KR20160050405A

KR20160050405A - 지용성 첨가제와 약물을 포함하는 혈관용 약물 방출 풍선 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20160050405A
Application number: KR1020140148464A
Authority: KR
Inventors: 나건; 서정덕
Original assignee: 가톨릭대학교 산학협력단
Priority date: 2014-10-29
Filing date: 2014-10-29
Publication date: 2016-05-11
Also published as: WO2016068523A3; WO2016068523A2

Abstract

본 발명은 지용성 첨가제를 포함하는 풍선 카테터 코팅용 조성물, 상기 코팅용 조성물로 코팅된 풍선 카테터 및 상기 코팅용 조성물을 풍선 카테터에 코팅하는 것을 특징으로 하는 약물방출 풍선 카테터 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 풍선 카테터 코팅용 조성물은 풍선 카테터 표면에 고르게 분산되어 코팅되며 풍선 팽창 시 치료용 약물이 단시간에 효과적으로 전달될 수 있으며, 전달된 약물이 치료부위에서 장시간 효과를 지속 가능하도록 하여 관상동맥 질환, 혈관 재협착 및 말초혈관 폐색과 같은 심혈관계 질환의 시술용 풍선 카테터에 사용될 수 있어 종래 사용되던 풍선 카테터에 비해 치료 효과를 향상시킬 수 있다.

Description

지용성 첨가제와 약물을 포함하는 혈관용 약물 방출 풍선 및 이의 제조방법{Drug-eluting balloon including fat-soluble additive and method thereof}

본 발명은 지용성 첨가제를 포함하는 풍선 카테터 코팅용 조성물, 풍선 카테터 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

혈관을 뚫고 지나가도록 설계된 그물관 장치인 스텐트는 관상동맥 질환 치료에 있어서 큰 혁명을 일으켰다. 스텐트 전에 사용되어진 풍선 혈관 성형술은 좁아진 심장 혈관을 확장시킬 수는 있지만 이후 혈관이 다시 서서히 좁아질 수 있다는 단점 때문에 스텐트가 개발되었다.

그러나 스텐트 시술 후 6개월 내에 재협착률이 약 31%에 달하고, 심장유해사건이 약 19%로 나타나 문제점으로 지적되어 왔다. 이러한 재협착을 해결하기 위해 약물 방출 스텐트가 대안으로 제시되어 왔다. 하지만 약물 방출 스텐트의 경우 채협착 병변이나 긴 병변에서는 재협착률이 약 21%이고 심장유해사건이 22%로 높게 나타나 완벽한 대안으로 보기에는 힘들다. 또한 약물 방출 스텐트를 삽입 후 스텐트 혈전증이 발생할 수 있는 문제점이 있다. 이는 특히 당뇨, 만성 신부전, 신병변, 분비부 병변 등에서 스텐트 혈전증이 생길 가능성이 높다. 이는 항혈소판제를 복용하여 예방할 수 있지만 빠뜨리지 않고 복용을 해야 하는 단점이 있다.

또한, 말초동맥질환(Peripheral artery disease, PAD) 치료에 경피적혈관성형술(Percutaneous Transluminal Angioplasty, PTA)이나 스텐트 삽입술이 주로 사용됐지만, 관상동맥보다 직경이 작고 혈류 압력이 낮은 말초 동맥에서 재협착이 빈번하게 일어나는 문제가 있다. 특히 무릎 아래쪽 혈관의 경우 6개월 이내에 많게는 70%까지 재협착이 일어나는 문제가 있다.

이에 따라 혈관 내 이식되는 스텐트를 사용하지 않으면서 혈관 내 치료부위에 효과적으로 약물을 전달할 수 있는 기술 개발이 됨에 따라 최근 약물을 풍선 표면에 코팅하여 약물을 전달하는 약물 방출 풍선이 개발되었다. 이는 강한 소수성을 가진 약물이 친수성의 환경에서 결정화가 일어난다는 점을 이용한 것인데, 약물이 풍선에 코팅되어 혈관 내벽으로 전달되면, 오래 약물이 유지되어 신생내막형성을 억제하여 치료효과를 거둘 수 있다. 임상시험에 따르면 6개월 내 재협착률이 약 5%이고 심장유해사건이 약 6%로 나타나 약물 방출 스텐트에 비해 효과적인 것으로 나타났다. 하지만 약물의 결정화로 인해 코팅이 고르지 못하고 약물 파편들이 생성되어 혈관 내 삽입시 색전증을 유발할 수 있고, 치료부위까지 도달하는 동안 약물 손실이 발생하게 되며, 풍선 팽창 시 많은 약물의 손실이 발생하게 된다.

기존에, 이를 해결하고자 풍선에 약물과 약물 전달 효능을 높이고자 친수성 첨가제를 사용하는 대안이 나타났다. 친수성 첨가제를 사용함으로써 약물이 고르게 분산되어 코팅되고, 이로 인해 색전증 등의 부작용을 줄일 수 있다. 또한 약물의 혈관벽으로의 전달 효율을 높여, 보다 효과적인 치료효과를 거둘 수 있다. 현재 쓰이고 있는 친수성 첨가제로는 대표적으로 이오프로마이드(iopromide), 셀락(shellac), 요산(urea), 부티릴-트리헥실 시트레이트(butyryl-trihexyl citrate)가 있다.

지용성 첨가제로는 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 오메가-9 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 데옥시콜릭에시드(Deoxycholic acid), 올레산(Oleic acid), 및 엘라이드산(Elaidic acid)등이 있는데, 오메가-3의 경우 필수 지방산으로 혈액 내 콜레스테롤 중 고밀도지단백질을 높여 관상동맥질환, 고혈압, 고지혈증 등의 질병을 예방하는데 있어서 큰 도움이 된다.

다만, 친수성 첨가제를 사용하게 되면 혈액 내에서 친수성 첨가제가 빠르게 녹아 상대적으로 소수성인 약물의 결정화가 일어나고 혈관벽에 잘 붙게 되지만, 약물의 결정화로 인한 약물의 결정이 혈관에 손상을 입히는 등의 좋지 않은 영향을 미치거나 혈관의 내부가 막히는 등의 부작용이 일어날 수 있다는 단점이 존재한다.

이에 본 발명자들은 혈관 재협착 방지 약물을 친수성 첨가제가 아닌 지용성 첨가제와 균일하게 혼합하고, 이를 코팅하여 약물이 균일하게 존재하여, 시술 부위에 특이적으로 약물이 다량 전달되어, 약물이 독자적으로 쓰이는 것보다 전달효율이 높은 약물 방출 풍선 카테터를 완성하였다.

대한민국 등록특허 제10-1277416호

따라서 본 발명의 목적은 지용성 첨가제를 포함하는 풍선 카테터 코팅용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 코팅용 조성물로 코팅된 풍선 카테터를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 코팅용 조성물을 풍선 카테터에 코팅하는 것을 특징으로 하는 약물방출 풍선 카테터 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 지용성 첨가제를 포함하는 풍선 카테터 코팅용 조성물을 제공한다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 코팅용 조성물은 치료용 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 풍선 카테터 코팅용 조성물을 제공한다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 지용성 첨가제는 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 오메가-9, 비타민A, 비타민D, 비타민E, 비타민K, 데옥시콜릭 에시드(Deoxycholic acid), 올레산(Oleic acid) 및 엘라이드산(Elaidic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 치료용 약물은 파클리탁셀, 실로리무스, 라파마이신, 티클로피딘, 클로피도그렐 및 바이올리무스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 지용성 첨가제는 코팅용 조성물 총 중량%에 대해 0.5~75 중량%로 포함할 수 있다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 치료용 약물은 코팅용 조성물 총 중량%에 대해 0.5~1.5 중량%로 함유할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 코팅용 조성물로 코팅된 풍선 카테터를 제공한다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 코팅용 조성물은 치료용 약물을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 치료용 약물은 풍선 카테터의 표면에 0.2~0.4mg/cm²으로 코팅될 수 있다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 풍선 카테터는 관상동맥 질환, 말초혈관 질환, 협착성 질환 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상에 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 코팅용 조성물을 풍선 카테터에 코팅하는 것을 특징으로 하는 약물방출 풍선 카테터 제조방법을 제공한다.

본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 코팅은 풍선 카테터를 제1항의 코팅용 조성물에 침지시키거나, 제1항의 조성물을 풍선 카테터 표면에 분무 또는 도포하는 것일 수 있다.

본 발명은 지용성 첨가제를 포함하는 풍선 카테터 코팅용 조성물, 상기 코팅용 조성물로 코팅된 풍선 카테터 및 상기 코팅용 조성물을 풍선 카테터에 코팅하는 것을 특징으로 하는 약물방출 풍선 카테터 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 풍선 카테터 코팅용 조성물은 풍선 카테터 표면에 고르게 분산되어 코팅되며 풍선 팽창 시 치료용 약물이 단시간에 효과적으로 전달될 수 있으며, 전달된 약물이 치료부위에서 장시간 효과를 지속 가능하도록 하여 관상동맥 질환, 혈관 재협착 및 말초혈관 폐색과 같은 심혈관계 질환의 시술용 풍선 카테터에 사용될 수 있다.

도 1은 약물을 코팅한 약물 방출 풍선의 피막 표면과 지용성 첨가제인 오메가-3을 이용한 조성물로 코팅한 약물 방출 풍선의 피막 표면의 주사전자현미경 사진이다.
도 2는 약물만을 사용한 코팅제와 약물과 지용성 첨가제인 오메가-3와 비타민E를 함께 사용한 코팅제에 소수성 염색시료를 이용하여 약물 방출 풍선을 제조하여 약물 전달 효능을 관찰한 사진이다.
도 3은 약물과 친수성 첨가제인 아스코빈산, 솔비톨, 플루로닉 F 68 및 글리세롤을 각각 친수성 염색시료를 첨가하여 약물 방출 풍선을 제조하고 약물 전달 효능을 관찰한 사진이다.
도 4는 약물만을 코팅한 약물 방출 풍선과 약물과 지용성 첨가제인 오메가-3을 이용한 조성물로 코팅한 약물 방출 풍선의 코팅된 양, 전달 양 및 전달효율을 나타낸 그래프이다.
도 5는 약물만을 코팅한 약물 방출 풍선, 약물과 지용성 첨가제인 오메가-3를 코팅한 약물 방출 풍선, 약물과 친수성 첨가제인 아스코빈산, 솔비톨, 플루로닉 F 68 및 글리세롤을 각각 첨가하여 코팅한 약물 방출 풍선의 약물 전달량 및 전달 효율을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 6은 약물만으로 코팅한 약물 방출 풍선, 약물과 지용성 첨가제인 오메가-3로 코팅한 약물 방출 풍선, 약물과 친수성 첨가제인 아스코빈산, 솔비톨, 플루로닉 F 68 및 글리세롤을 각각 첨가하여 코팅한 약물 방출 풍선을 물에 담갔다가 다시 빼내어 약물 방출 풍선에 남아있는 약물량을 나타낸 그래프이다.

본 명세서에서 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다.

본 발명에서 "약물 방출 풍선 카테터"란 풍선 카테터에 치료용 약물을 코팅하여 혈관 내에서 약물이 일정 기간 지속적으로 방출될 수 있는 풍선 카테터를 말하며, 약물 전달 풍선, 약물 전달 풍선 카테터, 약물 방출 풍선과 같은 의미이다.

본 발명에서 "코팅용 조성물"은 풍선 카테터의 표면에 코팅되는 것을 특징으로 하며, 더욱 자세하게는 풍선 카테터를 치료용 약물에 침지시키거나, 풍선 카테터 표면에 분무 또는 도포하여 코팅될 수 있으며, 치료용 약물은 지용성 첨가제와 함께 풍선 카테터의 표면에 코팅될 수 있다.

본 발명은 지용성 첨가제를 포함하는 풍선 카테터 코팅용 조성물, 상기 코팅용 조성물로 코팅된 풍선 카테터 및 상기 코팅용 조성물을 풍선 카테터에 코팅하는 것을 특징으로 하는 약물방출 풍선 카테터 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에서 사용되는 지용성 첨가제는 지용성 첨가제는 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 오메가-9, 비타민A, 비타민D, 비타민E, 비타민K, 데옥시콜릭 에시드(Deoxycholic acid), 올레산(Oleic acid) 및 엘라이드산(Elaidic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하나 이에 국한되는 것은 아니며 일반적인 지용성 물질일 수 있다.

본 발명에서 사용되는 치료용 약물은 치료용 약물은 파클리탁셀, 실로리무스, 라파마이신, 티클로피딘, 클로피도그렐 및 바이올리무스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하나 이에 국한되는 것은 아니며 관상동맥 질환, 혈관 재협착 및 말초혈관 폐색과 같은 질환에 효과적인 약물을 모두 포함한다.

상기 지용성 첨가제는 코팅용 조성물 총 중량%에 대해 0.5~75 중량%로 포함할 수 있으며 이에 국한되는 것은 아니다.

상기 치료용 약물은 코팅용 조성물 총 중량%에 대해 0.5~1.5 중량%로 함유할 수 있으며 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명에서 상기 코팅용 조성물로 코팅된 풍선 카테터를 제공하며, 상기 코팅용 조성물에는 치료용 약물이 포함될 수 있다.

상기 치료용 약물은 풍선 카테터의 표면에 0.2~0.4mg/cm²으로 코팅될 수 있다.

상기 풍선 카테터는 관상동맥 질환, 말초혈관 질환, 협착성 질환 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질병에 사용될 수 있으나 이에 국한되는 것은 아니며 풍선 카테터를 사용할 수 있는 심혈관계 질환에 사용될 수 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 제조예 및 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

< 제조예 1>

지용성 첨가제를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터 제조

<1-1> 오메가-3와 치료용 약물, 염색시료를 포함하는 코팅제 제조 및 이를 코팅한 약물 방출 풍선 카테터 제조

본 발명자들은 지용성 첨가제인 오메가-3를 포함하는 풍선 카테터를 제조하기 위하여 먼저, 20ml 유리병에 10ml의 테트라하이드로퓨란 용액을 넣고 50mg의 파크리탁셀을 완전히 녹였다. 상기 용액에 오메가-3을 각각 중량%에 대해 75%, 50%, 25%가 되도록 첨가하고 소수성 염색시료인 수단 블랙 B(Sudan black B)를 1mg 첨가하였다. 이후 풍선 카테터에 dipping coating으로 코팅하여 약물 방출 풍선 카테터를 제조한 후 상온에서 건조하였다.

<1-2> 비타민 E와 치료용 약물, 염색시료를 포함하는 코팅제 제조 및 이를 코팅한 약물 방출 풍선 카테터

본 발명자들은 지용성 첨가제인 비타민 E를 포함하는 풍선 카테터를 제조하기 위하여 먼저, 20ml 유리병에 10ml의 테트라하이드로퓨란 용액을 넣고 50mg의 파크리탁셀을 완전히 녹였다. 상기 용액에 오메가-3을 각각 중량%에 대해 75%, 50%, 25%가 되도록 첨가하고 소수성 염색시료인 수단 블랙 B(Sudan black B)를 1mg 첨가하였다. 이후 풍선 카테터에 dipping coating으로 코팅하여 약물 방출 풍선 카테터를 제조한 후 상온에서 건조하였다.

< 제조예 2>

오메가-3을 이용한 혈관용 약물 방출 풍선 카테터의 제조

5ml 유리병에 1ml의 테트라하이드로퓨란 용액을 첨가하고, 10mg의 파크리탁셀을 완전히 녹인 후, 오메가-3을 각각 중량%에 대해 0.5%, 1%, 1.5%, 2%, 5%가 되도록 첨가하였다. 이후 풍선 겉 표면에 100μl을 rolling coating으로 코팅하여, 약물의 농도가 약 0.35mg/cm² 가 되도록 약물 방출 풍선 카테터를 제조한 후 상온에서 건조하였다.

< 비교예 1>

첨가제를 포함하지 않고 치료용 약물을 포함하는 약물 방출 풍선 카테터의 코팅 피막 제조

1 ml의 테트라하이드론퓨란 용액에 10 mg의 파크리탁셀을 고르게 녹인 후 풍선에 rolling coating으로 100μl을 rolling coating로 코팅하여, 약물의 농도가 약 0.35mg/cm²가 되도록 약물 방출 풍선 카테터를 제조한 후 상온에서 건조하였다.

< 비교예 2>

염색시료 및 치료용 약물만을 포함하는 약물 방출 풍선 카테터의 코팅 피막 제조

1 ml의 테트라하이드론퓨란 용액에 10 mg의 파크리탁셀을 고르게 녹이고, 소수성 염색시료인 수단 블랙 B(Sudan black B)를 1 mg을 첨가하였다. 이 후 약물 방출 풍선 카테터에 rolling coating로 코팅하여, 약물의 농도가 약 0.35mg/cm²가 되도록 약물 방출 풍선 카테터를 제조한 후 상온에서 건조하였다.

< 비교예 3>

지용성 첨가제인 비타민 E와 약물 및 염색시료를 포함하는 약물 방출 풍선 코팅 피막 제조

1 ml의 메탄올 용액에 10 mg의 파크리탁셀과 지용성 첨가제인 비타민 E 50 mg을 고르게 녹이고, 소수성 염색시료인 수단 블랙 B(Sudan black B)를 1 mg 첨가하였다. 이 후 약물 방출 풍선 카테터에 rolling coating으로 코팅하여, 약물의 농도가 약 0.35mg/cm²가 되도록 약물 방출 풍선 카테터를 제조한 후 상온에서 건조하였다.

< 비교예 4>

친수성 첨가제인 아스코빈산과 약물 및 염색시료를 포함하는 약물 방출 풍선 코팅 피막 제조

1 ml의 메탄올 용액에 10 mg의 파크리탁셀과 친수성 첨가제인 아스코빈산 50 mg을 고르게 녹이고, 친수성 염색시료인 아시안 블루(Alcian blue 8G)를 1 mg 첨가하였다. 이 후 약물 방출 풍선 카테터에 rolling coating으로 코팅하여, 약물의 농도가 약 0.35mg/cm²가 되도록 약물 방출 풍선 카테터를 제조한 후 상온에서 건조하였다.

< 비교예 5>

친수성 첨가제인 솔비톨과 약물 및 염색시료를 포함하는 약물 방출 풍선 코팅 피막 제조

1 ml의 메탄올 용액에 10 mg의 파크리탁셀과 친수성 첨가제인 솔비톨 50 mg을 고르게 녹이고, 친수성 염색시료인 아시안 블루(Alcian blue 8G)를 1 mg 첨가하였다. 이 후 약물 방출 풍선 카테터에 rolling coating으로 코팅하여, 약물의 농도가 약 0.35mg/cm²가 되도록 약물 방출 풍선 카테터를 제조한 후 상온에서 건조하였다.

< 비교예 6>

친수성 첨가제인 플루로닉 F 68과 약물 및 염색시료를 포함하는 약물 방출 풍선 코팅 피막 제조

1 ml의 메탄올 용액에 10 mg의 파크리탁셀과 친수성 첨가제인 플루로닉 F 68 50 mg을 고르게 녹이고, 친수성 염색시료인 아시안 블루(Alcian blue 8G)를 1 mg 첨가하였다. 이 후 약물 방출 풍선 카테터에 rolling coating으로 코팅하여, 약물의 농도가 약 0.35mg/cm²가 되도록 약물 방출 풍선 카테터를 제조한 후 상온에서 건조하였다.

< 비교예 7>

친수성 첨가제인 글리세롤과 약물 및 염색시료를 포함하는 약물 방출 풍선 코팅 피막 제조

1 ml의 메탄올 용액에 10 mg의 파크리탁셀과 친수성 첨가제인 글리세롤 40 l를 고르게 녹이고, 친수성 염색시료인 아시안 블루(Alcian blue 8G)를 1 mg 첨가하였다. 이 후 약물 방출 풍선 카테터에 rolling coating으로 코팅하여, 약물의 농도가 약 0.35mg/cm²가 되도록 약물 방출 풍선 카테터를 제조한 후 상온에서 건조하였다.

< 비교예 8>

< 실시예 1>

주사전자현미경에 의한 표면 관찰

본 발명자들은 첨가제 없이 제조한 약물 방출 풍선 카테터보다 지용성 첨가제를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터에 코팅된 약물이 균일하게 코팅되어 있는지 확인하기 위하여 주사전자현미경을 통해 표면을 관찰하였다.

상기 제조예 2 및 비교예 1에서 제조한 약물 방출 풍선 카테터를 충분히 건조 시킨 후, 45초간 백금으로 코팅하여 주사전자현미경으로 피막 표면을 관찰하였다.

관찰 결과, 도 1에서 나타낸 것과 같이 파크리탁셀만으로 코팅한 쪽은 약물 방출 풍선 카테터 표면에 전체적으로 고르게 존재하지 아니한 반면, 1% 오메가-3가 첨가된 조성물로 코팅한 약물 방출 풍선 카테터의 표면은 약물만을 코팅한 것과 비교하여 코팅이 전체적으로 균일하게 이루어진 것을 확인하였다.

따라서, 파크리탁셀을 독자적으로 코팅한 약물 방출 풍선 카테터에 비하여 오메가-3가 포함된 약물 방출 풍선 카테터에서 약물의 분포가 균일하게 나타나는 것을 통하여, 지용성 첨가제인 오메가-3로 코팅하는 경우 풍선 카테터에 약물을 균일하게 코팅할 수 있어 효과적이라는 것을 확인하였다.

< 실시예 2>

지용성 첨가제를 포함하는 약물 전달 풍선 카테터의 약물 전달 효능 관찰

본 발명자들은 지용성 첨가제를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터의 약물 전달 효능을 확인하기 위하여, 상기 제조예 1 및 비교예 2, 3에서 제조한 풍선 카테터를 돼지고기 사이에 넣고, 바닥 넓이가 19.6cm² 인 1 kg의 병을 올려두어 0.051 atm의 압력을 가하도록 하고, 45초간 지속하였다. 45초 후 압력을 가해준 병을 제거한 후, 돼지고기에 묻어있는 약물의 정도를 비교하여 약물 전달 효능을 확인하였다.

분석 결과, 도 2에서 나타낸 것과 같이 파크리탁셀이 독자적으로 코팅된 약물 방출 풍선 카테터보다 비타민 E와 치료용 약물이 함께 코팅된 약물 방출 풍선 카테터가, 그리고 비타민 E와 치료용 약물이 함께 코팅된 약물 방출 풍선 카테터보다 오메가-3와 치료용 약물이 함께 코팅된 약물 방출 풍선 카테터가 더욱 약물을 효율적으로 전달할 수 있음을 확인하였다.

따라서 파크리탁셀이 독자적으로 코팅된 약물 방출 풍선 카테터도 약물을 전달할 수 있으나, 지용성 첨가제와 치료용 약물이 함께 코팅된 약물 방출 풍선 카테터가 약물 전달에 있어 현저한 효과가 있다는 것을 확인하였다.

< 실시예 3>

친수성 첨가제를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터의 약물 전달 효능 확인

본 발명자들은 상기에서 확인한 것과 같이 지용성 첨가제를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터의 약물 전달 효능이 뛰어나다는 것과 비교를 위하여 친수성 첨가제를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터를 제조하여 친수성 첨가제의 약물 전달 효능을 확인하였다.

상기 비교예 4, 5, 6 및 7에서 제조한 풍선 카테터를 돼지고기 사이에 넣고, 바닥 넓이가 19.6cm² 인 1 kg의 병을 올려두어 0.051 atm의 압력을 가하도록 하고, 45초간 지속하였다. 45초 후 압력을 가해준 병을 제거한 후, 돼지고기에 묻어있는 약물의 정도를 비교하여 약물 전달 효능을 확인하였다.

분석 결과, 도 3에서 나타낸 것과 같이 친수성 첨가제를 사용한 풍선 카테터의 약물 전달 효능이 도 2와 비교하여 볼 때, 파크리탁셀을 독자적으로 사용한 경우보다 약물 전달 효능이 높지만, 지용성 첨가제를 사용한 경우보다는 약물 전달 효능이 낮다는 점을 확인하였다.

< 실시예 4>

고압액체크로마토그래피를 이용한 오메가-3를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터의 치료용 약물, 오메가-3 전달량 및 효율 측정

지용성 첨가제를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터의 약물 전달이 치료용 약물만을 독자적으로 포함하는 풍선 카테터보다 어느 정도 차이가 있는지 수치적으로 확인하기 위하여 고압액체크로마토그래피를 이용하여 분석하였다.

상기 제조예 1과 비교예 2에서 제조한 약물 방출 풍선 카테터를 돼지고기 사이에 넣고, 바닥 넓이가 19.6cm² 인 1 kg의 병을 올려두어 0.051 atm의 압력을 가하도록 하고, 45초간 지속하였다. 이때 실험 전 코팅된 약물 및 오메가-3의 양, 실험 후 풍선 카테터에 남아있는 약물 및 오메가-3을 테트라하이드로퓨란에 다시 녹여서 회수 하였다. 회수한 용액에서 테트라하이드로퓨란을 모두 증발시키고 남아있는 물질에 메탄올을 첨가한 후 고압액체크로마토그래피를 이용하여 227nm에서 정량하였다.

정량 결과, 도 4에서 나타낸 바와 같이 약물은 오메가-3의 농도에 관계없이 거의 같은 양의 약물이 코팅되고, 오메가-3는 농도에 따라 코팅되어 있는 것을 확인하였다. 또한 도 3에서 나타낸 바와 같이 대조군인 파크리탁셀을 코팅한 Control 풍선 카테터보다 오메가-3가 첨가된 풍선 카테터가 약물을 더욱 효율적으로 전달하는 것을 확인하였다. 또한, 도 3에서 나타낸 것과 같이 대조군인 파크리탁셀을 코팅한 Control 풍선 카테터보다 오메가-3가 첨가된 풍선 카테터의 전달 효율이 높다는 것을 확인하였다.

따라서 상기에서 확인한 것과 같이 파크리탁셀이 동일한 양으로 코팅되어 있지만, 파크리탁셀만을 독자적으로 코팅한 약물 방출 풍선 카테터보다 오메가-3와 치료용 약물 방출 풍선 카테터의 전달량과 전달 효율이 높다는 것을 확인하여 지용성 첨가제를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터의 우수한 효과에 대하여 확인하였다.

< 실시예 5>

고압액체크로마토그래피를 이용한 오메가-3 및 친수성 첨가제를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터의 약물 전달량 및 효율 측정

본 발명자들은 지용성 첨가제인 오메가-3를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터와 친수성 첨가제인 아스코빈산, 플루로닉 F 68, 솔비톨, 글리세롤을 각각 포함하는 약물 방출 풍선 카테터의 약물 전달 효율을 수치적으로 비교 확인하기 위하여 고압액체크로마토그래피를 이용하여 분석하였다.

상기 제조예 1-1 및 비교예 1, 4, 5, 6, 7을 통해 제조한 약물 방출 풍선 카테터를 돼지고기 사이에 넣고, 바닥 넓이가 19.6cm² 인 1 kg의 병을 올려두어 0.051 atm의 압력을 가하도록 하고, 45초간 지속하였다. 이때 실험 전 코팅된 약물 및 오메가-3의 양, 실험 후 풍선 카테터에 남아있는 약물 및 오메가-3을 테트라하이드로퓨란에 다시 녹여서 회수하였다. 회수한 용액을 실린지 필터(0.2 μm)를 이용하여 여과하고 고압액체크로마토그래피를 이용하여 227nm에서 파크리탁셀을 정량하였다.

정량 결과, 도 5에서 나타낸 것과 같이, 약물은 거의 같은 양의 약물이 코팅된 것을 확인하였고, 전달 효율에 있어서 파크리탁셀만을 코팅한 것을 제외하고 나머지 첨가제가 포함된 경우 약물 전달 효율이 약 90% 내외인 것으로 확인하였다.

< 실시예 6>

고압액체크로마토그래피를 이용한 오메가-3 및 친수성 첨가제를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터의 수상 내에서의 약물 손실량 측정

본 발명자들은 지용성 첨가제인 오메가-3를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터와 친수성 첨가제인 아스코빈산, 플루로닉 F 68, 솔비톨, 글리세롤을 각각 포함하는 약물 방출 풍선 카테터의 약물 전달에 있어서, 혈관 내에서의 약물의 손실을 수상 내에서 약물의 손실을 수치적으로 측정하고, 이를 비교 확인하여 약물 전달의 효율적인 첨가제를 확인하기 위하여 고압액체크로마토그래피를 이용하여 분석하였다.

먼저 상기 제조예 1-1 및 비교예 1, 4, 5, 6, 7을 통해 제조한 약물 방출 풍선 카테터를 20ml의 물이 들어있는 유리병에 각각 넣고, 1시간 동안 유지하였다. 1시간 후 약물 방출 풍선 카테터를 꺼내 건조한 후 풍선 카테터에 남아있는 약물을 메탄올에 다시 녹여서 회수하였다. 회수한 용액을 실린지 필터(0.2 μm)를 이용하여 여과하고 고압액체크로마토그래피를 이용하여 227nm에서 정량하였다.

정량 결과, 도 6에서 나타낸 것과 같이 첨가제가 포함되지 아니한 경우 약물의 손실량은 적었지만 첨가제가 포함된 풍선 카테터의 경우 약물의 손실량이 상대적으로 높은 것으로 확인하였다. 또한 지용성 첨가제인 오메가-3 보다 친수성 첨가제인 솔비톨의 경우 상대적으로 많은 약물의 손실이 있다는 것을 확인하였고, 다른 친수성 첨가제의 경우에도 오메가-3보다 약물의 손실량이 높은 것을 확인하였다.

따라서 실제 혈관에 적용하는 경우 친수성 첨가제를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터보다 지용성 첨가제를 포함하는 약물 방출 풍선 카테터의 경우 약물의 손실량을 줄일 수 있으므로, 지용성 첨가제를 포함하는 풍선 카테터가 약물 전달 효율에 있어서 친수성 첨가제를 포함하는 풍선 카테터보다 더욱 효과적이라는 것을 확인하였다.

상기에서 검토한 바와 같이 지용성 첨가제가 포함된 코팅용 조성물로 코팅된 약물 방출 풍선 카테터가 기존의 약물만을 또는 친수성 첨가제를 포함하는 코팅용 조성물로 코팅한 약물 방출 풍선 카테터와 비교하여 약물이 풍선 카테터의 표면에 균일하게 코팅되며 약물 전달 효율을 향상시킬 수 있다는 것을 확인하였다. 따라서 지용성 첨가제가 포함된 코팅용 조성물로 코팅된 약물 방출 풍선 카테터를 이용하여 관상동맥 질환, 혈관 재협착 및 말초혈관 폐색과 같은 질환에 효과적으로 사용할 수 있다는 것을 확인하였다.

종래 친수성 첨가제의 문제가 되었던 약물의 결정화 문제를 해결하면서, 정량적으로 친수성 첨가제와 비교하여 뒤지지 않는 약물전달효과가 있음을 확인하였고, 특히 오메가-3의 경우 혈액 내 지단백질을 조절할 수 있기 때문에 다른 부작용이 나타날 확률도 낮은 우수한 약물 방출 풍선 카테터의 코팅용 조성물로 활용을 기대할 수 있다.

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims

지용성 첨가제를 포함하는 풍선 카테터 코팅용 조성물.
제1항에 있어서,
치료용 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 풍선 카테터 코팅용 조성물.
제1항에 있어서,
상기 지용성 첨가제는 오메가-3, 오메가-6, 오메가-7, 오메가-9, 비타민A, 비타민D, 비타민E, 비타민K, 데옥시콜릭 에시드(Deoxycholic acid), 올레산(Oleic acid) 및 엘라이드산(Elaidic acid)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 풍선 카테터 코팅용 조성물.
제2항에 있어서,
상기 치료용 약물은 파클리탁셀, 실로리무스, 라파마이신, 티클로피딘, 클로피도그렐 및 바이올리무스로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 풍선 카테터 코팅용 조성물.
제1항에 있어서,
상기 지용성 첨가제는 코팅용 조성물 총 중량%에 대해 0.5~75 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 풍선 카테터 코팅용 조성물.
제2항에 있어서,
상기 치료용 약물은 코팅용 조성물 총 중량%에 대해 0.5~1.5 중량%로 함유하는 것을 특징으로 하는 풍선 카테터 코팅용 조성물.
제1항의 코팅용 조성물로 코팅된 풍선 카테터.
제7항에 있어서,
상기 코팅용 조성물은 치료용 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 풍선 카테터.
제8항에 있어서,
상기 치료용 약물은 풍선 카테터의 표면에 0.2~0.4mg/cm²으로 코팅되는 것을 특징으로 하는 풍선 카테터.
제7항에 있어서,
상기 풍선 카테터는 관상동맥 질환, 말초혈관 질환, 협착성 질환 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 질병에 사용되는 것을 특징으로 하는 풍선 카테터.
제1항의 코팅용 조성물을 풍선 카테터에 코팅하는 것을 특징으로 하는 약물방출 풍선 카테터 제조방법.
제10항에 있어서,
상기 코팅은 풍선 카테터를 제1항의 코팅용 조성물에 침지시키거나, 제1항의 조성물을 풍선 카테터 표면에 분무 또는 도포하는 것을 특징으로 하는 약물방출 풍선 카테터 제조방법.