CN108815128B

CN108815128B - 一种磷酸-川芎嗪微孔渗透泵控释片的制备方法

Info

Publication number: CN108815128B
Application number: CN201810514988.1A
Authority: CN
Inventors: 高崇凯; 沈慧芬; 李宁
Original assignee: Guangdong Pharmaceutical University
Current assignee: Guangdong Pharmaceutical University
Priority date: 2018-05-25
Filing date: 2018-05-25
Publication date: 2022-01-07
Anticipated expiration: 2038-05-25
Also published as: CN108815128A

Abstract

本发明公开了一种磷酸‑川芎嗪微孔渗透泵控释片的制备方法，包括以下步骤：S1.片芯的制备：片芯的处方为磷酸‑川芎嗪100mg，枸橼酸钠30～60mg，一水乳糖300～330mg，PVPK30处方量的15～22%，硬脂酸镁4.6mg；或者为磷酸‑川芎嗪100mg，酒石酸钠40～100mg，一水乳糖260～320mg，PVP K30处方量的15～22%；硬脂酸镁4.6mg；S2.包衣的制备：含枸橼酸钠的片芯对应的包衣的处方为，包衣液1000mL：醋酸纤维素30g，聚乙二醇‑400 27mL，柠檬酸三乙酯6mL，丙酮774 mL，异丙醇193 mL；含酒石酸钠的片芯对应的包衣的处方为，包衣液1000mL：醋酸纤维素30g，聚乙二醇‑400 24mL，柠檬酸三乙酯6mL，丙酮776 mL，异丙醇194 mL。本发明制备的微孔渗透泵能够实现24小时的药物控释释放。

Description

一种磷酸-川芎嗪微孔渗透泵控释片的制备方法

技术领域

本发明涉及渗透泵技术领域，具体地，涉及一种磷酸-川芎嗪微孔渗透泵控释片的制备方法。

背景技术

川芎嗪是从中药材伞形科植物川芎的根茎中提取的一种生物碱，现已人工合成。具有抑制血小板聚集、扩张血管、防止血栓形成、改善脑缺血问题等多种功效。分子式C₈H₁₂N₂ ，化学结构为四甲基吡嗪。川芎嗪熔点为22℃，常温下极易升华，有特殊异臭，并且伴有吸湿性，易溶于有机溶剂，不溶于水，不利于保存和应用，常将其制成磷酸-川芎嗪或盐酸川芎嗪。与磷酸-川芎嗪相比，盐酸盐的熔点为86.5～90℃，易升华，而磷酸盐的熔点为173～177℃，不易升华，较为稳定，所以磷酸-川芎嗪制剂研究意义优于盐酸川芎嗪制剂。

磷酸川芎嗪(LS-Ligustrazine，LS-TMP)化学名是四甲基吡嗪磷酸盐一水合物。药理试验结果表明LS-TMP药理作用广泛，具有扩张小动脉，改善微循环，抑止血小板聚集作用；阻断钙离子通道，提高机体免疫功能；促进心肌细胞能量代谢；清除氧自由基、降低脂质过氧化；改善肾脏缺血及保护肾功能等多重药理作用。临床上主要用于治疗缺血性脑血管疾病，对心绞痛，冠心病均有较好疗效。此外对高血压，糖尿病慢性并发症，肾病，肺炎，肺纤维化和肺癌，胎儿宫内生长迟缓，咽异感症，眼底病等疾病也有一定辅助治疗效果。

磷酸-川芎嗪在机体内代谢过程十分迅速。口服后，30min左右就达到血药浓度高峰，随即从中央室向周边室快速分布，其半衰期为0.486±0.188h，说明LS-川芎嗪在体内分布较广，同时药物在体内迅速消除，消除半衰期为2.894±0.558h 。

心脑血管疾病严重危害生命健康，且发病率日益上升。磷酸-川芎嗪速释片剂及胶囊剂、注射剂（肌肉注射），需每天给药多次，血药浓度会出现较大波动，出现“峰谷”现象，尤其对于老年人这类心脑血管病高发性人群危害会更大。上述给药途径会给患者与医护人员带来非常大的痛苦与不变，因此有必要制备其缓控释制剂，近20年来许多学者都对其进行了缓释制剂研究，微孔渗透泵片（片芯加入渗透活性物质NaCl、阻滞剂HPMC等），缓释透皮贴剂，悬浮缓释片，缓释微丸等。

渗透泵制剂是以包衣膜内药物饱和溶液的渗透压为动力，将药物以零级速率释放出来的一种新型制剂。血药浓度保持在有效范围，可降低度“峰谷”现象和毒副作用，减少服药次数，适用于半衰期短的药物。研究表明渗透泵制剂零级释放过程不受人体内环境、pH值以及胃肠道蠕动及其他因素的影响，体内外相关性好。在各种口服控释给药系统中，渗透泵控释片释药行为最理想，从而受到广泛关注。目前国内已有硝苯地平控释片、盐酸维拉帕米渗透泵片、硫酸沙丁胺醇控释片等若干渗透泵产品上市。

微孔渗透泵(Porosity Osmotic Pump,CPOP或Micro-Porous Osmotic Pump,MPOP) 是在包衣液处方中内加入致孔剂，致孔剂包括多元醇类及其衍生物、水溶性高分子材料，因此还能起到一定的增塑作用。CPOP与水接触时，包衣膜内的致孔剂溶解在膜表面及膜中间形成无数小孔。这些小孔在膜上下表面贯通连接成一些释药通道，在渗透压作用下药物溶液通过释药通道以恒定速度释放出来。因而CPOP的制备可省去其他渗透泵制剂（如单层渗透泵片和双层渗透泵片、三层渗透泵片等）机械或激光打孔过程，使渗透泵制剂的工艺简化，也可减少药物从单一释放出来所造成的局部药物浓度过高引起的刺激性。因此，微孔渗透泵制剂应用前景广阔。由于药物和渗透促进剂的水溶性强，水溶性药物制备的微孔渗透泵片一般只能维持12小时内的释放，只有通过对于弱碱强酸盐的pH调控，控制盐基和盐的溶解度平衡，才能实现24小时的空时释放，这也是本专利的创新点。渗透泵制剂的类型还有多种，传统的单层渗透泵片、双层渗透泵片（推拉式渗透泵片）、三层渗透泵片以及新型的液体渗透泵胶囊等。但多层的渗透泵制剂技术复杂，难以产业化。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种磷酸-川芎嗪微孔渗透泵控释片的制备方法。

为了实现上述目的，本发明是通过以下技术方案予以实现的：

一种磷酸-川芎嗪微孔渗透泵控释片的制备方法，包括如下步骤：

S1.片芯的制备：

片芯的处方为磷酸-川芎嗪100mg，枸橼酸钠30～60mg，一水乳糖300～330mg ，PVPK30处方量的15～22%，硬脂酸镁4.6mg；或者为磷酸-川芎嗪100mg，酒石酸钠40～100mg，一水乳糖260～320mg，PVP K30 处方量的15～22%；硬脂酸镁4.6mg；

制备方法：将磷酸-川芎嗪、枸橼酸钠或酒石酸钠、一水乳糖过60目筛后混合，加入PVP K30的95%乙醇溶液粘合剂，制软材，4℃干燥，加入硬脂酸镁整粒，压片，得到片芯；

S2.包衣的制备：

含枸橼酸钠的片芯对应的包衣的处方为，包衣液1000mL：醋酸纤维素30g，聚乙二醇-400 27mL，柠檬酸三乙酯6mL，丙酮 774 mL，异丙醇 193 mL；

含酒石酸钠的片芯对应的包衣的处方为，包衣液1000mL：醋酸纤维素30g，聚乙二醇-400 24mL，柠檬酸三乙酯6mL，丙酮 776 mL，异丙醇 194 mL；

制备方法：以进口醋酸纤维素作为包衣材料，以丙酮：异丙醇(80：20)混合有机溶剂系统为溶剂，配置质量体积浓度分别为2%，3%，4%的醋酸纤维素包衣液，加入相当于醋酸纤维素重量百分比的PEG-400致孔剂和柠檬酸三乙酯增塑剂，包衣；

包衣工艺参数：包衣液流速：4.5～5.0mL/min；喷雾压力：0.11～0.13MPa；风机转速：1500 rpm/min；包衣锅转速：12 rpm/min；片床温度：25～28℃。

优选地，所述片芯的处方为磷酸-川芎嗪100mg，枸橼酸钠40mg，一水乳糖320mg ，PVPK30处方量的20%，硬脂酸镁4.6mg。

优选地，所述片芯的处方为磷酸-川芎嗪100mg，酒石酸钠60mg，一水乳糖300mg，PVP K30 处方量的20%；硬脂酸镁4.6mg。

优选地，所述包衣的处方为醋酸纤维素30g，聚乙二醇-400 27mL，柠檬酸三乙酯6mL，丙酮 774 mL，异丙醇 193 mL。

优选地，所述包衣的处方为醋酸纤维素30g，聚乙二醇-400 24mL，柠檬酸三乙酯6mL，丙酮 776 mL，异丙醇 194 mL。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明根据磷酸-川芎嗪的自身特点，有针对性的配伍得到适合磷酸-川芎嗪的片芯和包衣处方，能够高效率的制备得到磷酸-川芎嗪微孔渗透泵控释片，而且得到的磷酸-川芎嗪微孔渗透泵控释片能够实现24小时的空时释放。

附图说明

图1.三批释放度结果（A枸橼酸钠40mg处方）。

图2.三批释放度结果（B酒石酸钠60mg处方）。

具体实施方式

下面结合说明书附图和具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。

实施例1

S1.片芯的制备：片芯的处方组成如下：

处方A片芯：磷酸-川芎嗪 100mg，枸橼酸钠40mg（30mg,40mg,50mg,60mg），一水乳糖320mg (330mg,320ng,310mg,300mg)，PVPK30处方量的20%（15%，18%，20%,22%），硬脂酸镁4.6mg；

处方B片芯：磷酸-川芎嗪 100mg，酒石酸钠60mg（40mg,60mg,80mg,100mg），一水乳糖300mg(320mg,300mg,280mg,260mg)，PVP K30 20%处方量的20% （15%，18%，20%,22%），硬脂酸镁4.6mg 。

制备方法：将磷酸-川芎嗪、枸橼酸钠或酒石酸钠、一水乳糖过60目筛后混合，加入20%的PVP K30 （95%乙醇）溶液粘合剂，制软材，4℃干燥，加入硬脂酸镁整粒，压片，得到片芯。

S2.包衣的制备：

包衣的处方：处方A（枸橼酸钠40mg处方）包衣液1000mL:醋酸纤维素30g；聚乙二醇-400 27mL；柠檬酸三乙酯6mL；丙酮 774 mL；异丙醇 193 mL。增重4.5%，

处方B（酒石酸钠60mg处方）包衣液1000mL:醋酸纤维素30g(20g,30g,40g)；聚乙二醇-400 24mL；柠檬酸三乙酯6mL；丙酮 776 mL；异丙醇 194 mL。增重3.5%。

以进口醋酸纤维素作为包衣材料，以丙酮：异丙醇(80：20)混合有机溶剂系统为溶剂，配置质量体积浓度分别为2%，3%，4%的醋酸纤维素包衣液，加入相当于醋酸纤维素重量百分比的PEG-400致孔剂和柠檬酸三乙酯增塑剂量用量，包衣。

实施例2

按照本领域常规测试方法测定实施例1制备的磷酸-川芎嗪微孔渗透泵控释片的药物释放能力，其药物释放曲线如图1和2所示。另外体外释放模型拟合结果如表1和表2所示。

表1.体外释放模型拟合结果(制剂A)

表2.体外释放模型拟合结果(制剂B)

中试放大试验制备三批样品，考察其体外24h释放重现性，并对其释放曲线进行了拟合。结果两种处方制剂三批样品释放曲线相似性f₂在84～97之间，批间重现性好。对同一批制剂的释放曲线进行释药模型拟合，体外释药曲线拟合结果零级释放方程为（1）处方A制剂：R = 5.1132t + 6.2696，r=0.9955；（2）处方B制剂：R = 4.8288t + 7.4964，r=0.9948，16h累计释放度达87%，发现所制磷酸-川芎嗪微孔渗透泵控释片体外释放最接近零级释药模型，其次是Higuchi方程，一级释放模型拟合度最差。

Claims

1.一种磷酸-川芎嗪微孔渗透泵控释片的制备方法，其特征在于，该制备方法由以下步骤组成：

S1.片芯的制备：

片芯的处方为磷酸-川芎嗪100mg，枸橼酸钠30～60mg，一水乳糖300～330mg，PVPK30处方量的15～22％，硬脂酸镁4.6mg；或者为磷酸-川芎嗪100mg，酒石酸钠40～100mg，一水乳糖260～320mg，PVP K30处方量的15～22％；硬脂酸镁4.6mg；

制备方法：将磷酸-川芎嗪、枸橼酸钠或酒石酸钠、一水乳糖过60目筛后混合，加入PVPK30的95％乙醇溶液粘合剂，制软材，4℃干燥，加入硬脂酸镁整粒，压片，得到片芯；

S2.包衣的制备：

含枸橼酸钠的片芯对应的包衣的处方为，包衣液1000mL：醋酸纤维素30g，聚乙二醇-400 27mL，柠檬酸三乙酯6mL，丙酮774mL，异丙醇193mL；

含酒石酸钠的片芯对应的包衣的处方为，包衣液1000mL：醋酸纤维素30g，聚乙二醇-400 24mL，柠檬酸三乙酯6mL，丙酮776mL，异丙醇194mL；

制备方法：以进口醋酸纤维素作为包衣材料，以丙酮：异丙醇(80：20)混合有机溶剂系统为溶剂，配制质量体积浓度分别为2％，3％，4％的醋酸纤维素包衣液，加入相当于醋酸纤维素重量百分比的PEG-400致孔剂和柠檬酸三乙酯增塑剂，包衣；

包衣工艺参数：包衣液流速：4.5～5.0mL/min；喷雾压力：0.11～0.13MPa；风机转速：1500rpm/min；包衣锅转速：12rpm/min；片床温度：25～28℃。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述片芯的处方为磷酸-川芎嗪100mg，枸橼酸钠40mg，一水乳糖320mg，PVPK30处方量的20％，硬脂酸镁4.6mg。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述片芯的处方为磷酸-川芎嗪100mg，酒石酸钠60mg，一水乳糖300mg，PVP K30处方量的20％；硬脂酸镁4.6mg。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述包衣的处方为醋酸纤维素30g，聚乙二醇-400 27mL，柠檬酸三乙酯6mL，丙酮774mL，异丙醇193mL。

5.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，所述包衣的处方为醋酸纤维素30g，聚乙二醇-400 24mL，柠檬酸三乙酯6mL，丙酮776mL，异丙醇194mL。