KR100916750B1

KR100916750B1 - 약물 방출 스텐트용 코팅제와 약물 방출 스텐트용 코팅제의제조방법

Info

Publication number: KR100916750B1
Application number: KR1020070103080A
Authority: KR
Inventors: 이동기; 이돈행; 신경민; 나건; 조은애
Original assignee: (주) 태웅메디칼; 신경민
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2007-10-12
Publication date: 2009-09-14
Also published as: KR20090037643A

Abstract

본 발명은 약물 방출율을 조절할 수 있는 약물 방출 스텐트용 코팅제와 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법에 관한 것으로서, 폴리우레탄 용액에 비이온성 계면활성제인 플루로닉 F-127와 생물학적 활성 물질을 함께 녹인 용액을 함께 섞어 줌으로써 약물의 방출 효율을 증가시키도록 하는데 특징이 있다.

스텐트, 택솔, 폴리우레탄, 플루로닉 F-127, 생물학적 활성 물질, 방출율

Description

약물 방출 스텐트용 코팅제와 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법{Coating agent for drug releasing stent, manufacturing method thereof and drug releasing stent coated with the coating agent}

본 발명은 약물 방출 스텐트용 코팅제, 그의 제조방법 및 이 코팅제로 코팅된 약물 방출 스텐트에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 약물 방출율을 조절할 수 있는 약물 방출 스텐트용 코팅제와 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법에 관한 것이다.

외과적 처치나 이러한 외과적 처치에 관련된 침입성 약제 처치에서, 혈관 또는 관강(lumen)벽 지지물 또는 보강물을 공급하여 협착증 재발을 방지하기 위해 스텐트(인조철망) 장치가 널리 사용되고 있으며, 이밖에도, 치료 촉진 작용 또는 회복 촉진 작용을 위해 식도, 호흡기관, 혈관, 비뇨기관이나 이외에 접근이 어려운 관강에 스텐트 장치를 삽입하거나 팽창시키는 것이 일반적인 치료 형태로 자리 잡고 있다.

스텐트는 1990년대 후반에 개발된 것으로 대장암 등이 진행된 경우 수술을 하고, 인공항문을 만드는 대신에 사용할 수 있는 방법이지만, 환자에 따라서는 스텐트를 사용할 수 없는 경우도 있다.

스텐트 시술은 암을 치료하는 것은 아니고, 암으로 인해 장의 일부가 좁아진 문제를 해결하는 임시적인 방법이다. 스텐트는 얇은 금속으로 된 원통으로 암으로 인해 대장이 좁아진 부분에 삽입한 후, 확장시켜서 막힌 곳을 뚫어주는 기능을 한다. 예를 들어, 대장암에 사용할 수 있는 스텐트는 종류가 많지만 가장 많이 사용하는 것이 니켈과 티타늄으로 합금한 것(이를 ‘니티놀’이라 함)이 사용될 수 있다.

최근 들어 스텐트를 이용한 치료 형태의 효과를 증진시키고자 혈전 용해제나 항증식제 등의 약물을 운반할 수 있는 이식 스텐트를 개발하려는 시도가 이루어지고 있다. 그 예로 미합중국 특허 제5,092,877호에는 약물 방출과 관련하여 피복물과 함께 사용할 수 있는 중합체 물질 스텐트가 기재되어 있고, 또한 국제 특허 공개 제WO 96/032907호에는 약물 방출용 피복 스텐트가 기술되어 있다.

이러한 생물학적 활성 치료 물질을 장기간 전달할 수 있도록, 약물을 스텐트에 코팅하는 방법으로는 먼저 생물학적 활성 치료 물질을 고분자 용액에 첨가한 후, 얻어진 혼합물로 스텐트를 코팅한 뒤, 용매를 제거하여 생물학적 활성 치료 물질이 함유된 고분자 막이 스텐트 상에 형성되도록 하는 방법이 연구되었다.

한편, 생물학적 활성 치료 물질로 덱사메타손(dexamethasone)을 사용할 경우와 같이 특정의 생물학적 활성 치료 물질을 사용하고자 하는 경우, 사용되는 용매나 고분자 물질들과의 혼화성이나 용해성 등이 고려되어야 하며, 또한 적절한 방출 속도를 가져야 한다.

대한민국 등록특허공보 제10-439156호에는 덱사메타손, 파클리탁셀, 미토마이신 및 이부프로펜으로 이루어진 군에서 선택되는 생물학적 활성 물질을 수용성 고분자의 공침전물 0.01 내지 30중량 및 가교 고분자 용액 70 내지 99.99중량%로 이루어지는 고분자 물질에 혼화시키는 것과 이를 이용하여 스텐트를 코팅하는 기술이 개시되어 있다.

동 공보 제10-511618호에는 폴리(에틸렌-코-비닐아세테이트) 또는 스티렌계 고무상 고분자로 된 기부층과, 상기 기부층의 상부에 생체적합성 고분자와 약물성분을 코팅하여 이루어지는 2차코팅층과, 상기 2차코팅층에 코팅된 약물과는 상이한 약물성분을 코팅한 3차코팅층을 포함하여 이루어지는 약물방출 조절형 다층 코팅 스텐트 및 이의 제조방법이 개시되어 있다. 여기에서 상기 생체적합성 고분자로는 폴리비닐알코올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리 락타이드, 폴리글리코라이드, 폴리 락타이드 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 폴리포스파젠, 폴리안하이드라이드, 폴리아미노산, 셀룰로오스 아세테이트 부틸레이트, 셀룰로오스 트리 아세테이트, 폴리아크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리우레탄, 폴리실록산, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 이들의 공중합체 등이 사용되고, 2차 코팅층을 이루는 상기 약물성분으로는 실로스타졸(6-[4-(1-cyclohexyl-1Htetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone, 분자식 C₂₀H₂₇N₅O₂, 분자량 369.47)을 포함하는 항혈소판약물, 항혈전제, 항증식제, 성장인자, 항산화제 및 방사성 화합물 들을 예로 들고 있다.

본 발명의 목적은 약물 방출율을 조절할 수 있는 약물 방출 스텐트용 코팅제와 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법을 제공하는데 목적이 있다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 폴리우레탄(polyurethane ; PU) 400mg 을 테트라하이드로퓨란(Tetrahydropuran ; THF) 21ml 을 기준으로 하여 이에 5%, 10%, 20%, 30% 의 플루로닉 (Pluronic F-127)과 5%의 생물학적 활성 물질을 포함한 약물 방출 스텐트용 코팅제를 특징으로 한다.

본 발명에 의하면 약물 방출율을 조절할 수 있는 약물 방출 스텐트용 코팅제와 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법을 제공하는 효과가 있다.

본 발명에 따른 약물 방출 스텐트용 코팅제는, 폴리우레탄 용액에 비이온성계면활성제인 플루로닉 F-127과 생물학적 활성 물질을 함께 녹인 용액을 섞어 줌으로써 약물 방출 스텐트용 코팅제를 제조한다.

상기 생물학적 활성 물질은 바람직하게는 택솔이 될 수 있다.

본 발명에 따른 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법은, (1) 폴리우레탄의표준 용액으로 400mg을 테트라하이드로퓨란(Tetrahydropuran ; THF) 21ml에 용해시켜 제1용액을 수득하는 제1용해단계 ; (2) 상기 폴리우레탄을 기준으로 하여 플루로닉 F-127을 0%, 5%, 10%, 20%, 30%과 생물학적 활성 물질인 택솔 5%를 테트라하이드로퓨란(Tetrahydropuran ; THF) 21ml에 용해시켜 제2용액을 수득하는 제2용해단계; (3) 상기 제2용액에 생물학적 활성 물질인 택솔을 폴리머의 5%에 해당하는 양을 함께 넣어 용해시기는 제3용해단계 ; (4) 상기 제1용액과 제3용액을 섞어 충분히 골고루 섞일 수 있도록 교반시켜 주는 혼합단계 ;들을 포함하여 이루어진다.

상기 폴리우레탄 용액은 첨가되는 플루로닉의 비율이 증가하는 만큼 폴리우레탄의 비율은 감소하도록 제1용액을 제조한다 ; 즉, 플루로닉 0%의 경우 폴리우레탄의 표준용액을 사용하고, 플루로닉의 농도가 10%일 때는 400mg의 10%에 해당하는 40mg 만큼 감소한 360mg의 폴리우레탄을 동일한 양의 용매에 용해시켜 수득한다.

상기 생물학적 활성 물질인 택솔은 모든 용액에 동일한 양을 넣어주며 폴리머의 5%는 폴리우레탄과 플루로닉을 합친 양의 5% 이므로 400mg 의 5%인 20mg 에 해당한다.

이하, 본 발명의 구체적인 실시 예를 첨부한 도면을 참조하여 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 약물 방출 스텐트용 코팅제는, 폴리우레탄 용액에 비이온성 계면활성제인 플루로닉 F-127와 생물학적 활성 물질을 함께 녹인 용액을 함께 섞어 줌으로써 약물의 방출 효율을 증가시키도록 한다.

상기에서 폴리우레탄은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.

상기 폴리우레탄의 파란색으로 나타낸 부분은 다이올(diol)의 알코올기(OH)와 아이소시아네이트(isocyanate)의 이소시안산기(NCO)의 결합으로 만들어진 우레탄 결합으로 이 결합이 모여 고분자를 형성한 것을 폴리우레탄이라고 한다.

상기에서 플루로닉 F-127은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이다.

상기에서 n은 100, y는 65를 나타낸다.

이렇게 수득된 플루로닉 용액에 생물학적 활성 성분을 함께 녹여줌으로써 생물학적 활성 성분이 용액상에 더 골고루 녹아 퍼져있을 수 있도록 할 수 있다.

이하에서 본 발명의 바람직한 실시 예 및 비교 예들이 기술 되어질 것이다.

이하의 실시 예들은 본 발명을 예증하기 위한 것으로서 본 발명의 범위를 국한시키는 것으로 이해되어져서는 안될 것이다.

합성예 1

폴리우레탄(PU) 400mg을 용매 테트라하이드로퓨란(Tetrahydropuran ; THF) 21ml에 충분히 녹여서 준비하고 이를 표준 폴리우레탄의 표준농도(0%)로서 사용한 다. 첫번 째 제조용액은 플루로닉이 전혀 들어있지 않은 폴리우레탄만의 용액을 제조하여 플루로닉을 넣은 용액과 약물의 방출 효율을 비교하는데 이용할 수 있다. 따라서 표준농도로 준비된 폴리우레탄 용액에 이하 만들어질 플루로닉 첨가 제조용액과 동이란 양의 생물학적 활성 성분인 택솔(Taxol)을 20mg 넣어 충분히 녹여 약물 방출 스텐트용 코팅제를 수득하였다.

합성예 2

플루로닉 5% 코팅제를 제조한다. 이 때, 플루로닉은 폴리우레탄 표준용액에 대하여 5% 첨가하여 주므로 20mg 의 플루로닉이 사용되어 지며 플루로닉의 첨가량 만큼 폴리우레탄의 농도는 감소하게 된다. 즉, 폴리우레탄 380mg 과 플루로닉 20mg을 사용하여 코팅제를 제조한다. 그리고 생물학적 활성 성분은 플루로닉과 함께 테트라하이드로퓨란에 따로 녹인 후 폴리우레탄이 녹아있는 용액에 함께 섞어주어 코팅제 5%를 수득하였다.

합성예 3

플루로닉을 10% 사용하는 것을 제외하고는 상기 합성예 2과 동일하게 수행하여 코팅제 10%를 수득하였다.

합성예 4

플루로닉을 20% 사용하는 것을 제외하고는 상기 합성예 2과 동일하게 수행하 여 코팅제 20%를 수득하였다.

합성예 5

플루로닉을 30% 사용하는 것을 제외하고는 상기 합성예 2과 동일하게 수행하여 코팅제 30%를 수득하였다.

실시예 1

위의 합성예에서 수득한 5가지 약물 방출 스텐트용 코팅제의 1/3씩을 동그란 모양의 테프론 틀에 부어 용매를 건조시켜 코팅제를 필름형태로 얻을 수 있다. 이 때 용매로 사용한 테트라하이드로퓨란은 휘발성이 좋은 용매이기 때문에 쉽게 날아가며, 이를 더 빠르게 건조시키려 한다면 필름이 만들어 지면서 사이에 기포가 생길 수 있기 때문에 자연 건조시키는 것을 권장한다.

실험예 1

실시예 1에서 얻은 필름을 각각 1/4로 잘라 0.01M PBS 완충용액 3ml이 들어있는 튜브에 넣어 약물이 필름에서 방출될 수 있도록 한다. 이때 완충용액은 인체와 비슷한 조건으로 하기 위해 PH 7.4 로 맞추어 주어야 하며, 방출실험은 37℃ 에서 이루어질 수 있도록 하였다. 총 40일간 방출실험을 실시하도록 하였고, 초반에는 하루 간격으로 완충용액을 새 것으로 교환해주고 20일 이후부터 2일에 한 번씩 완충용액을 교환해 주도록 하였다. 이렇게 상기 실시예 2에서 수득한 5종의 약물 방출 스텐트용 코팅제 방출 실험을 분석하여 그 결과를 도 1에 나타내었다.

실험예 2

소동물(쥐) 실험을 통하여 플루로닉과 택솔을 포함하는 여러 제형들의 코팅제들에 대한 암의 크기변화를 측정하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 각 실험군은 4마리 쥐를 이용하여 실험하였다.

도 2에 나타난 바와 같이 아무것도 넣어주지 않은 쥐에 비해 플루로닉과 택솔이 들어있는 코팅 필름을 넣어준 소동물의 암의 크기가 급격히 작아지는 것을 확인 할 수 있었다.

플루로닉이 첨가되어있지 않고 폴리우레탄과 생물학적 활성 물질인 택솔만이 포함된 약물 방출 스텐트용 코팅제를 사용한 경우 암의 크기가 어떻게 변하는지 관찰하여 플루로닉이 포함되어 있는 것과 어떠한 차이를 보이는 지 비교하여 볼 필요가 있다. 하지만, 도 2의 결과만으로도 플루로닉이 포함된 농도에 따라 소동물의 암의 크기에 변화가 보이는 것을 볼 수 있으며 플루로닉이 포함되지 않은 경우와도 뚜렷한 차이를 보이게 되리라는 것을 미루어 짐작 할 수 있다.

도 2에 나타난 바와 같이 플루로닉이 5, 20% 포함된 경우 암의 크기가 가장 눈에 띄게 감소한 것을 볼 수 있으며 플루로닉의 다른 농도에서도 암의 크기가 대조군에 비해 뚜렷이 작음을 알 수 있었다. 이는 플루로닉이 온도변화에 따라 그 형태를 변형시킬 수 있는 능력을 가지기 때문인 것으로 생각된다. 플루로닉은 온도가 높은 곳에서는 소수성상태가 되며 낮은 온도에서는 액체상태로 존재하는 상변이 특 성을 가지고 있다. 따라서 플루로닉이 체내로 들어가게 되면서 온도가 증가하여 소수성 상태로 변하면서 함께 녹아 있던 생물학적 활성 물질을 밀어내어 스텐트에서 방출되는 것을 기대하였다. 하지만 플루로닉의 농도가 높아지면 약물의 초기방출이 빨라져 그 효과가 감소하는 것 같다. 하지만 20%의 경우 또한 가장 좋은 항암 활성을 보였는데 이는 스탠트 코팅을 위한 최적 루노닉 농도가 있음을 의미한다.

이상에서 본 발명은 기재된 구체 예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 기존의 폴리우레탄 코팅제로 코팅된 약물 방출 스텐트와 플루로닉과 생물학적 활성 물질을 첨가한 코팅제로 코팅된 스텐트의 약물 방출 패턴을 나타내는 그래프이다.

도 2는 본 발명에 따른 약물 방출 스텐트용 코팅제와 그렇지 않은 코팅제들의 처리에 따른 암의 크기변화를 나타내는 그래프들이다.

Claims

폴리우레탄(polyurethane ; PU) 400mg 을 테트라하이드로퓨란(Tetrahydropuran ; THF) 21ml 을 기준으로 하여 이에 폴리우레탄을 기준으로 5중량%, 10중량%, 20중량%, 30중량% 의 플루로닉 (Pluronic F-127)과 5중량%의 생물학적 활성 물질을 포함한 약물 방출 스텐트용 코팅제.
제 1 항에 있어서,

상기 생물학적 활성 물질이 택솔임을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 코팅제.
(1) 폴리우레탄의표준 용액으로 400mg을 테트라하이드로퓨란(Tetrahydropuran ; THF) 21ml에 용해시켜 제1용액을 수득하는 제1용해단계 ;

(2) 상기 폴리우레탄을 기준으로 하여 플루로닉 F-127을 5중량%, 10중량%, 20중량%, 30중량%과 생물학적 활성 물질인 택솔 5중량%를 테트라하이드로퓨란(Tetrahydropuran ; THF) 21ml에 용해시켜 제2용액을 수득하는 제2용해단계;

(3) 상기 제2용액에 생물학적 활성 물질인 택솔을 폴리머의 5중량%에 해당하는 양을 함께 넣어 용해시기는 제3용해단계 ;

(4) 상기 제1용액과 제3용액을 섞어 충분히 골고루 섞일 수 있도록 교반시켜 주는 혼합단계 ;

들을 포함하여 이루어짐을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법.
제 3항에 있어서,

상기 폴리우레탄 용액은 첨가되는 플루로닉의 비율이 증가하는 만큼 폴리우레탄의 비율은 감소하도록 하는 코팅제의 제조방법. 즉, 플루로닉이 사용되지 않는 경우, 폴리우레탄의 표준용액을 사용하고, 플루로닉의 농도가 폴리우레탄을 기준으로 10중량%일 때는 400mg의 10중량%에 해당하는 40mg 만큼 감소한 360mg의 폴리우레탄을 폴리우레탄과 동일한 양의 용매에 용해시킨 것을 특징으로 하는 약물 방출 스텐트용 코팅제의 제조방법.
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