BRPI0109575B1 - formulação terapêutica, forma de dosagem oral, e, processo para a preparação de pelo menos um pélete - Google Patents

Abstract

"formulação terapêutica, forma de dosagem oral, processo para a preparação de pelo menos uma pequena conta, e, pequena conta". formulação terapêutica na forma de uma pequena conta adequada para administração oral e adaptada para proporcionar a liberação imediata e sustentada do material terapêutico. cada pequena conta compreende um núcleo interno extrusado e feito em esfera contendo pelo menos um medicamento, por exemplo, uma vitamina com liberação lenta, uma camada externa contendo pelo menos um medicamento, por exemplo, uma vitamina com liberação rápida e um revestimento para liberação controlada entre o núcleo interno e a camada externa, revestimento esse que controla a liberação do medicamento do núcleo interno.

Description

"FORMULAÇÃO TERAPÊUTICA, FORMA DE DOSAGEM ORAL, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PELO MENOS UM PÉLETE." A presente invenção está relacionada a formulações terapêuticas adaptadas para proporcionar liberações em tempos determinados de materiais terapêuticos. Em particular, a invenção está relacionada a pequenas contas ou pelotas projetadas para liberar material(is) terapêutico(s) em diferentes razões após a ingestão.

As pequenas contas e semelhantes têm sido utilizadas na fabricação de medicamentos com liberação controlada há algum tempo. Por exemplo, a tecnologia Spansule® desenvolvida na década de 1950, e ainda utilizada hoje em dia, usa partículas neutras que são revestidas e adaptadas para liberar o material ao longo de um período prolongado de tempo. Essas partículas contêm um núcleo à base de açúcar no qual o material terapêutico poderá ser incorporado diretamente ou ele poderá ser pulverizado ou distribuído de outra maneira sobre a superfície da partícula. As partículas são então revestidas com um material de revestimento apropriado tal como uma cera ou um verniz. A liberação do material terapêutico pela desintegração do revestimento é controlada pelo controle da espessura do revestimento ou variando a composição do revestimento. Os exemplos de preparações terapêuticas que consistem de partículas revestidas com um revestimento desintegrável estão divulgados na US 3.939.259 (Pescetti). As preparações são formadas colocando uma porção das partículas não revestidas contendo o material terapêutico ativo em um recipiente giratório e colocando em contato as partículas com suficiente solução de revestimento, a saber uma solução zein-goma laca, para recobrir as pelotas. A operação de revestimento é repetida até que o revestimento de zein-goma laca esteja de uma espessura adequada para resistir à desintegração por um período de tempo selecionado, após a sua ingestão. Grupos de partículas, possuindo diferentes revestimentos projetados para se desintegrarem em tempos diferentes, são combinadas em cápsulas ou tabletes de modo a produzir preparações terapêuticas com liberação modificada.

De forma similar, a US 4.808.413 (Squibb) divulga formulações com liberação imediata e modificada na forma de pequenas contas. As pequenas contas são formadas por meio de um processo de extrusão e estão divulgadas como contendo um medicamento, um ácido carboxílico orgânico, um aglutinante não lipófilo sem gordura e, quando as formulações são formulações com liberação modificada, as propriedades de liberação sustentada são conferidas por meio de uma camada de revestimento. É sugerido ainda que diferentes tipos de pequenas contas, isto é, pequenas contas para liberação imediata e pequenas contas para liberação modificada, podem ser misturadas entre si e tanto enchidas em cápsulas como comprimidas na forma de tabletes.

Embora as pequenas contas extrusadas da US 4.808.413 (Squibb) estejam divulgadas como apresentando propriedades melhoradas, tais como dureza melhorada e inabilidade mais baixa, se comparado com partículas de tamanho similar “não comparável” ou neutras, por exemplo, do tipo divulgado na patente para Pescetti, existem desvantagens. Por exemplo, pequenas contas extrusadas (ou núcleos à base de açúcar) com níveis variáveis de revestimento são requeridas com a finalidade de se obter uma liberação controlada, isto é, liberação sustentada ou imediata do medicamento. A mistura de diferentes tipos de pequenas contas em um único tablete ou cápsula resulta em custos de fabricação mais elevados e uma maior complexidade no processo de fabricação. Os problemas associados com a formulação de formulações para liberação controlada que compreendem múltiplos ingredientes ativos e comparativamente poucos excipientes, não são considerados como objetivo na tecnologia precedente.

De uma forma similar, a US 5.158.777 (Squibb) divulga cápsulas que contêm dois tipos diferentes de contas, com a finalidade de conferir características de liberação sustentada e imediata. Em uma opção, a liberação sustentada é obtida pela preparação de esferas únicas contendo o ativo, a saber, esferas contendo captopril, usando uma determinada tecnologia de extrusão/esferização e, em seguida, pelo revestimento das ditas esferas com um revestimento entérico ou de liberação retardada. As contas são então combinadas com contas não revestidas para proporcionar uma formulação que apresenta características de liberação sustentada e imediata. Assim sendo, o uso um único tipo de pequena conta modificada contendo liberador e, além disso, a formulação de um sistema que compreende numerosos ingredientes ativos não se acha considerado nesta tecnologia precedente.

Em consequência, existe uma necessidade por formulações terapêuticas para liberação controlada ou modificada, que proporcionem ambas, a liberação imediata e a sustentada, do material terapêutico e que proporcionem maior flexibilidade no projeto de perfis de liberação modificados para uma ampla variedade de materiais terapêuticos. Além disso, essas formulações deverão ser simples e econômicas de serem produzidas.

De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma formulação terapêutica na forma de uma pequena conta para administração via oral e da qual o medicamento é liberado em razões controladas, a pequena conta compreendendo um núcleo interno extrusado em forma de esfera contendo pelo menos um medicamento para liberação modificada, isto é, sustentada, e uma camada externa contendo pelo menos um medicamento para liberação imediata, e um revestimento para liberação controlada farmaceuticamente aceitável, entre o núcleo interno e a camada externa, revestimento esse que controla a liberação do medicamento para liberação modificada do núcleo interno.

Por “medicamento” deve ficar entendido um ou mais agentes biologicamente ativos.

Uma pequena conta da invenção compreende um núcleo interno contendo medicamento distribuído de maneira uniforme por ele todo. O núcleo interno forma o núcleo da pequena conta. O núcleo interno é preparado de forma adequada por extrusão e formação de esferas a partir de uma massa, por exemplo, uma massa úmida, contendo o medicamento, e um aglutinante ou qualquer outro excipiente desejado.

Por “liberação modificada” deve ser entendido que a liberação do medicamento da pequena conta é controlada de tal forma que a concentração do medicamento no plasma possa ser mantida por um período de tempo relativamente longo, como por exemplo, até 9 horas. A liberação e a absorção do medicamento para liberação modificada poderá se iniciar no estômago e prosseguir depois durante a passagem da pequena conta através do trato digestivo, isto é, através do duodeno, do jejuno, do íleo e para o cólon ascendente ou, de forma alternativa, poderá se iniciar na parte inferior do intestino. A liberação e a absorção iniciadas no estômago são obtidas de modo apropriado com uma forma de pequena conta que compreende um revestimento para liberação controlada farmaceuticamente aceitável à base de difusão, ao passo que a liberação e a absorção iniciadas no intestino são obtidas em formas de pequena conta que compreendem um revestimento para liberação controlada farmaceuticamente aceitável de base entérica.

Os processos para teste de dissolução in vitro bem conhecidos nesta tecnologia, tal como descrito na Farmacopéia Européia e na USP poderão ser usados para a determinação dos perfis de razão de liberação das pequenas contas da invenção. De um modo apropriado, pelo menos 20 % da liberação retardada, isto é, o medicamento com liberação modificada, é liberado após 2 horas, sendo que de preferência pelo menos 60 % é liberado após 4 horas e sendo ainda mais preferível que pelo menos 80 % do medicamento retardado, isto é, com liberação modificada, é liberado após 9 horas, conforme determinado pelo teste de dissolução para formas sólidas de dosagem, como descrito na Farmacopéia Européia 1997, 3a Edição, página 128.2.9.3.

Uma pequena conta da invenção contém uma camada externa que compreende um agente formador de filme e um medicamento. A camada externa envolve o revestimento farmaceuticamente aceitável na pequena conta. Os medicamentos localizados na camada externa de uma pequena conta são pretendidos para liberação imediata.

Por “liberação imediata” deve ser entendido que o medicamento é liberado de uma forma relativamente rápida se comparado com a liberação do medicamento com liberação modificada. A liberação e a absorção do medicamento com liberação imediata ocorre principalmente no estômago, embora isto possa depender do tempo de retenção da pequena conta no estômago, o qual poderá variar de acordo com o caso do estômago estar em um estado alimentado ou em jejum. Uma concentração terapeuticamente ativa no plasma do medicamento para liberação imediata poderá ser obtida dentro de um período de tempo relativamente curto, como por exemplo, 0,5 - 1 hora, em seguida à administração oral de uma forma de dosagem contendo as pequenas contas da invenção. Substancialmente, todo o medicamento para liberação imediata é liberado da pequena conta substancialmente ao mesmo tempo. De um modo apropriado, pelo menos 80 %, sendo de preferência pelo menos 90 % e sendo ainda mais preferível pelo menos 95 % do medicamento para liberação imediata é liberado dentro de 1 hora conforme determinado pelo teste de dissolução para formas sólidas de dosagem, como descrito na Farmacopéia Européia de 1997, 3a Edição, página 128.2.9.3.

As pequenas contas da invenção são providas com um revestimento para liberação controlada farmaceuticamente aceitável ou camada, para mediar a liberação controlada do medicamento do núcleo interno da pequena conta. De uma forma vantajosa, o revestimento para liberação controlada farmaceuticamente aceitável poderá proporcionar também uma barreira efetiva entre o núcleo interno e a camada externa, de tal modo que qualquer interação potencialmente desvantajosa entre os componentes ali poderá ser minimizada.

Cada pequena conta da invenção proporciona ambas, a liberação imediata e a sustentada do material terapêutico. De uma forma vantajosa, isto evita a necessidade de diferentes tipos de pequenas contas conferirem diferentes razões de liberação dos medicamentos, por exemplo, pequenas contas contendo quantidades variáveis do material de revestimento, para serem incorporadas dentro de um único tablete ou cápsula, embora esses tipos de pequenas contas possam ser, não obstante, usados em combinação com as pequenas contas da invenção, caso assim desejado. O uso de pequenas contas com liberação modificada de acordo com a presente invenção resulta em uma economia de tempo e custo se comparado com o uso das pequenas contas conhecidas que requerem diferentes níveis de revestimento.

Diferente das partículas neutras da tecnologia precedente, as pequenas contas da presente invenção não são baseadas em um núcleo de excipiente; em consequência, uma proporção relativamente grande da pequena conta poderá ser tomada pelo medicamento com liberação modificada ou pelo medicamento com liberação imediata. De uma forma vantajosa, o uso de quantidades relativamente pequenas de excipientes permite quantidades comparativamente maiores do medicamento a ser usado sem resultar na produção de pequenas contas com maiores dimensões se comparado com outras partículas ou formulações baseadas em pequenas contas contendo a mesma quantidade do medicamento. Essas formulações da tecnologia precedente poderão resultar na necessidade de tabletes ou cápsulas maiores, que são mais difíceis de engolir e sendo provavelmente menos favorecidas pelo usuário. Esse problema é evitado em formas de dosagem de acordo com a invenção uma vez que quantidades equivalentes do medicamento ficam contidas em pequenas contas relativamente menores. Este aspecto da invenção é particularmente útil não somente quando uma dose elevada do medicamento é requerida mas também quando é usada uma formulação de múltiplos componentes que compreende numerosos ingredientes ativos tal como aquela que pode ser requerida em uma formulação com múltiplas vitaminas. Por exemplo, uma formulação pretendida para uso em um produto para suplemento nutricional, poderá conter como medicamento com liberação modificada pelo menos cinco vitaminas, por exemplo, 5 a 10, e/ou pelo menos dois minerais, por exemplo, 2 a 5, e/ou pelo menos cinco elementos traço, por exemplo, 5 a 12, e como medicamento com liberação imediata pelo menos duas vitaminas, por exemplo, 2 a 5, e/ou pelo menos dois minerais, por exemplo, 2 a 5, e/ou pelo menos dois elementos traço, por exemplo, 2 a 10.

De uma forma apropriada, o medicamento com liberação modificada se acha presente em uma quantidade que varia de 5 a 95 % em peso da formulação, tal como 5 a 15 % em peso da formulação, sendo de preferência de 10 a 90 % em peso da formulação tal como 40 a 60 % em peso da formulação, sendo ainda mais preferível de 70 a 85 % em peso da formulação. De uma forma apropriada, o medicamento com liberação imediata se acha presente em uma quantidade que varia de 0,001 a 90 % em peso da formulação, tal como 0,001 a 1% em peso da formulação, sendo de preferência de 0,1 a 50 % em peso da formulação e sendo ainda mais preferível de 0,15 a 30 % em peso da formulação. Os medicamentos com liberação imediata na faixa de, por exemplo, 10 a 20 % em peso da formulação, se encontram também englobados nas pequenas contas da invenção. O medicamento com liberação modificada ou imediata usado na presente invenção não é crítico e poderá ser selecionado de uma ampla variedade de materiais terapêuticos que sejam administrados por via oral, como por exemplo, vitaminas, minerais, elementos traço, carotenóides, sedativos, soníferos, analgésicos, agentes antibacterianos, descongestionantes e outras drogas tais como drogas para evitar ou tratar o vício à nicotina, por exemplo, nicotina e seus derivados. De preferência o medicamento com liberação modificada compreende uma ou mais vitaminas incluindo carotenóides (caroteno), elementos traço ou minerais ou ainda as misturas dos mesmos. De uma forma apropriada as vitaminas incluem as vitaminas solúveis em água, por exemplo, Vitamina C, por exemplo, ácido L-(+)-ascórbico, ascorbato de cálcio, ascorbato de potássio, ácido 6-palmitoil-L-ascórbico; Vitamina Bl, por exemplo, cloridreto de tiamina, mononitrato de tiamina; Vitamina B2, por exemplo, riboflavina, riboflavina 5’-fosfato de sódio; Vitamina B6, por exemplo, cloridreto de piridoxina, Vitamina B12, por exemplo, cianocobalamina; Vitamina H, por exemplo, D-biotina; Ácido Fólico; Vitamina PP (Niacina), por exemplo, nicotinamida, ácido nicotínico; pro-Vitamina B5, por exemplo, pantenol (formas D e DL), etil pantenol e D-pantotenato de cálcio; e as vitaminas solúveis em gordura, por exemplo, Vitamina A, por exemplo, Vitamina A palmitato, Vitamina A acetato, Vitamina A propionato, todo trans retinol; Vitamina D, por exemplo, ergocalciferol, colecalciferol, colecalciferol-colesterol; Vitamina E, por exemplo, alfa-tocoferol, alfa-tocoferol acetato, succinato do ácido alfa-tocoferílico (formas d e dl); Vitamina K tal como Vitamina Kl, por exemplo, fitomenadiona e Caroteno (pro-vitamina), por exemplo, licopina, zeaxantina, luteína, alfa-caroteno, beta-caroteno, apocarotinal, gama caroteno e beta criptoxantina. De preferência, o medicamento com liberação modificada é uma mistura de vitaminas, por exemplo, uma mistura de vitaminas solúveis em água ou uma mistura de vitaminas solúveis em gordura ou ainda uma mistura de vitaminas solúveis em água e solúveis em gordura, conforme acima descrito. Quando a vitamina ou a mistura de vitaminas compreende riboflavina, é particularmente preferido o uso de uma forma sal tal como riboflavina fosfato. De uma forma surpreendente foi verificado que esta forma de vitamina confere uma maior estabilidade à formulação se comparado com outras formas disponíveis comercialmente.

Os elementos traço apropriados incluem elementos na forma de sais, isto é, ambos, os sais inorgânicos e os sais orgânicos, quando disponíveis. Os exemplos incluem o ferro, por exemplo, fumarato de ferro, citrato de ferro, lactato de ferro; zinco, por exemplo, lactato de zinco, citrato de zinco, óxido de zinco; iodo, por exemplo, iodato de sódio, iodeto de potássio; cobre, por exemplo, gluconato de cobre, sulfato de cobre; manganês, por exemplo, citrato de manganês, sulfato de manganês; molibdênio, por exemplo, molibdato de sódio, molibdato de amônio; selênio, por exemplo, selenato de sódio, selenito de sódio; cromo, por exemplo, cloreto de cromo, citrato de cromo; silicatos, por exemplo, dióxido de silício, silicato de sódio; e flúor, por exemplo, fluoreto de sódio. Os exemplos apropriados de minerais incluem cálcio, por exemplo, fosfato hidrogênio de cálcio, citrato de cálcio; magnésio, por exemplo, carbonato de magnésio, lactato de magnésio; potássio, por exemplo, cloreto de potássio, sulfato de potássio; fósforo, por exemplo, fosfato de cálcio; e cloreto, por exemplo, cloreto de potássio, cloreto de magnésio. O medicamento para liberação imediata poderá ser uma entidade química igual ou diferente do medicamento para liberação modificada; de preferência ele é diferente. De uma forma apropriada o medicamento para liberação imediata é um material que não é bem absorvido em uma forma lenta de liberação; por exemplo, uma vitamina tal como o ácido fólico ou a Vitamina B12 (cianocobalamina). De uma forma apropriada o medicamento para liberação imediata compreende uma ou mais vitaminas, minerais, carotenóides ou elementos traço ou ainda as misturas dos mesmos. As vitaminas apropriadas incluem os carotenóides (caroteno), vitaminas solúveis em gordura e as vitaminas solúveis em água conforme aqui anteriormente descrito; o ácido fólico e a Vitamina B12 são as vitaminas para liberação imediata preferidas. Os elementos traço e os minerais apropriados incluem aqueles anteriormente descritos.

De uma forma apropriada, uma dose única de uma formulação de múltiplas vitaminas de acordo com a invenção deverá conter uma quantidade de cada vitamina variando de 10 % a 300 %, sendo de preferência de 100 % a 250 % do permitido diário recomendado (RDA), e uma quantidade suplementar nutricional de minerais e elementos traço variando, por exemplo, de 1 a 100 % do RDA.

De uma forma vantajosa, as combinações de diferentes materiais terapêuticos, incluindo aqueles que são usualmente incompatíveis uns com os outros, poderão ser incorporadas em uma única pequena conta da invenção. Neste último caso, os materiais terapêuticos incompatíveis são mantidos separados um do outro, como por exemplo, um primeiro material poderá ficar no núcleo interno enquanto um segundo material, que é incompatível com o primeiro, poderá ficar na camada externa. Por exemplo, quando o medicamento com liberação modificada inclui vitaminas solúveis em gordura, é preferido que o medicamento com liberação modificada não inclua elementos traço, uma vez que determinados elementos poderão ser incompatíveis com as vitaminas solúveis em gordura. Assim sendo, é preferido que as vitaminas solúveis em gordura fiquem contidas no núcleo interno enquanto os elementos traço ficam contidos na camada externa.

Tipicamente, o revestimento para liberação controlada farmaceuticamente aceitável é um revestimento para difusão ou um revestimento erosível tal como um revestimento entérico, isto é, um revestimento que é substancialmente resistente nas condições gástricas mas que é erodido durante a passagem pelo intestino pequeno. Os revestimentos apropriados incluem goma-laca, celulose acetato ftalato, hidroxi propil metil celulose ftalato, etil celulose e polimerizados de ésteres de ácido acrílico e de ésteres de ácido metacrílico tais como, por exemplo, o Eudragit® RS. O Eudragit® L é um material para revestimento entérico apropriado. Os materiais para revestimento Eudragit® se acham disponíveis da Rohm Pharma. A goma-laca, um revestimento para difusão, é obtido de um modo apropriado na forma de um produto purificado do polímero natural Laca, a secreção resinosa do inseto Kerria Lacca. A goma-laca é um revestimento de liberação controlada farmaceuticamente aceitável preferido. De um modo apropriado, o revestimento de liberação controlada farmaceuticamente aceitável compreende de 0,25 a 40 % em peso da composição, isto é, da composição da pequena conta, sendo mais apropriado de 0,5 a 20 % e ainda mais apropriado de 1 a 10 % em peso da composição. ^—- A camada externa, contendo o medicamento com liberação imediata, a qual substancialmente envolve a camada de liberação controlada farmaceuticamente aceitável, é aplicada de uma forma apropriada aos núcleos internos revestidos na forma de uma solução aquosa ou uma dispersão de um material formador de filme. A dispersão poderá compreender, por exemplo, um material formador de filme selecionado do grupo que consiste de hidroxi propil celulose, hidroxi propil metilcelulose, goma arábica, polivinil pirrolidona, um copolímero de polivinil pirrolidona-vinilacetato e os copolimerizados de ácido dimetil amino metacrílico/ésteres neutros do ácido metacrílico. Uma camada externa que compreende uma mistura de hidroxipropilcelulose e polivinil pirrolidona é preferida.

De acordo com a invenção, as pequenas contas poderão compreend^r^opc^ um revestimento adicional, revestimento adicional esseqüè^põfieráestar localizado entre o núcleo interno e o revestimento de liberação controlada farmaceuticamente aceitável. De uma forma vantajosa, o revestimento adicional poderá servir para proteger o conteúdo do núcleo interno da sua exposição ao revestimento farmaceuticamente aceitável e à atmosfera circundante. Esse revestimento adicional deverá ser também farmaceuticamente aceitável. Foi verificado que a estabilidade das formulações da invenção poderá ser aumentada quando as pequenas contas contêm um revestimento adicional. É especialmente preferido o uso de um revestimento adicional quando a pequena conta, especificamente o núcleo interno, compreende Vitamina Ceo revestimento de liberação controlada farmaceuticamente aceitável compreende goma-laca, uma vez que a integridade do revestimento de goma-laca poderá ser comprometida pela Vitamina C. De uma forma apropriada, o revestimento adicional poderá ser selecionado do grupo que consiste de hidroxi propil celulose, hidroxi propil metilcelulose, goma arábica, polivinil pirrolidona, copolímero de polivinil pirrolidona-vinilacetato e copolimerizados de ácido dimetil amino metacrílico/ésteres neutros de ácido metacrílico. Um revestimento adicional compreendendo uma mistura de hidroxipropilcelulose e polivinil pirrolidona é o preferido.

As pequenas contas da invenção poderão compreender ainda um plastifícante, por exemplo, glicerol, polietileno glicol, óleo de rícino e monoglicerídeos acetilados; um modificador de pH tal como hidrogeno fosfato de potássio, uma carga tal como, por exemplo, carbonato de cálcio, um agente aglutinante tal como celulose microcristalina. Outros exemplos, não limitantes, de excipientes incluem estabilizantes, lubrificantes, agentes de sopro e colorantes.

As pequenas contas apropriadas da invenção são preparadas formando o núcleo interno pela mistura e amassamento com um solvente adequado, como por exemplo, em um misturador convencional, o(s) medicamento(s) com liberação modificada e quaisquer excipientes, incluindo um aglutinante, para formar uma massa molhada. Um solvente ou uma mistura de solventes são usados em uma quantidade que permita seja formada uma massa molhada com uma consistência apropriada; tipicamente é usado de 5 a 40 % em peso da massa seca. Os solventes adequados incluem, por exemplo, os solventes polares tais como os álcoois mais baixos, por exemplo, metil álcool, etil álcool, isopropil álcool; cetonas, por exemplo, acetona ou etil metil cetona; hidrocarbonetos clorados, por exemplo, cloreto de metileno, dicloroetano e 1,1,1-tricloroetano. Em seguida, a massa molhada é extrusada, por exemplo, empregando um extrusor padrão, por exemplo, um Nica ou Luwa, ou outro tipo de extrusor, para formar um extrusado o qual é então passado através de um equipamento para formação de esferas para converter o extrusado em núcleos internos na faixa apropriada de tamanho de partícula. De uma forma adequada, as esferas produzidas pelo processo de formação de esferas são partículas esféricas substancialmente uniformes, possuindo tipicamente um diâmetro na faixa de 0,8 a 2,2 mm, sendo de preferência de 1,0 a 2,0 mm. Os núcleos podem ser secos por secagem em bandejas, em forno, ou secagem em leito fluidizado. Os núcleos são então revestidos com uma solução ou dispersão do revestimento de liberação controlada farmaceuticamente aceitável. ^Quando se acha presente* o revestimento adicional é aplicado antes da aplicação do revestimento de liberação controlada farmaceuticamente aceitável. O revestimento de liberação controlada farmaceuticamente aceitável e o revestimento adicional poderão ser aplicados por meio de revestimento em recipiente, revestimento em leito fluidizado ou similares. A camada externa contendo o medicamento com liberação imediata é então aplicada de modo a formar uma pequena conta completa, por exemplo, em uma solução aquosa ou na forma de uma dispersão dos materiais formadores de filme, por exemplo, do tipo adequado para a formação do revestimento adicional. As pequenas contas que podem ser obtidas pelo processo descrito aqui acima formam um outro aspecto desta invenção.

Em um outro aspecto da invenção, é proporcionado um processo para suprimento, específico em tempo, de um agente terapeuticamente ativo a um paciente necessitado do mesmo, o dito processo compreendendo administrar ao dito paciente uma forma de dosagem oral contendo numerosas pequenas contas das quais o medicamento é liberado em razões controladas, as pequenas contas compreendendo um núcleo interno que contém pelo menos um medicamento com liberação modificada, uma camada externa contendo pelo menos um medicamento com liberação imediata, e um revestimento de liberação controlada farmaceuticamente aceitável entre o núcleo interno e a camada externa, revestimento esse que controla a liberação do medicamento com liberação modificada do núcleo interno, e onde o núcleo interno é proporcionado pela extrusão de uma massa molhada de material que contém um medicamento com liberação modificada seguido da formação de esferas a partir do extrusado.

As pequenas contas da invenção são apropriadas para a administração oral e podem ser enchidas em cápsulas, por exemplo, cápsulas de casca dura, ou comprimidas na forma de tabletes, para proporcionar composições a serem administradas em doses únicas ou divididas.

Um outro objeto é proporcionar uma forma de dosagem oral tal como um tablete ou uma cápsula contendo numerosas pequenas contas da invenção. De uma forma vantajosa, as formulações das pequenas contas da invenção poderão ser acomodadas em cápsulas de tamanho padrão, por exemplo, cápsulas tamanho 0 ou tamanho 1, mesmo quando as pequenas contas compreendem formulações de múltiplos componentes tais como as formulações de múltiplas vitaminas.

Deverá ficar entendido também que as pequenas contas contendo um ou mais agentes terapêuticos poderão ser misturadas fisicamente com outras pequenas contas contendo uma ou mais das mesmas ou de diferentes pequenas contas para preencher cápsulas ou comprimir na forma de tabletes. Cada pequena conta poderá conter pelo menos um medicamento o qual poderá ser o mesmo ou diferente do medicamento contido em outra pequena conta.

As formas de dosagem da invenção poderão ser adequadas para uso como produtos farmacêuticos ou como suplementos nutricionais, como por exemplo, preparações de múltiplas vitaminas. A invenção é divulgada em detalhes adicionais nos exemplos que se seguem os quais não deverão ser considerados como limitantes em qualquer sentido da invenção.

Exemplo 1: Pelota de Vitamina C mais Complexo mg/cápsula de Vitamina B: Ácido ascórbico* 150,0000 Nicotinamida* 45,0000 Pantotenato de cálcio* 6,3000 Cloridreto de Piridoxina* 6,0400 Fosfato de riboflavina* 4,0000 Nitrato de tiamina* 4,2900 Cianocobalamina 0,0025 Ácido fólico 0,5000 Biotina* 0,3750 Celulose microcristalina 126,1532 Ácido esteárico 21,1893 Goma-laca 28,0352 Glicerol 0,3425 Klucel (Hidroxipropil celulose) 4,13 5 9 Hidrogênio fosfato de potássio 10,5423 * componente para liberação sustentada Método de preparação Todos os componentes são pesados e misturados a seco. Antes da mistura, os componentes selecionados são pré-misturados de modo a auxiliar a assegurar a homogeneidade da mistura final. A biotina e o hidrogênio fosfato de potássio são pré-misturados com aproximadamente 50 % do ácido ascórbico. Nicotinamida, pantotenato de cálcio, cloridreto de piridoxina, fosfato de riboflavina, nitrato de tiamina, ácido esteárico e a celulose microcristalina são pré-misturados com o restante do ácido ascórbico. Ambas as misturas pré-misturadas são então combinadas e misturadas ainda mais para formar a mistura do núcleo interno, a qual é então amassada usando isopropil álcool para formar uma massa molhada. A massa molhada é passada através de um extrusor PP127 (Schluter) (espaço koller ~ 0,05 - 0,10 mm). O extrusado é então passado através de um formador de esferas RM700 (Schluter) para formar os núcleos das pequenas contas. A mistura formada em esferas é então seca em um secador de leito fluidizado a 55° C ao longo de um período de 45 minutos aproximadamente. Os núcleos das pequenas contas são então resfriados até acima da temperatura ambiente, isto é, 30-35° C e em seguida peneirados. As pequenas contas peneiradas são aquecidas até aproximadamente 40° C em um revestidor de leito fluidizado. Uma solução de Klucel (hidroxipropil celulose) em etanol é aplicada por pulverização até que os núcleos se encontrem adequadamente revestidos com o Klucel. Os núcleos revestidos são então secos por um curto período de tempo, por exemplo, por dez minutos mais ou menos. A goma-laca, diluída em uma mistura água/glicerol (179:1) é então pulverizada sobre os núcleos. Amostras dos núcleos revestidos com goma-laca poderão ser retiradas para análise durante o processo de revestimento, por exemplo, para determinar as razões de liberação. Quando a razão de liberação desejada, e conseqüentemente o nível requerido de revestimento, foi alcançada, uma solução adicional de Klucel contendo áçido folíco e cianocobalamina é pulverizada sobre os núcleos revestidos. As pequenas contas formadas são peneiradas e preenchidas em cápsulas de gelatina de casca dura.

Exemplo 2: Pelota de Complexo de Vitamina B mg/cápsula Nicotinamida* 27,0000 Pantotenato de cálcio* 9,7800 Cloridreto de piridoxina* 3,6240 Fosfato de riboflavina* 2,4000 Nitrato de tiamina* 2,5740 Cianocobalamina 0,0015 Ácido fólico 0,3000 Biotina* 0,2250 Celulose microcristalina 145,2982 Ácido esteárico 17,3965 Goma-laca 20,9800 Glicerol 0,5985 Hidrogênio fosfato de cálcio 235,7520 Hidrogênio fosfato de potássio 7,2351 * componente com liberação sustentada Processo de Preparação As pré-misturas dos componentes selecionados são preparadas. A biotina e o fosfato de potássio são pré-misturados com aproximadamente 50 % da celulose microcristalina e do hidrogênio fosfato de cálcio disponíveis. Outra pré-mistura é formada contendo nicotinamida, pantotenato de cálcio, cloridreto de piridoxina, fosfato de riboflavina, nitrato de tiamina, ácido esteárico e o restante da celulose microcristalina e do hidrogênio fosfato de cálcio. As misturas pré-misturadas são combinadas e as pequenas contas são formadas conforme acima descrito, com a exceção de que o revestimento de goma-laca é aplicado diretamente aos núcleos extrusados. As pequenas contas formadas são preenchidas em cápsulas de gelatina de casca dura.

Claims (7)

1. Formulação terapêutica na forma de um pélete apropriado para administração oral e da qual um ingrediente ativo é liberado em taxas controladas, o pélete caracterizado pelo fato de que compreende: a) um núcleo interno extrusado e feito em forma de esfera contendo pelo menos um ingrediente ativo com liberação modificada compreendendo Vitamina C e uma ou mais vitaminas solúveis em água adicionais; b) uma camada intermediária de hídróxi-propil celulose; c) um revestimento de goma-laca de liberação controlada farmaceuticamente aceitável, revestimento este que controla a liberação do ingrediente ativo com liberação modificada do núcleo interno; e d) um revestimento externo de hidróxi-propil celulose contendo ingrediente ativo de liberação imediata compreendendo ácido fólico ou Vitamina B12 ou misturas dos mesmos.

2. Formulação terapêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que as vitaminas solúveis em água são selecionadas dentre Vitamina Bl, Vitamina B2, Vitamina B6, Vitamina H, Vitamina PP ou pró-Vitamina B5 ou misturas das mesmas.

3. Forma de dosagem oral, caracterizada pelo fato de compreender uma pluralidade de péletes como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 ou 2.

4. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que cada pélete contém pelo menos um ingrediente ativo, o qual pode ser igual ou diferente do ingrediente ativo contido em outro pélete.

5. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de ser na forma de uma cápsula.

6.

Processo para a preparação de pelo menos um pélete como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: 1. misturar o ingrediente ativo com liberação modificada com quaisquer excipientes em um solvente para formar uma massa molhada; 2. extrusar a massa úmida em um extrusor para formar um extrusado; 3. formar esferas a partir do extrusado para formar um núcleo interno esférico; 4. secar o núcleo interno em um leito fluidizado; 5. formar uma camada intermediária de hidróxi-propil celulose no núcleo interno; 6. revestir a camada intermediária de hidróxi-propil celulose com um revestimento de goma-Iaca liberação controlada farmaceuticamente aceitável e aplicar opcionalmente um revestimento adicional antes de aplicar o revestimento goma-laca de liberação controlada farmaceuticamente aceitável; e 7. aplicar a camada externa de hidróxi-propil celulose contendo o ingrediente ativo com liberação imediata para formar um pélete.