JPS61257923A - 固型状医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ビタミンＢ、およびビタミンＣを含有する固
型状医薬組成物に関する。

従来の技術 ビタミンＢ＋は、食事から摂取が不十分な際の補給とし
て、あるいはビタミンＢ、の欠乏または代謝障害が関与
すると推定されている神経痛、筋肉痛。

関節痛、末梢神経炎、末梢神経麻痺、中枢神経障害。

心筋代謝障害１便秘などの胃腸運動機能障害、術後腸管
麻痺等の疾病の予防および治療のために繁用されている
。

また、ビタミンＣは、ビタミンＣ欠乏症またはビタミン
Ｃの欠乏が関与すると推定される疾病（たとえば、壊血
病、メルレル・バロー病１毛細血管出血。

薬物中毒、副腎皮質機能障害１色素法着、光線過敏性皮
膚炎など）の予防および治療のために用いられるのはも
ちろんのこと、肉体疲労時、妊娠授乳期や病中病後のビ
タミンＣ補給のために、近年著しく需要が増大してきて
いる。

ビタミンＢ、およびビタミンＣの両者を一度に摂取する
目的から、両ビタミンを含有した総合ビタ級 ミン剤が好んで繁用されている。

しかし、ビタミンＢ１とビタミンＣとが共存すると、含
量安定性および着色変化に悪影響を及ぼし、それを防ぐ
ために、従来から、製造法等で種々の工夫がなされてい
る。例えば、ビタミンＢ１とビタミンＣとを層別に打錠
するとか、あるいはビタミンＣを含有する裸錠にビタミ
ンＢ、を含有する糖衣をかけるなどが挙げられる。

発Ｕが解決しようとする問題、。

ビタミンＢ、とビタミンＣとを含有し、含量安定性が良
（しかも着色変化のない製剤を得るためには、今までは
製剤の製造法を工夫する方法しかなく、これが製造法を
複雑にしたり、製剤のコストアップとなっていた。単純
な混合あるいは群分は程度であれば、製造法も簡単でコ
ストアップにつながらないが、このような方法では、ビ
タミンＢ。

とビタミンＣとが共存することによる含量ならびに着色
が不安定となるという問題が残ることとなる。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、上記したようなビタミンＢ４とビタミン
Ｃとの共存による化合物の分解ならびに着色変化を防ぐ
方法について種々研究したところ、まず、ビタミンＢ、
とシクロデキストリンとを含有する顆粒を製造し、次い
で該顆粒とビタミンＣとを混合してビタミンＢ、とビタ
ミンＣとを含有する製剤を製造したところ、ビタミンＢ
、とビタミンＣとの併存による化合物の分解および着色
変化が減少するという新知見を得た。本発明者らは、こ
の知見に基づいてさらに研究したところ、本発明を完成
した。

本発明は、ビタミンＢ、塩もしくはビタミンＢ、誘導体
とシクロデキストリンとを含有する顆粒とビタミンＣと
を含有することを特徴とする固型状医薬組成物である。

本発明において、ビタミンＢ１塩としては、下式構造で
示されるアンモニウム型； の化合物の塩が挙げられ、具体的には、たとえばビタミ
ンＢ１塩酸塩（塩酸チアミン）５ビタミンＢ、硝酸塩（
硝酸チアミン）などが挙げられる。

ビタミンＢ、誘導体としては、下式構造で示されるジオ
ール型： の化合物の誘導体が挙げられ、その具体例としては、た
とえばプロスルチアミン（ＴＰＤ）　、フルスルチアミ
ン（ＴＴＦＤ）　、ジセチアミン、オクトチアミン１チ
アミンジスルフィド、シコチアミン、ビスイブチアミン
、ビスベンチアミン、ベンフオチアミンなどが挙げられ
る。

本明細書において、これらの化合物を総称してビタミン
Ｂ１と称することもある。

本発明に用いるシクロデキストリンとしては、α（重合
度６）、β（重合度７）、γ（重合度８）のものが挙げ
られ［７ｙ　／ｌ／マシ７Ｖｏ１．１６　Ｎｏ、ｌ　（
１９８０）、薬学雑誌Ｖｏ１．１０１．　（１０）、　
８５７−８７３（１９８１）、日本特公昭５３−３１２
２３号公報参照コ、またシクロデキストリン誘導体とし
ては、たとえばトリー〇−メチルシクロデキストリン［
ケミカル・ファーマシウテイカル嗜ブレティン（Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　＆　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｌｌ
　ｌ　ｌｅｔ　ｉ　ｎ）第２８巻、１５５２−１５５１
！１（１９８０）参照コ、ジー０−メチルシクロデキス
トリン［薬業時報、第６４５２号、昭和５８年３月２８
日発行参照］などが挙げられる。

ビタミンＣとしては、Ｌ−アスコルビン酸あるいはその
アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩）等が
挙げられ、それらを単独に用いるかあるいは混合しても
よい。

ビタミンＢ１とシクロデキストリンとを含有した顆粒の
製造法としては、両物質を少量の水、アルコール、でん
ぷんのりあるいはヒドロキシプロピルセルロース溶液等
（以下において、練合液と略称する。）に溶解したのち
他の成分あるいは賦形剤に加え湿式造粒したり、あるい
はどちらか一方を練合液に溶解し他方の成分を含む粉末
に加え造粒したり、またビタミンＢ１およびシクロデキ
ストリンを含む粉末に練合液を加え造粒し、常法により
顆粒を製造する。

またビタミンＣは、単独またはビタミンＢ１およびシク
ロデキストリン以外の成分と混合し、それをそのまま用
いるか、または練合液で湿式造粒して常法により顆粒と
してもよい。

以上の様にして得られｊこビタミンＢ、含有成分とビタ
ミンＣ含有成分とは、単に混合して顆粒剤、散剤、細粒
剤として用いるかカプセルに充填してカプセル剤として
用いるかあるいはその混合物にさらに滑沢剤等を加え打
錠して錠剤として用いてもよい。

またさらに出来た錠剤をフィルム錠あるいは糖衣錠とし
てもよい。

本発明の組成物あるいはこれを用いて製造される製剤中
には、所望により、他のビタミン類１例えばビタミンＡ
、ビタミンＢｔ、ビタミンＢｅ、ビタミンＢ１７．ニコ
チン酸アミド、パントテン酸カルシウム。

葉酸、ビオチン、リボ酸、イノシトール、コリン、ビタ
ミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンに、ビタミンし、ビタミ
ンＰ等、あるいはミネラル類１例えばカルシウム、マグ
ネシウム、鉄、銅、ヨード、亜鉛、リン、ナトリウム。

マンガン等あるいはその塩類を製剤化する前に配合して
もよい。

また本発明組成物あるいはこれを用いて製造される製剤
中には所望によりさらに他の添加物を配合してもよく、
例えば結合剤（例えばα化デンプン、メチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶
セルロースなど）。

滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクなど
）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、デンプンなど）、軽質無水ケイ酸および乳糖など
が添加剤として用いてもよい。

本発明組成物は、たとえば上述の如き諸成分を均一に混
合したのち、混合物を自体公知の手段に従い、たとえば
錠剤、カプセル剤、散剤、ドライシロップ剤、顆粒剤、
細粒剤などの経口投与に適した剤形に製剤化することが
できる。さらに錠剤、顆粒剤、細粒剤に関しては味のマ
スキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知
の方法でコーティングしてもよい。コーティング剤とし
ては、例えばエチルセルロース、ヒドロキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース
、アセテートサクシネートメチルセルロース、アクリル
系樹脂、シェラツク、ポリエチレングリコール、タルク
、軽質無水ケイ酸、白糖、アラビアゴム、セルロースア
セテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、
酸化チタン、ベンガラ等の色素等が挙げられる。さらに
カプセル剤としては、例えばゼラチンカプセル、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースカプセル、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースアセテートサクシネートカプセ
ル等のカプセルに充填したものが挙げられる。

本発明組成物を製造するには、シクロデキストリンは、
ビタミンＢ１に対し約０．１〜１０倍量（重量）好まし
くは約０．３〜５倍量（重量）を用いる。また一般に用
いられるビタミンＣの量は、ビタミンＢ。

の約１〜５０倍量（重信）、好ましくは２〜３０倍量（
重量）が用いられ、ビタミンＢ１は全製剤に対し約０．
１〜５０重量％、好ましくは約０．５〜３０重量％が用
いられる。

本発明の固型状医薬組成物は、そのままあるいは上記し
た剤型に成型して、温血哺乳動物（例、マウス、犬、ネ
コ、ヒトなど）のビタミンＢ、欠乏症または代謝障害が
関与すると推定される疾病、ビタミンＣ欠乏症またはビ
タミンＣの欠乏が関与すると推定される疾病の予防、治
療のために経口的に投与することができる。それらの投
与量は、ビタミンＢ１として１日投与量約０．２〜２ｍ
ｇ／ｋｇであり、ビタミンＣとして１日投与量約０．２
〜ｌｏｍｇ／ｋｇである。

本発明の固型状医薬組成物においては、ビタミンＢ、と
シクロデキストリンとを同一顆粒に成型しであるので、
これにさらにビタミンＣを配合しても、ビタミンＢ１お
よびビタミンＣは安定であるので分解が減少されており
、しかも、着色変化ら減少されている。

さらに、本発明の組成物においては、ビタミンＢ１の臭
いが低減されているので、該組成物によるビタミンＢ、
の特異臭の低減された製剤を製造することが可能となる
。

実施例 次に実施例および実験例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明する。なお、これらにおいて用いられる原料物質
は、いずれも粉末状である。また、メツシュは、日本工
業規格（Ｊ　Ｉｓ）による。

実施例１ 乳糖４ｇおよびβ−シクロデキストリン５ｇをよく混合
し、それにフルスルチアミン１ｇを少量の水に溶解した
ものを加えてよく練合する。湿塊を手圧法により篩（１
６メツシユ）を通した後、乾燥する。乾燥物をさらに篩
過（１６メツシユ）し顆粒を得る。一方し−アスコルビ
ン酸（ビタミンＣ）２０ｇとヒドロキシプロピルメチル
セルロース０．６ｇをよく混合し水を加えよく練合し上
記したと同様の方法で顆粒を得たのち、両顆粒を混合し
顆粒剤を得る。

実施例２ （１）下記処方のうちＬ−アスコルビン酸（ビタミンＣ
）およびステアリン酸マグネシウムをのぞく混合粉末を
水を用いて練合し、乾燥後、１４メツシユ篩を通過させ
、これにＬ−アスコルビン酸（ビタミンＣ）とステアリ
ン酸マグネシウムを添加混合し、常法に従い打鍵をし錠
剤を製造する。

１錠中 パルミチン酸レチノール（ビタミンＡ）２０００１．Ｕ
。

エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ、）２００＋、Ｕ
。

フルスルチアミン　　　　　　　　　５ｍｇリボフラビ
ン（ビタミンＢ＊）　　　　　　６ｍｇ塩酸ピリドキシ
ン（ビタミンＢｇ　）　　　　５ｍｇニコチン酸アミド
　　　　　　　　　３５ｍｇジアノコバラミン（ビタミ
ンＬｘ）　　　　６ｇｇＬ−アスコルビン酸（ビタミン
Ｃ）　　　　１００ｎ＋ｇ酢酸トコフェロール（ビタミ
ンＥ）　　　５ｍｇパントテン酸カルシウム　　　　　
１５Ｂリン酸水素カルシウム　　　　　　２００ｍｇβ
−シクロデキストリン　　　　　　ＩＯＢコーンスター
チ　　　　　　　　　　４０ｍｇヒドロキシプロピルセ
ルロース　　２ｈ＋ｇステアリン酸マグネシウム　　　
　　５ｍｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　適量全量
　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ（２）上記（１
）で得た錠剤に下記処方の剤皮を用いコーティングを行
ない、フィルム錠とする。

１錠中 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０ｍｇ ポリエチレングリコール　　　　　　４Ｂ酸化チタン　
　　　　　　　　　　　３ｍｇ実施例４ 下記の組成に従いビタミンＢ、硝酸塩、α−シクロデキ
ストリンブドウ糖および乳糖を均一に混合し、実施例１
と同様の方法で顆粒を製造する。一方、Ｌ−アスコルビ
ン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸およびα化デンプ
ンを均一に混合し、同様に顆粒を製造する。両顆粒を混
合し細粒剤を製造する。

Ｉ包中の組成 ビタミンＢ＋硝酸塩　　　　　　　　　１０ｍｇα−シ
クロデキストリン　　　　　　１０ｍｇブドウ糖　　　
　　　　　　　　　　１００ｍｇ乳糖　　　　　　　　
　　　　　　１３０ｍｇＬ−アスコルビン酸ナトリウム
　　１２５ｍｇＬ−アスコルビン酸　　　　　　　１２
５ｎ＋ｇα化デンプン　　　　　　　　　　１２．５ｍ
ｇ実施例５ プロスルチアミンとγ−シクロデキストリンとを水に溶
解し、下記の組成物中、Ｌ−アスコルビン酸およびステ
アリン酸マグネシウムをのぞく混合末に加え練合し乾燥
する。乾燥物を粉砕しＬ−アスコルビン酸およびステア
リン酸マグネシウムを加え、常法に従ってカプセルに充
填し下記組成のカプセル剤を製造する。

ｌカプセル中の組成 プロスルチアミン　　　　　　　　　１０ｍｇγ−シク
ロデキストリン　　　　　　２０ｍｇリボフラビン　　
　　　　　　　　　２０Ｂ塩酸ピリドキシン　　　　　
　　　　４０ｍｇニコチン酸アミド　　　　　　　　　
１５０ｍｇデンプン　　　　　　　　　　　　１００ｍ
ｇ乳糖　　　　　　　　　　　　　　　５４ｍｇＬ−ア
スコルビン酸（ビタミンＣ）　　　１００ｍｇステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　６ｍｇ実験例１ フルスルチアミンあるいはチアミンジスルフィドに５倍
量のβ−シクロデキストリンを加えよく混合したのち、
水を加えて常法により造粒し顆粒を作った。これに薬物
の２０倍量のし一アスコルビン酸（ビタミンＣ）を加え
よく混合した。この試料を６０℃、５Ｇ’Ｃ，相対湿度
４０％、３０％に１ケ月間保存したのち、フルスルチア
ミンあるいはチアミンジスルフィドの含量を液体クロマ
トグラフィーで測定すると共に、着色変化を観察した。

なお対照試料としてフルスルチアミンあるいはチアミン
ジスルフィドに２０倍量のし一アスコルビン酸を加えよ
く混合したものも同様に試験した。

含量安定性および着色変化の結果を表１に示す。

表１　．１ケ月保存後の含量および着色変化性（１）着
色変化 −変化なし ＋　　　やや着色 ＋十　　着色 ＋＋十　はげしい着色 註（２）　　ＲＨ：　　　相対湿度 表１の結果から明らかなように、本発明組成物は、対照
に比べ含量安定性もよく、また着色変化もきわめて少な
い。

実験例２ 実施例１の処方でβ−シクロデキストリンを表２に示す
各種賦形剤に変えた顆粒剤を調製し、各Ｉｇをビンに入
れパネル６名による官能検査をおこない、下記基準によ
りスコアーをつけた。

スコアーの基準 結果 官能検査の結果を表２に示す。

但し各点数は６名の平均値を示す。

表２ 表２から明らかなように本発明の固型状医薬組成物はビ
タミン８１類を配合しているのにもかかわらずその異臭
をほとんど完全に防ぐことができた。

λ艶Δ肱果 本発明の固型状医薬組成物は、ビタミンＢ、とビタミン
Ｃとの併存によってもこれら化合物の分解および着色変
化は減少されている。したがって、本発明の医薬組成物
は安定な組成物とすることができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ビタミンＢ＿１塩もしくはビタミンＢ＿１誘導体とシク
   ロデキストリンとを含有する顆粒とビタミンＣとを含有
   することを特徴とする固型状医薬組成物。