DE60132077T3

DE60132077T3 - Vitaminzusammenstellung mit verzögerter freigabe

Info

Publication number: DE60132077T3
Application number: DE60132077.8T
Authority: DE
Inventors: Jürgen BLOCK; Stefan Heim; Ralf Westerheide
Original assignee: Omega Pharma NV; Allphamed Pharbil Arzneimittel GmbH
Current assignee: Perrigo Holding NV; Allphamed Pharbil Arzneimittel GmbH
Priority date: 2000-03-27
Filing date: 2001-03-21
Publication date: 2016-07-14
Anticipated expiration: 2021-03-22
Also published as: KR20030020267A; DE60132077D1; DE60132077T2; HU230771B1; ES2298231T3; BRPI0109575B1; WO2001072286A1; PL359663A1; BRPI0109575B8; EP1267844A1; CZ20023247A3; HUP0300373A2; EP1267844B2; ATE381926T2; AU2001254711A1; ES2298231T5; US20030148992A1; BR0109575A; EP1267844B1; HUP0300373A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Formulierungen, die zur zeitlich festgelegten Freisetzung von therapeutischem Material angepasst sind. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Kügelchen oder Pellet, das zur Freisetzung von therapeutischem Material mit unterschiedlicher Geschwindigkeit (unterschiedlichen Geschwindigkeiten) nach der Einnahme ausgebildet ist.
Kügelchen und dergleichen werden seit einiger Zeit in der Herstellung von Medikamenten mit kontrollierter Freisetzung verwendet. Zum Beispiel verwendet die in den 1950er Jahren entwickelte und noch heute verwendete Spansule^®-Technologie neutrale Teilchen, die überzogen und angepasst sind, um Material über einen ausgedehnten Zeitraum freizusetzen. Solche Teilchen enthalten einen Kern auf Zuckerbasis, in dem das therapeutische Material direkt aufgenommen sein kann oder über die Teilchenoberfläche zerstäubt oder anderweitig verteilt sein kann. Die Teilchen werden dann mit einem geeigneten Überzugsmaterial wie einem Wachs oder Lack überzogen. Die Freisetzung von therapeutischem Material durch Zerfall des Überzugs wird durch Steuerung der Dicke des Überzugs oder durch Variation der Überzugszusammensetzung kontrolliert. Beispiele für therapeutische Zubereitungen, die aus mit einem sich auflösenden Überzug überzogenen Teilchen bestehen, werden in US 3,939,259 (Pescetti) offenbart. Die Zubereitungen werden gebildet, indem ein Teil der nicht-überzogenen Teilchen, die ein therapeutisch wirksames Material enthalten, in eine sich drehende Wanne gegeben und die Teilchen mit ausreichend Überzugslösung, und zwar einer Zein-Schellack-Lösung, in Kontakt gebracht werden, um die Pellets zu bedecken. Der Überzugsvorgang wird wiederholt, bis der Zein-Schellack-Überzug eine geeignete Dicke aufweist, um dem Zerfall für einen ausgewählten Zeitraum nach der Einnahme standzuhalten. Gruppen von Teilchen mit unterschiedlichen Überzügen, die für den Zerfall zu unterschiedlichen Zeiten ausgebildet sind, werden in Kapseln oder Tabletten kombiniert, um therapeutische Zubereitungen mit modifizierter Freisetzung herzustellen.
In ähnlicher Weise offenbart US 4,808,413 (Squibb) Formulierungen mit unmittelbarer und modifizierter Freisetzung in Form von Kügelchen. Die Kügelchen werden durch einen Extrusionsprozess gebildet, und es wird von ihnen offenbart, dass sie ein Medikament, eine organische Carbonsäure, ein nicht-lipophiles, Nicht-Fett-Bindemittel enthalten, und wenn die Formulierungen Formulierungen mit modifizierter Freisetzung sind, werden anhaltende Freisetzungseigenschaften durch eine Überzugsschicht verliehen. Es wird vorgeschlagen, dass unterschiedliche Kügelchentypen, d. h. Kügelchen mit unmittelbarer Freisetzung und Kügelchen mit modifizierter Freisetzung, physikalisch zusammen vermischt und entweder in Kapselhüllen gefüllt oder zu Tabletten verpresst werden können.
Obwohl offenbart wird, dass die extrudierten Kügelchen aus US 4,808,413 (Squibb) verbesserte Eigenschaften, wie z. B. eine verbesserte Härte und eine geringere Zerbröckelbarkeit, im Vergleich mit ”Nonpareil”- oder neutralen Teilchen ähnlicher Größe haben, z. B. des Typs, der im Pescetti-Patent offenbart wird, gibt es Nachteile. Zum Beispiel sind extrudierte Kügelchen (oder Kerne auf Zuckerbasis) mit variierenden Überzugsmengen erforderlich, um eine kontrollierte Freisetzung, d. h. eine anhaltende und unmittelbare Freisetzung, von Medikament zu erreichen. Das Vermischen unterschiedlicher Kügelchentypen in einer einzelnen Tablette oder Kapsel führt zu höheren Herstellungskosten und größerer Komplexität im Herstellungsverfahren. Mit der Formulierung von Formulierungen mit kontrollierter Freisetzung, die mehrere aktive Bestandteile und vergleichsweise wenige Exzipienten umfassen, verbundene Probleme werden im Stand der Technik nicht angesprochen.
In ähnlicher Weise offenbart US 5,158,777 (Squibb) Kapseln, die zwei unterschiedliche Typen von Perlen enthalten, um anhaltende und unmittelbare Freisetzungseigenschaften zu verleihen. In einer Option wird eine anhaltende Freisetzung erreicht, indem einen einzelnen Wirkstoff enthaltende Kugeln, und zwar Captopril-haltige Kugeln, unter Verwendung einer Extrusions/Sphäronisierungstechnologie hergestellt und dann die Kugeln mit einem enterischen oder verzögerten Freisetzungsüberzug überzogen werden. Die Perlen werden dann mit nicht-überzogenen Perlen kombiniert, um eine Formulierung mit anhaltenden und unmittelbaren Freisetzungseigenschaften bereitzustellen. Somit wird die Verwendung eines einzelnen Typs von Kügelchen, die eine modifizierte Freisetzung enthalten, und außerdem die Formulierung eines Systems, das eine Mehrzahl von Wirkstoffen umfasst, in diesem Stand der Technik nicht vorgesehen.
EP 208362 A1 offenbart mit Calciumcarbonat überzogene Zuckerperlen mit einer äußeren Schicht aus Eisensulfat und einem enterischen Celluloseacetatphthalat-Überzug zwischen dem inneren Kern und der äußeren Schicht.
Entsprechend besteht ein Bedarf an therapeutischen Formulierungen mit kontrollierter oder modifizierter Freisetzung, die die sowohl unmittelbare als auch anhalte Freisetzung von therapeutischem Material vorsehen und die eine größere Flexibilität in der Konstruktion von Profilen mit modifizierter Freisetzung für eine große Vielzahl von therapeutischen Materialien vorsehen. Ferner sollten die Formulierungen einfach und wirtschaftlich herzustellen sein.
Erfindungsgemäß wird eine therapeutische Formulierung gemäß Anspruch 1 bereitgestellt.
Mit ”Medikament” sind ein oder mehrere biologisch aktive Mittel gemeint.
Ein Kügelchen der Erfindung umfasst einen inneren Kern, der gleichförmig darin verteilt ein Medikament enthält. Der innere Kern bildet den Nukleus des Kügelchens. Ein innerer Kern wird durch Extrusion und Sphäronisierung einer Masse, z. B. einer feuchten Masse, die Medikament, ein Bindemittel und jeden anderen gewünschten Exzipienten enthält, hergestellt.
Mit ”modifizierter Freisetzung” ist gemeint, dass die Freisetzung von Medikament aus dem Kügelchen derart kontrolliert ist, dass Plasmakonzentrationen von Medikament für einen relativ langen Zeitraum, z. B. bis zu 9 Stunden, aufrechterhalten werden können. Die Freisetzung und Absorption von Medikament mit modifizierter Freisetzung kann im Magen beginnen und sich danach während der Passage des Kügelchens durch den Verdauungstrakt fortsetzen, d. h. durch den Zwölffingerdarm, den Leerdarm, dem Krummdarm und in den aufsteigenden Grimmdarm, oder kann alternativ im unteren Teil des Darms beginnen. Die im Magen begonnene Freisetzung und Absorption wird in Kügelchenformen erreicht, die einen pharmazeutisch akzeptablen Überzug mit kontrollierter Freisetzung auf Diffusionsbasis umfassen, wohingegen die im Darm begonnene Freisetzung und Absorption in Kügelchenformen erreicht wird, die einen pharmazeutisch akzeptablen Überzug mit kontrollierter Freisetzung auf enterischer Basis umfassen.
Auflösungstestverfahren in vitro, die allgemein fachbekannt sind, wie z. B. beschrieben im Europäischen Arzneibuch und dem USP, können zur Bestimmung von Freisetzungsgeschwindigkeitsprofilen von Kügelchen der Erfindung verwendet werden. In geeigneter Weise werden wenigstens 20% des Medikaments mit verzögerter Freisetzung, d. h. mit modifizierter Freisetzung, nach 2 Stunden freigesetzt, bevorzugt werden wenigstens 60% nach 4 Stunden freigesetzt, und noch mehr bevorzugt werden wenigstens 80% des Medikaments mit verzögerter, d. h. modifizierter, Freisetzung nach 9 Stunden freigesetzt, gemäß Bestimmung durch den Auflösungstest für feste Arzneiformen, wie er im Europäischen Arzneibuch 1997, 3. Auflage, Seite 128, 2.9.3., beschrieben wird.
Ein Kügelchen der Erfindung enthält eine äußere Schicht, die ein filmbildendes Mittel und Medikament umfasst. Die äußere Schicht umgibt den pharmazeutisch akzeptablen Schellack-Überzug im Kügelchen. Das sich in der äußeren Schicht eines Kügelchens befindliche Medikament ist zur unmittelbaren Freisetzung gedacht.
Mit ”unmittelbarer Freisetzung” ist gemeint, dass das Medikament relativ schnell im Vergleich mit der Freisetzung des Medikaments mit modifizierter Freisetzung freigesetzt wird. Die Freisetzung und Absorption des Medikaments mit unmittelbarer Freisetzung erfolgt primär im Magen, obwohl dies von der Verweilzeit des Kügelchens im Magen abhängen wird, die danach variieren kann, ob der Magen im gefüllten oder nüchternen Zustand ist. Eine therapeutisch aktive Plasmakonzentration des Medikaments mit unmittelbarer Freisetzung kann innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums, z. B. 0,5–1 Stunde, nach der oralen Verabreichung einer Arzneiform erhalten werden, die Kügelchen der Erfindung enthält. Es wird das im wesentlichen gesamte Medikament mit unmittelbarer Freisetzung aus einem Kügelchen zur im wesentlichen gleichen Zeit freigesetzt. In geeigneter Weise werden wenigstens 80%, bevorzugt wenigstens 90% und noch mehr bevorzugt wenigstens 95% des Medikaments mit unmittelbarer Freisetzung innerhalb 1 Stunde gemäß Bestimmung durch den Auflösungstest für feste Arzneiformen freigesetzt, wie er im Europäischen Arzneibuch 1997, 3. Auflage, Seite 128, 2.9.3., beschrieben wird.
Kügelchen in der Erfindung werden mit einem pharmazeutisch akzeptablen Schellack-Überzug mit kontrollierter Freisetzung oder einer entsprechenden Schicht versehen, um die kontrollierte Freisetzung des Medikaments des inneren Kerns aus dem Kügelchen zu vermitteln. Vorteilhaft kann der pharmazeutisch akzeptable Schellack-Überzug mit kontrollierter Freisetzung auch eine wirksame Sperre zwischen dem inneren Kern und der äußeren Schicht bereitstellen, so dass jede potenziell nachteilige Wechselwirkung zwischen Komponenten darin minimiert wird.
Jedes Kügelchen der Erfindung stellt die sowohl unmittelbare als auch anhaltende Freisetzung von therapeutischem Material bereit. Vorteilhaft verhindert dies die Notwendigkeit, unterschiedliche Kügelchentypen, die unterschiedliche Freisetzungsgeschwindigkeiten von Medikament verleihen, z. B. Kügelchen, die (eine) variierende Menge(n) von Überzugsmaterial enthalten, in einer einzelnen Tablette oder Kapsel aufzunehmen, obwohl solche Kügelchentypen gleichwohl in Kombination mit Kügelchen der Erfindung nach Wunsch verwendet werden können. Die Verwendung von erfindungsgemäßen Kügelchen mit modifizierter Freisetzung führt zu Zeit- und Kostenersparnissen im Vergleich mit der Verwendung von bekannten Kügelchen, die unterschiedliche Überzugsmengen erfordern.
Anders als die neutralen Teilchen des Standes der Technik beruhen die erfindungsgemäßen Kügelchen nicht auf einem Exzipientenkern; entsprechend kann ein relativ hoher Anteil des Kügelchens mit Medikament mit modifizierter Freisetzung oder mit Medikament mit unmittelbarer Freisetzung aufgefüllt werden. Vorteilhaft erlaubt die Verwendung von relativ geringen Mengen von Exzipient die Verwendung relativ größerer Mengen von Medikament, ohne dass die zur Herstellung von Kügelchen höherer Größe im Vergleich mit anderen Formulierungen auf Teilchen- oder Kügelchenbasis führt, die die gleiche Medikamentenmenge enthalten. Solche Formulierungen des Standes der Technik würden zu der Notwendigkeit größerer Tabletten oder Kapseln führen, die schwieriger zu schlucken und wahrscheinlich vom Anwender weniger bevorzugt sind. Dieses Problem wird in erfindungsgemäßen Arzneiformen vermieden, da äquivalente Mengen von Medikament in relativ kleineren Kügelchen enthalten sind. Dieses Merkmal der Erfindung ist nicht nur dann besonders nützlich, wenn eine hohe Dosis von Medikament erforderlich ist, sondern auch dann, wenn eine Mehrkomponentenformulierung verwendet wird, die eine Mehrzahl von Wirkstoffen umfasst, wie sie in einer Multivitaminformulierung erforderlich sein kann. Zum Beispiel kann eine Formulierung, die zur Verwendung in einem Nahrungsergänzungsprodukt beabsichtigt ist, als Medikament mit modifizierter Freisetzung wenigstens fünf Vitamine, z. B. 5 bis 10, und/oder wenigstens zwei Mineralien, z. B. 2 bis 6, und/oder wenigstens fünf Spurenelemente, z. B. 5 bis 12, und als Medikament mit unmittelbarer Freisetzung wenigstens zwei Vitamine, z. B. 2 bis 5, und/oder wenigstens zwei Mineralien, z. B. 2 bis 5, und/oder wenigstens zwei Spurenelemente, z. B. 2 bis 10, enthalten.
In geeigneter Weise ist das Medikament mit modifizierter Freisetzung in einer Menge im Bereich von 5 bis 95 Gew.-% der Formulierung vorhanden, z. B. 5 bis 15 Gew.-% der Formulierung, bevorzugt 10 bis 90 Gew.-% der Formulierung, z. B. 40 bis 60 Gew.-% der Formulierung, noch mehr bevorzugt 70 bis 85 Gew.-% der Formulierung. In geeigneter Weise ist das Medikament mit unmittelbarer Freisetzung in einer Menge im Bereich von 0,001 bis 90 Gew.-% der Formulierung vorhanden, z. B. 0,001 bis 1 Gew.-% der Formulierung, bevorzugt 0,1 bis 50 Gew.-% der Formulierung, noch mehr bevorzugt 0,15 bis 30 Gew.-% der Formulierung. Medikamente mit unmittelbarer Freisetzung im Bereich von z. B. 10 bis 20 Gew.-% der Formulierung sind ebenso von den Kügelchen der Erfindung umfasst.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete Medikament mit modifizierter und unmittelbarer Freisetzung wird aus einem oder mehreren Vitaminen, einschließlich Carotinoiden (Carotin), Spurenelementen oder Mineralien oder Mischungen daraus ausgewählt. In geeigneter Weise schließen die Vitamine ein: wasserlösliche Vitamine, z. B. Vitamin C, z. B. L-(+)-Ascorbinsäure, Calciumascorbat, Kaliumascorbat, 6-Palmitoyl-L-ascorbinsäure; Vitamin B1, z. B. Thiaminhydrochlorid, Thiaminmononitrat; Vitamin B2, z. B. Riboflavin, Riboflavin-5'-phosphatnatrium; Vitamin B6, z. B. Pyridoxinhydrochlorid; Vitamin B12, z. B. Cyanocobalamin; Vitamin H, z. B. D-Biotin; Folsäure; Vitamin PP (Niacin), z. B. Nicotinamid, Nicotinsäure; Provitamin B5, z. B. Panthenol (D- und DL-Formen), Ethylpanthenol und Calcium-D-pantothenat; und fettlösliche Vitamine, z. B. Vitamin A, z. B. Vitamin-A-palmitat, Vitamin-A-acetat, Vitamin-A-propionat, all-trans-Retinol; Vitamin D, z. B. Ergocalciferol, Cholecalciferol, Cholecalciferol-cholesterol; Vitamin E, z. B. alpha-Tocopherol, alpha-Tocopherylacetat, alpha-Tocopherylsäuresuccinat (d- und dl-Formen); Vitamin K, wie Vitamin K1, z. B. Phytomenadion und Carotin (Provitamin), z. B. Lycopin, Zeaxanthin, Lutein, alpha-Carotin, beta-Carotin, Apocarotinal, gamma-Carotin und beta-Cryptoxanthin. Das Medikament mit modifizierter Freisetzung umfasst Vitamin C und ist eine Mischung von Vitaminen, z. B. eine Mischung aus wasserlöslichen Vitaminen und Vitamin C oder eine Mischung aus fettlöslichen Vitaminen und Vitamin C oder eine Mischung aus wasserlöslichen und fettlöslichen Vitaminen und Vitamin C, wie oben beschrieben. Wenn das Vitamin oder die Vitaminmischung Riboflavin umfasst, ist es besonders bevorzugt, eine Salzform wie Riboflavinphosphat zu verwenden. Überraschend wurde festgestellt, dass diese Form von Vitamin der Formulierung eine größere Stabilität im Vergleich mit anderen handelsüblichen Formen verleiht.
Geeignete Spurenelemente schließen die Elemente in Salzform ein, d. h. sowohl anorganische Salze als auch organische Salze, wenn verfügbar. Beispiele schließen ein: Eisen, z. B. Eisenfumarat, Eisencitrat, Eisenlactat; Zink, z. B. Zinklactat, Zinkcitrat, Zinkoxid; Iod, z. B. Natriumiodat, Kaliumiodid; Kupfer, z. B. Kupfergluconat, Kupfersulfat; Mangan, z. B. Mangancitrat, Mangansulfat; Molybdän, z. B. Natriummolybdat, Ammoniummolybdat; Selen, z. B. Natriumselenat, Natriumselenit; Chrom, z. B. Chromchlorid, Chromcitrat; Silicate, z. B. Siliciumdioxid, Natriumsilicat; und Fluorid, z. B. Natriumfluorid. Geeignete Beispiele für Mineralien schließen ein: Calcium, z. B. Calciumhydrogenphosphat, Calciumcitrat; Magnesium, z. B. Magnesiumcarbonat, Magnesiumlactat; Kalium, z. B. Kaliumchlorid, Kaliumsulfat; Phosphor, z. B. Calciumphosphat; und Chlorid, z. B. Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid.
Das Medikament mit unmittelbarer Freisetzung kann die gleiche oder eine unterschiedliche chemische Einheit gegenüber dem Medikament mit modifizierter Freisetzung sein; bevorzugt ist es verschieden. In geeigneter Weise ist das Material des Medikaments mit unmittelbarer Freisetzung eines, das in einer langsamen Freisetzungsform nicht gut absorbiert wird; z. B. ein Vitamin wie Folsäure oder Vitamin B12 (Cyanocobalamin). In geeigneter Weise umfasst das Medikament mit unmittelbarer Freisetzung ein oder mehrere Vitamine, Mineralien, Carotinoide oder Spurenelemente oder Mischungen daraus. Geeignete Vitamine schließen Carotinoide (Carotin), fettlösliche Vitamine und wasserlösliche Vitamine, wie hier zuvor beschreiben, ein; Folsäure und Vitamin B12 sind bevorzugte Vitamine mit unmittelbarer Freisetzung. Geeignete Spurenelemente und Mineralien schließen die hier zuvor beschriebenen ein.
In geeigneter Weise wird eine Einzeldosis einer erfindungsgemäßen Multivitaminformulierung eine Menge eines jeden Vitamins im Bereich von 10 bis 300%, bevorzugt von 100 bis 250% der empfohlenen Tagesdosis (”recommended daily allowance”, RDA) und eine Nahrungsergänzungsmenge von Mineralien und Spurenelementen, z. B. im Bereich von 1 bis 100% RDA, enthalten.
Vorteilhafte Kombinationen unterschiedlicher therapeutischer Materialien, einschließlich derjenigen, die gewöhnlich inkompatibel miteinander sind, können in einem einzelnen Kügelchen der Erfindung aufgenommen werden. Im letzteren Fall werden die inkompatiblen therapeutischen Materialien voneinander getrennt gehalten, z. B. kann ein erstes Material im inneren Kern sein, während ein zweites Material, das mit dem ersten inkompatibel ist, in der äußeren Schicht sein kann. Wenn beispielsweise das Medikament mit modifizierter Freisetzung fettlösliche Vitamine einschließt, ist es bevorzugt, dass das Medikament mit modifizierter Freisetzung keine Spurenelemente einschließt, da gewisse Elemente inkompatibel mit fettlöslichen Vitaminen sein können. Daher ist es bevorzugt, dass die fettlöslichen Vitamine im inneren Kern enthalten sind, während die Spurenelemente in der äußeren Schicht enthalten sind.
Der pharmazeutisch akzeptable Schellack-Überzug mit kontrollierter Freisetzung ist ein Diffusionsüberzug. Schellack, ein Diffusionsüberzug, wird in geeigneter Weise in einer Form als das gereinigte Produkt des natürlichen Polymers Lac erhalten, die harzartige Ausscheidung des Insekts Kerria Lacca. In geeigneter Weise umfasst der pharmazeutisch akzeptable Schellack-Überzug mit kontrollierter Freisetzung 0,25 bis 40 Gew.-% der Zusammensetzung, d. h. der Kügelchenformulierung, besonders geeignet 0,5 bis 20% und noch mehr geeignet 1 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung.
Die äußere Schicht, die das Medikament mit unmittelbarer Freisetzung enthält, die die pharmazeutisch akzeptable Schellack-Schicht mit kontrollierter Freisetzung umgibt, wird in geeigneter Weise auf die überzogenen inneren Kerne in Form einer wässrigen Lösung oder einer Dispersion eines filmbildenden Materials aufgetragen. Zum Beispiel kann die Dispersion ein filmbildendes Material umfassen, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymer und Copolymerisat aus Dimethylaminomethacrylsäure/neutralen Methacrylsäureestern besteht. Eine äußere Schicht, die eine Mischung aus Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon umfasst, ist bevorzugt.
Erfindungsgemäß umfassen die Kügelchen einen weiteren Überzug, wobei sich der weitere Überzug zwischen dem inneren Kern und dem pharmazeutisch akzeptablen Schellack-Überzug mit kontrollierter Freisetzung befindet. Vorteilhaft kann der weitere Überzug zum Schutz des Inhalts des inneren Kerns vor Kontakt mit dem pharmazeutisch akzeptablen Schellack-Überzug und mit der umgebenden Atmosphäre dienen. Ein solcher weiterer Überzug wird ebenfalls pharmazeutisch akzeptabel sein. Es wurde festgestellt, dass die Stabilität von Formulierungen der Erfindung erhöht wird, wenn die Kügelchen einen weiteren Überzug umfassen, da die Integrität des Schellacküberzugs durch Vitamin C beeinträchtigt wird. In geeigneter Weise kann der weitere Überzug aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidin-Vinylacetat-Copolymer und Copolymerisat aus Dimethylaminomethacrylsäure/neutralen Methacrylsäureestern besteht. Ein weiterer Überzug, der eine Mischung aus Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon umfasst, ist bevorzugt.
Kügelchen der Erfindung können ferner umfassen: einen Weichmacher, z. B. Glycerin, Polyethylenglycol, Rizinusöl und acetylierte Monoglyceride; einen pH-Modifizierer wie Kaliumhydrogenphosphat; einen Füllstoff, wie z. B. Calciumcarbonat; ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose. Andere Beispiele für Exzipienten schließen Stabilisatoren, Schmiermittel, Sprengmittel und Färbemittel ein.
Geeignete Kügelchen der Erfindung werden hergestellt, indem der innere Kern durch Vermischen und Kneten des Medikaments (der Medikamente) mit modifizierter Freisetzung und etwaiger Exzipienten, einschließlich eines Bindemittels, mit einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem herkömmlichen Mischer, zur Bildung einer feuchten Masse geformt wird. Ein Lösungsmittel oder eine Lösungsmittelmischung wird in einer Menge verwendet, um die Bildung einer feuchten Masse mit geeigneter Konsistenz zu ermöglichen; typischerweise werden 5 bis 40 Gew.-% der Trockenmasse verwendet. Geeignete Lösungsmittel schließen z. B. ein: polare Lösungsmittel wie niedere Alkohole, z. B. Methylalkohol, Ethylalkohol, Isopropylalkohol; Ketone, z. B. Aceton oder Ethylmethylketon; chlorierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid, Dichlorethan und 1,1,1-Trichlorethan. Danach wird die feuchte Masse extrudiert, z. B. unter Einsatz eines Standardextruders, z. B. eines Extruders vom Nica- oder Luwa- oder anderen Typ, um ein Extrudat zu bilden, das dann durch Sphäronisierungsausrüstung geführt wird, um das Extrudat zu inneren Kernen mit einem geeigneten Teilchengrößenbereich umzuwandeln. In geeigneter Weise sind durch den Sphäronisierungsprozess hergestellte Kugeln im wesentlichen gleichförmige kugelförmige Teilchen, typischerweise mit einem Durchmesser im Bereich von 0,8 bis 2,2 mm, bevorzugt 1,0 bis 2,0 mm. Die Kerne können durch Wannentrocknung, Ofen- oder Fließbetttrocknung getrocknet werden.
Die Kerne werden dann mit einer Lösung oder Dispersion des pharmazeutisch akzeptablen Schellack-Überzugs mit kontrollierter Freisetzung überzogen. Der weitere Überzug wird aufgetragen, bevor der pharmazeutisch akzeptable Schellack-Überzug mit kontrollierter Freisetzung aufgetragen wird. Der pharmazeutisch akzeptable Schellack-Überzug mit kontrollierter Freisetzung und der weitere Überzug können durch Wannenbeschichtung, Fließbettbeschichtung oder dergleichen aufgetragen werden. Die äußere Schicht, die das Medikament mit unmittelbarer Freisetzung enthält, wird dann aufgetragen, um das vollständige Kügelchen zu bilden, z. B. in wässriger Lösung oder als Dispersion von filmbildenden Materialien, z. B. des Typs, der zur Bildung des weiteren Überzugs geeignet ist.
Kügelchen der Erfindung sind zur oralen Verabreichung geeignet und können in Kapseln, z. B. Kapseln mit harter Schale, gefüllt oder zu Tabletten verpresst werden, um Zusammensetzungen bereitzustellen, die in einzelnen oder unterteilten Dosen zu verabreichen sind.
Eine weitere Aufgabe ist die Bereitstellung einer oralen Arzneiform, wie z. B. einer Tablette oder Kapsel, die eine Mehrzahl von Kügelchen der Erfindung enthält. Vorteilhaft können die Kügelchenformulierungen der Erfindung in Kapseln von Standardgröße untergebracht werden, z. B. Kapseln der Größe 0 und Größe 1, selbst wenn Kügelchen Mehrkomponentenformulierungen, wie z. B. Multivitaminformulierungen, umfassen.
Es versteht sich ebenfalls, dass Kügelchen, die ein oder mehrere therapeutische Mittel enthalten, physikalisch mit anderen Kügelchen vermischt werden können, die ein oder mehrere der gleichen oder unterschiedlichen Kügelchen enthalten, um sie in Kapselschalen zu füllen oder zu Tabletten zu verpressen. Jedes Kügelchen kann wenigstens ein Medikament enthalten, das das gleiche wie oder ein anderes als das in einem anderen Kügelchen enthaltene Medikament sein kann.
Arzneiformen der Erfindung können zur Verwendung als Pharmazeutika oder als Nahrungsergänzungen, z. B. Multivitaminzubereitungen, geeignet sein.

Die Erfindung wird in weiterem Detail in den folgenden Beispielen offenbart. Beispiel 1:

Komplexpellet mit Vitamin C plus Vitamin B	mg/Kapsel
Pellet:
Ascorbinsäure*	150,0000
Nicotinamid*	45,0000
Calciumpantothenat*	16,3000
Pyridoxinhydrochlorid*	6,0400
Riboflavinphosphat*	4,0000
Thiaminnitrat*	4,2900
Cyanocobalamin	0,0025
Folsäure	0,5000
Biotin*	0,3750
Mikrokristalline Cellulose	126,1532
Stearinsäure	21,1893
Schellack	28,0352
Glycerin	0,3425
Klucel (Hydroxypropylcellulose)	4,1359
Kaliumhydrogenphosphat	10,5423

* Komponente mit anhaltender Freisetzung

Herstellungsverfahren

Alle Komponenten werden abgewogen und trocken vermischt. Vor dem Vermischen werden ausgewählte Komponenten vorvermischt, um die Sicherstellung der Homogenität der fertigen Mischung zu unterstützen. Biotin und Kaliumhydrogenphosphat werden mit ca. 50% der Ascorbinsäure vorvermischt. Nicotinamid, Calciumpantothenat, Pyridoxinhydrochlorid, Riboflavinphosphat, Thiaminnitrat, Stearinsäure und mikrokristalline Cellulose werden mit dem Rest der Ascorbinsäure vorvermischt. Beide vorvermischten Mischungen werden dann kombiniert und weiter vermischt, um die Mischung des inneren Kerns zu bilden, die dann unter Verwendung von Isopropylalkohol zur Bildung einer feuchten Masse geknetet wird. Die feuchte Masse wird durch einen Extruder PP127 (Schluter) (ca. 0,05–0,10 mm Koller-Raum) geleitet. Das Extrudat wird dann durch einen Sphäronisator RM700 (Schluter) zur Bildung der Kügelchenkerne geführt. Die sphäronisierte Mischung wird dann in einem Fließbetttrockner bei 55°C über einen Zeitraum von ca. 45 Minuten getrocknet. Die Kügelchenkerne werden auf oberhalb Umgebungstemperatur, d. h. 30–35°C, abgekühlt und dann gesiebt. Die gesiebten Kügelchen werden in einem Fließbettbeschichter auf ca. 40°C erwärmt. Eine Lösung von Klucel (Hydroxypropylcellulose) in Ethanol wird durch Sprühen aufgetragen, bis die Kerne in geeigneter Weise mit dem Klucel überzogen sind. Die überzogenen Kerne werden dann für einen kurzen Zeitraum, z. B. für etwa 10 Minuten, getrocknet. Schellack, verdünnt in einer Wasser/Glycerin-Mischung (179:1), wird dann auf die Kerne gesprüht. Proben der mit Schellack überzogenen Kerne können zur Analyse während des Überzugsprozesses entfernt werden, z. B. zur Bestimmung von Freisetzungsgeschwindigkeiten. Wenn die gewünschte Freisetzungsgeschwindigkeit und entsprechend die erforderliche Überzugsmenge erreicht ist, wird eine zusätzliche Lösung von Klucel, die Folsäure und Cyanocobalamin enthält, auf die überzogenen Kerne gesprüht. Die gebildeten Kügelchen werden gesiebt und in Gelatinekapseln mit harter Schale gefüllt. Referenzbeispiel 2:

Vitamin B-Komplexpellet:	mg/Kapsel
Nicotinamid*	27,0000
Calciumpantothenat*	9,7800
Pyridoxinhydrochlorid*	3,6240
Riboflavinphosphat*	2,4000
Thiaminnitrat*	2,5740
Cyanocobalamin	0,0015
Folsäure	0,3000
Biotin*	0,2250
Mikrokristalline Cellulose	145,2982
Stearinsäure	17,3965
Schellack	20,9800
Glycerin	0,5985
Calciumhydrogenphosphat	235,7520
Kaliumhydrogenphosphat	7,2351

* Komponente mit anhaltender Freisetzung

Herstellungsverfahren
Vormischungen von ausgewählten Komponenten werden hergestellt. Biotin und Kaliumphosphat werden mit ca. 50% der verfügbaren mikrokristallinen Cellulose und des Calciumhydrogenphosphats vorvermischt. Eine weitere Vormischung wird gebildet, die Nicotinamid, Calciumpantothenat, Pyridoxinhydrochlorid, Riboflavinphosphat, Thiaminnitrat, Stearinsäure und den Rest der mikrokristallinen Cellulose und des Calciumhydrogenphosphats enthält. Die vorvermischten Mischungen werden kombiniert und Kügelchen wie oben beschrieben gebildet, mit der Ausnahme, dass der Schellacküberzug direkt auf die extrudierten Kerne aufgetragen wird. Die Kügelchen werden in Gelatinekapseln mit harter Schale gefüllt.

Claims

Therapeutische Formulierung in Form eines Kügelchens, das zur oralen Verabreichung geeignet ist, aus der Medikament mit kontrollierten Geschwindigkeiten freigesetzt wird, wobei das Kügelchen umfasst: a) einen extrudierten-sphäronisierten inneren Kern, der Medikament mit modifizierter Freisetzung enthält, das aus einem oder mehreren Vitaminen, Spurenelementen, Mineralien oder Mischungen daraus ausgewählt ist; und das ferner Vitamin C umfasst b) eine äußere Schicht, die Medikament mit unmittelbarer Freisetzung enthält, das aus einem oder mehreren Vitaminen, Spurenelementen, Mineralien oder Mischungen daraus ausgewählt ist; c) einen pharmazeutisch akzeptablen Schellack-Überzug mit kontrollierter Freisetzung zwischen dem inneren Kern und der äußeren Schicht, wobei der Überzug die Freisetzung des Medikaments mit modifizierter Freisetzung des inneren Kerns steuert und; d) einen zweiten Überzug zwischen dem inneren Kern und dem pharmazeutisch akzeptablen Schellack-Überzug mit kontrollierter Freisetzung.
Therapeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, worin die Vitamine mit modifizierter Freisetzung eines oder mehrere aus Vitamin B1, Vitamin B2, Vitamin B6, Vitamin H, Vitamin PP oder Provitamin B5 oder Mischungen daraus einschließen.
Therapeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin das Medikament mit modifizierter Freisetzung eine Mehrzahl von Spurenelementen umfasst.
Therapeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Medikament mit modifizierter Freisetzung eine Mehrzahl von Mineralien umfasst.
Therapeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Vitamine mit unmittelbarer Freisetzung wasserlösliche Vitamine sind und insbesondere Folsäure oder Vitamin B12 oder Mischungen daraus einschließen.
Therapeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Medikament mit unmittelbarer Freisetzung eine Mehrzahl von Spurenelementen umfasst.
Therapeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Medikament mit unmittelbarer Freisetzung eine Mehrzahl von Spurenmineralien umfasst.
Orale Arzneiform, die eine Mehrzahl von Kügelchen gemäß einem der Anspruche 1 bis 7 umfasst.
Orale Arzneiform gemäß Anspruch 8, worin jedes Kügelchen wenigstens ein Medikament enthält, das gleich oder verschieden vom Medikament sein kann, das in einem anderen Kügelchen enthalten ist.
Orale Arzneiform gemäß Anspruch 8 oder Anspruch 9 in Form einer Kapsel.
Verfahren zur Herstellung wenigstens eines Kügelchens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, das die folgenden Schritte umfasst: 1. Vermischen von Medikament mit modifizierter Freisetzung mit etwaigem Exzipient (Exzipienten) in einem Lösungsmittel zur Bildung einer feuchten Masse, 2. Extrudieren der feuchten Masse in einem Extruder zur Bildung eines Extrudats, 3. Sphäronisieren des Extrudats zur Bildung eines kugelförmigen inneren Kerns, 4. Trocknen des inneren Kerns, 5. Überziehen des inneren Kerns mit einem pharmazeutisch akzeptablen Schellack Überzug mit kontrollierter Freisetzung und Auftragen eines weiteren Überzugs vor dem Auftragen des pharmazeutisch akzeptablen Schellack Überzugs mit kontrollierter Freisetzung, 6. Auftragen der äußeren Schicht, die Medikament mit unmittelbarer Freisetzung enthält, um das Kügelchen zu bilden.