CN112089706A - 一种烟酰胺单核苷酸缓释微丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种烟酰胺单核苷酸缓释微丸及其制备方法，属于药物/保健品制剂领域。所述缓释微丸含烟酰胺单核苷酸、牛磺酸、核黄素磷酸钠、蛋氨酸和粘合剂等物质，所述缓释微丸能安全、稳定、长效地发挥抗衰老及抗氧化作用，同时还能促进体内堆积烟酰胺的代谢，多种成分相互协同，比单独使用更有效。所述方法操作简单，方法成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物/保健品制剂领域，尤其涉及一种烟酰胺单核苷酸缓释微丸及其制备方法。
背景技术
烟酰胺单核苷酸(NMN，nicotinamide mononucleotide)，属于NAD的前体物质，提供这类NAD+的前体物质具有预防和治疗效应，缓解年龄相关的病理和疾病状态，以及代谢的益处，增强SIRTs家族的活性，降低炎症相关基因的表达，降低氧化应激，以及改善心脏的节律，降低年龄相关性的脂肪组织中的炎症，以及改善全身性的胰岛素敏感性。已有研究结果表明，NMN可以促进线粒体功能，包括促进线粒体的氧化磷酸化能力，增加线粒体的脂质氧化等。促进神经系统的功能，包括提高阿尔兹海默病的认知水平和记忆力。
烟酰胺单核苷酸的水溶性高，肾小管对其吸收少，容易排出体内；另外，由于其现有技术所公开的基本为烟酰胺单核苷酸的速释制剂，烟酰胺单核苷酸在摄入后后峰值突增，远超于人体所需量，随后急剧下降，难以达到长效、稳定的作用效果，每日需多次使用才能起到抗衰老的功效，使用者顺应性差。
现有市面上的抗衰老产品，其活性成分大部分都是单独的烟酰胺单核苷酸或其类似物，单独补充烟酰胺单核苷酸难以起到抗衰老及抗氧化的作用，同时长期、大量单独服用烟酰胺单核苷酸或其类似物容易造成烟酰胺的堆积，而烟酰胺能够通过诱导自由甲基库耗竭,影响NAD-依赖酶促反应的进行和触发氧化应激等发挥代谢综合征相关的毒性效应(糖耐量受损,胰岛素抵抗,脂肪变性和脂肪肝及诱导异常的肝脏酶谱等)。
因此，仍需研发一种安全、稳定、长效的抗衰老及抗氧化的组合物。
发明内容
发明概述
为解决上述难以达到长效、稳定的作用效果、安全性低等问题，本发明提出以下解决方案。
第一方面，本发明提供一种含烟酰胺单核苷酸的缓释微丸。所述缓释微丸能安全、稳定、长效地发挥抗衰老及抗氧化作用，同时还能促进体内堆积烟酰胺的代谢，避免烟酰胺堆积带来的毒性效应。另外，通过多种成分的共同作用，意外地发现他们的协同作用，相比单独使用，更有抗氧化和抗衰老的技术效果，有意想不到的技术效果。
第二方面，本发明提供一种上述缓释微丸的制备方法，所述方法操作简单，所制备缓释微丸缓释性好，颗粒均匀，含量均匀，所述方法成本低，适于工业化生产。
发明详述
第一方面，本发明提供一种缓释微丸。
一种缓释微丸，所述缓释微丸包括：空白丸芯、含药层和缓释层。所述含药层包括烟酰胺单核苷酸、牛磺酸、核黄素磷酸钠、蛋氨酸和粘合剂。
相对于缓释微丸总重量，所述烟酰胺单核苷酸的含量可以为40.0wt％-60.0wt％。在一些实施方式中，相对于缓释微丸总重量，所述烟酰胺单核苷酸的含量为42.0wt％-48.0wt％。在一些实施方式中，相对于缓释微丸总重量，所述烟酰胺单核苷酸的含量为44.0wt％-46.0wt％。在一些实施方式中，相对于缓释微丸总重量，所述烟酰胺单核苷酸的含量为45.0wt％。
相对于缓释微丸总重量，所述牛磺酸的含量可以为10.0wt％-20.0wt％。在一些实施方式中，相对于缓释微丸总重量，所述牛磺酸的含量为12.0wt％-18.0wt％。在一些实施方式中，相对于缓释微丸总重量，所述牛磺酸的含量为14.0wt％-16.0wt％。在一些实施方式中，相对于缓释微丸总重量，所述牛磺酸的含量为15.0wt％。
相对于缓释微丸总重量，所述核黄素磷酸钠的含量可以为4.0wt％-6.0wt％。在一些实施例中，相对于缓释微丸总重量，所述核黄素磷酸钠的含量可以为4.5wt％-5.5wt％。在一些实施例中，相对于缓释微丸总重量，所述核黄素磷酸钠的含量可以为5.0wt％。
相对于缓释微丸总重量，所述蛋氨酸的含量可以为10.0wt％-20.0wt％。在一些实施例中，相对于缓释微丸总重量，所述蛋氨酸的含量为12.0wt％-18.0wt％。在一些实施例中，相对于缓释微丸总重量，所述蛋氨酸的含量为14.0wt％-16.0wt％。在一些实施例中，相对于缓释微丸总重量，所述蛋氨酸的含量为15.0wt％。
相对于缓释微丸总重量，所述粘合剂的含量可以为2.5wt％-7.0wt％。在一些实施例中，相对于缓释微丸总重量，所述粘合剂的含量为3.0wt％-6.0wt％。在一些实施例中，相对于缓释微丸总重量，所述粘合剂的含量为3.5wt％-5.0wt％。在一些实施例中，相对于缓释微丸总重量，所述粘合剂的含量为4.0wt％-4.5wt％。
所述粘合剂可以包括选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和共聚维酮中的至少一种。
相对于缓释微丸总重量，所述空白丸芯的含量可以为6.0wt％-12.0wt％。
所述空白丸芯可以选自蔗糖空白丸芯和微晶纤维素空白丸芯。
所述空白丸芯的粒径大小可以为250μm-425μm、250μm-355μm、180μm-250μm中的至少一种。
所述缓释层可以包括缓释材料、增塑剂、致孔剂和增塑材料。
所述缓释材料可以包括选自乙基纤维素、醋酸纤维素和丙烯酸树脂中的至少一种。
所述致孔材料可以包括选自聚乙二醇8000、聚乙二醇6000和羟丙甲纤维素中的至少一种。
所述增塑材料可以包括选自蓖麻油、柠檬酸三乙酯和邻苯二甲酸二乙酯中的至少一种。
相对于缓释微丸总重量，所述缓释材料的含量可以为12.0wt％-15.0wt％。在一些实施例中，相对于缓释微丸总重量，所述缓释材料的含量为13.0wt％-14.0wt％。
相对于缓释微丸总重量，致孔材料的含量可以为0.5wt％-3.0wt％。在一些实施例中，相对于缓释微丸总重量，致孔材料的含量为1.0wt％-2.5wt％。在一些实施例中，相对于缓释微丸总重量，致孔材料的含量为1.5wt％-2.0wt％。
相对于缓释微丸总重量，所述增塑材料的含量可以为1.0wt％-5.0wt％。在一些实施例中，相对于缓释微丸总重量，所述增塑材料的含量为2.0wt％-4.0wt％。在一些实施例中，相对于缓释微丸总重量，所述增塑材料的含量为2.5wt％-3.5wt％。在一些实施例中，相对于缓释微丸总重量，所述增塑材料的含量为3.0wt％。
在本发明的一些实施方式中，一种缓释微丸，所述缓释微丸包括：空白丸芯、含药层和缓释层。所述含药层包括烟酰胺单核苷酸、牛磺酸、核黄素磷酸钠、蛋氨酸和粘合剂；相对于缓释微丸总重量，所述烟酰胺单核苷酸的含量为40.0wt％-50.0wt％，所述牛磺酸的含量为10.0wt％-20.0wt％，所述核黄素磷酸钠的含量为5.0wt％-10.0wt％，所述空白丸芯的含量为6.0wt％-12.0wt％，所述蛋氨酸的含量为10.0wt％-20.0wt％，所述粘合剂的含量为2.5wt％-7.0wt％；所述粘合剂包括选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和共聚维酮的至少一种，所述缓释层包括缓释材料、增塑剂、致孔剂和增塑材料，所述缓释材料包括乙基纤维素、醋酸纤维素或丙烯酸树脂中的至少一种；所述致孔材料包括聚乙二醇8000、聚乙二醇6000、羟丙甲纤维素中的至少一种；所述增塑材料包括选自蓖麻油、柠檬酸三乙酯和邻苯二甲酸二乙酯中的至少一种；相对于缓释微丸总重量，所述缓释层的含量为12.0wt％-15.0wt％，致孔材料的含量为0.5wt％-3.0wt％，所述增塑材料的含量为1.0wt％-5.0wt％。
第二方面，本发明提供一种上述任一缓释微丸的制备方法。
一种制备上述任一缓释微丸的方法，包括以下步骤：
(1)将烟酰胺单核苷酸、牛磺酸、核黄素磷酸钠、蛋氨酸和粘合剂与水混合，制备含药溶液；
(2)在流化床底喷包衣机中，将空白丸芯用含药溶液进行包衣，干燥，得到含药微丸；
(3)将缓释材料、增塑剂、致孔剂和增塑材料溶解于80％(V/V)乙醇溶液中，配制缓释层包衣液；
(4)在流化床底喷包衣机中，将含药微丸用缓释层包衣液进行包衣，干燥，得到缓释微丸。
技术效果
相比现有技术，本发明具有以下有益的技术效果：
(1)线粒体的衰退是细胞衰老的一个重要原因，本发明所述烟酰胺单核苷酸可以促进线粒体功能，包括促进线粒体的氧化磷酸化能力，增加线粒体的脂质氧化等，从而起到抗衰老功效；还可促进神经系统的功能，包括提高阿尔兹海默病的认知水平和记忆力等。
(2)本发明所述牛磺酸能增强机体清除氧自由基的能力和抗氧化功能,减轻自由基的损伤效应,减少脂质过氧化反应的发生和脂质过氧化产物丙二醛的生成,维持细胞内环境的稳定，同时可以维持细胞(特别是神经细胞)膜脂的正常流动性，从而起到提高记忆力、抗氧化和抗衰老作用。
(3)本发明所述核黄素磷酸钠的活性成分是核黄素，核黄素是氧化呼吸参与者黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸的前体，黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸参与细胞内氧化还原及线粒体中的电子传递系统，此外，黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸还具备线粒体保护作用，可帮助细胞抵御氧化应激。在补充烟酰胺单核苷酸增强线粒体功能的同时，也意味着更多自由基(ROS)生成，黄素单核苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸的抗氧化效应可防止细胞因能量代谢加速收到损伤，从而起到抗氧化、抗衰老的作用。
(4)本发明同时使用烟酰胺单核苷酸、牛磺酸和核黄素磷酸钠，意外发现他们能起到协同作用，相比单独使用各活性成分更具抗氧化、抗衰老效果，同时起到了减少烟酰胺单核苷酸的使用，进而减少了烟酰胺在体内堆积的技术效果，使得本发明所述缓释微丸更加安全、有效。
(5)本发明所述蛋氨酸不仅可以提供细胞生成所需要的物质，还可起到促进烟酰胺的代谢，避免长期服用烟酰胺单核苷酸或其类似物造成的烟酰胺的堆积，继而引发的代谢综合征相关的毒性效应的技术效果，所述蛋氨酸使得本发明所述缓释微丸更加安全。
(6)本发明对各组分的成分及比例进行了筛选，得到了最优的处方，在有效地起到缓释的同时，还能更加安全、有效地起到抗氧化、抗衰老的技术效果。
(7)本发明所述缓释微丸能安全、稳定、长效地发挥抗衰老及抗氧化作用，同时还能促进体内堆积烟酰胺的代谢，避免烟酰胺堆积带来的毒性效应。
(8)本发明所述缓释微丸能缓慢释放微丸上药层中的活性成分，让人体以平缓的速度吸收微丸中的活性成分，避免摄入后活性成分峰值突增又突降。
(9)本发明所述方法制备简单，所制备缓释微丸缓释性好，颗粒均匀，含量均匀，所述方法成本低，适于工业化生产。
术语定义：
本发明中，rpm表示转速“转/分钟”；mm表示毫米；mg/kg/天表示每天每千克体重给药毫克数；“pH”是指“酸碱度”；“mg”表示“毫克”；“min”表示“分钟”；“N”表示硬度单位“牛”；“rpm”表示转速“转/分钟”；“μm”表示“微米”；“s”表示“秒”；“ml”表示“毫升”；“mm”表示“毫米”；“HCl”表示“盐酸”；“M”表示摩尔浓度“摩尔/毫升”；“℃”表示“摄氏度”。
“药学上可接受的”在此处意为：在充分的医学判断范围内，适于与人和低等动物组织接触而不存在不适宜的毒性、刺激性、过敏反应及类似反应、而且具有相当的合理获益/风险比率的物质或化合物。
在本发明中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
术语“AUC∞”是指外推至无穷大时的浓度时间曲线下面积(AUC)或到最后一次测定时间点的AUC+(最后测定浓度/消除速度常数)。
术语“Cmax”定义为所测得的活性成分的最大血浆浓度。
术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为制剂中单个组分的重量除以制剂所有组分的总重量然后乘以100。在某些情况下，若制剂具有外包衣，则总重量之中既可包括也可排除包衣重量。
附图说明
图1示实施例9家兔体内的药代动力学结果。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例以对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1：
组合物处方：
制备过程：
(1)按处方比例将烟酰胺单核苷酸、牛磺酸、核黄素磷酸钠、蛋氨酸和粘合剂与适量水混合，制备固体物含量为10wt％-15wt％的含药溶液；
(2)在Wurster流化床底喷包衣机中，按处方比例投入蔗糖空白丸芯，在风量80-90m3/h，雾化压力1.8-2.0bar，物料温度37-41℃，喷速10-35g/min的条件下，用含药溶液对空白丸芯进行包衣，得到含药微丸；
(3)按处方比例将乙基纤维素、聚乙二醇6000和邻苯二甲酸二乙酯溶解于80％(V/V)乙醇溶液中，配制固体物含量为10wt％-15wt％的缓释层包衣液；
(4)在Wurster流化床底喷包衣机中，投入含药微丸，用缓释层包衣液对含药微丸进行包衣，得到缓释微丸。
实施例2：
组合物处方：
制备过程：同实施例1。
实施例3：
组合物处方：
制备过程：同实施例1。
实施例4：不含牛磺酸的缓释微丸
组合物处方：
制备过程：(1)按处方比例将烟酰胺单核苷酸、蛋氨酸和粘合剂与适量水混合，制备固体物含量为10wt％-15wt％的含药溶液；
(2)在Wurster流化床底喷包衣机中，按处方比例投入蔗糖空白丸芯，在风量80-90m3/h，雾化压力1.8-2.0bar，物料温度37-41℃，喷速10-35g/min的条件下，用含药溶液对空白丸芯进行包衣，得到含药微丸；
(3)按处方比例将乙基纤维素、聚乙二醇6000和邻苯二甲酸二乙酯溶解于80％(V/V)乙醇溶液中，配制固体物含量为10wt％-15wt％的缓释层包衣液；
(4)在Wurster流化床底喷包衣机中，投入含药微丸，用缓释层包衣液对含药微丸进行包衣，得到缓释微丸。
实验例5：不含核黄素磷酸钠和烟酰胺单核苷酸的缓释微丸
组合物处方：
制备过程：
(1)按处方比例将牛磺酸、蛋氨酸和粘合剂与适量水混合，制备固体物含量为10wt％-15wt％的含药溶液；
(2)在Wurster流化床底喷包衣机中，按处方比例投入蔗糖空白丸芯，在风量80-90m3/h，雾化压力1.8-2.0bar，物料温度37-41℃，喷速10-35g/min的条件下，用含药溶液对空白丸芯进行包衣，得到含药微丸；
(3)按处方比例将乙基纤维素、聚乙二醇6000和邻苯二甲酸二乙酯溶解于80％(V/V)乙醇溶液中，配制固体物含量为10wt％-15wt％的缓释层包衣液；
(4)在Wurster流化床底喷包衣机中，投入含药微丸，用缓释层包衣液对含药微丸进行包衣，得到缓释微丸。
实验例6：不含牛磺酸和烟酰胺单核苷酸的缓释微丸
组合物处方：
制备过程：
(1)按处方比例将核黄素磷酸钠、蛋氨酸和粘合剂与适量水混合，制备固体物含量为10wt％-15wt％的含药溶液；
(2)在Wurster流化床底喷包衣机中，按处方比例投入蔗糖空白丸芯，在风量80-90m3/h，雾化压力1.8-2.0bar，物料温度37-41℃，喷速10-35g/min的条件下，用含药溶液对空白丸芯进行包衣，得到含药微丸；
(3)按处方比例将乙基纤维素、聚乙二醇6000和邻苯二甲酸二乙酯溶解于80％(V/V)乙醇溶液中，配制固体物含量为10wt％-15wt％的缓释层包衣液；
(4)在Wurster流化床底喷包衣机中，投入含药微丸，用缓释层包衣液对含药微丸进行包衣，得到缓释微丸。
实施例7：不含蛋氨酸的缓释微丸
组合物处方：
制备过程：
(1)按处方比例将烟酰胺单核苷酸、核黄素磷酸钠、牛磺酸和粘合剂与适量水混合，制备固体物含量为10wt％-15wt％的含药溶液；
(2)在Wurster流化床底喷包衣机中，按处方比例投入蔗糖空白丸芯，在风量80-90m3/h，雾化压力1.8-2.0bar，物料温度37-41℃，喷速10-35g/min的条件下，用含药溶液对空白丸芯进行包衣，得到含药微丸；
(3)按处方比例将乙基纤维素、聚乙二醇6000和邻苯二甲酸二乙酯溶解于80％(V/V)乙醇溶液中，配制固体物含量为10wt％-15wt％的缓释层包衣液；
(4)在Wurster流化床底喷包衣机中，投入含药微丸，用缓释层包衣液对含药微丸进行包衣，得到缓释微丸。
实施例8：释放度检测
分别取实施例1-3中所得缓释微丸，采用溶出度测定法(中国药典2015年版第四部0931溶出度与释放度测定法第一法)，以0.1mol/L盐酸溶液为溶剂，转速50r/min，温度为37±5℃依法操作，分别在0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h取样，取药液10ml，同时补充等量的0.1mol/L盐酸溶液，将药液过0.45um的滤膜过滤，用高效液相色谱仪对烟酰胺单核苷酸含量进行测定。结果见表1。
表1：释放度测定结果
| 0.5h | 1h | 2h | 4h | 6h | 8h | 12h | 24h | |
| 实施例1 | 23％ | 28％ | 41％ | 55％ | 71％ | 85％ | 95％ | 98％ |
| 实施例2 | 20％ | 29％ | 36％ | 54％ | 73％ | 84％ | 96％ | 98％ |
| 实施例3 | 18％ | 27％ | 36％ | 50％ | 70％ | 83％ | 94％ | 97％ |
结论：实施例1-3的缓释微丸在体外24h内都均匀释放，没有突释现象，有良好的缓释效果。
实施例9：家兔体内的药代动力学
分别取实施例1-3中所得缓释微丸，以每kg体重给药20mg烟酰胺单核苷酸的体重剂量对家兔口服给药后，分别于1、2、3、4、5、6、8、12、18、24h采血，检测血液中烟酰胺单核苷酸浓度。具体测定结果见图1。
结果分析：实施例1-3所得缓释微丸达到最大血药浓度的时间长，代谢半衰期长，能有效起到延长有效血药浓度时间的效果。
实施例10：对D-半乳糖致亚急性衰老模型小鼠的保护作用
实验动物：昆明种小鼠，体重18-22g。
建模：将雌雄各半的昆明种小鼠随机分为7组，每组6只，按表2进行处理和分组。
实验方法：建模6周后，处死动物。测小鼠心、肝、脑组织中丙二醛(MDA)含量，及红细胞、肝、脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)的含量，按测定试剂盒说明书操作，试剂盒由南京建成生物工程公司生产。
实验结果：见表3、表4。
表2：小鼠的处理和分组
表3：缓释微丸对D-半乳糖致亚急性衰老模型小鼠的MDA含量的影响(
n＝6)
表4：缓释微丸对D-半乳糖致亚急性衰老模型小鼠的SOD含量的影响(
n＝6)
结果分析：实施例2相比实施例4-7，更能显著降低组织中MDA含量，提高SOD含量，具有抗氧化和抗衰老作用，说明烟酰胺单核苷酸可以与牛磺酸、核黄素磷酸钠及蛋氨酸起到意料不到的协同作用，起到意料不到的抗氧化和抗衰老作用。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种缓释微丸，所述缓释微丸包括：空白丸芯、含药层和缓释层，所述含药层包括烟酰胺单核苷酸、牛磺酸、核黄素磷酸钠、蛋氨酸和粘合剂。
2.根据权利要求1所述的缓释微丸，相对于缓释微丸总重量，所述烟酰胺单核苷酸的含量为40.0wt％-50.0wt％；或者所述烟酰胺单核苷酸的含量为42.0wt％-48.0wt％；或者所述烟酰胺单核苷酸的含量为44.0wt％-46.0wt％；或者所述烟酰胺单核苷酸的含量为45.0wt％。
3.根据权利要求1-2任一项所述的缓释微丸，相对于缓释微丸总重量，所述牛磺酸的含量为10.0wt％-20.0wt％；或者所述牛磺酸的含量为12.0wt％-18.0wt％；或者相对于缓释微丸总重量，所述牛磺酸的含量为14.0wt％-16.0wt％；或者所述牛磺酸的含量为15.0wt％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的缓释微丸，相对于缓释微丸总重量，所述核黄素磷酸钠的含量为4.0wt％-6.0wt％；或者所述核黄素磷酸钠的含量为4.5wt％-5.5wt％；或者所述核黄素磷酸钠的含量可以为5.0wt％；或者相对于缓释微丸总重量，所述蛋氨酸的含量为10.0wt％-20.0wt％；或者所述蛋氨酸的含量为12.0wt％-18.0wt％；或者所述蛋氨酸的含量为14.0wt％-16.0wt％；或者所述蛋氨酸的含量为15.0wt％；或者相对于缓释微丸总重量，所述粘合剂在处方中的含量为2.5wt％-7.0wt％；或者所述粘合剂的含量可以为3.0wt％-6.0wt％；或者所述粘合剂的含量为3.5wt％-5.0wt％；或者所述粘合剂的含量为4.0wt％-4.5wt％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的缓释微丸，所述粘合剂包括选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和共聚维酮中的至少一种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的缓释微丸，相对于缓释微丸总重量，所述空白丸芯的含量为6.0wt％-12.0wt％。
7.根据权利要求1-6任一项所述的缓释微丸，所述缓释层包括缓释材料、增塑剂、致孔剂和增塑材料。
8.根据权利要求5所述的缓释微丸，所述缓释材料包括选自乙基纤维素、醋酸纤维素和丙烯酸树脂中的至少一种；所述致孔材料包括选自聚乙二醇8000、聚乙二醇6000和羟丙甲纤维素中的至少一种；所述增塑材料包括选自蓖麻油、柠檬酸三乙酯和邻苯二甲酸二乙酯中的至少一种。
9.根据权利要求5所述的缓释微丸，相对于缓释微丸总重量，所述缓释材料在处方中的含量为12wt％-15wt％；或者所述缓释材料的含量为13.0wt％-14.0wt％；相对于缓释微丸总重量，致孔材料在处方中的含量为0.5wt％-3.0wt％；或者致孔材料的含量为1.0wt％-2.5wt％；或者致孔材料的含量为1.5wt％-2.0wt％；相对于缓释微丸总重量，所述增塑材料在处方中的含量为1.0wt％-5.0wt％；或者所述增塑材料的含量为2.0wt％-4.0wt％；或者所述增塑材料的含量为2.5wt％-3.5wt％；或者所述增塑材料的含量为3.0wt％。
10.一种制备权利要求1-9任一项所述的缓释微丸的方法，包括以下步骤：
(1)将烟酰胺单核苷酸、牛磺酸、核黄素磷酸钠、蛋氨酸和粘合剂与水混合，制备含药溶液；
(2)在流化床底喷包衣机中，将空白丸芯用含药溶液进行包衣，干燥，得到含药微丸；
(3)将缓释材料、增塑剂、致孔剂和增塑材料溶解于80％(V/V)乙醇溶液中，配制缓释层包衣液；
(4)在流化床底喷包衣机中，将含药微丸用缓释层包衣液进行包衣，干燥，得到缓释微丸。
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