JPH0569089B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、ビタミンB₁およびビタミンＣを含
有する固型状医薬組成物に関する。 従来の技術 ビタミンB₁は、食事から摂取が不十分な際の
補給として、あるいはビタミンB₁の欠乏または
代謝障害が関与すると推定されている神経痛、筋
肉痛、関節痛、末梢神経炎、末梢神経麻痺、中枢
神経障害、心筋代謝障害、便秘などの胃腸運動機
能障害、術後腸管麻痺等の疾病の予防および治療
のために繁用されている。 また、ビタミンＣは、ビタミンＣ欠乏症または
ビタミンＣの欠乏が関与すると推定される疾病
（たとえば、壊血病、メルレル・バロー病、毛細
血管出血、薬物中毒、副腎皮質機能障害、色素沈
着、光線過敏性皮膚炎など）の予防および治療の
ために用いられるのはもちろんのこと、肉体疲労
時、妊娠授乳期や病中病後のビタミンＣ補給のた
めに、近年著しく需要が増大してきている。 ビタミンB₁およびビタミンＣの両者を一度に
摂取する目的から、両ビタミンを含有した総給ビ
タミン剤が好んで服用されている。 しかし、ビタミンB₁とビタミンＣとが共存す
ると、含量安定性および着色変化に悪影響を及ぼ
し、それを防ぐために、従来から、製造法等で
種々の工夫がなされている。例えば、ビタミン
B₁とビタミンＣとを層別に打錠するとか、ある
いはビタミンＣを含有する裸錠にビタミンB₁を
含有する糖衣をかけるなどが挙げられる。 発明が解決しようとする問題点 ビタミンB₁とビタミンＣとを含有し、含量安
定性が良くしかも着色変化のない製剤を得るため
には、今までは製剤の製造法を工夫する方法しか
なく、これが製造法を複雑にしたり、製剤のコス
トアツプとなつていた。単純な混合あるいは群分
け程度であれば、製造法も簡単でコストアツプに
つながらないが、このような方法では、ビタミン
B₁とビタミンＣとが共存することによる含量な
らびに着色が不安定となるという問題が残ること
となる。 問題点を解決するための手段 本発明者らは、上記したようなビタミンB₁と
ビタミンＣとの共存による化合物の分解ならびに
着色変化を防ぐ方法について種々研究したとこ
ろ、まず、ビタミンB₁とシクロデキストリンと
を含有する顆粒を製造し、次いで該顆粒とビタミ
ンＣとを混合してビタミンB₁とビタミンＣとを
含有する製剤を製造したところ、ビタミンB₁と
ビタミンＣとの併存による化合物の分解および着
色変化が減少するという新知見を得た。本発明者
らは、この知見に基づいてさらに研究したとこ
ろ、本発明を完成した。 本発明は、ビタミンB₁塩もしくはビタミンB₁
誘導体とシクロデキストリンとを含有する顆粒と
ビタミンＣとを含有することを特徴とする固型状
医薬組成物である。 本発明において、ビタミンB₁塩としては、下
式構造で示されるアンモニウム型：

【式】 の化合物の塩が挙げられ、具体的には、たとえば
ビタミンB₁塩酸塩（塩酸チアミン）、ビタミンB₁
硝酸塩（硝酸チアミン）などが挙げられる。 ビタミンB₁誘導体としては、下式構造で示さ
れるシオール型：

【式】 の化合物の誘導体が挙げられ、その具体例として
は、たとえばプロスルチアミン（TPD）、フルス
ルチアミン（TTFD）、ジセチアミン、オクトチ
アミン、チアミンジスルフイド、シコチアミン、
ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフオ
チアミンなどが挙げられる。 本明細書において、これらの化合物を総称して
ビタミンB₁と称することもある。 本発明に用いるシクロデキストリンとしては、
α（重合度６）、β（重合度７）、γ（重合度８）の
ものが挙げられ［フアルマシアVol.16No.１
（1980）、薬学雑誌Vol.101、(10)、857−873（1981）
、
日本特公昭53−31223号公報参照］、またシクロデ
キストリン誘導体としては、たとえばトリ−Ｏ−
メチルシクロデキストリン［ケミカル・フアーマ
シウテイカル・ブレテイン（Chemical ＆
Pharmaceutical Bullentin）第28巻、1552−
1558（1980）参照］、ジ−Ｏ−メチルシクロデキス
トリン［薬業時報、第6452号、昭和58年３月28日
発行参照］などが挙げられる。 ビタミンＣとしては、Ｌ−アスコルビン酸ある
いはそのアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カ
リウム塩）等が挙げられ、それらを単独に用いる
かあるいは混合してもよい。 ビタミンB₁とシクロデキストリンとを含有し
た顆粒の製造法としては、両物質を少量の水、ア
ルコール、でんぷんのりあるいはヒドロキシプロ
ピルセルロース溶液等（以下において、練合液と
略称する。）に溶解したのち他の成分あるいは賦
形剤に加え湿式造粒したり、あるいはどちらか一
方を練合液に溶解し他方の成分を含む粉末に加え
造粒したり、またビタミンB₁およびシクロデキ
ストリンを含む粉末に練合液を加え造粒し、常法
により顆粒を製造する。 またビタミンＣは、単独またはビタミンB₁お
よびシクロデキストリン以外の成分と混合し、そ
れをそのまま用いるか、または練合液で湿式造粒
して常法により顆粒としてもよい。 以上の様にして得られたビタミンB₁含有成分
とビタミンＣ含有成分とは、単に混合して顆粒
剤、散剤、細粒剤として用いるかカプセルに充填
してカプセル剤として用いるかあるいはその混合
物にさらに滑沢剤等を加え打錠して錠剤として用
いてもよい。 またさらに出来た錠剤をフイルム錠あるいは糖
衣錠としてもよい。 本発明の組成物あるいはこれを用いて製造され
る製剤中には、所望により、他のビタミン類、例
えばビタミンA₁、ビタミンB₂、ビタミンB₆、ビ
タミンB₁₂、ニコチン酸アミド、パントテン酸カ
ルシウム、葉酸、ビオチン、リポ酸、イノシトー
ル、コリン、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミン
Ｋ、ビタミンＬ、ビタミンＰ等、あるいはミネラ
ル類、例えばカルシウム、マグネシウム、鉄、
銅、ヨード、亜鉛、リン、ナトリウム、マンガン
等あるいはその塩類を製剤化する前に配合しても
よい。 また本発明組成物あるいはこれを用いて製造さ
れる製剤中には所望によりさらに他の添加物を配
合してもよく、例えば結合剤（例えばα化デンプ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、結晶セルロースな
ど）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、
タルクなど）、崩壊剤（例えばカルボキシメチル
セルロースカルシウム、デンプンなど）、軽質無
水ケイ酸および乳糖などが添加剤として用いても
よい。 本発明組成物は、たとえば上述の如き諸成分を
均一に混合したのち、混合物を自体公知の手段に
従い、たとえば錠剤、カプセル剤、散剤、ドライ
シロツプ剤、顆粒剤、細粒剤などの経口投与に適
した剤形に製剤化することができる。さらに錠
剤、顆粒剤、細粒剤に関しては味のマスキング、
腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方
法でコーテイングしてもよい。コーテイング剤と
しては、例えばエチルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、アセテートサクシネート
メチルセルロース、アクリル系樹脂、シエラツ
ク、ポリエチレングリコール、タルク、軽質無水
ケイ酸、白糖、アラビアゴム、セルロースアセテ
ートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、カルボキシメチルエチルセル
ロース、酸化チタン、ベンガラ等の色素等が挙げ
られる。さらにカプセル剤としては、例えばゼラ
チンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースアセテートサクシネートカプセル等のカプセ
ルに充填したものが挙げられる。 本発明組成物を製造するには、シクロデキスト
リンは、ビタミンB₁に対し約0.1〜10倍量（重量）
好ましくは約0.3〜５倍量（重量）を用いる。ま
た一般に用いられるビタミンＣの量は、ビタミン
B₁の約１〜50倍量（重量）、好ましくは２〜30倍
量（重量）が用いられ、ビタミンB₁は全製剤に
対し約0.1〜50重量％、好ましくは約0.5〜30重量
％が用いられる。 本発明の固型状医薬組成物は、そのままあるい
は上記した剤型に成型して、温血哺乳動物（例、
マウス、犬、ネコ、ヒトなど）のビタミンB₁欠
乏症または代謝障害が関与すると推定される疾
病、ビタミンＣ欠乏症またはビタミンＣの欠乏が
関与すると推定される疾病の予防、治療のために
経口的に投与することができる。それらの投与量
は、ビタミンB₁として１日投与量約0.2〜２mg／
Kgであり、ビタミンＣとして１日投与量約0.2〜
10mg／Kgである。 本発明の固型状医薬組成物においては、ビタミ
ンB₁とシクロデキストリンとを同一顆粒に成型
してあるので、これにさらにビタミンＣを配合し
ても、ビタミンB₁およびビタミンＣは安定であ
るので分解が減少されており、しかも、着色変化
も減少されている。 さらに、本発明の組成物においては、ビタミン
B₁の臭いが低減されているので、該組成物によ
るビタミンB₁の特異臭の低減された製剤を製造
することが可能となる。 実施例 次に実施例および実験例を挙げて本発明をさら
に具体的に説明する。なお、これらにおいて用い
られる原料物質は、いずれも粉末状である。ま
た、メツシユは、日本工業規格（JIS）による。 実施例 １ 乳糖４ｇおよびβ−シクロデキストリン５ｇを
よく混合し、それにフルスルチアミン１ｇを少量
の水に溶解したものを加えてよく練合する。湿塊
を手圧法により篩（16メツシユ）を通した後、乾
燥する。乾燥物をさらに篩過（16メツシユ）し顆
粒を得る。一方Ｌ−アスコルビン酸（ビタミン
Ｃ）20ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース
0.6ｇをよく混合し水を加えよく練合し上記した
と同様の方法で顆粒を得たのち、両顆粒を混合し
顆粒剤を得る。 実施例 ２ (1) 下記処方のうちＬ−アスコルビン酸（ビタミ
ンＣ）およびステアリン酸マグネシウムをのぞ
く混合粉末を水を用いて練合し、乾燥後、14メ
ツシユ篩を通過させ、これにＬ−アスコルビン
酸（ビタミンＣ）とステアリン酸マグネシウム
を添加混合し、常法に従い打錠をし錠剤を製造
する。 １錠中 パルミチン酸レチノール（ビタミンＡ）2000I.
U. エルゴカルシフエロール（ビタミンD₂）200I.
U. フルスルチアミン ５mg リボフラビン（ビタミンB₂） ６mg 塩酸ピリドキシン（ビタミンB₆） ５mg ニコチン酸アミド 35mg シアノコバラミン（ビタミンB₁₂） 6μｇ Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ） 100mg 酢酸トコフエロール（ビタミンＥ） ５mg パントテン酸カルシウム 15mg リン酸水素カルシウム 200mg β−シクロデキストリン 10mg コーンスターチ 40mg ヒドロキシプロピルセルロース 20mg ステアリン酸マグネシウム ５mg 乳 糖 適量 全 量 500mg (2) 上記(1)で得た錠剤に下記処方の剤皮を用いコ
ーテイングを行ない、フイルム錠とする。 １錠中 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg ポリエチレングリコール ４mg 酸化チタン ３mg 実施例 ４ 下記の組成に従いビタミンB₁硝酸塩、α−シ
クロデキストリンブドウ糖および乳糖を均一に混
合し、実施例１と同様の方法で顆粒を製造する。
一方、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アス
コルビン酸およびα化デンプンを均一に混合し、
同様に顆粒を製造する。両顆粒を混合し細粒剤を
製造する。 １包中の組成 ビタミンB₁硝酸塩 10mg α−シクロデキストリン 10mg ブドウ糖 100mg 乳 糖 130mg Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム 125mg Ｌ−アスコルビン酸 125mg α化デンプン 12.5mg 実施例 ５ プロスルチアミンとγ−シクロデキストリンと
を水に溶解し、下記の組成物中、Ｌ−アスコルビ
ン酸およびステアリン酸マグネシウムをのぞく混
合末に加え練合し乾燥する。乾燥物を粉砕しＬ−
アスコルビン酸およびステアリン酸マグネシウム
を加え、常法に従つてカプセルに充填し下記組成
のカプセル剤を製造する。 １カプセル中の組成 プロスルチアミン 10mg γ−シクロデキストリン 20mg リボフラビン 20mg 塩酸ピリドキシン 40mg ニコチン酸アミド 150mg デンプン 100mg 乳 糖 54mg Ｌ−アスコルビン酸（ビタミンＣ） 100mg ステアリン酸マグネシウム ６mg 実験例 １ フルスルチアミンあるいはチアミンジスルフイ
ドに５倍量のβ−シクロデキストリンを加えよく
混合したのち、水を加えて常法により造粒し顆粒
を作つた。これに薬物の20倍量のＬ−アスコルビ
ン酸（ビタミンＣ）を加えよく混合した。この試
料を60℃、50℃、相対湿度40％、30％に１ケ月間
保存したのち、フルスルチアミンあるいはチアミ
ンジスルフイドの含量を液体クロマトグラフイー
で測定すると共に、着色変化を観察した。 なお対照試料としてフルスルチアミンあるいは
チアミンジスルフイドに20倍量のＬ−アスコルビ
ン酸を加えよく混合したものも同様に試験した。
含量安定性および着色変化の結果を表１に示す。

【表】

【表】 表１の結果から明らかなように、本発明組成物
は、対照に比べ含量安定性もよく、また着色変化
もきわめて少ない。 実験例 ２ 実施例１の処方でβ−シクロデキストリンを表
２に示す各種賦形剤に変えた顆粒剤を調製し、各
１ｇをビンに入れパネル６名による官能検査をお
こない、下記基準によりスコアーをつけた。

【表】 結 果 官能検査の結果を表２に示す。 但し各点数は６名の平均値を示す。

【表】 表２から明らかなように本発明の固型状医薬組
成物はビタミンB₁類を配合しているのにもかか
わらずその異臭をほとんど完全に防ぐことができ
た。 発明の効果 本発明の固型状医薬組成物は、ビタミンB₁と
ビタミンＣとの併存よつてもこれら化合物の分解
および着色変化は減少されている。したがつて、
本発明の医薬組成物は安定な組成物とすることが
できる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ビタミンB₁塩もしくはビタミンB₁誘導体と
   シクロデキストリンとを含有する顆粒とビタミン
   Ｃとを含有することを特徴とする固型状医薬組成
   物。