β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约100、约5至约50或约5至约30。在某些实施例中，本发明提供的药物组合药物中二氢吡啶与β2-肾上腺素受体激动剂的重量比在约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29或约30。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含二氢吡啶，其含量范围在约0.1至约200、约0.1至约100、约0.2至约80、约1至约50或约1至约30毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含二氢吡啶，其含量范围在约0.1至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含二氢吡啶，其含量为约0.1至约100毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含二氢吡啶，其含量范围在约0.2至约80毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含二氢吡啶，其含量范围在约1至约50毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含二氢吡啶，其含量范围在约1至约30毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含二氢吡啶，其含量在约1、约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28或约30毫克。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含二氢吡啶，以重量百分比计算，其含量范围在约0.1至约30、约0.5至约20或约1至约10％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含二氢吡啶，其含量范围在约0.1至约30％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含二氢吡啶，其含量范围在约0.5至约20％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含二氢吡啶，其含量范围在约1至约10％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含二氢吡啶，其含量在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10％。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)任选地两种或更多种化合物，其中每种化合物分别为组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂。在另一个实施例中，组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)两种化合物其中每种化合物分别为组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂；和(iv)β2-肾上腺素受体激动剂。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中黄嘌呤化合物与二氢吡啶的重量比范围在约1至约180、约2至约100、约2至约50或约2到约20。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中黄嘌呤化合物与二氢吡啶的重量比范围在约1至约180。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中黄嘌呤化合物与二氢吡啶的重量比范围在约2至约100。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中黄嘌呤化合物与二氢吡啶的重量比范围在约2至约50。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中黄嘌呤化合物与二氢吡啶的重量比在约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18或约20。
组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂
在一些实施例中，本发明提供的组合药物中包含有活性成分组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂。在普通的情况下组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂可用于治疗眩晕。相似于磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂或钙通道阻断剂，当此类药在单独给药时，与组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂有关的各种不希望的副作用会产生并影响其药用。不受理论的束缚，组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂主要有两种潜在的分子作用机理。首先，一些组胺H3-受体拮抗剂可以对组胺H1-受体产生刺激作用，引起局部血管舒张和通透性。其次，对组胺H3-受体的拮抗作用可引起神经末梢释放组胺、乙醯胆碱、去甲肾上腺素、血清素和γ-氨基丁酸(GABA)水平升高，引起血管舒张作用，包括血压降低。这些不希望的副作用可被本发明提供的组合药物中的另一种活性成分的副作用所抵消，例如本发明提供的β2-肾上腺素受体激动剂。其结果是此活性成分的不希望的副作用被组合药物中的另一种活性成分如沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇抵消或最大化的减小。与此同时，通过使用本发明提供的两种或更多种化合物的组合药物，其包括期望的疗效得以增强、增加心率和心输出血量以及外周小动脉和小静脉的扩张，但不限于此。
本发明公开的用于治疗心血管疾病(例如心动过缓)的两种或更多种化合物的组合药物有意外的特殊治疗效果，组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂是组合药物中很好的活性成分可用于治疗心动过缓，同时可避免或最大化的减小与之相关的不良副作用。
在某些实施例中，所述组胺H1-受体激动剂是组胺三氟甲基甲苯胺(Histaminetrifluoromethyltoluidide，HTMT)、2-吡啶基乙基胺、2-噻唑基乙基胺、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂是倍他司汀、倍他唑、异戊胺、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是贝唑、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是异戊胺、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是4-甲基组胺、汀帕普利(dimaprit)、异丙基苯胺、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，所述组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是A-349821、ABT-239、倍他司汀、布米马醯胺、环丙沙芬、可洛班普(clobenpropit)、康里新(conessine)、failproxifan、衣彭太明(impentamine)、碘苯普(iodophenpropit)、伊达比赛(irdabisant)、比托里赛(pitolisant)、噻普醯胺(thioperamide)、VUF-5681(4-[3-(1H-imidazol-4-yl)propyl]piperidine)、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是倍他司汀、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是盐酸倍他司汀。
在某些实施例中，所述组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是倍他司汀的代谢物。在某些实施例中，代谢物是2-(2-氨基乙基)吡啶(2-(2-aminoethyl)pyridine)、2-(2-羟乙基)吡啶(2-(2-hydroxyethyl)pyridine)或吡啶基乙酸(pryidylaceticacid)。在某些实施例中，组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂是2-(2-氨基乙基)吡啶、2-(2-羟乙基)吡啶或吡啶基乙酸。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(其同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)一种或多种独立化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂或β2-肾上腺素能受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂或β2-肾上腺素能受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)钙通道阻断剂。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)β2-肾上腺素能受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)两种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂或β2-肾上腺素能受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iii)钙通道阻断剂。在另一个实施例中，本发明提供的药物组合物包含(i)倍他司汀、或其代谢物或、其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iii)β2-肾上腺素能受体激动剂。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)钙通道阻断剂；和(iii)β2-肾上腺素能受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)三种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂或β2-肾上腺素能受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；(iii)钙通道阻断剂；和(iv)β2-肾上腺素能受体激动剂。
在某些实施例中，所述倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物为固体。在某些实施例中，所述倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物为结晶固体。在某些实施例中，所述倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物为无定形固体。
在某些实施例中，本发明提供的药物组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)倍他司汀或其代谢物的重量比范围在约2至约200、约4至约100、约5至约50或约10至约30。在某些实施例中，本发明提供的药物组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)倍他司汀或其代谢物的重量比在约10、约12、约14、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29或约30。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)倍他司汀或其代谢物的重量比范围在约1至约50、约1至约40、约1至约20或约1至约10。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)倍他司汀或其代谢物的重量比在约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5或约10。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)倍他司汀或其代谢物的重量比在约2、约2.2、约2.4、约2.6、约2.8、约3、约3.2、约3.4、约3.6、约3.8或约4。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)倍他司汀或其代谢物与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约100、约1至约50、约1至约30或约1至约20。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)倍他司汀或其代谢物与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或其代谢物，其含量范围在约0.1至约200、约0.1至约100、约0.1至约60、约0.2至约50、约0.5至约40或约1至约30毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或其代谢物，其含量范围在约0.1至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或其代谢物，其含量范围在约0.1至约100毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或其代谢物，其含量为约0.1至约60毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或其代谢物，其含量范围在约0.2至约50毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或其代谢物，其含量范围在约0.5至约40毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或其代谢物，其含量范围在约1至约30毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或其代谢物，其含量在约1、约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28或约30毫克。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或其代谢物，以重量百分比计算，其含量范围在约0.02至约30、约0.05至约20、约0.1至约15或约0.2至约10％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或其代谢物，其含量范围在约0.02至约30％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或其代谢物，其含量范围在约0.05至约20％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或其代谢物，其含量范围在约0.1至约15％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或其代谢物，其含量范围在约0.2至约10％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或其代谢物，其含量在约0.2、约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5、约5.0、约5.5、约6.0、约6.5、约7.0、约7.5、约8.0、约8.5、约9.0、约9.5或约10％。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(其同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(其同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)任选其中一种或多种化合物，每种化合物分别为钙通道阻断剂或β2-肾上腺素能受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)钙通道阻滞剂或β2-肾上腺素能受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)钙通道阻断剂。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)β2-肾上腺素能受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)两种化合物，其中每种化合物分别为钙通道阻断剂或β2-肾上腺素能受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)钙通道阻断剂；和(iv)β2-肾上腺素能受体激动剂。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中黄嘌呤化合物与倍他司汀或其代谢物的重量比范围在约2至约200、约4至约100、约5至约50或约10至约30。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中黄嘌呤化合物与倍他司汀或其代谢物的重量比在约10、约12、约14、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29或约30。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)任选其中一种或多种化合物，每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂和/或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)两种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iv)β2-肾上腺素受体激动剂。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中二氢吡啶与倍他司汀或其代谢物的重量比范围在约1至约50、约1至约40、约1至约20或约1至约10。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中二氢吡啶与倍他司汀或其代谢物的重量比范围在约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5或约10。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中二氢吡啶与倍他司汀或其代谢物的重量比在约2、约2.2、约2.4、约2.6、约2.8、约3.0、约3.2、约3.4、约3.6、约3.8或约4。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；或(iv)可选β2-肾上腺素受体激动剂。
β2-肾上腺素受体激动剂
在一些实施例中，本发明提供的组合药物中包含有活性成分β2-肾上腺素受体激动剂。在普通的情况下β2-肾上腺素受体激动剂是用于治疗哮喘。相似于磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂，当此类药在单独给药时，与β2-肾上腺素受体激动剂的各种不希望的副作用就会产生并影响其药用。其活性成分是沙丁胺醇和R-沙丁胺醇的外消旋混合物。该活性成分的主要作用机理包括(i)(R)-对映体(左旋沙丁胺醇)负责药理活性，和(ii)(S)-对映体可阻断代谢途径，但不限于此。此外，该活性成分具有增加心率和心输出血量的效果。该活性成分被称为短效β2-肾上腺素受体激动剂，最初用于缓解支气管痉挛。此外，该活性成分还可以刺激心脏B1受体。心肌也有B2受体。该活性成分通过刺激B1和B2受体，可以增加心率。该活性成分的副作用包括升高血压。通过采用本发明提供的两种或更多种化合物的组合药物，其结果是此活性成分的副作用可被组合药物中另一种成分的副作用所抵消或最大化的减小。与此同时，通过采用本发明提供的两种或更多种化合物的组合药物，其包括期望的疗效得以增强，增加心率和心输出血量，但不限于此。
本发明揭露、公开和提供的用于治疗心血管疾病(例如心动过缓)的两种或更多种独立化含物的组合药物有意外的特殊治疗效果，β2-肾上腺素受体激动剂是组合药物中很好的活性药物成分可用于治疗心动过缓，同时可避免或最大化的减小与之相关的不良副作用。
在一个实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是短效β2-激动剂。在另一个实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是长效β2-激动剂。在又一个实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是超长效β2-激动剂。
在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是舒喘宁、班布特罗、比托特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、茚达特罗、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、奥西那林、奥达特罗、吡布特罗、丙卡特罗、利托君、沙丁胺醇、特布他林、维兰特罗、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是班布特罗、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是比托特罗、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是克仑特罗、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是非诺特罗、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂为福莫特罗、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是茚达特罗、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是异丙肾上腺素、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是奥西那林、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是奥达特罗、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是吡布特罗、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是丙卡特罗、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是利托君、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是特布他林、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是维兰特罗、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是阿福莫特罗、布酚宁(buphenine)、多巴克塞明、肾上腺素、异丝氨酸、异丙肾上腺素、左沙丁胺醇、奥西那林、沙美特罗、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是阿福莫特罗、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是丁苯、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是多巴克塞明、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是肾上腺素、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是异食蕈碱、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是异丙肾上腺素、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是左布沙坦丁醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是奥西那林、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。在某些实施例中，所述β2-肾上腺素能受体激动剂是沙美特罗、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)沙丁胺醇、或对映异构体、对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)一种或多种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)沙丁胺醇、或对映异构体、对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)钙通道阻断剂。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)两种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iii)钙通道阻断剂。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)钙通道阻断剂；和(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)三种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；(iii)钙通道阻断剂；和(iv)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在某些实施例中，所述沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物是固体。在某些实施例中，所述沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物是一种结晶固体。在某些实施例中，所述沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物是一种无定形固体。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约1000、约10至约500、约20至约400或约40至约300。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约40、约60、约70、约80、约90、约110、约120、约130、约140、约160、约180、约200、约220、约240、约260、约280或约300。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)沙丁胺醇的重量比范围在约1至约100、约5至约50或约5至约30。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)钙通道阻断剂与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约5、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28或约30。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约100、约1至约50、约1至约30或约1至约20。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约19或约20。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含沙丁胺醇或左沙丁胺醇(微粉化或非微粉化的)，其含量范围在约0.01至约60、约0.01至约40、约0.05至约30、约0.05至约20、约0.1至约10或约0.1至约5毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其含量范围在约0.01至约60毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其含量范围在约0.05至约30毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其含量范围在约0.05至约20毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其含量范围在约0.1至约毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其含量范围在约0.1至约5毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其重量含量在约0.1、约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5或约5毫克。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含沙丁胺醇或左沙丁胺醇，以重量百分比计算，其含量范围在约0.005至约10、约0.01至约8、约0.02至约6、约0.05至约5％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其含量范围在约0.005至约10％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其含量范围在约0.01至约8％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其含量范围在约0.02至约6％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其含量范围在约0.05至约5％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其含量在约0.1、约0.5、约1.0、约1.5、约2.0、约2.5、约3.0、约3.5、约4.0、约4.5或约5％。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)任选一种或多种化合物，其中每种化合物分别为钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)钙通道阻断剂。在另一个实施例中，本发明提供的药物组合物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)两种化合物，其中每种化合物分别为钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)钙通道阻断剂；和(iv)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约1000、约10至约500、约20至约400或约40至约300。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180、约200、约220、约240、约260、约28或约300。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)任选的一种或多种独立化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iv)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的药物组合物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)两种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iv)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)二氢吡啶与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约100、约5至约50或约5至约30。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)二氢吡啶与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约5、约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28或约30。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)任选的一种或多种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂或钙通道阻断剂。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂或钙通道阻断剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)钙通道阻断剂。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)两种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂或钙通道阻断剂。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iv)钙通道阻断剂。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)倍他司汀或其代谢物与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约100、约1至约50、约1至约30或约1至约20。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中(i)倍他司汀或其代谢物与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iv)可选择的组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iv)可选择的钙通道阻断剂。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iv)可选择的磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iv)沙丁胺醇、或对映异构体、或对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在一个实施例中，所述黄嘌呤化合物是氨茶碱或茶碱。在另一个实施例中，所述二氢吡啶是硝苯地平。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含氨茶碱或茶碱。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含硝苯地平。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含倍他司汀或倍他司汀盐酸盐。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇或盐酸左沙丁胺醇。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含有(i)氨茶碱或茶碱和(ii)硝苯地平。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)氨茶碱或茶碱和(ii)倍他司汀或倍他司汀盐酸盐。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)氨茶碱或茶碱和(ii)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇或盐酸左沙丁胺醇。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)硝苯地平和(ii)倍他司汀或倍他司汀盐酸盐。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)硝苯地平和(ii)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇或盐酸左沙丁胺醇。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)倍他司汀或倍他司汀盐酸盐和(ii)沙丁胺醇，盐酸沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、或盐酸左旋沙丁胺醇。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)氨茶碱或茶碱；(ii)硝苯地平；和(iii)倍他司汀或盐酸倍他司汀。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)氨茶碱或茶碱；(ii)硝苯地平；和(iii)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇或盐酸左旋沙丁胺醇。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)硝苯地平；(ii)倍他司汀或倍他司汀盐酸盐；和(iii)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇或盐酸左旋沙丁胺醇。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)氨茶碱或茶碱；(ii)硝苯地平；(iii)倍他司汀或倍他司汀盐酸盐；和(iv)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇或盐酸左沙丁胺醇。
在某些实施例中，所述氨茶碱是固体。在某些实施例中，所述氨茶碱是结晶固体。在某些实施例中，所述氨茶碱是无定形固体。在某些实施例中，所述茶碱是固体。在某些实施例中，所述茶碱是结晶固体。在某些实施例中，所述茶碱是无定形固体。
在某些实施例中，所述硝苯地平是固体。在某些实施例中，所述硝苯地平是结晶固体。在某些实施例中，所述硝苯地平是无定形固体。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中茶碱与硝苯地平的重量比范围在约1至约180、约2至约100、约2至约50或约2至约20。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中茶碱与硝苯地平的重量比范围在约1至约180。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中茶碱与硝苯地平的重量比范围在约2至约100。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中茶碱与硝苯地平的重量比范围在约2至约50。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中茶碱与硝苯地平的重量比范围在约2至约20。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中茶碱与硝苯地平的重量比在约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18或约20。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中茶碱与倍他司汀的重量比范围在约2至约200、约4至约100、约5至约50或约10至约30。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中茶碱与倍他司汀的重量比在约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28或约30。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中茶碱与沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约1000、约10至约500、约20至约200或约40至约300。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中茶碱与沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180、约200、约220、约240、约260、约280或约300。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中硝苯地平与倍他司汀的重量比范围在约1至约50、约1至约40、约1至约20或约1至约10。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中硝苯地平与倍他司汀的重量比在约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5或约10。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中倍他司汀与沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约100、约5至约50、约5至约30或约1至约20。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中倍他司汀与沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含茶碱，其含量范围在约1至约1200、约1至约1000、约1至约800、约1至约600、约2至约约300或约10至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含茶碱，其含量范围在约1至约1200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含茶碱，其含量范围在约1至约1000毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含茶碱，其含量范围在约1至约800毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含茶碱，其含量范围在约1至约600毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含茶碱，其含量范围在约1至约300毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含茶碱，其含量范围在约1至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含茶碱，其含量在约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200毫克。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含氨茶碱，其含量范围在约1至约1200、约1至约1000、约1至约800、约1至约600、约2至约300或约10至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含氨茶碱，其含量范围在约1至约1200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含氨茶碱，其含量范围在约1至约1000毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含氨茶碱，其含量范围在约1至约800毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含氨茶碱，其含量范围在约1至约600毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含氨茶碱，其含量范围在约2至约300毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含氨茶碱，其含量范围在约10至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含氨茶碱，其含量在约10、约20、约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180或约200毫克。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含硝苯地平(微粉化或非微粉化)，其含量范围在约0.1至约200、约0.1至约100、约0.2至约80、约1至约50、约1至约30或约1至约20毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含硝苯地平，其含量范围在约0.1至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含硝苯地平，其含量范围在约0.1至约100毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含硝苯地平，其含量范围在约0.2至约80毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含硝苯地平，其含量范围在约1至约50毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含硝苯地平，其含量范围在约1至约30毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含硝苯地平，其含量范围在约1至约20毫克。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含硝苯地平，其含量在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20毫克。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含茶碱，其重量比例范围为约1至约90、约2至约80、约5至约60或约5至约35％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含茶碱，其重量比例范围在约1至约90％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含茶碱，其重量比例范围在约2至约80％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含茶碱，其重量比例范围在约5至约60％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含茶碱，其重量比例范围在约5至约35％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含茶碱，其重量比例在约5％、约10％、约20％、约30％或约35％。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含硝苯地平，其重量比例范围在约0.1至约30、约0.5至约20或约1至约10％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含硝苯地平，其重量比例范围在约0.1至约30％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含硝苯地平，其重量比例范围在约0.5至约20％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含硝苯地平，其重量比例范围在约1至约10％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中包含硝苯地平，其重量比例在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10％。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其含量范围在约10至约200毫克；和(ii)钙通道阻断剂其含量为约1至约20毫克。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，以重量百分比计算，其含量范围在约5％至约35％；和(ii)钙通道阻断剂，以重量百分比计算，其含量范围在约1至约10％。
在一个实施例中，本发明提供的药物组合药物包含(i)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂，其含量范围在约1至约30毫克；和(ii)β2-肾上腺素受体激动剂，其含量范围在约0.1至约5毫克。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂，以重量百分比计算，其含量范围在约0.2至约10％；和(ii)β2-肾上腺素受体激动剂，以重量百分比计算，其含量范围在约0.05至约5％。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，在其一个实施例中，茶碱、氨茶碱或其盐酸盐的含量范围，以重量百分比计算，在约5至约90％或约10至约35％；(ii)钙通道阻断剂，在其一个实施例中硝苯地平的含量范围在约1至约20％或约1至约5％；(iii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂，在其一个实施例中倍他司汀、或其代谢物或其盐酸盐的含量范围在约1至约20％或约1至约5％；(iv)β2-肾上腺素受体激动剂，在其一个实施例中沙丁胺醇、左沙丁胺醇或其盐酸盐含量范围在约0.05至约5％(重量比例)或约0.1至约0.5％；和(v)药学上可接受的辅料，在一个实施例中，药学上可接受的辅料是稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、防腐剂或其混合物。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其含量范围在约10至约200毫克；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其含量范围在约1至约20毫克；(iii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)或其药学上可接受的盐，其含量范围在约1至约20毫克；和(iv)沙丁胺醇、左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)或其药学上可接受的盐，其含量范围在约0.1至约5毫克。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，以重量百分比计算，其含量范围在约5至约90％；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其含量范围在约1至约20％；(iii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐，其含量范围在约0.1至约20％；和(iv)沙美特罗、左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)或其药学上可接受的盐，其含量范围在约0.05至约5％。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)茶碱，其含量范围在约10至约200毫克；(ii)硝苯地平，其含量范围在约1至约20毫克；(iii)倍他司汀或其盐酸盐，含量范围在约0.1至约20毫克；和(iv)沙丁胺醇、左沙丁胺醇或其盐酸盐，其含量范围在约0.1至约5毫克。在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)茶碱，以重量百分比计算，其含量范围在约5至约90％；(ii)硝苯地平，其含量范围在约1至约20％；(iii)倍他司汀或其盐酸盐，其含量范围在约0.1至约20％；和(iv)沙丁胺醇、左沙丁胺醇或其盐酸盐，其含量范围在约0.05至约5％。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其含量范围在约10至约200毫克；和(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其含量范围在约1至约20毫克。在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其含量范围在约5至约90％；和(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其含量范围在约1至约20％。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其含量范围在约10至约200毫克；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其含量范围在约1至约20毫克；和(iii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐，其含量范围在约1至约20毫克。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，以重量百分比计算，其含量范围在约5至约90％；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其含量范围在约1至约20％；和(iii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐，其含量范围在约0.1至约20％。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)茶碱，其含量范围在约10至约200毫克；(ii)硝苯地平，其含量范围在约1至约20毫克；(iii)倍他司汀或其盐酸盐，其含量范围在约0.1至约20毫克；在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含：(i)茶碱，以重量百分比计算，其含量范围在约5至约90％；(ii)硝苯地平，其含量范围在约1至约20％；(iii)倍他司汀或其盐酸盐，其含量范围在约0.1至约20％。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)茶碱，其含量范围在约10至约200毫克；(ii)硝苯地平，其含量范围在约1至约20毫克；和(iii)沙丁胺醇、左沙丁胺醇或其盐酸盐，其含量范围在约0.1至约5毫克。在另一个实施例中，本发明提供的药物组合物包含：(i)茶碱，以重量百分比计算，其含量范围在约5至约90％；(ii)硝苯地平，其含量范围在约1至约20％；(iii)沙丁胺醇、左沙丁胺醇或其盐酸盐，其含量范围在约0.05至约5％。
在一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)茶碱，其含量范围在约10至约200毫克；(ii)倍他司汀或其盐酸盐，其含量范围在约0.1至约20毫克；(iii)沙丁胺醇、左沙丁胺醇或其盐酸盐，其含量范围在约0.1至约5毫克。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物包含(i)茶碱，以重量百分比计算，其含量范围在约5至约90％；(ii)倍他司汀或其盐酸盐，其含量范围在约0.1至约20％；(iii)沙丁胺醇、左沙丁胺醇或其盐酸盐，其含量范围在约0.05至约5％。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、防腐剂或其混合物。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和防腐剂。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物，以重量百分比计算，其稀释剂的含量范围在约10至约60、约10至约50、约10至约45或约10至约35％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中稀释剂的含量在约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28、约30、约32、约34或约35％。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中，以重量百分比计算，其黏合剂的含量范围在约10至约65、约10至约50、约10至约45或约10至约35％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中黏合剂的含量在约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28、约30、约32、约34或约35％。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物，以重量百分比计算，其崩解剂的含量范围在约1至约5％或约1至约3％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中，其崩解剂的含量为约1％、约1.5％、约2％、约2.5％或约3％。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物，以重量百分比计算，其助流剂的含量范围在约0.01至约0.5％或约0.02至约0.3％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物，其助流剂的含量在约0.02、约0.05、约0.10、约0.15、约0.20、约0.25或约0.3％。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物，以重量百分比计算，其润滑剂的含量范围在约0.05至约0.8或约0.1至约0.5％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物中，其润滑剂的含量在约0.1、约0.15、约0.2、约0.25、约0.3、约0.35、约0.4、约0.45或约0.5％。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物，以重量百分比计算，其防腐剂的含量范围在约0.1至约2或约0.2至约1％。在某些实施例中，本发明提供的组合药物，其防腐剂的含量在约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9或约1％。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含稀释剂，以重量百分比计算，其含量范围在约10至约65％；黏合剂，其含量范围在约10至约65％；崩解剂，其含量范围在约1至约5％；助流剂，其含量范围在约0.01至约0.5％；润滑剂，其含量范围在约0.05至约0.8％；和防腐剂，其含量范围在约0.1至约2％。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含稀释剂，其含量范围在约50至约450毫克；黏合剂，其含量范围在约50至约450毫克；助流剂，其含量范围在约1至约25毫克；润滑剂，其含量范围在约0.1至约毫克；和防腐剂，其含量范围在约0.5至约5毫克。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、防腐剂或其混合物。在某些实施例中，本发明提供的组合药物包含稀释剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和防腐剂。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物，其稀释剂是微晶纤维素、乳糖或玉米淀粉。在某些实施例中，本发明提供的组合药物，其稀释剂是微晶纤维素。在某些实施例中，本发明提供的组合药物，其黏合剂是甘露醇。在某些实施例中，本发明提供的组合药物，其崩解剂是羟基乙酸淀粉钠或交聚维酮。在某些实施例中，本发明提供的组合药物，其崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在某些实施例中，本发明提供的组合药物，其助流剂是胶体二氧化矽矽。在某些实施例，本发明提供的组合药物，其润滑剂是硬脂酸镁。在某些实施例中，本发明提供的组合药物，其防腐剂是柠檬酸。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物，其稀释剂是微晶纤维素；黏合剂是甘露醇；崩解剂是羟基乙酸淀粉钠；助流剂是胶体二氧化矽矽；润滑剂是硬脂酸镁；防腐剂是柠檬酸。
不受理论的束缚，本发明提供的两种或更多种活性药物成分的组合药物，其原理是利用其每种活性成分所具有的相同的另一种疗效(又称第2疗效)的加合和相互之间的协同效应，例如加快心率或增加心输出血量的作用(即是目前市场上其相关药物在单独给药时的不希望的副作用)。通过科学的研究和合理的组合而配制成药。例如，茶碱的副作用之一是心跳加快，伴随着氧气消耗的增加。硝苯地平的副作用之一也是心跳加快，伴随着氧气消耗的减少。因此，茶碱和硝苯地平配对组合在一起以达到所需的心率增加而对氧消耗没有显著影响。同样的原理，倍他司汀的副作用之一是心跳加快、血压降低。左旋沙丁胺醇的副作用之一是心跳加快、血压升高。因此，倍他司汀和左旋沙丁胺醇配对组合在一起以实现期望的心率增加而对血压没有显著影响。
本发明提供的组合药物中的化合物，除非指定了特定的立体化学，旨在涵盖所有可能的立体异构体。当本发明提供的化合物含有链烯基时，该化合物可以作为几何顺式/反式(或Z/E)异构体之一或混合物存在。在结构异构体可互相转化的情况下，化合物可以作为单一互变异构体或互变异构体的混合物存在。这可以采用含有例如亚氨基、酮基、或肟基团的化合物中的质子互变异构形式或者在含有芳族部分的化合物中的所谓价互变异构现象。
本发明提供的组合药物中的化合物可以是对映纯体，例如单一对映异构体、或单一非对映异构体、或者可以是立体异构混合物或对映异构体的混合物，例如两种对映异构体的外消旋混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物。因此，所属技术领域具有通常知识者将认识到对于在体内发生差向异构化的化合物，其(R)形式的化合物的施用等同于施用其(S)形式的化合物。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体合成，从非手性原料不对称合成或拆分对映异构体混合物，例如手性色谱法、重结晶、拆分、非对映异构盐形成或衍生成非对映体加合物，然后分离。
当本发明提供的组合药物中的化合物含有酸性或碱性部分时，其也可以作为药学上提供的可接受的盐。(参见Bergeet.Al.，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19和“HandbookofPharmaceuticalSalts，Properties，andUse，”StahlandWermuth，Ed.；Wiley-VCHandVHCA，Zurich，2011)。
用于制备药学上可接受的盐的合适的酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、醯化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、糖酸、水杨酸、4-a(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸的水溶性树脂的组合物，但不限于此。
用于制备药学上可接受的盐的合适的碱包括无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；包含L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、胆碱、脱醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、等伯、仲、叔和季脂族和芳族胺、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基葡糖胺、哈胺、(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环，喹啉、异喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇和氨丁三醇，但不限于此。
本发明提供的化合物还可以作为成药的前体，例如其化合物成药的功能性衍生物，如化合物-1能够很容易在体内转化成其母体化合物。前体药物通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体化合物有更容易给药的方式。例如，它们可以通过口服给药而得的生物活性，而其母体化合物则不可以。与母体化合物相比，前体药在组合药物中的溶解度也可以提高。前体药物可通过各种机制转化为其母体药物，包括酶促过程和代谢水解。(参见Harper，ProgressinDrugResearch1962，4，221-294；Morozowichetal.in“DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs，”RocheEd.，APHAAcad.Pharm.Sci.1977；“BioreversibleCarriersinDruginDrugDesign，TheoryandApplication，”RocheEd.，APHAAcad.Pharm.Sci.1987；“DesignofProdrugs，”Bundgaard，Elsevier，1985；Wangetal.，Curr.Pharm.Design1999，5，265-287；Paulettietal.，Adv.Drug.DeliveryRev.1997，27，235-256；Mizenetal.，Pharm.Biotech.1998，11，345-365；Gaignaultetal.，Pract.Med.Chem.1996，671-696；Asgharnejadin“TransportProcessesinPharmaceuticalSystems，”Amidonetal.，Ed.，MarcellDekker，185-218，2000；Balantetal.，Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.1990，15，143-53；BalimaneandSinko，Adv.DrugDeliveryRev.1999，39，183-209；Browne，Clin.Neuropharmaco1.1997，20，1-12；Bundgaard，Arch.Pharm.Chem.1979，86，1-39；Bundgaard，ControlledDrugDelivery1987，17，179-96；Bundgaard，Adv.DrugDeliveryRev.1992，8，1-38；Fleisheretal.，Adv.DrugDeliveryRev.1996，19，115-130；Fleisheretal.，MethodsEnzymol.1985，112，360-381；Farquharetal.，J.Pharm.Sci.1983，72，324-325；Freemanetal.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1991，875-877；FriisandBundgaard，Eur.J.Pharm.Sci.1996，4，49-59；Gangwaretal.，Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs，1977，409-421；NathwaniandWood，Drugs1993，45，866-94；SinhababuandThakker，Adv.DrugDeliveryRev.1996，19，241-273；Stellaetal.，Drugs1985，29，455-73；Tanetal.，Adv.DrugDeliveryRev.1999，39，117-151；Taylor，Adv.DrugDeliveryRev.1996，19，131-148；ValentinoandBorchardt，DrugDiscoveryToday1997，2，148-155；WiebeandKnaus，Adv.DrugDeliveryRev.1999，39，63-80；andWalleretal.，Br.J.Clin.Pharmac.1989，28，497-507)。
本发明提供的组合药物可以配制成用于口服、胃肠外施用和局部给药的各种剂型。组合药物也可以配制成缓释剂型，包括延迟、延伸、延长、持续、脉冲、控制、加速、快速、靶向、程控释放和胃保留剂型。这些剂型可以根据所属技术领域具有通常知识者已知的常规方法和技术制备(参见Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，supra；Modified-ReleaseDrugDeliveryTechnology，2ndEdition，Rathboneetal.，Eds.，MarcelDekker，Inc.：NewYork，NY，2008).
在一个实施例中，本发明提供的组合药物可配制成用于口服给药的剂型。在一个实施例中，本发明提供的口服组合药物还包含一种或多种药学上可接受的辅料。在一个实施例中，本发明提供的口服组合药物也可配制成胶囊。在另一个实施例中，本发明提供的口服组合药物也可配制成片剂。
在另一个实施例中，本发明提供的组合药物配可制成用于胃肠外施用的剂型。在一个实施例中，本发明提供的组合药物可配制成用于静脉内给药的剂型。在另一个实施例中，本发明提供的组合药物可配制成用于肌肉内给药的剂型。在又一个实施例中，本发明提供的组合药物可配制成用于皮下施用的剂型。
在又一个实施例中，本发明提供的组合药物可配制成用于局部给药的剂型。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物可以是单次给药剂型或多次给药剂型。本发明所提供的单次给药剂型是指物理上适合施用于人和动物的离散的单次单位，并且如所属技术领域已知的可单独包装的给药方式。每单位剂量含有预定量的足以产生所需的有效治疗的活性成分以及所需的药物辅料。单次给药剂型的实例包括安瓿、注射器、单独包装的片剂和胶囊。单次给药剂量的剂型也可以是单次给药或多次给药。多次给药剂量剂型是包装在单个包装中的多个相同的单次给药剂型，以分离的单位剂量形式给药。多剂量剂型的实例包括瓶装的片剂或胶囊。
本发明提供的组合药物可以一次或一定时间间隔的多次给药。根据了解和经验，治疗的精确剂量和其药物持续时间可以根据被治疗的患者的年龄、体重和疾病状况而变化，并且可以使用已知的测试方案、或者通过外推法从体外或体外凭经验而确定。更进一步的理解是，对于任何特定的个体，应根据个体需要进行给药，或在专业判断及监督下随时间调整给药的剂量方案。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物中的一种或多种活性化合物是微粉化的。
A.口服药
本发明提供的可用于口服给药的组合药物可以是固体、半固体或液体剂型。如本发明所用，口服给药还包括口腔、舌侧和舌下给药。合适的口服剂型包括片剂、速溶片剂、咀嚼片剂、胶囊、药丸、条状物、锭剂、含片、扁囊剂、丸剂、药用口香糖、散装粉末、泡腾片、或非泡腾粉末或颗粒、口腔喷雾剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、糯米纸囊剂、散剂、酏剂和糖浆剂，但不限于此。除了活性成分之外，本发明提供的组合药物可以包含一种或多种药学上可接受的辅料包括黏合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水液体、有机酸和二氧化碳源，但不限于此。
本文所述黏合剂或制粒剂的作用是赋予药片的黏结性以确保压片后保持完整。合适的黏合剂或造粒剂包括淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉(例如STARCH1500)、明胶、糖(如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖)、天然和合成树胶(如阿拉伯胶、海藻酸、藻酸盐、爱尔兰苔藓提取物、潘瓦耳胶(panwar gum)、甘地胶(ghatti gum)、伊莎贝果外壳黏液(mucilageofisabgolhusk)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、矽酸铝镁(Veegum)、落叶松阿拉伯半乳聚糖、黄蓍胶粉和瓜尔豆胶)、纤维素(如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、微晶纤维素(如AVICEL-PH-101，AVICEL-PH-103，AVICELRC-581，AVICEL-PH-105(FMCCorp.，MarcusHook，PA))和它们的混合物，但不限于此。本文所述合适的填料包括滑石、碳酸钙、微晶维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、矽矽酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物，但不限于此。本发明提供的组合药物中的黏合剂或填充剂的量根据制剂的类型而变化，并且容易让所属技术领域具有通常知识者辨别。在本发明提供的组合药物中，黏合剂或填充剂的重量比例可以在约50％至约99％。
合适的稀释剂包括磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉，但不限于此。某些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇，当其含量足够时，可以赋予一些压制片剂性能，使其能够通过咀嚼在口腔中崩解。这种压制的片剂可以用作咀嚼片。本发明提供的组合药物中的稀释剂的量根据制剂的类型而变化，并且容易被所属技术具有通常知识者辨别。
本文所述合适的崩解剂包括琼脂、膨润土、纤维素(如甲基纤维素和羧甲基纤维素)、木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、海藻酸、树胶(如瓜尔胶和VeegumHV)、柑橘浆、交联纤维素(如交联羧甲基纤维素)、交联聚合物(如交聚维酮)、交联淀粉、碳酸钙、微晶纤维素(如淀粉羟乙酸钠)、波拉克林钾、淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉)、黏土、褐藻胶和它们的混合物，但不限于此。本发明提供的组合药物中崩解剂的量根据制剂的类型而变化，并且容易被本领域普通技术人员辨别。本发明提供的组合药物中崩解剂的含量，以重量百分比计算，可以在约0.5至约15％或约1至约5％。
本文所述合适的润滑剂包括硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、二醇(如甘油二十二烷酸酯和聚乙二醇(PEG))、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、淀粉、石松、二氧化矽或矽胶(例如200(WRGraceCo.，Baltimore，MD)和(CabotCo.ofBoston，MA))和它们的混合物，但不限于此。在本发明提供的组合药物中，润滑剂的重量比例可以在约0.1％至约5％。
本文所述合适的助流剂包括胶态二氧化矽、(CabotCo.ofBoston，MA)和无石棉滑石，但不限于此。合适的著色剂包括任何经批准的、认证的水溶性FD＆C染料、及悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD＆C染料以及色淀及其混合物，但不限于此。彩色色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属的水合氧化物上而形成的组合，导致染料的不溶形式。合适的调味剂包括从植物(例如水果)中提取的天然香料以及产生愉快味觉的化合物(例如薄荷和水杨酸甲酯)的合成共混物，但不限于此。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂(例如糖精和阿斯巴甜)，但不限于此。合适的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯80(80)和三乙醇胺油酸酯)，但不限于此。合适的悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶，矽酸铝镁、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇，但不限于此。合适的润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚，但不限于此。合适的溶剂包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆，但不限于此。乳液中使用的合适的非水性液体包括矿物油和棉籽油，但不限于此。合适的有机酸包括柠檬酸和酒石酸，但不限于此。合适的二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠，但不限于此。
本文所述即使在相同的配方中，许多载体和辅料也可以发挥多种功能。
本发明提供的可用于口服给药的组合药物可以制成片剂、研磨片剂、咀嚼锭剂、快速溶解片剂、多重片剂或肠溶包衣片剂、糖衣或薄膜包衣片剂。肠溶片剂是用抗胃酸作用的并在肠中溶解或崩解的物质包衣的片剂，其包衣可保护活性成分免受胃酸环境的影响。肠溶包衣包括脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素，但不限于此。糖衣片剂是被糖衣包裹的片剂，其可能是有利于覆盖令人不好的味道或气味并保护片剂免于氧化。薄膜包衣片剂是用薄层或水溶性材料薄膜覆盖的压制的片剂。薄膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素，但不限于此。薄膜包衣具有与糖衣包衣相同的一般特性。多重压缩片剂是由多于一个压缩循环制成的片剂，包括分层片剂以及压制包衣或干包衣片剂。
本发明提供的片剂剂型可由一种或多种活性成分以粉状、结晶或颗粒形式与一种或多种载体和辅料组合制成。所用辅料包括黏合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。调味剂和甜味剂在咀嚼片和锭剂的形成中特别有用。
本发明提供的用于口服给药的组合药物可以制作为软胶囊或硬胶囊，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙而制成。硬胶囊也称为干胶囊(dry-filledcapsule，DFC)，由两部分组成，一部分滑过另一部分，因此完全封闭其活性成分。软弹性胶囊(softelasriccapsule，SEC)是柔软的球状外壳，如明胶外壳，其通过添加甘油、山梨糖醇或类似的多元醇塑化而成。软明胶壳可含有防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂如本发明所述的那些，包括甲基与丙基对羟基苯甲酸酯及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型中包括碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯溶液和悬浮液。含有这种溶液的胶囊剂的制备方法可按照美国专利号4，328，245、4，409，239和4，410，545所述制备。这些胶囊也可用包衣来改变或维持活性成分的溶解如所属技术具有通常知识者已知的那样。
本发明申请提供的可用于口服给药的组合药物可以是液体和半固体剂型，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳液是一种两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，其可以是水包油或油包水。乳剂可以包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可以包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，例如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(如乙醛二乙缩醛)和具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂(如丙二醇和乙醇)。酏剂是清澈的、甜味的和水醇溶液。糖浆剂是糖的浓缩水溶液，例如蔗糖，也可以含有防腐剂。对于液体剂型，例如聚乙二醇中的溶液可以用足够量的药学上可接受的液体载体，例如方便用水稀释。
本文所述其他有用的液体和半固体剂型包括含有本发明申请提供的活性成分和二烷基化的单或聚亚烷基二醇的那些，包括1，2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似分子量的平均值，但不限于此。这些制剂可以包括一种或多种抗氧化剂，例如丁羟甲苯(butylaredhydroxytoluene，BHT)、丁羟茴醚(butylatedhydroxyanisole，BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸盐。
本发明申请提供的用于口服给药的组合药物也可以是脂质体、胶束、微球体或奈米系统的形式提供。胶束剂型可以用如美国专利号6,350,458所述的方法制备。
本发明申请提供的用于口服给药的组合药物可以是非泡腾剂或泡腾剂、颗粒剂和粉剂提供，并重构成液体剂型。用于非泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和辅料可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒或粉末中的药学上可接受的辅料可以包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可以用于所有上述剂型中。
本发明申请提供的用于口服给药的组合药物可以配制成速释或改进的释放剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放形式。
B.非胃肠用药
本发明申请提供的组合药物可以通过注射，输注或植入进行胃肠外施用、或用于局部或全身植入。本发明申请所用的胃肠外施用包括静脉内、动脉内，腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内、膀胱内和皮下给药。
本发明申请提供的靠用于胃肠外给药的组合药物可以配制成适用于胃肠外给药的任何剂型，包括配制成适用于液体中的溶液、悬浮液、乳液，胶束、脂质体、微球体，奈米系统和固体形式在注射之前。这样的剂型可以根据所属药物科学领域具有通常知识者已知的常规方法制备(参见Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，supra)。
本文所述可设计用于胃肠外给药的组合药物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和辅料，包括水溶性载体、水可溶解载体、非水载体、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体，但不限于此。
本文所述合适的含水载体包括水、盐水、生理盐水、或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格氏注射液，但不限于此。合适的非水载体包括植物来源的固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油和椰子油的中链甘油三酯以及棕榈籽油，但不限于此。本文所述合适的与水混溶的载体包括乙醇、1，3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基乙醯胺和二甲基亚砜，但不限于此。
本文所述合适的抗微生物剂或防腐剂包括苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、甲基-和丙基-对羟基苯甲酸酯和山梨酸，但不限于此。本文所述合适的等渗剂包括氯化钠、甘油和右旋糖，但不限于此。本文所述合适的缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐，但不限于此。本文所述合适的抗氧化剂是如本发明申请所述的那些，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。本文所述合适的局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因，但不限于此。本文所述合适的悬浮剂和分散剂是如本发明申请所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，但不限于此。本文所述合适的乳化剂是本发明申请所述的那些，包括聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。本文所述合适的螯合剂包括乙二胺四乙酸，但不限于此。本文所述合适的pH调节剂包括氢氧化钠，盐酸，柠檬酸和乳酸，但不限于此。本文所述合适的络合剂包括环糊精，包含α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚7-β-环糊精(CyDex，Lenexa，KS)，但不限于此。
本发明申请提供的组合药物在配制用于多次给药时，多次给药的胃肠外制剂必须含有一定浓度的抗微生物剂如抑菌或抑真菌。所有胃肠外制剂必须是无菌的，如所属技术领域已知和实践知识。
在一个实施例中，用于胃肠外给药的组合药物可是即时可用型的无菌溶液。在另一个实施例中，组合药物是无菌干燥可溶性产品，包括冻干粉末和皮下注射片剂，在使用前用载体重构。在又一个实施例中，组合药物作为即时可用型无菌混悬液提供。在又一个实施例中，组合药物作为无菌干燥不溶性产品提供，在使用前用载体重构。在又一个实施例中，组合药物以即时可用型的无菌乳液形式提供。
本发明申请提供的靠用于胃肠外给药的组合药物可以配制成速释或改进释放剂型，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程式控制释放形式。
本发明提供的可用于胃肠外给药的组合药物可以配制成混悬剂、固体、半固体或触变性液体，用于作为植入储库的给药。在一个实施例中，本发明提供的组合药物分散在固体内部基质中，所述固体内部基质被不溶于体液但允许组合药物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。
本文所述合适的内基质包括聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、橡胶、聚二甲基矽氧烷、矽氧烷碳酸酯共聚物、亲水性聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，但不限于此。
本文所述合适的外部聚合物膜包括聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、矽橡胶、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯基与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物的氯化物共聚物，但不限于此。
C.外用药
本发明提供的组合药物可以是局部施用于皮肤、孔口或黏膜。如本发明所用，局部施用包括(内)真皮、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道、呼吸和直肠给药。
本发明提供的组合药物可以配制成适用于局部或全身给药的任何剂型，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶剂、软膏剂、撒粉剂、敷料剂、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜剂、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带和皮肤贴剂。本发明提供的组合药物的外用制剂还可以包含脂质体、胶束、微球体、奈米系统及其混合物。
本发明提供的外用制剂中的药学上可接受的载体和辅料包括含水媒介物、水混溶性媒介物、非水性媒介物、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解促进剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、螯合剂、渗透促进剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体，但不限于此。
本发明提供的组合药物的给药方式还可以通过电穿孔、离子电渗疗法、声透疗法、超声波疗法或微针或无针注射，例如POWDERJECTTM(ChironCorp.，Emeryville，CA)和BIOJECTTM(BiojectMedicalTechnologiesInc.，Tualatin，OR)。
本发明提供的组合药物可以是以软膏、乳膏和凝胶的形式提供。合适的软膏载体包括含油或碳氢化合物载体，包括猪油、苯甲酸化猪油、橄榄油、棉籽油和其它油、白凡士林、可乳化或吸收载体(如亲水凡士林、硫酸羟基硬脂酸甘油酯和无水羊毛脂)、可脱水的载体(如亲水性软膏、水溶性软膏载体，包含不同分子量的聚乙二醇)、乳化载体、水包油(W/O)乳液或油包水(O/W)乳液，包含鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，supra)。这些载体具有润肤作用，但通常需要添加抗氧化剂和防腐剂。
本文所述合适的乳膏基质可以是水包油或油包水。合适的乳膏载体可以是可水洗的，并且含有油相、乳化剂和水相。油相也称为「内部」相，其通常由凡士林和脂肪醇如鲸蜡醇或硬脂醇组成。水相通常但不一定超过油相的体积，并且通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
本文所述凝胶是半固体悬浮型系统。单相凝胶包含基本均匀分布在整个液体载体中的有机大分子。合适的胶凝剂包括交联丙烯酸聚合物(如卡波姆、羧基聚亚烷基和)、亲水性聚合物(如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇)、纤维素聚合物(例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素)、树胶(如黄蓍胶和黄原胶、海藻酸钠和明胶)，但不限于此。为了制备均匀的凝胶，可以加入分散剂如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。
本发明提供的组合药物可以是直肠给药，尿道、阴道、或阴道内，以栓剂、阴道栓剂、糖衣、泥敷剂(cataplasm)或糊剂(poultices)、贴剂(pastes)、粉剂、敷料、霜剂、膏剂、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、棉塞、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式给药。这些剂型可以使用所述的常规方法制备如Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，supra。
本文所述直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入体孔中的固体，其在常温下为固体，但在体温下熔化或软化以释放孔内的活性成分。在直肠和阴道栓剂中使用的药学上可接受的载体包括碱或媒介物，例如在体温附近产生熔点的硬化剂，当采用本发明提供的组合药物配制时可用本发明所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的载体包括可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙烯二醇)、鲸蜡，石蜡、白蜡和黄蜡、以及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适宜混合物和水凝胶，如聚乙烯醇，甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸，但不限于此。各种载体的组合也可以使用。直肠和阴道栓剂可以通过压制或模制来制备。直肠和阴道栓剂的典型含量为约2至约3克。
本发明提供的组合药物可用于眼部给药，可以是溶液剂、混悬剂、软膏剂、乳剂、凝胶形成溶液、溶液粉剂、凝胶剂、眼部插入剂和植入剂的形式。
本发明提供的组合药物可以在鼻内或通过吸入给予呼吸道的给药方式。组合药物可以是以气溶胶或溶液的形式提供，可使用加压容器、泵、喷雾器、雾化器，如使用电流体动力学产生细雾的雾化器或雾化器，可单独或与合适的推进剂如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷组合。组合药物也可以单独或与惰性载体如乳糖或磷脂组合提供做为吹入用干粉和滴鼻剂。对于鼻内使用，粉末可以包含生物黏附剂，包括壳聚糖或环糊精。
本文所述可用于加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷雾器的溶液可以配制成含有乙醇、含水乙醇、或用于分散、增溶或延长本发明提供的活性成分释放的合适的替代试剂，推进剂作为溶剂和/或表面活性剂，如脱水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
本发明提供的组合药物可以是微粉化的以适于吸入递送的尺寸，例如约50微米或更小、或约10微米或更小。可以使用所属技术领域具有通常知识者已知的粉碎方法，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体处理以形成奈米颗粒，高压均化或喷雾干燥。
本发明提供的组合药物如用于吸入器或吹入器、泡罩和药筒的胶囊可以配制成含有粉末的混合物。合适的粉末基质，如乳糖或淀粉；和性能调节剂，如L-亮氨酸、甘露醇、或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或以一水合物的形式。其他合适的辅料或载体包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖，但不限于此。本发明提供的用于吸入/鼻内给药的组合药物可以进一步包含合适的风味剂，例如薄荷醇和左薄荷脑，和/或甜味剂，如糖精和糖精钠。
本发明提供的可用于外部给药的组合药物可以配制成立即释放或改变释放，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放的剂型。
D.改进释放剂型
本发明提供的组合药物可以配制成改良的释放剂型。如本发明所用，术语「调控释放」是指其中活性成分的释放速率或释放部位与通过相同途径给药的快速释放剂型的速率或释放部位不同的剂型。修饰释放剂型包括延迟、延长、拉长、持续、脉冲、控制、加速和快速、靶向、程控释放和胃肠保留剂型，但不限于此。可以使用所属技术领域具有通常知识者已知的各种修饰释放装置和方法来制备修饰释放剂型的组合药物，所述修饰释放装置和方法包括基质控释装置、渗透控释装置、多颗粒控释装置、离子交换树脂、肠溶衣、多层涂层、微球体、脂质体及其组合，但不限于此。活性成分的释放速率也可以通过改变活性成分的粒度和多晶型来改变。
修饰释放的实例包括在美国专利号中描述的那些，如编号：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358以及6,699,500，但不限于此。
1.介质控制的释放装置和剂型
本发明提供的组合药物的调节释放剂型可以使用介质控释装置由所属技术领域具有通常知识者来制备。(参见：Takadaetal.in“EncyclopediaofControlledDrugDelivery，”Vol.2，MathiowitzEd.，Wiley，1999)。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物的修饰释放剂型可使用可溶蚀的介质配制，所述介质可为水溶胀性、可侵蚀性或可溶性聚合物，包括合成聚合物，并且天然发生的聚合物和衍生物，如多糖和蛋白质，但不限于此。
本文所述可用于形成可侵蚀介质的材料包括壳多糖、脱乙醯壳多糖、葡聚糖和支链淀粉、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、印度胶树胶、瓜尔豆胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉如糊精和麦芽糖糊精；亲水胶体如果胶；磷脂如卵磷脂、藻酸盐、丙二醇海藻酸酯、明胶、胶原；纤维素如乙基纤维素(EC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素醋酸偏苯三酸酯(HPMCAT)和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(EUDRAGIT，RohmAmerica，Inc.，Piscataway，NJ)、聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)、聚丙交酯、L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物、聚-D-(-)-3-羟基丁酸；和其它丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、乙基丙烯酸酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物，但不限于此。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物是用不可侵蚀介质配制。活性成分溶解或扩散于惰性介质中，并且主要是通过惰性基介质的扩散而缓慢释放。适合使用的非侵蚀性介质的材料包括不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的氯乙烯共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、矽橡胶、聚二甲基矽氧烷和矽碳酸酯共聚物；亲水聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；以及脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯，但不限于此。
本文所述在介质控制释放系统中，所需的释放动力可以被控制。例如通过所用聚合物的类型，聚合物黏度、聚合物和/或活性成分的粒度、(一种或多种)活性成分与聚合物以及组合物中的其它辅料或载体。
本发明提供的组合药物的调节释放剂型可以通过所属技术领域具有通常知识者已知的方法制备，包括直接压片、干法或湿法制粒，然后压片，然后熔体造粒，然后压制。
2.渗透控制释放装置和剂型
本发明提供的组合药物的调节释放剂型可以使用渗透控制释放装置来制造，所述渗透控制释放装置包括单室系统、双室系统、非对称膜技术(AMT)和挤出核心系统(ECS)，但不限于此。通常，这些设备至少有两个组件：(a)含有活性成分的核心；和(b)具有至少一个输送口的半透膜，所述输送口封装所述芯。用半渗透膜控制从含水环境到内核的水的流入，从而通过挤出口将药物释放。
本文所述除了活性成分之外，渗透装置的核心是可选地包括一种渗透剂，它可以将水分从使用环境转移到设备的核心部分。一类渗透剂是水溶胀性亲水性聚合物，其也被称为「渗透聚合物」和「水凝胶」。作为渗透剂的合适的水溶胀性亲水聚合物包括亲水乙烯基和丙烯酸聚合物、多糖(如：藻酸钙、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯(poly(2-hydroxyethylmethacrylate)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、具有疏水性PVA/PVP共聚物单体，例如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯、含有大聚氧化乙烯嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、卡拉胶(carrageenan)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和羟基乙酸淀粉钠，但不限于此。
本文所述另一类渗透剂是酶原剂，其能够吸收水以影响穿过周围涂层屏障的渗透压梯度。合适的渗透剂包括无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和钠硫酸盐；葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、木糖醇等糖类；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；和它们的混合物，但不限于此。
本文所述可以使用不同溶解速率的渗透剂来影响活性成分剂型开始递送的速度。例如无定形糖，如MANNOGEMTMEZ(SPIPharma，Lewes，DE)可用于在头几个小时内提供更快的递送以迅速产生期望的治疗效果，然后逐渐并持续地释放剩余量在延长的时间内维持所需的治疗或预防效果水平。在这种情况下，活性成分用这样的速率释放以代替被代谢和排泄的活性成分的量。
本文所述其核心还可以包括如用本发明所述的各种其他辅料和载体以增强剂型的性能、或促进其剂型的稳定性或可加工性。
本文所述可用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸树脂、乙烯基树脂、醚、聚醯胺、聚酯和纤维素衍生物，它们在生理相关的pH值下是水可渗透的和水不溶性的，或者易于通过化学改变如交联变得不溶于水。可用于形成涂层的合适聚合物的实例包括增塑的、未增塑的和增强的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、氨基甲酸乙酯CA、氨基甲酸酯、CA琥珀酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)，CA二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA乙基草酸酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三醋酸酯、乙醯乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(羟乙基乙酸乙烯酯)、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯基卤化物、聚丙烯酸、乙烯基酯和醚、天然蜡和合成蜡。
本文所述药物半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中的孔基本上充满气体并且不被水性介质润湿，但是可渗透水蒸气，如美国专利号5,798,119所揭露的。这种疏水性但是水蒸气可渗透的膜，典型地是由诸如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡的疏水聚合物组成。
本文所述药物半透膜上的输送口可以通过机械或激光钻孔形成后包衣。一个或多个输送口也可以通过水溶性材料塞的侵蚀，或膜的较薄部分在核心中的压痕上的破裂而原位形成。另外，输送口可以在包衣过程中形成，如在美国专利号5,612,059和5,698,220中公开在不对称情况下的包衣层的类型。
本文所述药物释放的活性成分的总量和释放速率可以基本上通过半透膜的厚度和孔隙率、芯的组成以及递送端口的数量、尺寸和位置进行调控。
本发明所述的组合药物的渗透控释剂型可以进一步包含本文所述的另外的常规辅料或载体，以促进制剂的性能或加工。
本发明所述的组合药物的渗透控释剂型可以根据所属技术领域中具有通常知识者已知的常规方法和技术制备(参见Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，supra；SantusandBaker，J.ControlledRelease1995，35，1-21；Vermaetal.，DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy2000，26，695-708；Vermaetal.，J.ControlledRelease2002，79，7-27)。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物可配制为AMT控释剂型，其核心的活性成分靠用不对称渗透膜进行包衣和用其它药学上可接受的辅料或载体对核心的活性成分进行不对称渗透膜包衣。参见美国专利号5,612,059和WO2002/17918。AMT控释剂型可以根据所属技术领域具有通常知识者已知的常规方法和技术制备，包括直接压片、干法制粒、湿法制粒和浸涂法。
在某些实施例中，本发明提供的组合药物可配制为ESC控释剂型，其核心的活性成分用渗透膜包衣，如羟乙基纤维素和其它药学上可接受的辅料或载体。
3.多颗粒控制释放装置和剂型
本发明提供的组合药物的可调控释放剂型可制成多颗粒控释剂，其包含直径范围为约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm的多个颗粒、颗粒或小丸。这样的多颗粒可以通过所属技术领域具有通常知识者已知的方法制备，包括湿法和干法制粒、挤出/滚圆、辊压、熔融凝固，并通过喷涂种核。实例参见MultiparticulateOralDrugDelivery；MarcelDekker：1 994以及PharmaceuticalPelletizationTechnology；MarcelDekker：1989。
本所述的其他辅料或载体可以与本发明提供的组合药物共混以帮助加工和形成多颗粒。所得到的颗粒本身可以构成多颗粒装置或可以被各种成膜材料如肠溶聚合物、水溶胀性和水溶性聚合物包衣。多颗粒可以进一步加工成胶囊或片剂。
4.靶向药
本发明提供的组合药物也可以配制成靶向给药对特定组织、受体或待治疗的受药者身体的其他区域，包括脂质体，再密封的红细胞和基于抗体的递送系统。例子包括在美国专利中公开的那些，如美国专利号6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542以及5,709,874，但不限于此。
组合药物使用方法
在一个实施例中，本发明提供了治疗、预防或改善受药者的心血管疾病的一种或多种症症状的方法，其包括向受药者施用两种或更多种独立化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
本文所述在某些实施例中，心血管疾病是急性心肌梗塞、主动脉瘤、动脉粥样硬化、心房纤颤、心房扑动、心肌病、心脏炎、脑血管疾病、胸痛(心绞痛)、先天性心脏病、冠状动脉疾病、心内膜炎、出血性中风、心律失常、心脏病发作、心脏传导阻滞、心力衰竭、高血压性心脏病、缺血性心脏病、缺血性中风、左心室功能障碍、心肌纤维化、心肌梗塞(心脏病发作)、心肌缺血、心肌炎、外周动脉疾病、外周血管疾病、风湿性心脏病、中风、心脏瓣膜病或静脉血栓形成。
本文所述在一个实施例中，心血管疾病是心脏病发作。在另一个实施例中，心血管疾病是心力衰竭。在又一个实施例中，心血管疾病是与心输出量异常有关的心力衰竭。在又一个实施例中，心血管疾病是中风。在又一个实施例中，心血管疾病是心律失常。本文所述在又一个实施例中，心血管疾病是静脉血栓形成。
本文所述在一个实施例中，心血管疾病是心律失常。在另一个实施例中，心血管疾病是心动过缓。在又一个实施例中，心血管疾病是窦性心动过缓、窦性停滞、窦出口阻滞、房室(AV)阻滞。在又一个实施例中，心血管疾病是严重的窦性心动过缓、窦房阻滞、窦性停滞或心动过缓-心动过速综合症。
本文所述在某些实施例中，心血管疾病是心脏传导阻滞。在某些实施例中，心脏阻滞是AV-阻滞。在某些实施例中，AV-阻滞是一度、二度或三度AV-阻滞。在某些实施例中，AV-阻塞是二度莫氏I型或∏型(MobitztypeIorΠ)。
在另一个实施例中，本发明提供了治疗、预防或改善受药者的一种或多种心动过缓症状的方法，其包括向受药者施用两种或更多种化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂、组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
本文所述在一个实施例中，心动过缓是心房心动过缓、房室结节心动过缓、婴儿性心动过缓或心室心动过缓。在另一个实施例中，心动过缓是呼吸性窦性心律不齐、窦性心动过缓或病态窦性(SS)心动过缓。
本文所述在一个实施例中，心动过缓是无症状心动过缓。在另一个实施例中，心动过缓是症状性心动过缓。
本文所述在一个实施例中，心动过缓是早期心动过缓。在另一个实施例中，心动过缓是严重的心动过缓。在一个实施例中，心动过缓是由于病态窦性症状引起的症状性心动过缓。
本文所述在某些实施例中，心动过缓与AV阻滞相关联。在某些实施例中，心动过缓与一级、二级或三级房室传导阻滞有关。在某些实施例中，心动过缓与二级莫氏I型或∏度房室传导阻滞有关。
在某些实施例中，用本发明提供的组合药物或方法治疗的受药者可不具有慢性阻塞性肺病。
在某些实施例中，用本发明提供的组合药物或方法治疗后的受药者静息脉搏率可从约每分钟28次增加至45次或从约40次增加至68次。
在又一个实施例中，本发明提供了治疗、预防或改善受药者中的一种或多种中风症状的方法，所述方法包括向受药者施用两种或更多种化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
本文所述在一个实施例中，中风是出血性中风。在另一个实施例中，中风是缺血性中风。在又一个实施例中，中风是与心输出血量异常相关的中风。在又一个实施例中，中风是与心动过缓相关的中风。
在又一个实施例中，本发明提供治疗、预防或改善受药者的脑血管血栓形成的一种或多种症状的方法，其包括向受药者施用两种或更多种化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
本文所述不受任何理论束缚，通常受药者的心跳在夜间睡觉时较慢。由于心跳较慢，心动过缓患者在睡眠期间容易出现血栓形成。
在又一个实施方式中，本发明提供了受药者心脏手术后的治疗、预防或改善异常心脏心律(例如心率≤50次/分钟(beatsperminute，BPM))的方法，所述方法包括向受药者施用两种或更多种化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，用本发明提供的组合药物和方法治疗后的受药者可具有正常的心律。在一个实施例中，用本发明提供的组合药物和方法治疗后的受药者的静息脉率(restingpulserate，RPR)可从每分钟约30增至约60、可从约35增至约60、可从约40增至60、可从约45增至60或可从约50增至约60次。在另一个实施例中，用本发明提供的组合药物和方法治疗后的受药者可具有静息脉率每分钟约30、约32、约34、约36、约40、约42、约46、约50、约55、约58或约60次。在又一个实施例中，用本发明提供的组合药物或方法治疗后的受药者可具有静息脉率每分钟约30、约32、约34、约36、约40、约42、约46、约50、约52、约54、约56、约58、约60、约64、约65、约67、约68、约69或约70次。
在又一个实施例中，本发明提供了增加受药者心率的方法，其包括向受药者施用两种或更多种化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供了一种增加受药者心率的方法而且受药者的氧消耗并没有显著改变。所述方法包括向所述受药者施用：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(ii)钙通道阻断剂。
在另一个实施例中，本发明提供了一种增加受药者心率的方法而且受药者的氧消耗并没有显著改变，所述方法包括向所述受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在又一个实施例中，本发明提供了一种增加受药者心率的方法而且受药者的氧消耗并没有显著改变，所述方法包括向所述受药者施用：(i)茶碱、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)硝苯地平、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在又一个实施例中，本发明提供了一种增加受药者心率的方法而且受药者的氧消耗并没有显著改变，所述方法包括向所述受药者施用：(i)氨茶碱或茶碱；和(ii)硝苯地平。
不受任何理论的束缚，本发明提供的磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂可以与钙通道阻断剂配制在一起，以抵消不良的副作用或其副作用最小化。例如，茶碱具有引起氧气消耗增加的副作用，而硝苯地平却具有耗氧量减少的副作用。它们也都具有导致心率增加的作用。因此，可以将茶碱与硝苯地平配对在一起，用以引起心率增加而氧消耗量没有显著的改变。
在一个实施例中，本发明提供了一种增加受药者心率的方法而且受药者的血压并没有显著改变，所述方法包括向所述受药者施用：(i)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂；和(ii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供了一种增加受药者心率的方法而且受药者的血压并没有显著改变，所述方法包括向所述受药者施用：(i)倍他司汀、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、其对映异构体的混合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在又一个实施例中，本发明提供了一种增加受药者心率的方法而且受药者的血压并没有显著改变，所述方法包括向所述受药者施用：(i)倍他司汀盐酸盐；和(ii)盐酸沙丁胺醇或盐酸左旋沙丁胺醇。
本文所述不受任何理论的约束，组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂可以与β2-肾上腺素受体激动剂配对在一起以抵消不良的副作用或其副作用最小化。例如，倍他司汀可具有引起血压升高的副作用，而沙丁胺醇和左沙丁胺醇均可具有引起血压下降的副作用。倍他司汀、沙丁胺醇和左旋沙丁胺醇也都具有引起心率增加的作用。因此，倍他司汀可与沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇配对使用，用以引起心率增加而血压没有显著的改变。
在一个实施例中，采用本发明提供的组合药物或方法治疗后，受药者的静息脉率每分钟可增加约2至约20、约5至约18、约5至约15或约5至约10次。在另一个实施例中，采用本发明提供的组合药物或方法治疗后，受药者的静息脉率每分钟可增加约5、约6、约7、约8、约9或约10次。
在又一个实施例中，本发明提供了增加受药者的心输出血量的方法，所述方法包括向所述受药者施用两种或更多种化合物的组合药物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，采用本发明提供的组合药物或方法治疗后，受药者的心输出血量每分钟可增加范围为约200至约2000、约100至约1000或约100至约500毫升。
在又一个实施例中，本发明提供了增加受药者的脑血流量的方法，所述方法包括向受药者施用两种或更多种化合物的组合药物，其中每种化合物独立于磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，采用本发明提供的组合药物或方法治疗后，受药者的脑血流量每分钟可增加范围为约200至约750、约250至约600或约300至约500毫升。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用两种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(ii)钙通道阻断剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(ii)β2-肾上腺素受体激动剂。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)钙通道阻断剂；和(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)钙通道阻断剂；和(ii)β2-肾上腺素受体激动剂。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂；和(ii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用三种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；(ii)钙通道阻断剂；和(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；(ii)钙通道阻断剂；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用四种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；(ii)钙通道阻断剂；(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂；和(iv)β2-肾上腺素受体激动剂。
在某些实施例中，本发明提供的方法中，(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)钙通道阻断剂的重量比的范围在约1至约180、约2至约100、约2至约50或约2至约20。在某些实施例中，本发明提供的方法中，(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)钙通道阻断剂的重量比在约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂的重量比的范围在约2至约200、约4至约100、约5至约50或约10至约30。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂的重量比在约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28或约30。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约1000、约10至约500、约20至约400或约40至约300。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比在约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180、约200、约220、约240、约260、约280或约300。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)钙通道阻断剂与(ii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约1至约50、约1至约40、约1至约20或约1至约10。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)钙通道阻断剂与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比在约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5或约10。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)钙通道阻断剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约100、约5至约50或约5至约30。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)钙通道阻断剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比在约5、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28或约20。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约100、约1至约50、约1至约30或约1至约20。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。
在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其用药量低于此药单独给药时的量。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其每天的用量范围在约1至约1200、约5至约1000、约10至约800或约20至约600毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其每天的用量范围在约1至约1200毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其每天的用量范围在约5至约1000毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其每天的用量范围在约10至约800毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其每天的用量范围在约1至约600毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，其每天的用量在约20、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约525、约550、约575或约600毫克。
在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用钙通道阻断剂，其用药量低于此药单独给药的量。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用钙通道阻断剂，其用量范围在每日约1至约200、约1至约100或约2至约60毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用钙通道阻断剂，其用量范围在每日约1至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用钙通道阻断剂，其用量范围在每日约1至约100毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用钙通道阻断剂，其用量范围在每日约2至约60毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用钙通道阻断剂，其用量在每日约2、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55或约60毫克。
在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂，其用药量低于此药单独给药时的量。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂，其每天用药量范围在约0.1至约100、约0.5至约50或约1至约30毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂，其每天用药量范围在约0.1至约100毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂，其每天用药量范围在约0.5至约50毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂，其每天用药量范围在约1至约30毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂，其每天用药量在约1、约2、约4、约6、约5、约5、约8、约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28或约30毫克。
在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用β2-肾上腺素受体激动剂，其用药量低于此药单独给药时的量。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用β2-肾上腺素受体受激动剂，其用药量范围在每日约0.1至约50、约0.1至约20或约0.1至约10毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用β2-肾上腺素受体受激动剂，其用药量范围在每日约0.1至约50毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用β2-肾上腺素受体受激动剂，其用药量范围在每日约0.1至约20毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用β2-肾上腺素受体受激动剂，其用药量范围在每日约0.1至约10毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用β2-肾上腺素受体受激动剂，其用药量范围在每日约0.1、约0.2、约0.5、约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约6、约7、约8、约9或约10毫克。
在某些实施例中，本发明提供的方法中的磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂每日给药一次(QD)或者每日剂量分成多次给药，例如每日给药两次(BID)、每日给药三次(TID)、每日给药四次(QID)、每日给药五次或每日给药六次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂每日施用一次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂是每日施用两次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂每日施用三次。在某些实施例中，在本发明提供的方法中的磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂每日施用四次。
在某些实施例中，本发明提供的方法中的钙通道阻断剂每日给药一次(QD)或者每日剂量分成多次给药，例如每日给药两次(BID)、每日给药三次(TID)、每日给药四次(QID)、每日给药五次或每日给药六次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的钙通道阻断剂被施用每日一次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的钙通道阻断剂是每日施用两次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的钙通道阻断剂每日施用三次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的钙通道阻断剂每日施用四次。
在某些实施例中，本发明提供的方法中的组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂每日给药一次(QD)或者每日剂量分成多次给药，例如每日给药两次(BID)、每日给药三次(TID)、每日给药四次(QID)、每日给药五次或每日给药六次。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂被施用每日给药一次。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂每日施用两次。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂每日施用三次。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂每日施用四次。
某些实施例中，本发明提供的方法中，β2-肾上腺素能受体激动剂每日给药一次(QD)或者每日剂量分成多次给药，例如每日给药两次(BID)、每日给药三次(TID)、每日给药四次(QID)、每日给药五次或每日给药六次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的β2-肾上腺素能受体激动剂被施用每日一次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的β2-肾上腺素能受体激动剂被施用每日两次。在某些实施例中，在本发明提供的方法中的β2-肾上腺素能受体激动剂每日施用三次。在某些实施例中，在本发明提供的方法中的β2-肾上腺素能受体激动剂每日施用四次。
在某些实施例中，方法本发明提供的方法中，磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂可与β2-肾上腺素受体激动剂同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的磷酸二酯酶抑制剂和/或腺苷受体拮抗剂可与钙通道阻断剂是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的磷酸二酯酶抑制剂和/或腺苷受体拮抗剂与钙通道阻断剂可同时以单一药物组分的形式施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂与β2-肾上腺素受体激动剂是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂与β2-肾上腺素受体激动剂是同时以单一药物组分的形式顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂与β2-肾上腺素受体激动剂是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂可与β2-肾上腺素受体激动剂同时以单一药物组分的形式顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)一种或多种化合物，其中每种化合物分别为钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)钙通道阻断剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)两种化合物，其中每种化合物分别为钙通道阻断剂，组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)钙通道阻断剂；和(iii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)钙通道阻断剂；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)三种化合物，其中每种化合物分别为钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)钙通道阻断剂；(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂；和(iv)β2-肾上腺素受体激动剂。
在某些实施例中，本发明提供的方法中黄嘌呤化合物与钙通道阻断剂的重量比范围在约1至约180、约2至约100、约2至约50或约2至约20。在某些实施例中，本发明提供的方法中黄嘌呤化合物与钙通道阻断剂的重量比范围在约1至约180。在某些实施例中，本发明提供的方法中黄嘌呤化合物与钙通道阻断剂的重量比范围在约2至约100。在某些实施例中，本发明提供的方法中黄嘌呤化合物与钙通道阻断剂的重量比范围在约2至约50。在某些实施例中，本发明提供的方法中黄嘌呤化合物与钙通道阻断剂的重量比范围在约2至约20。在某些实施例中，在本发明提供的方法中黄嘌呤化合物与钙通道阻断剂的重量比在约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18或约20。
在某些实施例中，本发明提供的方法中(i)黄嘌呤化合物与(ii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约2至约200、约4至约100、约5至约50或约10至约30。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)黄嘌呤化合物与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比在约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28或约30。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，黄嘌呤化合物与β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约1000、约10至约500、约20至约400或约40至约300。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，黄嘌呤化合物与β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180、约200、约220、约240、约260、约280或约300。
在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其用药量在低于此药单独给药时的量。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用黄嘌呤化合物，其每日用药量范围在约1至约1200、约5至约1000、约10至约800或约20至约600毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用黄嘌呤化合物，其每日用药量范围在约1至约1200毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用黄嘌呤化合物，其每日用药量范围在约5至约1000毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用黄嘌呤化合物，其每日用药量范在约10至约800毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用黄嘌呤化合物，其每日用药量范围在约20至约600毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用黄嘌呤化合物，其每日用药量在约20、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约525、约550、约575或约600毫克。
在某些实施例中，本发明提供的方法中的黄嘌呤化合物每日给药一次(QD)或者每日剂量分成多次给药，例如每日给药两次(BID)、每日给药三次(TID)、每日给药四次(QID)、每日给药五次或每日给药六次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的黄嘌呤化合物每日给药一次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的黄嘌呤化合物每日给药两次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的黄嘌呤化合物每日给药三次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的黄嘌呤化合物每日给药四次。
在某些实施例中，方法本发明提供的方法中，黄嘌呤化合物、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂可与β2-肾上腺素受体激动剂同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的黄嘌呤化合物可与钙通道阻断剂是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的黄嘌呤化合物可与钙通道阻断剂可同时以单一药物组分的形式而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的黄嘌呤化合物与钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的黄嘌呤化合物与钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂可同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)一种或多种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)两种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)三种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂；和(iv)β2-肾上腺素受体激动剂。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)二氢吡啶的重量比范围在约1至约180、约2至约100、约2至约50或约2至约20。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)二氢吡啶的重量比在约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18或约20。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)二氢吡啶与(ii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围在约1至约50、约1至约40、约1至约20或约1至约10。在某些实施例中，本发明提供的方法中(i)二氢吡啶与(ii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂的重量比在约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5或约10。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，二氢吡啶与β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约100、约1至约50或约5至约30。在某些实施例中，本发明提供的方法中二氢吡啶与β2-肾上腺素受体激动剂的重量比在约5、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29或约30。
在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其用药量是低于此药在单独给药时的量。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用二氢吡啶，其每日用药量范围在约0.5至约200、约1至约100或约2至约60毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用二氢吡啶，其每日用药量范围在约0.5至约200毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用二氢吡啶，其每日用药量范围在约1至约100毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用二氢吡啶，其每日用药量范围在约2至约50毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用二氢吡啶，其每日用药量在约2、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55或约60毫克。
在某些实施例中，本发明提供的方法中二氢吡啶可每日给药一次(QD)或者每日剂量分成多次给药，例如每日给药两次(BID)、每日给药三次(TID)、每日给药四次(QID)、每日给药五次或每日给药六次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的二氢吡啶每日给药一次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的二氢吡啶每日给药两次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的二氢吡啶每日给药三次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的二氢吡啶每日给药四次。
在某些实施例中，方法本发明提供的方法中，二氢吡啶与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的二氢吡啶与磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的二氢吡啶与磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂可同时以单一药物组分的形式而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的二氢吡啶与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的二氢吡啶与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂可同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)任选一种或多种化合物，其中每种化合物分别为组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)两种化合物，其中每种化合物分别为组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、组胺H3-受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)其中每种化合物分别为组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂；和(iv)β2-肾上腺素受体激动剂。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中黄嘌呤化合物与二氢吡啶的重量比范围在约1至约180、约2至约100、约2至约50或约2至约20。在某些实施例中，在本发明提供的方法中黄嘌呤化合物与二氢吡啶的重量比范围在约1至约180。在某些实施例中，在本发明提供的方法中黄嘌呤化合物与二氢吡啶的重量比范围在约2至约100。在某些实施例中，在本发明提供的方法中黄嘌呤化合物与二氢吡啶的重量比范围在约2至约50。在某些实施例中，在本发明提供的方法中黄嘌呤化合物与二氢吡啶的重量比范围在约2至约20。在某些实施例中，在本发明提供的方法中黄嘌呤化合物与二氢吡啶的重量比在约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18或约20。
在某些实施例中，方法本发明提供的方法中，二氢吡啶与黄嘌呤化合物，组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂是可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的二氢吡啶与黄嘌呤化合物是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的二氢吡啶与黄嘌呤化合物是同时以单一药物组分的形式而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的二氢吡啶与黄嘌呤化合物、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂可是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的二氢吡啶与黄嘌呤化合物、组胺H1-受体激动剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，组胺H3-受体拮抗剂、或β2-肾上腺素受体激动剂是同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)一种或多种化合物，其中每种化合物分别是磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂或β2-肾上腺素能受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂和β2-肾上腺素能受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)钙通道阻断剂。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)β2-肾上腺素能受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)两种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂或β2-肾上腺素能受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iii)钙通道阻断剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iii)β2-肾上腺素能受体激动剂。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)钙通道阻断剂；和(iii)β2-肾上腺素能受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)三种化合物，其中每种化合物分别是磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂或β2-肾上腺素能受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；(iii)钙通道阻断剂；和(iv)β2-肾上腺素能受体激动剂。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)磷酸二酯酶抑制剂腺苷受体拮抗剂与(ii)倍他司汀的重量比范围在约2至约200、约4至约100、约5至约50或约10至约30。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)倍他司汀的重量比在约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29或约30。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)钙通道阻断剂与(ii)倍他司汀的重量比范围在约1至约50、约1至约40、约1至约20或约1至约10。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)钙通道阻断剂与(ii)倍他司汀的重量比在约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5或约10。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)倍他司汀与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在约1至约100、约1至约50、约1至约30或约1至约20。在某些实施例中，本发明提供的方法中(i)倍他司汀与(ii)β2-肾上腺素受体激动剂的重量比在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。
在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其用药量是低于此药单独给药时的量。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用倍他司汀其每日用药量范围在约0.1至约100、约0.5至约50或约1至约20毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用倍他司汀，其每日用药量范围在约0.1至约100毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用倍他司汀其每日用量为约0.5至约50毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用倍他司汀，其每日用药量范围在约1至约20毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用倍他司汀，其每日用药量在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18或约20毫克。
在某些实施例中，本发明提供的方法中倍他司汀可是每日给药一次(QD)或者每日剂量分成多次给药，例如每日给药两次(BID)、每日给药三次(TID)、每日给药四次(QID)、每日给药五次或每日给药六次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的倍他司汀每日给药一次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的倍他司汀每日给药两次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的倍他司汀每日给药三次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的倍他司汀每日给药四次。
在某些实施例中，本发明提供的方法是，倍他司汀与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂和/或β2-肾上腺素受体激动剂是可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的倍他司汀与β2-肾上腺素受体激动剂是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的倍他司汀与β2-肾上腺素受体激动剂是同时以单一药物组分的形式而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的倍他司汀与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂和/或β2-肾上腺素受体激动剂可是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的倍他司汀与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂和/或β2-肾上腺素受体激动剂是同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)任选地一种或多种化合物，其中每种化合物分别为钙通道阻断剂或β2-肾上腺素能受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)钙通道阻滞剂或β2-肾上腺素能受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)钙通道阻断剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)β2-肾上腺素能受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)两种化合物，其中每种化合物分别为钙通道阻断剂或β2-肾上腺素能受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)钙通道阻断剂；和(iv)β2-肾上腺素能受体激动剂。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中黄嘌呤化合物与倍他司酮的重量比范围在约2至约200、约4至约100、约5至约50或约10至约30。在某些实施例中，在本发明提供的方法中黄嘌呤化合物与倍他司汀的重量比在约10、约12、约14、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29或约30。
在某些实施例中，方法本发明提供的方法中，倍他司汀与黄嘌呤化合物、钙通道阻断剂或β2-肾上腺素受体激动剂是可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的倍他司汀与黄嘌呤化合物、钙通道阻断剂或β2-肾上腺素受体激动剂是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的倍他司汀与黄嘌呤化合物、钙通道阻断剂或β2-肾上腺素受体激动剂是同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)任选一种或多种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)磷酸二酯酶抑制剂腺苷受体拮抗剂和β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)β2-肾上腺素受体激动剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)两种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂或β2-肾上腺素受体激动剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iv)β2-肾上腺素受体激动剂。
在某些实施例中，本发明提供的方法中二氢吡啶与倍他司酮的重量比范围在约1至约50、约1至约40，约1至约20或约1至约10。在某些实施例中，本发明提供的方法中二氢吡啶与倍他司汀的重量比在约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5或约10。
在某些实施例中，方法本发明提供的方法中，倍他司汀与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、二氢吡啶和β2-肾上腺素受体激动剂是可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的倍他司汀与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、二氢吡啶和β2-肾上腺素受体激动剂是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的倍他司汀与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、二氢吡啶和β2-肾上腺素受体激动剂是同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iv)可选择的β2-肾上腺素受体激动剂。
在某些实施例中，方法本发明提供的方法中，倍他司汀与黄嘌呤化合物、二氢吡啶或β2-肾上腺素受体激动剂是可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的倍他司汀与黄嘌呤化合物、二氢吡啶和β2-肾上腺素受体激动剂是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的倍他司汀与黄嘌呤化合物、二氢吡啶和β2-肾上腺素受体激动剂是同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)沙丁胺醇、或对映异构体，对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)一种或多种化合物，其中每种化合物分别是磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂。
在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)沙丁胺醇、或对映异构体、对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)钙通道阻断剂。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)两种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iii)钙通道阻断剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)钙通道阻断剂；和(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)三种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；(iii)钙通道阻断剂；和(iv)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约1000、约10至约500、约20至约200或约50至约200。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190或约200。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)钙通道阻断剂与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约100、约5至约50或约5到20左右。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)钙通道阻断剂与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约16、约17、约18、约19或约20。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约100、约1至约50、约1至约30或约1至约20。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。
在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用沙丁胺醇、或其对映异构体、后其对映异构体的混合物、或左沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物，其用药量是低于此药单独给药时的量。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用沙丁胺醇或左沙丁胺醇(微粉化或非微粉化)其每日用药量范围在约0.1至约50、约0.2至约20或约0.5至约10毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其每日用药量范围在约0.1至约50毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其每日用药量范围在约0.2至约20毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其每日用药量范围在约0.5至约10毫克。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用沙丁胺醇或左沙丁胺醇，其每日用药量在约0.1、约0.2、约0.5、约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约6、约7、约8、约9或约10毫克。
在某些实施例中，本发明提供的方法中沙丁胺醇或左沙丁胺醇可是每日给药一次(QD)或者每日剂量分成多次给药，例如每日给药两次(BID)、每日给药三次(TID)、每日给药四次(QID)、每日给药五次或每日给药六次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇是每日给药一次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇是每日给药两次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇谁每日给药三次。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇说每日给药四次。
在某些实施例中，方法本发明提供的方法中，沙丁胺醇或左沙丁胺醇与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是同时以单一药物组分的形式而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂可是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)任选一种或多种化合物，其中每种化合物分别是钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或对映异构体、对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)钙通道阻断剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)两种化合物，其中每种化合物独立于钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)钙通道阻断剂；和(iv)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)黄嘌呤化合物与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约1000、约10至约500、约20至约400或约40至约300。在某些实施例中，本发明提供的方法中(i)黄嘌呤化合物与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180、约200、约220、约240、约260、约280或约300。
在某些实施例中，方法本发明提供的方法中，沙丁胺醇、或左沙丁胺醇与钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂或组胺H3-受体拮抗剂可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与黄嘌呤化合物、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与黄嘌呤化合物、钙通道阻断剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)任选一种或多种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)两种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iv)组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在某些实施例中，本发明提供的方法中(i)二氢吡啶与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约100、约5至约50或约10至约20。在某些实施例中，本发明提供的方法中(i)二氢吡啶与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。
在某些实施例中，方法本发明提供的方法中，沙丁胺醇或左沙丁胺醇与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、二氢吡啶、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、二氢吡啶、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、二氢吡啶、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)任选一种或多种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂或钙通道阻断剂。
在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化合物。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂或钙通道阻断剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)钙通道阻断剂。
在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iii)两种化合物，其中每种化合物分别为磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂或钙通道阻断剂。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向所述受药者施用：(i)倍他司酮、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂；和(iv)钙通道阻断剂。
某些实施例中，本发明提供的方法中(i)倍他司汀与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约100、约1至约50、约1至约20或约1至约10。在某些实施例中，本发明提供的方法中(i)倍他司汀与(ii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10。
在某些实施例中，方法本发明提供的方法中，沙丁胺醇或左沙丁胺醇与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻滞剂和倍他司汀可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与倍他司汀同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇目前与倍他司汀同时以单一药物组分的形式而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻滞剂和倍他司汀同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、钙通道阻滞剂和倍他司汀是同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iv)可选择的组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂。
在某些实施例中，方法本发明提供的方法中，沙丁胺醇或左沙丁胺醇与黄嘌呤化合物、二氢吡啶、可选择的组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与黄嘌呤化合物、二氢吡啶、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与黄嘌呤化合物、二氢吡啶、组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化合物；(iii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iv)可选择的钙通道阻断剂。
在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与黄嘌呤化合物、钙通道阻断剂或倍他司汀可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与黄嘌呤化合物、钙通道阻断剂和倍他司汀是同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与黄嘌呤化合物、钙通道阻断剂和倍他司汀是同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iv)可选择的磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂。
在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、二氢吡啶或倍他司汀可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、二氢吡啶或倍他司汀同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与磷酸二酯酶抑制剂、腺苷受体拮抗剂、二氢吡啶或倍他司汀同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用：(i)黄嘌呤化合物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(ii)二氢吡啶、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；(iii)倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物；和(iv)沙丁胺醇、或其对映异构体、或其对映异构体的混合物、或左旋沙丁胺醇、或其同位素变体(同位素富集不低于50％)、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与黄嘌呤化合物、二氢吡啶或倍他司汀可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与黄嘌呤化合物、二氢吡啶或倍他司汀同时一起施用。在某些实施例中，本发明提供的方法中的沙丁胺醇或左沙丁胺醇与黄嘌呤化合物、二氢吡啶或倍他司汀同时以单一药物组分的形式而顺序施用。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用氨茶碱或茶碱。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用硝苯地平。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用倍他司酮或倍他司汀盐酸盐。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇或盐酸左旋沙丁胺醇。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用(i)氨茶碱或茶碱和(ii)硝苯地平。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用(i)氨茶碱或茶碱；和(ii)倍他司汀或倍他司汀盐酸盐。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用(i)氨茶碱或茶碱；和(ii)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇或盐酸左沙丁胺醇。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用(i)硝苯地平；和(ii)倍他司汀或倍他司汀盐酸盐。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用(i)硝苯地平；和(ii)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇或盐酸左沙丁胺醇。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用(i)倍他司汀或倍他司汀盐酸盐；和(ii)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇或盐酸左旋沙丁胺醇。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用(i)氨茶碱或茶碱；(ii)硝苯地平；和(iii)倍他司汀或盐酸倍他司汀。在另一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用(i)氨茶碱或茶碱；(ii)硝苯地平；和(iii)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇或盐酸左旋沙丁胺醇。在又一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用(i)氨茶碱或茶碱；(ii)倍他司汀或倍他司汀盐酸盐；和(iii)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇或盐酸左旋沙丁胺醇。
在一个实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用(i)氨茶碱或茶碱；(ii)硝苯地平；(iii)倍他司汀或倍他司汀盐酸盐；和(iv)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇或盐酸左沙丁胺醇。
在某些实施例中，本发明提供的方法中茶碱与硝苯地平的重量比范围在约1至约180、约2至约100、约2至约50或约2至约20。在某些实施例中，本发明提供的方法中，茶碱与硝苯地平的重量比范围在约1至约180。在某些实施例中，本发明提供的方法中，茶碱与硝苯地平的重量比范围在约2至约100。在某些实施例中，本发明提供的方法中，茶碱与硝苯地平的重量比范围在约2至约50。在某些实施例中，本发明提供的方法中，茶碱与硝苯地平的重量比范围在约2至约20。在某些实施例中，本发明提供的方法中，茶碱与硝苯地平的重量比在约2、约4、约6、约8、约10、约12、约14、约16、约18或约20。
在某些实施例中，本发明提供的方法中，茶碱与倍他司汀的重量比范围在约2至约200、约4至约100、约5至约50或约10至约30。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，茶碱与倍他司汀的重量比在约10、约12、约14、约16、约18、约20、约22、约24、约26、约28或约30。
在某些实施例中，本发明提供的方法中，茶碱与沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约1000、约10至约500、约20至约400或约40至约300。在某些实施例中，本发明提供的方法中，茶碱与沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约40、约60、约80、约100、约120、约140、约160、约180、约200、约220、约240、约260、约280或约300。
在某些实施例中，本发明提供的方法中，硝苯地平与倍他司汀的重量比范围在约1至约50，约1至约40、约1至约20或约1至约10。在某些实施例中，本发明提供的方法中，硝苯地平与倍他司汀的重量比在约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5、约8、约8.5、约9、约9.5或约10。
在某些实施例中，本发明提供的方法中，硝苯地平与沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比范围在约1至约100、约5至约50或约5至约20。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，硝苯地平与沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。
在某些实施例中，本发明提供的方法中，倍他司汀与沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇的重量范围比在约1至约100、约1至约50、约1至约30或约1至约20。在某些实施例中，本发明提供的方法中，倍他司汀与沙丁胺醇或左沙丁胺醇的重量比在约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19或约20。
在某些实施例中，本发明提供的方法包括对受药者施用氨茶碱，其用药量是低于此药单独给药时的量。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用氨茶碱(微粉化或非微粉化)，其每日用药量范围在约1至约1200、约1至约1000、约1至约800、约1至约600、约1至约400、约1至约300、约1至约200、约1至约100、约1至约90、约1至约80、约1至约70、约1至约60、约1至约50、约1至约40、约1至约30、约1至约20或约1至约10毫克/天。
在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用茶碱(微粉化或非微粉化)，其用药量是低于此药单独给药时的量。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用茶碱，其每日用药量范围在约1至约1200、约1至1000、约5至约800或约10至约600毫克/天。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用茶碱，其每日用药量范围在约1至约1200毫克/天。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用茶碱，其每日用药量范围在约1至约1000毫克/天。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用茶碱，其每日用药量范围在约5至约800毫克/天。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用茶碱，其每日用药量范围在约20至约600毫克/天。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用茶碱，其每日用药量在约20、约50、约75、约100、约125、约150、约175、约200、约225、约250、约275、约300、约325、约350、约375、约400、约425、约450、约475、约500、约525、约550、约575或约600毫克/天。
在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用硝苯地平(微粉化或非微粉化)，其用药量是低于此药单独给药时的量。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用硝苯地平，其每日用药量范围在约0.1至约200、约1至约100或约2至约60毫克/天。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用硝苯地平，其每日用药量范围在约0.1至约200毫克/天。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用硝苯地平，其每日用药量范围在约1至约100毫克/天。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用硝苯地平，其每日用药量范围在约2至约60毫克/天。在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用硝苯地平，其每日用药量在约2、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55或约60毫克/天。
在某些实施例中，本发明提供的方法包括向受药者施用(i)氨茶碱或茶碱，(ii)硝苯地平，(iii)倍他司汀，和(iv)沙丁胺醇或左沙丁胺醇；其中氨茶碱或茶碱其含量范围在约1至约1000毫克/天，硝苯地平的含量范围在约0.1至约180毫克/天，倍他司汀的含量范围在约1至约100毫克/天，和沙丁胺醇或左沙丁胺醇的含量范围在约0.1至约32毫克/天。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)氨茶碱或茶碱，(ii)硝苯地平，和(iii)倍他司汀可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)氨茶碱或茶碱、(ii)硝苯地平和(iii)倍他司汀同时一起施用。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)氨茶碱或茶碱、(ii)硝苯地平和(iii)倍他司汀以单一药物组分的形式而顺序施用。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)氨茶碱或茶碱、(ii)硝苯地平和(iii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)氨茶碱或茶碱、(ii)硝苯地平和(iii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇同时一起施用。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)氨茶碱或茶碱、(ii)硝苯地平和(iii)沙丁胺醇或左沙丁胺醇以单一药物组分的形式而顺序施用。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)氨茶碱或茶碱、(ii)倍他司汀和(iii)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇左沙丁胺醇或盐酸左沙丁胺醇可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)氨茶碱或茶碱、(ii)倍他司汀和(iii)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇或盐酸左旋沙丁胺醇同时一起施用。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)氨茶碱或茶碱、(ii)倍他司汀和(iii)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇或盐酸左沙丁胺醇以单一药物组分的形式而顺序施用。
在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)氨茶碱或茶碱、(ii)硝苯地平、(iii)倍他司汀或倍他司汀盐酸盐和(iv)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇或盐酸左旋沙丁胺醇可同时一起施用或以组分的任意次序而顺序施用。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)氨茶碱或茶碱、(ii)硝苯地平、(iii)倍他司汀或倍他司汀盐酸盐和(iv)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇或盐酸左旋沙丁胺醇同时一起施用。在某些实施例中，在本发明提供的方法中，(i)氨茶碱或茶碱、(ii)硝苯地平、(iii)倍他司汀或倍他司汀盐酸盐和(iv)沙丁胺醇、盐酸沙丁胺醇、左沙丁胺醇或盐酸左旋沙丁胺醇以单一药物组分的形式而顺序施用。
在某些实施例中，包括向受药者施用本发明提供的组合药物。在某些实施例中，其组合药物每日给药一次(QD)或者每日剂量分成多次给药，例如每日给药两次(BID)、每日给药三次(TID)、每日给药四次(QID)、每日给药五次或每日给药六次。在某些实施例中，本发明提供的组合药物是每日给药一次。在某些实施例中，本发明提供的组合药物是每日给药两次。在某些实施例中，本发明提供的组合药物是每日给药三次。在某些实施例中，本发明提供的组合药物是每日给药四次。在某些实施例中，本发明提供的组合药物是经口服给药。在某些实施例中，其组合药物采用口服胶囊或片剂给药。
在某些实施例中，本发明提供的方法，其给药时间包括在餐前给予受药者含有每一种活性成分的组合药物。在某些实施例中，本发明提供的方法包括在餐后给予受药者含有每一种活性成分的组合药物。
在某些实施例中，本发明提供的用于治疗脑血管血栓形成的方法包括在睡前给予受药者含有每一种活性成分的组合药物。在某些实施例中，本发明提供的用于治疗脑血管血栓形成的方法包括在早晨和睡前向受药者施用含有每一种活性成分的组合药物。在某些实施例中，本发明提供的用于治疗脑血管血栓形成的方法包括在早晨、中午以及在睡前给予所述受药者施含有每一种活性成分的组合药物。在某些实施例中，本发明提供的用于治疗脑血管血栓形成的方法包括在约上午6点、下午2点和晚上10点向受药者施用含有每一种活性成分的组合药物。在某些实施例中，本发明提供的用于治疗脑血管血栓形成的方法包括在早上约凌晨4点至8点向所述受药者施用含有每一种活性成分的组合药物。在某些实施例中，本发明提供的用于治疗脑血管血栓形成的方法包括在中午至下午4点对受药者施含有每一种活性成分的组合药物。在某些实施例中，本发明提供的用于治疗脑血管血栓形成的方法包括在睡眠时间的晚上8点至午夜对受药者施用含有每一种活性成分的组合药物。
在某些实施例中，受药者是哺乳动物。在某些实施例中，受药者是人。
本发明提供的方法适用和包括任何年龄的受药者或患者，尽管某些疾病或病症在某些年龄组中更常见。根据受药者的疾病和状况，组合药物中的活性化合物可以分别采用通过口服、胃肠外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、腔内注射或输注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如透皮或局部)的给药途径，并且可以以合适的剂量单位单独或一起配制适合于每一种给药途径的在药学上可接受的载体的形式进行给药。
然而，应该理解的是，对于任何特定受药者或患者，具体用量剂量和一定剂量的频率是可以变化的，并且其用量将取决于各种因素，其包括所用具体活性成分，该活性成分的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率与其它药物的合用，患者特定病症的严重程度以及可接受的治疗。
在某些实施例中，本发明提供了可由医师使用的药剂盒可以简化活性成分的给予方式。在某些实施例中，本发明提供的药剂盒包括容器和本发明提供的活性组合药物的剂型或本发明提供的包含一种或多种组分的组合药物。
本发明提供的药剂盒可以进一步包括可用于施用活性成分的装置。这样的装置的例子包括注射器、无针注射器滴注袋、贴剂和吸入器，但不限于此。
本发明提供的药剂盒可进一步包括可用于一种或多种活性成分的施用，并在药学上可接受的载体。例如，如果活性成分以固体形式提供，必须重组用于胃肠外给药，则该药盒可以包含合适载体的密封容器，其中活性成分可以溶解并形成不含颗粒的无菌溶液，其适用于胃肠外给药。药学上可接受的载体的实例包括，但不限于：含水载体，包含但不限于注射用水、氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液以及乳酸林格注射液；水-可混溶的载体，包含但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水载体，包含但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
本发明所揭露、公开和提供的治疗心血管疾病的方法和所用的组合药物将被进一步的理解通过以下的实例，并不限于此。
实例
实例1：两种活性成分的组合药物
本发明提供的一个实例。当采用处方药氨茶碱(一种常用于治疗哮喘的磷酸二酯酶抑制剂和腺苷受体拮抗剂)和克仑特罗(一种可用于治疗哮喘的β2激动剂)治疗支气管扩张的患者时，观察到这两种药物的组合使患者的心率显著增加。对此不需要的副作用(心率显著增加)的观察由氨茶碱和盐酸克仑特罗的共用，导致了一个假设理论的产生，氨茶碱和盐酸克仑特罗的组合给药也许可用于治疗心动过缓患者。为了验证这一假设，一项实验开始设计和进行，实验最初是将氨茶碱和盐酸克仑特罗组合给予一个志愿者小组。在实验过程中观察到在给此两种组合药物大约2-3小时后，受药者的心率每分钟增加了5-6次。其效果可持续约6至8小时。对于本例中的每个受药者，使用心电图(ECG)来监测心率和A-V是否有传导异常。
在本发明提供的这一实例中，尽管观察到的心率每分钟增加5-6次并没有通常用起搏器植入所实现的增加幅度那么大，两种组合药物对心率的增加还是显著。尤其是当今还没有任何批准的药物可治疗心动过缓患者。这些心动过缓患者没有或不能接受心脏起搏器。因此这两种组合药物在心动过缓患者中进行测试，并且在该实施例中观察到用此两种组合治疗的患者平均心率每分钟增加了5-6次。
实例2：三种活性成分的组合药物
本发明提供了又一个实例。为了进一步改善氨茶碱和克仑特罗组合对心率的有效作用，多种活性药物成分进行了测试。不受理论束缚，本实验中的假设是在此组合配方中增加其它药物品种，其药物品种具有类似氨茶碱和盐酸克仑特罗的作用机制(又称副作用)并可进一步增加心率和心输出量。利用几种药物的相加和协同作用，增强其治疗效果。谷维素、烟醯胺或山莨菪碱与氨茶碱和盐酸克仑特罗组合在一个志愿者小组进行了测试，但是没有观察到进一步的改善。
在本发明提供的又一实例中，选择并测试了硝苯地平(钙通道阻断剂)。尽管硝苯地平的主要适应症是血管痉挛性心绞痛和慢性稳定型心绞痛，当硝苯地平与氨茶碱和盐酸克仑特罗联合使用在一个志愿者小组上进行测试时，其作用导致对心率的增强其结果比实施例1的结果更好。受药者在给予此三种组合药物后2至3小时，受药者的心率每分钟可增加7-9次。其心率增加的效应可持续约6至8小时。然后对患有症状性窦性心动过缓的患者测试此三种药物的组合试用。观察到心动过缓患者平均心率每分钟可增加7-9次。
实例3：四种活性成分的组合药物
本发明提供了又一个实例。在治疗眩晕患者期间，观察到施用倍他司汀后患者的心率显著增加。尽管倍他司汀通常用于治疗平衡障碍患者或缓解与美尼尔氏病相关的眩晕症状，还尚未用于治疗心动过缓。基于这一观察，倍他司汀被选择作为治疗心动过缓的潜在原料药之一。然后将倍他司汀、氨茶碱、克仑特罗和硝苯地平的药物组合用在少数健康的志愿者上进行测试。其受药者的结果显示心率每分钟可增加10次或更高。然后该四种药物的组合也在心动过缓患者中进行了进一步的测试。心动过缓患者的测试结果显示心率每分钟可增加10次或更多。
在本发明提供的实例中，对心动过缓患者进行以上四种药物的组合测试期间，有一些患者观察到一些不良的副作用。这些副作用包括手颤和抽搐腓肠肌。因此，进一步研究确定如何避免或减少这种副作用。经过仔细调查后，发现这些副作用与克仑特罗有关。为了证实这一现象，在以上四种药物的组合中用盐酸沙丁胺醇取代盐酸克仑特罗。因盐酸沙丁胺醇也有增加心率类似的作用。其结果发现由盐酸沙丁胺醇替代盐酸克仑特罗，其副作用(手颤和痉挛性腓肠肌)得到显著的减少或消除。对受药者的心电图监测显示，用改进的四种药物的组合测试，其患者的心率每分钟可增加10次或更多。随着这种改进，对心动过缓患者的治疗效果得以保留，而不良副作用可被最大化的减小或消除。
在本发明提供的更多的实例中，以上四种药物的组合又得到进一步改进以达到更好的疗效，其改进包括：(1)氨茶碱被茶碱取代，这是因为氨茶碱引起组合药物中另一种活性成分的降解，并影响其组合药物的稳定性；(2)沙丁胺醇(50％R-沙丁胺醇和50％S-沙丁胺醇)被活性的左旋沙丁胺醇(纯度100％R-沙丁胺醇)取代，因为(S)-沙丁胺醇是惰性的或具有一些副作用，只有(R)-沙丁胺醇被认为具有所需的药理活性；和(3)微粉化茶碱和硝苯地平给予采用，其目的是增强其生物的吸收和利用度。
实例4：四种活性成分的组合药物的制剂研发
本发明提供的组合药物的制剂是按照现行药品生产质量管理规范(CGMPs)进行研发制备。其活性成分包含微粉化茶碱(API-1)、微粉化硝苯地平(API-2)、倍他司汀二盐酸盐(API-3)和盐酸左旋沙丁胺醇(API-4)。制备过程包括首先将盐酸左旋沙丁胺醇(API-4)与10％(重量百分比)的微晶纤维素混合5分钟。加入微粉化的硝苯地平(API-2)和20％的总微晶纤维素并将所得混合物共混5分钟。然后加入倍他司汀二盐酸盐(API-3)和30％的微晶纤维素并将所得混合物混合5分钟。将微粉茶碱(API-1)和40％的微晶纤维素加入并将所得混合物混合5分钟。再加入甘露醇、羟基乙酸淀粉钠、胶态二氧化矽和柠檬酸，随后加入硬脂酸镁。将所得混合物再混合5分钟并配制成大小为000、00、0、1、2、3、4或5的胶囊，每种微粉化的API通过喷射研磨制备。
表1.本发明提供的组合药物的制剂制备
实例5：组合药物的质量控制
本发明提供的组合药物的所有活性成分的各种分析方法都已开发并完全验证合格。其主要用于鉴定和定量分析所组合药物中的活性成分和其稳定性。遵循美国和全球药物标准。开发了一种定量分析方法是通过高效液相色谱(HPLC)用于鉴定和定量分析活性成分-1(API-1)和活性成分-2(API-2)的测定。还有另一种定量分析方法也是通过高效液相色谱用于鉴定和定量分析活性成分-3(API-3)和活性成分-4(API-4)的测定。参考标准都是使用美国药典(UnitedStatesPharmacopeia，USP)等级的参考标准来进行组合药物的量化分析和鉴定。
本发明提供的组合药物的溶解度测定使用的是符合美国药典的溶解度测定装置。Distek5100溶解装置用于活性成分-1和活性成分-2的溶解度测定。HansonSr8-Plus溶解装置用于活性成分-3和活性成分-4的溶解度测定。
本发明提供的几个批次的组合药物已完成制备。并遵循美国和国际药监委员会(InternationalCouncilforHarmonisation，ICH)的指南进行组合药物的稳定性研究。(1)优选条件：25℃±2℃、相对湿度(RH)60％±5％；(2)加速条件：40℃±2℃、相对湿度75％±5％；或(3)中间条件：30℃±2℃、相对湿度65％±5％。稳定性研究在温度为40℃±2℃、相对湿度75％±5％的加速条件下进行了6个月，以及在温度25℃±2℃、相对湿度60％±5％的优选条件下进行24个月。该组合药物的稳定已达到2年以上，因此符合美国和国际药监委员会的指南要求。
实例6：四种活性成分的组合药物的动物心血管评估
在本发明提供的更多的实例中，含有四种活性成分的组合药物的心血管评估已在比格犬(一种小狗)的动物中进行。其给药的方式是用口服并进行测试和评价。测试动物的选择的是5只雄性实验性非幼稚比格犬，其年龄在约1年、8个月至1年以及11个月龄。在选择的动物测试研究之前，所有动物都进行了身体检查。定期称量动物并观察一般健康状况和任何疾病迹象。进行基线心血管遥测监测(体温、血压、心率和心电图)。评估所有动物24小时基线心血管监测期的心电图(ECG)图谱，以排除心脏的电生理异常并确定研究的合适性。所有动物都采集了血液样本进行预测试以评估临床化学和血液学参数。所有选定用于研究的动物根据测试评估被认为是合适的此实验。
在本发明提供的实例中，动物心血管评估的实验结果表明没有相关的异常临床体征被观察到在比格犬接受了本发明提供的含有四种活性成分的组合药物后。临床观察体征包括体重、体温、收缩压、舒张压和平均动脉压、心率、RR间期、PR间期、WRS持续时间、QT间期和校正的QT间期以及心电图。
本发明提供的动物心血管评估实验中，以测试剂量下，在比格犬急性口服本发明提供的含有四种活性成分的组合药物的实验后，没有任何致死率，并且对体温、QTc或ECG的定性方面没有相关的异常临床体征或影响。
本发明提供的动物心血管评估实验中，在测试剂量下的含有四种活性成分的组合药物产生非剂量依赖性的血压降低和QRS持续时间的略微增加。在所有测试剂量的水平中，观察到与剂量相关的心率显著增加，其导致的ECG参数(RR、PR和QT)与心率相关的变化。
实例7：四种活性成分的组合药物的的剂型设计
本发明提供的含有四种活性成分的组合药物，其数种剂型已经设计并制备如表2所示。低剂量的组合药物的设计主要是用于治疗早期心动过缓患者；中等剂量的组合药物的设计主要是用于治疗有症状的窦性病人；以及高剂量的组合药物的设计主要是用于治疗严重症状的窦性病人或房室传导阻滞患者。
表2.四种活性成分的组合药物的剂型
实例8：四种活性成分的组合药物在健康志愿者中的心血管评估
在本发明提供的实例中，进行上述实例7中的四种活性成分的组合药物的心血管评估，两名健康志愿者参加了实验。为了获得心率(HR)基线，两名志愿受药者在7点、10点和18点进行了心率的测试，在每次测量前安静休息10分钟，每个时间点记录HR一次(每天3个时间点)，连续3天。
在本发明提供的实例中，在给药前，计算每个志愿者的心率(HR)基线测量的平均值。测试了几种口服制剂。每位志愿者每天口服3次的时间为7点、15点和22点，每次服用2粒胶囊。剂量范围如上表2中的中间剂量。每位志愿者连续给药3天。测量给药后的心率与心率基线记录的时间点相同(7点、10点和18点)。然后计算并记录每个志愿受药者的平均心率。为了避免遗留药物干扰或对下一次药物产生影响，两名志愿受药者在完成每种类型的制剂后，不用任何药物等待7天。其实验结果总结在下面的表3至5中。
表3.健康志愿受药者的心率基线
表4.健康志愿受药者接受安慰剂的心率
表5.健康志愿受药者接受用本发明开发的组合药物的心率
本发明提供的实验结果如表4所示，健康志愿受药者的心率在给药前与接受安慰剂时相比，每分钟搏动的心率(HR)基线与接受安慰剂时的测量值相比没有显著变化。然而，如上表5所示，健康志愿受药者的心率在接受本发明开发的组合药物与给药前相比，志愿受药者1的心率每分钟增加15次(BPM)；志愿受药者2的心率每分钟增加18次(BPM)。
实例9：四种活性药物的组合应用在心动过缓病患者中的心血管评估
本发明提供如实例3中所示的四种活性药物的组合应用在心动过缓病患者中的评估，其结果总结在下表6中。使用本发明提供的四种活性药物的组合应用在治疗心动过缓患者，心动过缓症状得到消失或减轻，其中包括胸痛、胸闷、意识错乱或记忆力问题、头晕、疲劳、气短和晕厥均得到改善。
表6.四种活性药物的组合在病患者中的应用
实例10：四种活性成分的组合药物在有症状的窦房心动过缓患者中的临床试验
本发明提供的四种活性成分的组合药物(如上表2所示)，在有症状的窦房心动过缓患者中单次递增给药的临床试验已经进行。其临床试验主要是确定其组合物的安全性和给药的最大剂量。有消化性溃疡疾病、癫痫或心律失常的患者被排除在临床试验的受药者范围。服用β-激动剂和/或茶碱的哮喘患者也被排除在外。
在本发明提供的实例中，临床试验的受药者共有18人，被分成六组，其年龄在约18至80岁，受药者的平均心率≤50次/每分钟。无随机分组。每个组有3-4名症状性窦性心动过缓患者。每位患者藉由口服接受实例7中所述的含有四种活性成分的组合药物。
在本发明提供的实例中，在给药当天，临床试验的受药者用Holter监测器监测2小时以建立基线。在给药后，受药者持续用Holter监测器监测至少22小时。出院前，每位受药者还要进行12导联的心电图监测。
在本发明提供的实例中，该临床试验是从最低剂量开始到最高剂量共6个剂量。初始队列以交错方式进行，以确定没有任何血压或心率不好的影响时。再进行下一个受药者。具体而言，试验的第一天仅开始一名受药者，然后通过Holter监测器和12导联心电图进行监测，在第一位受药者给药24小时后，如果没有观察到显著的不良反应，第二位受药者在第一位受药者之后的24小时开始，第三位受药者在第二位受药者之后的24小时开始等等。为了临床安全，对队列中的每位受药者进行额外的7天监测。
在本发明提供的实例中，该临床试验是采用标准的临床评估和客观措施来监测和评估临床试验的安全性。所有受药者的安全性和耐受性评估包括不良反应(AE)、体格检查、生命体征(如收缩压/舒张压、心率、呼吸频率和体温)、临床实验室检查、数字动态心电监护数据(ECG)和当地耐受性评定量表。
在本发明提供的实例中，该临床试验如果在第一队列中观察到很少或没有不良影响，则临床试验的剂量增加到下一个水平。一旦观察到对受药者的心率和血压的影响，则以较小的步骤增加剂量以确保剂量对于受药者是安全的。受药者可参加多次剂量水平的临床试验，其在前一次临床试验给药后超过7天，即前次的药已清除干净。高剂量主要是为用于房室传导阻滞性心动过缓患者设计的，可能不适用于窦性心动过缓患者。
上述实例为所属技术领域具有通常知识者提供了完整的揭露及如何制造和使用的方法，它们不限制本发明揭露的内容范围。对于所属技术领域具有通常知识者采用上述公布的具体方法或修改上述模式的应用都应在本发明申请专利范围的所属范围内。本文引用的所有出版物、发明和发明申请都通过引用并入本发明，正如每个这样的出版物、发明或发明申请被单独地列出和引用并入本发明。

Claims (162)

1.一种组合药物，适用于治疗或改善受药者心动过缓或心血管疾病，所述组合药物包括：a）两种或更多种化合物，其组合药物中的每种独立化合物分别为（i）磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂，（ii）钙通道阻断剂，（iii）组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂，（iv）β2-肾上腺素受体激动剂、或其中一种或多种活性化合物富含同位素，其同位素富集不低于50%；以及（b）药学上可接受的辅料或赋形剂。
2.如申请专利权利范围1所述的组合药物，其组合药物包含：（a）三种或更多种化合物，其药物组合物中的每种独立化合物为（i）磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂，（ii）钙通道阻断剂，（iii）组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂，或（iv）β2-肾上腺素受体激动剂；和（b）药学上可接受的辅料，或赋形剂。
3.如申请专利权利范围1所述的组合药物，其组合药物包含：（i）磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂；（ii）钙通道阻断剂；（iii）组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂；和（iv）β2-肾上腺素受体激动剂，或其中所述一种或多种活性化合物为氘代化合物，其同位素富集不低于50%。
4.如申请专利权利范围1所述的组合药物，其组合药物包含：（i）磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂；和（ii）钙通道阻断剂。
5.如申请专利权利范围1所述的组合药物，其组合药物包含：（i）磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂；和（iii）组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂。
6.如申请专利权利范围1所述的组合药物，其组合药物包含：（i）磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂；和（iv）β2-肾上腺素受体激动剂。
7.如权利要求1所述的组合药物，其组合药物包含：（ii）钙通道阻断剂；和（iii）组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂。
8.如申请专利权利范围1所述的组合药物，其组合药物包含：（ii）钙通道阻断剂；和（iv）β2-肾上腺素受体激动剂。
9.如申请专利权利范围1所述的组合药物，其组合药物包含：（iii）组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂；和（iv）β2-肾上腺素受体激动剂。
10.如申请专利权利范围2所述的组合药物，其组合药物包含：（i）磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂；（ii）钙通道阻断剂；和（iii）组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂。
11.如申请专利权利范围2所述的组合药物，其组合药物包含：（i）磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂；（ii）钙通道阻断剂；和（iv）β2-肾上腺素受体激动剂。
12.如申请专利权利范围2所述的组合药物，其组合药物包含：（i）磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂；（iii）组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂；和（iv）β2-肾上腺素受体激动剂。
13.如申请专利权利范围2所述的组合药物，其组合药物包含：（ii）钙通道阻断剂；（iii）组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂；和（iv）β2-肾上腺素受体激动剂。
14.如申请专利权利范围1项至13项中任一项所述的组合药物，其中所述磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂选自阿比曲坦、阿米洛利、阿那格雷、阿司匹林、阿弗瑞林、阿替拉司琼、阿瓦那非、本呋拉林、贝马力农、贝摩兰登、贝那芬三嗪、布拉地新、丁咯地尔、丁喹伦、CC1088、卡巴拉唑、卡托拉司特、西洛他唑、罗氟司特、咯利普兰、西地那非、他达拉非、乌地那非、伐地那非、长春西汀、黄嘌呤、甲基黄嘌呤、咖啡因、多索茶碱、二羟丙茶碱、氨茶碱、胆茶碱、旁黄嘌玲、奥沙茶碱、己酮可可碱、可可碱、茶碱、或其同位素变体，其同位素富集不低于50%、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
15.如申请专利权利范围1至14中任一项所述的组合药物，其组合药物中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂是黄嘌呤化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化合。
16.如申请专利权利范围1至15中任一项所述的组合药物，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂是甲基黄嘌呤化合物，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，水合物，或溶剂化合物。
17.如申请专利权利范围1至16中任一项所述的组合药物，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂为咖啡因，多索茶碱，二羟丙茶碱，胆茶碱，旁黄嘌呤，己酮可可碱，可可碱，氨茶碱，茶碱，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，水合物，或溶剂化合物。
18.如权利要求1至17中任一项所述的组合药物，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂是茶碱，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，水合物，或溶剂化合物。
19.如申请专利权利范围1至18中任一项所述的组合药物，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂是茶碱。
20.如申请专利权利范围1至19中任一项所述的组合药物，其中所述钙通道阻断剂选自氨氯地平、阿拉地平、阿瑞地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、氯维地平、依福地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、普兰地平、二氢吡啶、克罗尼地平、达克地平、地塞米松、厄洛地平、氟洛汀、韦尼地平、尼地地平、奥拉地平、奥索地平、地高辛、左旋氨氯地平、硝苯地平、或其同位素变体，其同位素富集不低于50%、或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
21.如申请专利权利范围1至19中任一项所述的组合药物，其中所述钙通道阻断剂为二氢吡啶，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，水合物，或溶剂化合物。
22.如申请专利权利范围21所述的组合药物，其中所述二氢吡啶为氨氯地平，阿拉地平，阿扎地平，巴尼地平，贝尼地平，西尼地平，氯维地平，克罗尼地平，达克地平，地塞米松，依福地平，厄洛地平，厄尼地平，非洛地平，氟洛汀，韦替尼平，尼地地平，尼莫地平，尼伐地平，尼莫地平，尼莫地平，尼索地平，尼群地平，奥拉地平，奥索地平，帕尼地平，普萘地平，地高辛，左旋氨氯地平，左旋氨氯地平，坦洛地平，瓦他地平，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，水合物，或溶剂化合物。
23.如申请专利权利范围1至22中任一项所述的组合药物，其中所述钙通道阻断剂是硝苯地平，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，水合物，或溶剂化合物。
24.如权利要求1至23中任一项所述的组合药物，其中所述钙通道阻断剂是硝苯地平。
25.如申请专利权利范围1至24中任一项所述的组合药物，其中所述组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂选自倍他唑、异戊胺、倍他司汀、或其代谢物、或其同位素变体，其同位素富集不低于50%、或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
26.如申请专利权利范围1至25中任一项所述的组合药物，其中所述其中所述组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂是倍他司汀，或其代谢物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，水合物，或溶剂化合物。
27.如申请专利权利范围1至26中任一项所述的组合药物，其中所述组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是倍他司汀二盐酸盐。
28.如申请专利权利范围1至27中任一项所述的组合药物，其中所述β2-肾上腺素能受体激动剂选自沙丁胺醇、班布特罗、比托特罗、克仑特罗、非诺特罗、福莫特罗、茚达特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、奥达特罗、吡布特罗、丙卡特罗、利托君、舒喘宁、特布他林、维兰特罗、左旋沙丁胺醇、或其同位素变体，其同位素富集不低于50%、或药学上可接受的盐、水合物或溶剂化合物。
29.如申请专利权利范围1至28中任一项所述的组合药物，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂是沙丁胺醇，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，水合物，或溶剂化合物。
30.如申请专利权利范围1至29中任一项所述的组合药物，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂是盐酸沙丁胺醇。
31.如申请专利权利范围1至28中任一项所述的组合药物，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂是左沙丁胺醇，或其同位素变体；或其药学上可接受的盐，水合物，或溶剂化合物。
32.如申请专利权利范围1至28和31中任一项所述的组合药物，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂是盐酸左沙丁胺醇。
33.如申请专利权利范围1至32中任一项所述的组合药物，其中（i）所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂与（ii）所述钙通道阻断剂的重量比范围为1至180，2至100，2至50，2至30，或2至20。
34.如申请专利权利范围1至33中任一项所述的组合药物，其中（i）所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂与（ii）所述钙通道阻断剂的重量比范围为2至20。
35.如申请专利权利范围1至34中任一项所述的组合药物，其中（i）所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂与（ii）所述钙通道阻断剂的重量比为2，4，6，8，10，12，14，16，18，或20。
36.如申请专利权利范围1至35中任一项所述的组合药物，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂的用量范围为1至1000，1至800，1至800，1至600，2至500，10至300，10至200，10至100，或10至80毫克。
37.如申请专利权利范围1至36中任一项所述的组合药物，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂的量为10至200毫克。
38.如申请专利权利范围37所述的组合药物，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂的量为10，20，40，50，60，70，80，90，100，110，120，130，140，150，160，170，180，190，或200毫克。
39.如申请专利权利范围1至38中任一项所述的组合药物，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂的用量其重量百分比范围为5至90，5至80，5至60，5至50，或5至35％。
40.如申请专利权利范围1至39所述的组合药物，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂的用量其重量百分比范围在5至35％。
41.如申请专利权利范围40所述的组合药物，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂的量其重量百分比范围为5，10，15，20，25，30，或35％。
42.如申请专利权利范围1至41中任一项所述的组合药物，其中所述钙通道阻断剂的用量范围为0.1至150，0.1至100，0.2至60，1至30，1至20，或1至10毫克。
43.如申请专利权利范围42所述的组合药物，其中所述钙通道阻断剂的用量为1至30毫克。
44.如申请专利权利范围43所述的组合药物，其中所述钙通道阻断剂的用量为1，5，10，15，22，25，或30毫克。
45.如申请专利权利范围1至44中任一项所述的组合药物，其中所述钙通道阻断剂的用量其重量百分比范围在1至20，1至10，或1至5％。
46.如申请专利权利范围1至45中任一项所述的组合药物，其中所述钙通道阻断剂的其中所述钙通道阻断剂的用量其重量百分比范围在1至10％。
47.如申请专利权利范围46所述的组合药物，其中所述钙通道阻断剂的用量（重量百分比）为1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10％。
48.如权利要求1至47中任一项所述的组合药物，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂的用量范围在10至200毫克；并且钙通道阻断剂的用量范围在1至20毫克。
49.如申请专利权利范围1至48中任一项所述的组合药物，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂的用量范围其重量百分比在5至90％；并且钙通道阻断剂的用量范围（重量百分比）在1至20％。
50.如申请专利权利范围1至49中任一项所述的组合药物，其中（i）所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂与（ii）所述组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围为2至200，4至100，5至50，或10至30。
51.如申请专利权利范围1至50中任一项所述的组合药物，其中（i）所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂与（ii）所述组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂的重量比范围为10至30。
52.如申请专利权利范围51所述的组合药物，其中（i）所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂与（ii）所述组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂的重量比为10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，或30。
53.如申请专利权利范围1至52中任一项所述的组合药物，其中（i）所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂与（ii）所述β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围为1至1，000，10至500，20至400，或40至300。
54.如申请专利权利范围1至53中任一项所述的组合药物，其中（i）所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂与（ii）所述β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围在40至300。
55.如申请专利权利范围54的组合药物，其中（i）磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂与（ii）β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围为40，60，80，100，120，140，160，180，200，220，240，260，280，或300。
56.如申请专利权利范围1至55中任一项所述的组合药物，其中（i）所述组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂与（ii）所述β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围为1至100，1至50，1至40，或1至30。
57.权利要求1至56中任一项的组合药物，其中（i）组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂与（ii）β2-肾上腺素受体激动剂重量比范围在1至30。
58.如申请专利权利范围57的组合药物，其中（i）组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂与（ii）β2-肾上腺素受体激动剂的重量比范围为1，2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，或30。
59.如申请专利权利范围1至58中任一项所述的组合药物，其中所述组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂的用量范围为0.1至150，0.1至100，0.2至60，0.5至30，1至20，或1至10毫克。
60.如申请专利权利范围1至59中任一项所述的组合药物，其中所述组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂的用量范围在1至20毫克。
61.权利要求60的组合药物，其中组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂的用量为1，2，4，6，8，10，12，14，16，18，或20毫克。
62.如申请专利权利范围1至61中任一项所述的组合药物，其中组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂的用量范围其重量百分比为0.1至20，0.1至15，0.1至10，或0.5至5％。
63.如申请专利权利范围1至62中任一项所述的组合药物，其中组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂的用量范围其重量百分比在0.1至10％。
64.权利要求63的组合药物，其中组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、或组胺H3-受体拮抗剂的用量其重量百分比为0.1，1，2，3，4，5，6，7，8，9，或10％。
65.如申请专利权利范围1至64中任一项所述的组合药物，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂的用量范围为0.01至60，0.05至40，0.05至20，0.1至10，10，0.1至5，或0.1至2毫克。
66.如申请专利权利范围1至65中任一项所述的组合药物，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂的用量范围在0.1至5毫克。
67.如申请专利权利范围66所述的组合药物，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂的用量范围为0.1，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5，或5毫克。
68.如申请专利权利范围1至67中任一项所述的组合药物，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂的用量范围其重量百分比在0.05至5，0.1至4，0.1至3，0.1至10，2，0.1至1，或0.1至0.5％。
69.如申请专利权利范围1至68中任一项所述的组合药物，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂用量范围其重量百分比在0.1至1％。
70.如申请专利权利范围69所述的组合药物，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂的用量范围其重量百分比为0.05，0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，或1％。
71.如申请专利权利范围1至70中任一项所述的组合药物，其中所述药学上可接受的辅料或赋形剂是稀释剂，粘合剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，或防腐剂，或其混合物。
72.如申请专利权利范围71所述的组合药物，其中所述药学上可接受的辅料或赋形剂包含稀释剂，粘合剂，崩解剂，助流剂，润滑剂和防腐剂的混合物。
73.如申请专利权利范围71或72所述的组合药物，其中所述稀释剂用量范围其重量百分比在10至65，10至50，10至45，或10至35％。
74.如申请专利权利范围73所述的组合药物，其中所述稀释剂的用量范围其重量百分比在15至35％。
75.如申请专利权利范围74所述的组合药物，其中所述稀释剂的用量范围其重量百分比为10，15，20，25，30，或35％。
76.如申请专利权利范围71至75中任一项所述的组合药物，其中所述粘合剂的用量范围其重量百分比为10至65，10至50，10至45，或10至35％。
77.如申请专利权利范围76所述的组合药物，其中所述粘合剂的用量范围其重量百分比在10至35％。
78.如申请专利权利范围77所述的组合药物，其中所述粘合剂的用量范围其重量百分比为10，15，20，25，30，或35％。
79.如申请专利权利范围71至78中任一项所述的组合药物，其中所述崩解剂的用量范围其重量百分比为0.1至8，0.5至6，或1至5％。
80.如申请专利权利范围79所述的组合药物，其中所述崩解剂的用量范围其重量百分比在1至5％。
81.如申请专利权利范围80所述的组合药物，其中所述崩解剂的用量其重量百分比为1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，或5％。
82.如申请专利权利范围71至81中任一项所述的组合药物，其中所述助流剂的用量范围其重量百分比在0.01至0.5，或0.02至0.3％。
83.如申请专利权利范围82所述的组合药物，其中所述助流剂的用量其重量百分比为0.02至0.3％。
84.如申请专利权利范围83所述的组合药物，其中所述助流剂的用量其重量百分比为0.02，0.10，0.15，0.20，0.25，或0.3％。
85.如申请专利权利范围71至84中任一项所述的组合药物，其中所述润滑剂的用量范围其重量百分比在0.05至0.8，或0.1至0.5％。
86.如申请专利权利范围85所述的组合药物，其中所述润滑剂的用量其重量百分比为0.1，0.15，0.2，0.25，0.3，0.35，0.40，0.45，或0.5％。
87.如申请专利权利范围71至86中任一项所述的组合药物，其中所述防腐剂的用量范围其重量百分比在0.1至2，或0.2至1％。
88.如申请专利权利范围87所述的组合药物，其中所述防腐剂的用量其重量百分比为0.2，0.25，0.3，0.35，0.4，0.45，0.5，0.55，0.6，0.65，0.7，0.75，0.8，0.85，0.9，0.95，或1％。
89.如申请专利权利范围71至88中任一项所述的组合药物，以重量百分比计算，其中所述稀释剂的药物在10至65％；粘合剂的用量范围在10至65％；崩解剂的用量范围在1至5％；助流剂的用量范围在0.01至0.5％；润滑剂的用量范围在0.05至0.8％；和/或防腐剂的用量范围在0.1至2％。
90.如申请专利权利范围1至89中任一项所述的组合药物，以重量百分比计算，其包含（i）茶碱，氨茶碱，或其同位素变体，其用量范围在5至90％，或5至35％；（ii）硝苯地平，或其同位素变体，其用量范围在1至20％，或1至5％；（iii）倍他司汀二盐酸盐，或其代谢物，或其同位素变体，其用量范围在0.1至20％，或0.5至5％。
91.如申请专利权利范围1-90中任一项所述的组合药物，以重量百分比计算，其包含（i）茶碱，氨茶碱，或其同位素变体，其用量范围在5至90％，或5至35％；（ii）硝苯地平，或其同位素变体，其用量范围在1至20％，或1至5％；（iii）沙丁胺醇，盐酸左沙丁胺醇，或其同位素变体，其用量范围在0.01至5％，或0.1至0.5％。
92.如申请专利权利范围1至91中任一项所述的组合药物，以重量百分比计算，其包含（i）茶碱，氨茶碱，或其同位素变体，其用量范围在5至90％，或5至35％（ii）倍他司汀二盐酸盐，或其代谢物，或其同位素变体，其用量范围在0.1至20％，或0.5至5％；和（iii）沙丁胺醇，盐酸左沙丁胺醇，或其同位素变体，其用量范围在0.01至5％，或0.1至0.5％。
93.如申请专利权利范围1至92中任一项所述的组合药物，以重量百分比计算，其包含：（i）茶碱、氨茶碱或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，以重量百分比计算，其用量范围介于5至90%或5至35%；（ii）硝苯地平或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，以重量百分比计算，其用量范围介于1至20%或1至5%；（iii）倍他司汀二盐酸盐、其代谢物或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，以重量百分比计算，其用量范围介于0.1至20%或1至5%；（iv）盐酸沙丁胺醇、盐酸左沙丁胺醇或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，以重量百分比计算，其用量范围介于0.01至5%或0.1至0.5%。
94.如申请专利权利范围71至93中任一项所述的组合药物，其中所述稀释剂是微晶纤维素，乳糖，或玉米淀粉。
95.如申请专利权利范围71至94中任一项所述的组合药物，其中所述粘合剂是甘露醇。
96.如申请专利权利范围71至95中任一项所述的组合药物，其中所述崩解剂是羟基乙酸淀粉钠，或交聚维酮。
97.如申请专利权利范围71至96中任一项所述的组合药物，其中所述助流剂是胶体二氧化硅。
98.如申请专利权利范围71至97中任一项所述的组合药物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。
99.如申请专利权利范围71至98中任一项所述的组合药物，其中所述防腐剂是柠檬酸。
100.权利要求1至99中任一项的组合药物，以重量百分比计算，其包含：（i）茶碱，氨茶碱或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，其用量范围在5至90％；（ii）硝苯地平，或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，其用量范围在1至20％；（iii）倍他司汀二盐酸盐，或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，其用量范围在0.1至20％；（iv）微晶纤维素，其用量范围在10至65％；（v）甘露糖醇，其用量范围在10至65％；（vi）羟基乙酸淀粉钠，其用量范围在1至5％；（vii）胶态二氧化硅，其用量范围在0.01至0.5％；（viii）硬脂酸镁，其用量范围在0.05至0.8％；和（ix）柠檬酸，其用量范围在0.1至2％。
101.权利要求1至100中任一项的组合药物，以重量百分比计算，其包含：（i）茶碱，氨茶碱或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，其用量范围在5至90％；（ii）硝苯地平，或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，其用量范围在1至20％；（iii）沙丁胺醇，盐酸左沙丁胺醇，或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，其用量范围在0.01至5％；（iv）微晶纤维素，其用量范围在10至65％；（v）甘露糖醇，其用量范围在10至65％；（vi）羟基乙酸淀粉钠，其用量范围在1至5％；（vii）胶态二氧化硅，其用量范围在0.01至0.5％；（viii）硬脂酸镁，其用量范围在0.05至0.8％；和（ix）柠檬酸，其用量范围在0.1至2％。
102.权利要求1至101中任一项的组合药物，以重量百分比计算，其包含：（i）茶碱，氨茶碱或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，其用量范围在5至90％；（ii）倍他司汀二盐酸盐，或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，其用量范围在0.1至20％；（iii）沙丁胺醇，盐酸左沙丁胺醇，或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，其用量范围在0.01至5％；（iv）微晶纤维素，其用量范围在10至65％；（v）甘露糖醇，其用量范围在10至65％；（vi）羟基乙酸淀粉钠，其用量范围在1至5％；（vii）胶态二氧化硅，其用量范围在0.01至0.5％；（viii）硬脂酸镁，其用量范围在0.05至0.8％；和（ix）柠檬酸，其用量范围在0.1至2％。
103.权利要求1至102中任一项的组合药物，以重量百分比计算，其包含：（i）茶碱、氨茶碱或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，其用量范围在5至90％；（ii）硝苯地平，或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，其用量范围在1至20％；（iii）倍他司汀二盐酸盐，或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，其用量范围在0.1至20％；（iv）沙丁胺醇，盐酸左沙丁胺醇，或其同位素变体，其同位素富集不低于50%，其用量范围在0.01至5％；（v）微晶纤维素，其用量范围在10至65％；（vi）甘露糖醇，其用量范围在10至65％；（vii）羟基乙酸淀粉钠，其用量范围在1至5％；（viii）胶态二氧化硅，其用量范围在0.01至0.5％；（ix）硬脂酸镁，其用量范围在0.05至0.8％；和（x）柠檬酸，其用量范围在0.1至2％。
104.如申请专利权利范围1至103中任一项所述的组合药物，其包含（i）茶碱，或同位素变体，其重量范围在1至1，200毫克；（ii）硝苯地平，或其同位素变体，其重量范围在1至200毫克；（iii）倍他司汀二盐酸盐，或其同位素变体，其重量范围在1至100毫克；和（iv）沙丁胺醇，盐酸左沙丁胺醇，或异丙胺，其重量范围在0.01至32毫克。
105.如申请专利权利范围1至104中任一项所述的组合药物，其中所述药物组合物可同时、分开、或依次以单剂量或多剂量配制给药和被施用。
106.如申请专利权利范围1至105中任一项所述的组合药物，其中所述药物组合物可配制成用于口服，静脉内（IV），或肌内（IM）给药。
107.如申请专利权利范围1至106中任一项所述的组合药物，其中所述药物组合物可配制成液体，或半液体剂型。
108.如申请专利权利范围1至106中任一项所述的组合药物，其中所述药物组合物可配制成固体剂型，片剂，或胶囊。
109.如申请专利权利范围1至108中任一项所述的组合药物，其中所述药物组合物可配制成改良，或延长释放剂型。
110.一种治疗、预防、或改善受药者心血管疾病的方法，它包括向有需要的受药者施用有效剂量的在权利要求1至109中的任何一种组合药物。
111.如申请专利范围第110项所述的方法是治疗或改善受药者的心血管疾病，其中所述心血管疾病是心动过缓、症状性窦性心动过缓、心室性心动过缓、心房心动过缓、心律失常、异常心律、心脏传导阻滞、房室传导阻滞、心力衰竭、或窦出口阻滞。
112.如申请专利权利范围110或111所述的方法，其中所述心血管疾病是心律失常。
113.如申请专利权利范围110至112中任一项所述的方法，其中所述心血管疾病是心动过缓。
114.如申请专利权利范围111至113中任一项所述的方法，其中所述心动过缓是心房心动过缓，房室结节性心动过缓，婴儿性心动过缓，或心室心动过缓。
115.如申请专利权利范围111至113中任一项所述的方法，其中所述心动过缓是心房心动过缓。
116.如申请专利权利范围111至113中任一项所述的方法，其中所述心动过缓是呼吸性窦性心律不齐，窦性心动过缓，或病态窦性心脏病。
117.如申请专利权利范围111至113中任一项所述的方法，其中所述心动过缓是症状性窦性心动过缓。
118.如申请专利权利范围111至113中任一项所述的方法，其中所述心动过缓是病态窦房结综合征。
119.如申请专利权利范围111至118中任一项所述的方法，其中所述心动过缓与房室传导阻滞相关。
120.如申请专利权利范围110所述的方法，其中所述心血管疾病是心脏传导阻滞。
121.如申请专利权利范围110所述的方法，其中所述心血管疾病是房室传导阻滞。
122.如申请专利权利范围121所述的方法，其中所述房室传导阻滞是一度、二度、或三度房室传导阻滞。
123.如申请专利权利范围122所述的方法，其中所述房室传导阻滞是二度房室传导阻滞。
124.如申请专利权利范围123所述的方法，其中所述二度房室传导阻滞是莫比茨I型，或II型二度房室传导阻滞。
125.如申请专利权利范围122所述的方法，其中所述房室传导阻滞是三度房室传导阻滞。
126.如申请专利权利范围110所述的方法，其中所述心血管疾病是心力衰竭。
127.如申请专利权利范围126所述的方法，其中所述心血管疾病是与心输出血量异常相关的心力衰竭。
128.如申请专利权利范围110所述的方法，其中所述心血管疾病是病态窦房结综合征。
129.一种提高受药者心率的方法，其包括向所述受药者施用有效剂量的权利要求1至109中任一项所述的组合药物。
130.如申请专利权利范围110至129中任一项所述的方法，其中采用所述组合药物治疗后的受药者的静息脉搏率可增加2至25，5至20，或5至大10次每分钟。
131.如申请专利权利范围110至130中任一项所述的方法，其中采用所述组合药物治疗后的受药者的静息脉搏率可增加5至15次每分钟。
132.一种增加受药者心输出血量的方法，其包括向受药者施用有效剂量的权利要求1至109中任一项的组合药物。
133.如申请专利权利范围110至132中任一项所述的方法，其中采用所述组合药物治疗后的受药者心输出血量增加，其增加范围为200至2，000，100至1，000，或100至500毫升/每分钟。
134.如申请专利权利范围110至133中任一项所述的方法，其中用所述组合药物治疗后的受药者心输出血量的增加范围为500至2，000毫升/每分钟。
135.一种增加受药者的脑血流量的方法，其包括向所述受药者施用有效剂量的权利要求1至109中任一项所述的组合药物。
136.如申请专利权利范围110至135中任一项所述的方法，其中采用所述组合药物治疗后的受药者脑血流量增加的范围为200至750，250至600，或300至500毫升/每分钟。
137.如申请专利权利范围136所述的方法，其中采用所述组合药物治疗后的受药者脑血流量增加的范围为200至500毫升/每分钟。
138.如申请专利权利范围110至137中任一项所述的方法，其中所述受药者是病人或患者。
139.如申请专利权利范围110至138中任一项所述的方法，其中所述组合药物可经口服，静脉内，胃肠外，或局部给药。
140.如申请专利权利范围110至139中任一项所述的方法，其中所述组合药物每天可施用一次，两次，三次，或四次。
141.如申请专利权利范围110至140中任一项所述的方法，其中所述组合药物可一天三次给药。
142.如申请专利权利范围110至141中任一项所述的方法，其中所述组合药物中的磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂其有效用量是低于其组分在单独给药时的剂量。
143.如申请专利权利范围110至142所述的方法，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂的用量范围在1至1，000，1至900，1至800，1至700，或10至600毫克每天。
144.如申请专利权利范围110至143中任一项所述的方法，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂的用量范围在10至600毫克每天。
145.如申请专利权利范围110至144中任一项所述的方法，其中磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂的用量在10，60，90，120，150，180，210，240，270，300，330，360，390，420，450，480，510，540，570，或600毫克每天。
146.如申请专利权利范围110至145中任一项所述的方法，其中所述磷酸二酯酶抑制剂，或腺苷受体拮抗剂是茶碱，或其同位素变体。
147.如申请专利权利范围110至146中任一项所述的方法，其中所述组合药物的钙通道阻断剂其有效用量是低于其组分在单独给药时的剂量。
148.如申请专利权利范围110至147中任一项所述的方法，其中所述钙通道阻断剂的用量范围在0.5至200，1至150，或2至100毫克每天。
149.如申请专利权利范围110至148中任一项所述的方法，其中所述钙通道阻断剂的用量范围在2至100毫克每天。
150.如申请专利权利范围110至149中任一项所述的方法，其中所述钙通道阻断剂的用量在2，10，20，30，40，50，60，70，80，90，或100毫克每天。
151.如申请专利权利范围110至150中任一项所述的方法，其中所述钙通道阻断剂是硝苯地平，或其同位素变体。
152.如申请专利权利范围110至151中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中的组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂其有效用量是低于其组分在单独给药时的剂量。
153.如申请专利权利范围110至152中任一项所述的方法，其中所述组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的用量范围在0.1至100，0.5至80，或1至50毫克每天。
154.如申请专利权利范围110至153中任一项所述的方法，其中所述组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的用量范围在1至50毫克每天。
155.如申请专利权利范围110至154中任一项所述的方法，其中所述组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂的用量在1，10，15，20，25，30，35，40，45，或50毫克每天。
156.如申请专利权利范围110至155中任一项所述的方法，其中所述其中所述组胺H1-受体激动剂，组胺H2-受体激动剂，或组胺H3-受体拮抗剂是倍他司汀二盐酸盐。
157.如申请专利权利范围110至156中任一项所述的方法，其中所述药物组合物中的β2-肾上腺素受体激动剂其有效用量是低于其组分在单独给药时的剂量。
158.如申请专利权利范围110至157中任一项所述的方法，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂的用量范围在0.1至50，0.2至20，或0.5至10毫克每天。
159.如申请专利权利范围110至158中任一项所述的方法，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂的用量范围在0.5至10毫克每天。
160.如申请专利权利范围110至159中任一项所述的方法，其中所述β2-肾上腺素受体激动剂的用量在0.1，0.2，0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5，5，6，7，8，9，或10毫克每天。
161.如申请专利权利范围110至160中任一项所述的方法，其中所述c-β2-肾上腺素受体激动剂是沙丁胺醇，或盐酸左沙丁胺醇。
162.一种治疗、或改善受药者心血管疾病、异常心律、或心动过缓的方法，它包括向有需要的受药者施用有效量的两种或更多种化合物的组合药物，其中每种独立化合物为磷酸二酯酶抑制剂或腺苷受体拮抗剂-茶碱或氨茶碱，钙通道阻断剂-硝苯地平，组胺H1-受体激动剂、组胺H2-受体激动剂、组胺H3-受体拮抗剂-倍他司汀，或β2-肾上腺素受体激动剂-沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇。
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