CZ304818B6

CZ304818B6 - Farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ304818B6
Application number: CZ2002-3247A
Authority: CZ
Inventors: JĂĽrgen Block; Stefan Heim; Ralf Westerheide
Original assignee: Glaxosmithkline Consumer Healthcare Gmbh & Co. Kg; Allphamed Pharbil Pharma Gmbh
Priority date: 2000-03-27
Filing date: 2001-03-21
Publication date: 2014-11-19
Also published as: DE60132077D1; US7422758B2; MXPA02009547A; BRPI0109575B1; HU230771B1; AU2001254711A1; DE60132077T2; PL359663A1; DE60132077T3; ATE381926T2; WO2001072286A1; HUP0300373A2; US20030148992A1; RU2248200C2; EP1267844A1; EP1267844B2; ES2298231T3; EP1267844B1; KR20030020267A; BR0109575A

Abstract

Farmaceutický prostředek ve formě kuličky, vhodný pro orální podávání, ze kterého je léčivo uvolňováno řízenou rychlostí, tato kulička obsahuje a) vytlačené-sferonizované vnitřní jádro, obsahující léčivo s modifikovaným uvolňováním, zvolené z jednoho nebo z většího počtu vitaminů, stopových prvků, minerálních látek nebo jejich směsí; b) vnější vrstvu, která obsahuje léčivo s okamžitým uvolňováním, zvolené z jednoho nebo z většího počtu vitaminů, stopových prvků, minerálních látek nebo jejich směsí; c) farmaceuticky přijatelný povlak pro řízené uvolňování, uložený mezi vnitřním jádrem a vnější vrstvou, který řídí uvolňování léčiva s modifikovaným uvolňováním z vnitřního jádra, a d) druhý povlak mezi vnitřním jádrem a farmaceuticky přijatelným povlakem pro řízené uvolňování.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se zabývá farmaceutickými prostředky, přizpůsobenými k poskytnutí farmaceutické látky s řízeným uvolňováním. Vynález se zejména ty ká kuličky nebo pelety, požadované k uvolnění farmaceutické látky v různé rychlosti(rychlostech) po požití.

Dosavadní stav techniky

Kuličky a jim podobné mohou být užity ve výrobě léčiv s řízeným uvolňováním po určitou dobu. Například, technologie Spansule® vyvinutá v roce 1950 a dodnes užívaná, využívá neutrálních částic, které jsou povlečeny a přizpůsobeny k uvolňování léčiva po prodloužené časové období. Takové částice obsahují vnitřní jádro na bázi cukru, ve kterém může být léčebná látka začleněna přímo nebo může být rozprášena nebo jinak rozmístěna po povrchu částice. Částice jsou pak povlečeny vhodnou povlékací látkou jako je vosk nebo lak. Uvolňování farmaceutické látky desintegrační povlaku je řízeno kontrolou tloušťky povlaku nebo změnou složení povlaku. Příklady farmaceutických látek, sestávajících z povlečených částic s rozložitelným povlakem jsou popsány v US 3 939 259 (Pescetti). Přípravky jsou tvořeny umístěním části nepovlečených částic, které obsahují farmaceuticky aktivní látku, v otočném talíři a přicházejí do styku s vhodným povlékacím roztokem k povlečení pelet, jmenovitě s roztokem s obsahem zeinu a šelaku. Povlékání je opakováno až je povlak s roztokem zeinu a šelaku dostatečně silný, stejně tak jako odolný vůči desintegraci po zvolené časové období po požití. Skupiny částic, které mají odlišné povlaky požadované k desintegraci v různou dobu, jsou sloučeny do kapsle nebo tablet právě k výrobě farmaceutických přípravků s modifikovaným uvolňováním.

Podobně US 4 808 413 popisuje prostředky ve formě kuliček s okamžitým a modifikovaným uvolňováním. Kuličky jsou tvořeny vytlačováním a jsou popsány jako obsahující léčivo, organickou kyselinu karbonovou, nelipofilní a netukové pojivo a pokud jsou prostředky s modifikovaným uvolňováním, pak příslušné schopnosti uvolňování jsou propůjčeny povlakovou vrstvou. To dává podnět, aby různé typy kuliček, tj. kuliček s okamžitým uvolňováním a kuliček s modifikovaným uvolňováním, mohly být fyzikálně spolu míchány a plněny buď do obalu kapslí nebo stlačeny do tablet.

Zatímco vytlačované kuličky z US 4 808 413 jsou popsány jako mající zdokonalené vlastnosti, jako je zlepšená tvrdost a nižší drobivost, ve srovnání s podobnými částicemi typu „non-pareil“ nebo neutrálními částicemi, například druhu popsaného v patent, přihlášce Pescetti, mají nevýhody. Například za účelem dosažení řízeného uvolňování léčiva, tj. prodlouženého nebo okamžitého, jsou požadovány vytlačované kuličky (nebo jádra na bázi cukru) s různými úrovněmi povlečení. Míchání různých typů kuliček v jediné tabletě nebo kapsli vede k vyšším výrobním nákladům a větším komplikacím při výrobě. Problémy spojené s tvorbou prostředků s řízeným uvolňováním, obsahujících několik aktivních složek a srovnatelně méně pomocných látek, nejsou popsány ve známém stavu.

Podobně US 5 158 777 popisuje kapsle, které obsahují dva různé typy kuliček za účelem udělení vlastností prodlouženého nebo okamžitého uvolňování. V jedné volbě je prodlouženého uvolňování dosaženo přípravou kuliček s obsahem jediné aktivní látky, jmenovitě kuliček s obsahem kaptoprilu, užitím technologie vytlačování a sféronizace, a poté povlečením uvedených kuliček povlakem s enterosolventním nebo zpožděným uvolňováním. Poté jsou kuličky sloučeny s nepovlečenými kuličkami, k poskytnutí prostředku s vlastnostmi prodlouženého nebo okamžitého uvolňování. Takovéto užití jediného typu kuličky, obsahující modifikované uvolňování a mimoto užití prostředku se systémem, obsahujícím několik aktivních složek, se ve známém stavu nepředpokládá.

-1 CZ 304818 B6

Podstata vynálezu

Tudíž trvá potřeba farmaceutických prostředků s řízeným nebo modifikovaným uvolňováním, poskytujícím obojí uvolňování farmaceutické látky, okamžité a prodloužené. A také trvá potřeba výše jmenovaných prostředků, které poskytnou větší pružnost ve vytváření profilu modifikovaného uvolňování pro rozsáhlou škálu farmaceutických látek. Dále, by prostředky měly být jednoduché a ekonomické pro výrobu.

Podstatu vynálezu tedy tvoří farmaceutický prostředek ve formě kuličky, vhodný pro orální podávání, ze kterého je léčivo uvolňováno řízenou rychlostí, vyznačující se tím, že kulička obsahuje

a) vytlačené-sferonizované vnitřní jádro, obsahující léčivo s modifikovaným uvolňováním, zvolené zjednoho nebo z většího počtu vitamínů, stopových prvků, minerálních látek nebo jejich směsí;

b) vnější vrstvu, která obsahuje léčivo s okamžitým uvolňováním, zvolené zjednoho nebo z většího počtu vitamínů, stopových prvků, minerálních látek nebo jejich směsí;

c) farmaceuticky přijatelný povlak pro řízené uvolňování, uložený mezi vnitřním jádrem a vnější vrstvou, který řídí uvolňování léčiva s modifikovaným uvolňováním z vnitřního jádra, a

d) druhý povlak mezi vnitřním jádrem a farmaceuticky přijatelným povlakem pro řízené uvolňování.

Vnitřní jádro tvoří centrální část kuličky, je vhodně připraveno vytlačováním a sferonizací hmoty, například kapalné hmoty, která obsahuje léčivo, pojivo a některou požadovanou pomocnou látku.

„Modifikovaným uvolňováním“, se míní, že je uvolňování léčiva z kuličky řízeno tak, aby plazmatická koncentrace léčiva mohla být udržována po relativně dlouhé časové období, například až 9 hodin. Uvolňování a absorpce léčiva s modifikovaným uvolňováním může být započata v žaludku a poté v ní může být pokračováno během průchodu kuličky trávicím traktem, tj. duodenem, jejunem, ileem a vzestupným tračníkem neb může být absorpce a uvolňování zahájeno obdobně v nižších částech střeva. Uvolňování a absorpce, započaté v žaludku, je výhodně dosaženo v kuličkách, které obsahují farmaceuticky přijatelný povlak s řízeným uvolňováním na bázi difuse. Uvolňování a absorpce, započaté ve střevě, je výhodně dosaženo v kuličkách, které obsahují farmaceuticky přijatelný povlak s řízeným uvolňováním na bázi enterosolventních vlastností.

K určení profilů rychlosti uvolňování z kuliček, podle vynálezu, mohou být užity zkoušky na rozpuštění in vitro, dobře známé v oboru, jak jsou popsány v European Pharmacopeia a v USP. Vhodně je nejméně 20 % léčiva se zpožděným uvolňováním, tj. s modifikovaným uvolňováním, uvolněno po dvou hodinách, výhodně je přinejmenším 60 % uvolněno po 4 hodinách a dokonce výhodněji je uvolněno nejméně 80 % léčiva se zpožděným, tj. s modifikovaným uvolňováním po 9ti hodinách, jak určeno zkouškou na rozpuštění pro pevné lékové formy, jak popsáno v European Pharmacopoeia 1997, 3. vydání str. 128, 2.9.3.

Kulička, podle vynálezu, obsahuje vnější vrstvu, obsahující činidlo, které tvoří film, a léčivo. Vnější vrstva obklopuje v kuličce farmaceuticky přijatelný povlak. Léčivo, umístěné ve vnější vrstvě kuličky, je určené k okamžitému uvolňování.

„Okamžitým uvolňováním“ se míní, že léčivo je uvolňováno relativně rychle ve srovnání s uvolňováním léčiva s modifikovaným uvolňováním. K uvolňování a absorpci léčiva s okamžitým uvolňováním dochází především v žaludku, i když to bude záviset na době setrvání kuličky v žaludku, která může být různá, podle toho zda-li je žaludek naplněn neboje prázdný. Koncentrace

-2CZ 304818 B6 farmaceuticky aktivního léčiva s okamžitým uvolňováním, mohou být v plazmě dosaženy v relativně krátkém časovém období, například během 0.5 až 1 hodiny po orálním podání lékové formy, obsahující kuličky, podle vynálezu. V podstatě všechna léčiva s okamžitým uvolňováním jsou uvolňována během jedné hodiny, jak určeno zkouškou na rozpouštění pro pevné dávkovači formy, jak popsáno v European Pharmacopoeia 1997,3. vydání, str. 128,2.9.3.

Kuličky, podle vynálezu, jsou poskytovány s farmaceuticky přijatelným povlakem nebo vrstvou s řízeným uvolňováním k zprostředkování řízeného uvolňování léčiva z vnitřního jádra kuličky. Výhodně může farmaceuticky přijatelný povlak s řízeným uvolňováním také vytvářet účinnou bariéru mezi vnitřním jádrem a vnější vrstvou, takže jakékoliv možné škodlivé interakce mezi složkami jsou sníženy na minimum.

Každá kulička, podle vynálezu, poskytuje obojí uvolňování farmaceutické látky, okamžité a prodloužené. To výhodně předchází potřebě různých typů kuliček, propůjčujících různé rychlosti uvolnění léčiva, například kuliček, obsahujících různá množství povlékací látky k začlenění v jediné tabletě nebo kapsli, i když takové typy kuliček mohou být nicméně užity v kombinaci s kuličkami, podle vynálezu, jestliže je to žádáno. Užití kuliček s modifikovaným uvolňováním, podle předkládaného vynálezu, vede k úsporám času a nákladů ve srovnání s užitím kuliček, které potřebují různé úrovně povlečení.

Na rozdíl od neutrálních částic známého stavu, nejsou kuličky, podle vynálezu, založeny na pomocných látkách jádra; následně relativně velká část kuličky může být tvořena s léčivem s modifikovaným uvolňováním nebo s léčivem s okamžitým uvolňováním. Výhodně užití relativně malého množství pomocných látek umožňuje srovnatelně užití většího množství léčiva bez následné výroby kuliček větších rozměrů, ve srovnání s jinými prostředky na bázi částic nebo kuliček, které obsahují stejné množství léčiva. Takové prostředky známého stavu budou mít za následek potřebu větších tablet nebo kapslí, které se obtížněji polykají a budou pravděpodobně méně oblíbené uživateli. Tento problém je pominut v dávkovačích formách, podle vynálezu, jelikož ekvivalentní množství léčiva jsou obsažena v relativně menších kuličkách. Tento základní rys vynálezu je zejména užitečný na pouze pokud je požadována vysoká dávka léčiva, ale také pokud je požadováno užití prostředku s mnoha složkami, zahrnujícího několik aktivních látek, tak jako to může být požadováno v multivitamínových prostředcích. Například prostředek, který je určený pro užití v produktu doplňkové výživy, může obsahovat jako léčivo s modifikovaným uvolňováním nejméně pět vitamínů, například 5 až 10, a/nebo nejméně 2 minerály, například 2 až 5, a/nebo nejméně 5 stopových prvků, například 5 až 12. Jako léčivo s okamžitým uvolňováním, může prostředek pro užití v produktu doplňkové výživy, obsahovat nejméně dva vitamíny, například 2 až 5, a/nebo nejméně 2 minerály, například 2 až 5, a/nebo nejméně dva stopové prvky, například 2 až 10.

Vhodné léčivo s modifikovaným uvolňováním je přítomno v množství v rozmezí od 5 do 95 % hmotnostních prostředku, tak jako 5 až 15 % prostředku, výhodně 10 až 90 % hmotnostních prostředku, tak jako 40 až 60 % hmotnostních prostředku, výhodněji dokonce 70 až 85 % hmotnostních prostředku. Vhodné léčivo s okamžitým uvolňováním je přítomno v množství v rozmezí od 0.001 až 90 % hmotnostních prostředku, tak jako 0.001 až 1 % hmotnostních prostředku, výhodně 0.1 až 50 % hmotnostních prostředku, dokonce výhodněji 0.15 až 30 % hmotnostních prostředku. Léčiva s okamžitým uvolňováním v rozmezí například 10 až 20 % hmotnostních prostředku jsou také obsažena v kuličkách, podle vynálezu.

Prostředek s modifikovaným a okamžitým uvolňováním, užívaný ve vynálezu, není kritický a může být vybrán ze široké škály farmaceutických látek, které jsou podávány orálně, například z vitamínů, minerálů, stopových prvků, karotenoidů, sedativ, hypnotik, analgetik, antibakteriálních činidel, látek ke snížení překrvení a dalších léků, tak jako léků k prevenci a léčení nikotinové závislosti, například nikotinu a jeho derivátů. Výhodně prostředek s modifikovaným uvolňováním obsahuje jeden nebo více vitamínů, které zahrnují karotenoidy(karoteny), dále obsahuje jeden nebo více stopových prvků nebo minerálů nebo jejich směsí. Případné vitamíny zahrnují

-3CZ 304818 B6 vitamíny ve vodě rozpustné, například Vitamín C, například L-(+) kyselinu askorbovou, askorbát vápenatý, askorbát draselný, 6-palmitoyl-L-kyselinu askorbovou; vitamín Bl, například thiaminhydrochlorid, thiaminmonotitrát; vitamín B2, například riboflavin, riboflavin 5'-fosforečnan sodný; vitamín B6, například pyridoxinhydrochlorid; vitamín B12, například kyanokobalamin; vitamín H, například D-biotin; kyselinu listovou; vitamín PP(Niacin, například nikotinamid, kyselinu nikotinovou; pro-vitamín B5, například panthenol (D a DL formy), ethylpanthenol a D-panthotenát vápenatý. Dále případné vitamíny zahrnují vitamíny rozpustné v tucích, například vitamín A, například vitamín A palmitát, vitamín A acetát, vitamín A propinát, všechny trans retinoly; vitamín D, například ergokalciferol, cholekalciferol, cholekarciferolcholesterol; vitamín E, například alfa-tokoferol, alfa-tokoferylacetát, alfatokoferylhydrogensukcinát (d a dl formy); vitamín Kjako vitamín Kl například íytomenadion, a karoten (provitamín) například lykopin, zeaxanthin, lutein, alfa-karoten, beta-karoten, apokarotinal, gama karoten a beta kryptoxanthin. Prostředek s modifikovaným uvolňováním je výhodně směs vitamínů, například ve vodě rozpustných vitamínů nebo směs vitamínů rozpustných v tucích nebo směs ve vodě rozpustných vitamínů a vitamínů rozpustných v tucích, jak popsáno výše. Pokud vitamín nebo směs vitamínů zahrnuje riboflavin, je to zejména výhodné k užití tvorby solí, jako je riboflavinfosfát. Kupodivu se ukazuje, že tato forma vitamínu dodává větší stabilitu prostředku ve srovnání s jinými komerčně dostupnými formami.

Případné stopové prvky zahrnují, pokud jsou vhodné, prvky ve formě solí, tj. obojích, anorganických solí a organických solí. Příklady zahrnují železo, například fumarát železa, citran železitý, laktát železa; zinek, například laktát zinečnatý, citrát zinečnatý, oxid zinečnatý; jód, například jodičnan sodný, jodid draselný; měď, například glukonát mědi, síran měďnatý; mangan, například citrát manganu, síran manganatý; molybden, například molybdenan sodný, molybdenan amonný; selen, například selenan sodný, seleničitan sodný; chrom, například chlorid chrómu, citrát chrómu; křemičitany, například oxid křemičitý, křemičitan sodný; a fluoridy, například fluorid sodný. Příklady případných minerálů zahrnují vápník, například hydrogenfosforečnan vápenatý, citrát vápenatý; hořčík, například uhličitan hořečnatý, laktát hořečnatý; draslík, například chlorid draselný, síran draselný; fosfor, například fosforečnan vápenatý; a chloridy, například chlorid draselný, chlorid hořečnatý.

Prostředek s okamžitým uvolňováním může být stejné nebo odlišné chemické podstaty s prostředkem s modifikovaným uvolňováním; výhodné je, když je odlišný. Výhodným prostředkem s okamžitým uvolňováním je látka, která není dobře absorbována ve formě s pomalým uvolňováním; například vitamín jako je kyselina listová nebo vitamín B12 (kyanokobalmin). Vhodné prostředky s okamžitým uvolňováním zahrnují jeden nebo více vitamínů; minerálů, karotenoidů nebo stopových prvků nebo jejich směsí. Případné vitamíny zahrnují karotenoidy (karoteny), vitamíny rozpustné v tucích a vitamíny rozpustné ve vodě, jak jsou zde popsány; výhodnými vitamíny jsou kyselina listová a Vitamín B12. Případné stopové prvky a minerály zahrnují ty, které jsou zde popsané.

Výhodná jediná dávka multivitamínového prostředku, podle vynálezu, bude obsahovat množství jednotlivých vitamínů v rozmezí od 10 % do 300 %, výhodně ze 100 % až 250 % doporučené denní dávky (RDA) a výhodný potravinový doplněk bude obsahovat množství minerálů a stopových prvků, například v rozmezí od 1 % do 100 % RDA.

Výhodně kombinace odlišných farmaceutických látek, zahrnujících takové kombinace, které jsou obvykle spolu neslučitelné, mohou být začleněny v jediné kuličce, podle vynálezu. V posledním případě, jsou neslučitelné farmaceutické látky udržovány stranou, například první látka může být ve vnitřním jádru, zatímco druhá látka může být ve vnější vrstvě. Pokud, například, prostředek s modifikovaným uvolňováním zahrnuje vitamíny rozpustné v tucích, je výhodné, aby prostředek s modifikovaným uvolňováním nezahrnoval stopové prvky, neboť určité stopové prvky mohou být neslučitelné s vitamíny rozpustnými v tucích. Je tedy výhodné, když jsou vitamíny rozpustné v tucích obsaženy ve vnitřním jádru, zatímco stopové prvky jsou obsaženy ve vnější vrstvě.

-4CZ 304818 B6

Typicky farmaceuticky přijatelný povlak s řízeným, uvolňováním je povlak na bázi difúze nebo rozrušitelný povlak tak jako enterosolventní povlak, tj. je to povlak, který je v podstatě odolný podmínkám v žaludku, ale je rozrušen během průchodu tenkým střevem. Vhodné povlaky zahrnují šelak, acetylfitalát celulózy, hydroxypropylmethylftalát celulózy, ethylcelulózu a polymeráty esterů kyseliny akrylové, esterů kyseliny metakrylové apod., například Eudragit® RS. Eudragit® L je vhodnou enterosolventní povlékací látkou. Povlékací látky Eudragit® jsou dostupné od Rohm Pharma. Šelak, povlak na bázi difúze, je výhodně získaný v jedné formě jako čištěný produkt přírodního polymeru Lac, pryskyřičného sekretu hmyzu Kerria Lacca. Šelak je výhodný farmaceuticky přijatelný povlak s řízeným uvolňováním. Výhodné farmaceuticky přijatelné povlaky s řízeným uvolňováním zahrnují 0.25 až 40 % hmotnostních prostředku, tj. kuličky, výhodněji obsahují 0.5 až 20 % a nejvýhodněji 1 až 10 % hmotnostních prostředku.

Vnější vrstva, obsahující léčivo s okamžitým uvolňováním, která v podstatě obklopuje farmaceuticky přijatelnou vrstvu s řízeným uvolňováním, je vhodně aplikována k povlečeným vnitřním jádrům ve formě vodného roztoku nebo disperze látky, tvořící film. Disperze, například mohou obsahovat látku tvořící film vybranou ze skupiny, která sestává z hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, arabské gumy, polyvinylpyrrolidonu, kopolymerů polyvinylpyrrolidonvinylacetátu a kopolymerátu kyseliny dimethylaminomethakrylové nebo neutrálních esterů kyseliny methakrylové. Výhodná je vnější vrstva, která obsahuje směs hydroxypropylcelulózy a polyvinylpyrrolidonu.

Kuličky, podle vynálezu, mohou popřípadě obsahovat další povlak, který může být umístěn mezi vnitřním jádrem a farmaceuticky přijatelným povlakem s řízeným uvolňováním. Další povlak může výhodně sloužit k ochraně obsahu vnitřního jádra před vystavením farmaceuticky přijatelnému povlaku a před okolní atmosférou. Takovýto další povlak bude také farmaceuticky přijatelný. Jeví se, že stabilita prostředků, podle vynálezu, může být zvýšena, pokud kuličky obsahují další povlak. Užití dalšího povlaku je zejména výhodné, když kulička, zvláště vnitřní jádro, obsahuje vitamín C a farmaceuticky přijatelný povlak s řízeným uvolňováním, obsahuje šelak, neboť integrita šelaku v povlaku může být narušena vitamínem C. Případný další povlak může být vybrán ze skupiny, která sestává z hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, arabské gumy, polyvinylpyrrolidonu, kopolymerů polyvinylpyrrolidon-vmylacetátu a kopolymerátů kyseliny dimethylaminomethakrylové nebo neutrálních esterů kyseliny metakrylové. Výhodný je další povlak s obsahem směsi hydroxypropylcelulózy a polyvinylpyrrolidonu.

Kuličky, podle vynálezu, mohou dále obsahovat zvláčňovadla, například glycerol, polyethylenglykol, ricínový olej a acetylované monoglyceridy; modifikátory pH jako je hydrogenfosforečnan draselný; plnidla, jako je uhličitan vápenatý; pojivá, jako je mikrokrystalická celulóza. Další, nelimitující příklady pomocných látek zahrnují stabilizátory, lubrikanty, effervescentní činidla a barviva.

Vhodné kuličky, podle vynálezu, jsou připraveny tvorbou vnitřního jádra mícháním a hnětením s vhodným rozpouštědlem, například s běžným mísidlem, s léčivem(léčivy) s modifikovaným uvolňováním a s některými pomocnými látkami, zahrnujícími pojivo, za vzniku vlhké hmoty. Rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel je užita v množství, které umožňuje tvorbu vlhké hmoty příslušné hustoty; typicky až 40 % hmotnostních užité suché hmoty. Vhodná rozpouštědla zahrnují například polární rozpouštědla tak jako nižší alkoholy, například methylalkohol, ethylalkohol, isopropylalkohol; ketony, například aceton nebo ethylmethylketon; chlorované uhlovodíky, například methylenchlorid, dichlorethan a 1,1,1-trichlorethan. Poté je vlhká hmota vytlačována za vzniku extrudátu, například s použitím standardního stroje pro vytlačování, například Nica nebo Luwa nebo jiných typů strojů pro vytlačování. Extrudát pak prochází sféronizačním zařízením za přeměny extrudátu ve vnitřní jádra z částic příslušných rozměrů. Vhodné kuličky, vyrobené sféronizací, jsou v podstatě uniformní kulaté částice, které mají typicky průměr v rozmezí 0,8 až 2,2 mm, výhodně 1,0 až 2,0 mm. Jádra mohou být sušena sušením na podložce, sušením v sušící peci nebo sušením ve vířivé vrstvě. Jádra jsou pak povlečena roztokem nebo disperzí farmakologicky přijatelného povlaku s řízeným uvolňováním a může být aplikován další

-5CZ 304818 B6 povlak povlečením na otočné pánvi, povlečením ve vířivé vrstvě apod. Vnější vrstva, která obsahuje léčivo s okamžitým uvolňováním, je pak aplikována tak, že tvoří kompletní kuličku, například ve vodném roztoku nebo jako disperze látek tvořících film, například typu vhodného k tvorbě dalšího povlaku. Kuličky získané postupem výše popsaným tvoří další hledisko vynálezu.

Další hledisko vynálezu je způsob pro časově specifický přívod farmaceuticky aktivního činidla k pacientovi, který takové činidlo potřebuje. Uvedený způsob zahrnuje podávání orální dávkovači formy zmíněnému pacientovi, tato forma zahrnuje množství kuliček, ze kterých je léčivo uvolňováno řízenými rychlostmi; dále zahrnuje kuličky s obsahem vnitřního jádra, které obsahuje nejméně jedno léčivo s modifikovaným uvolňováním; vnější vrstvu, která obsahuje nejméně jedno léčivo s okamžitým uvolňováním a farmaceuticky přijatelný povlak s řízeným uvolňováním mezi vnitřním jádrem a vnější vrstvou tento povlak řídí uvolňování léčiva s modifikovaným uvolňováním z vnitřního jádra a vnitřní jádro je tvořeno vytlačováním vlhké hmoty s obsahem léčiva s modifikovaným uvolňováním, s následnou sféronizací extrudátu.

Kuličky, podle vynálezu, jsou vhodné pro orální podávání a mohou být plněny do kapslí, například obalu tvrdých kapslí, nebo mohou být stlačeny do tablet k poskytnutí prostředku pro podávání v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách.

Další hledisko poskytuje orální dávkovači formu, jako je tableta nebo kapsle, která obsahuje množství kuliček, podle vynálezu. Výhodně mohou být kuličky, podle vynálezu, umístěny v kapslích standardních rozměrů, například č. 0 a č. 1, právě tak mohou kuličky obsahovat prostředky s mnoha složkami, jako jsou multivitamínové prostředky.

Rozumí se také, že kuličky, které obsahují jedno nebo více farmaceutických činidel, mohou být fyzikálně míchány pro plnění do obalů kapslí nebo pro stlačení do tablet s dalšími kuličkami, které obsahují jednu nebo více stejných nebo odlišných kuliček. Každá kulička může obsahovat nejméně jedno léčivo, které může být stejné nebo odlišné od léčiva obsaženého v jiné kuličce.

Dávkovači formy, podle vynálezu, mohou být výhodné pro užití farmaceutických nebo potravinových doplňků, například multivitamínových přípravků.

Vynález je dále popsán cestou ilustračních, ale nelimitujících příkladů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Vitamín C a Vitamín B Komplex_mg/kapsli

Peleta:

Kyselina askorbová· 150.0000

Nikotinamid· 45.0000

Pantothenát vápenatý· 16.3000

Pyridoxinhydrochlorid· 6.0400

Riboflavinfosfát· 4.0000

Thiaminnitrát· 4.2900

Kyanokobalamin 0.0025

Kyselina listová 0.5000

Biotin· 0.3750

-6CZ 304818 B6

Mikrokrystalická celulóza	126.1532
Kyselina stearová	21.1893
Šelak	28.0352
Glycerol	0.3452
Klucel (Hydroxypropylcelulóza)	4.1359
Hydrogenfosforečnan draselný	10.5423

• Složka s prodlouženým uvolňováním

Způsob přípravy

Všechny složky se zváží a mísí za sucha. Vybrané složky se před mícháním míchají tak, aby byla zajištěna homogenita konečné směsi. Biotin a hydrogenfosforečnan draselný se míchají přibližně s 50 % kyseliny askorbové. Nikotinamid, pantothenát vápenatý, pyridoxinhydrochlorid, ribofla15 vinfosfát, thiaminnitrát, kyselina stearová a mikrokrystalická celulóza se míchají se zbytkem kyseliny askorbové. Obě předem míchané směsi se pak sloučí a dále míchají za vzniku směsi vnitřního jádra, která se poté hněte za užití isopropylalkoholu za vzniku vlhké hmoty. Vlhká hmota se protlačí vytlačovacím zařízením PPI27 (Schlutter) (~0.05 až 010 mm). Vlhká hmota se pak protlačí sféronizačním zařízením RM700 (Schutler) za vzniku kuliček jádra. Potom se sféro20 nizovaná směs suší ve sféronizačním zařízeni s vířivou vrstvou při 55 °C po dobu přibližně 45 minut. Kuličky jádra se zchladí nad teplotou místnosti, tj. na 30 až 35 °C a pak se promývají. Proseté kuličky se zahřejí na přibližně 40 °C v povlékacím zařízení s vířivou vrstvou. Klucelův roztok(hydroxypropylcelulóza) v etanolu se aplikuje stříkáním po malých částech, až se jádra vhodně povléknou Klucelovým roztokem. Povlečená jádry se potom suší po krátkou dobu, napří25 klad po dobu deseti minut nebo podobně. Šelak, zředěný ve směsi vody/glycerolu(179:l) je pak stříkán po malých částech na jádra. Vzorky jader povlečených šelakem se mohou během povlékání vyjmout pro analýzu, například k určení rychlosti uvolňování. Jakmile je dosaženo požadované rychlosti uvolňování a tudíž požadovaných úrovní povlečení, stříká se další Klucelův roztok s obsahem kyseliny listové a cyankobalaminu po malých částech na jádra. Vytvořené kuličky se prosejí a plní se do obalu tvrdých želatinových kapslí.

Příklad 2

Peleta Vitamínu B komplex:_mg/kapsli

Nikotinamid· 27.0000

Pantothenát vápenatý· 9.7800

Pyridoxinhydrochlorid· 3.6240

Riboflavinfosfát· 2.4000

Thiaminnitrát· 2.5740

Kyanokobalamin 0.0015

Kyselina listová 0.3000

Biotin· 0.2250

Mikrokrystalická celulóza 145.2982

Kyselina stearová 17.3965

Šelak 20.9800

Glycerol 0.5985

Hydrogenfosforečnan vápenatý 235.7520

Hydrogenfosforečnan draselný 7.2351

Složka s prodlouženým uvolňováním

-7CZ 304818 B6

Způsob přípravy

Připraví se vybrané složky, které se míchají předem. Před vlastním mícháním se míchá biotin a fosforečnan draselný s přibližně 50 % vhodné mikrokrystalické celulózy a hydrogenfosforečnanu vápenatého. Vytvoří se další směs, která obsahuje nikotinamid, pentothenát, vápenatý, pyridoxinhydrochlorid, riboflavinfosfát, thiaminnitrát, kyselinu stearovou a zbytek mikrokrystalické celulózy a hydrogenfosforečnan vápenatý. Předem míchané směsi se sloučí a kuličky se tvoří, jak popsáno výše, s tím rozdílem, že povlak se šelakem je aplikován na vytlačovaná jádra. Vzniklé kuličky se plní do obalu tvrdých želatinových kapslí.

Claims

1. Farmaceutický prostředek ve formě kuličky, vhodný pro orální podávání, ze kterého je léčivo uvolňováno řízenou rychlostí, vyznačující se tím, že kulička obsahuje

a) vytlačené-sferonizované vnitřní jádro, obsahující léčivo s modifikovaným uvolňováním, zvolené z jednoho nebo z většího počtu vitamínů, stopových prvků, minerálních látek nebo jejich směsí;

b) vnější vrstvu, která obsahuje léčivo s okamžitým uvolňováním, zvolené z jednoho nebo z většího počtu vitamínů, stopových prvků, minerálních látek nebo jejich směsí;

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že vitamíny s modifikovaným uvolňováním jsou vitamíny, rozpustné ve vodě a zvláště jeden nebo větší počet vitamínů ze skupiny vitamín C, vitamín Bl, vitamín B2, vitamín B6, vitamín H, vitamín PP nebo provitamín B5 nebo směsi těchto látek.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že vitamíny s modifikovaným uvolňováním jsou vitamíny, rozpustné v tucích a zvláště jeden nebo větší počet vitamínů ze skupiny vitamín A, vitamín D, vitamín E, vitamín Kl nebo karoten nebo směsi těchto látek.

4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že léčivem s modifikovaným uvolňováním je řada stopových prvků.

5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že léčivem s modifikovaným uvolňováním je řada minerálních látek.

6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž5, vyznačující se tím, že léčivem s modifikovaným uvolňováním jsou ve vodě rozpustné vitamíny, které zvláště zahrnují kyselinu listovou nebo vitamín B12 nebo jejich směsi.

7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž6, vyznačující se tím, že léčivem s okamžitým uvolňováním je řada stopových prvků.

-8CZ 304818 B6

8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž7, vyznačující se tím, že léčivem s okamžitým uvolňováním je řada stopových minerálních látek.

9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků Íaž8, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelným povlakem pro řízené uvolňování je šelak.

10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž9, vyznačující se tím, že léčivo s modifikovaným uvolňováním obsahuje vitamín nebo vitamíny rozpustné ve vodě, zahrnující vitamín C.

11. Léková forma pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje množství kuliček podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10.

12. Léková forma pro orální podávání podle nároku 11, vyznačující se tím, že každá kulička obsahuje alespoň jedno léčivo, které může být stejné nebo odlišné od léčiva, které je obsaženo v jiné kuličce.

13. Léková forma pro orální podávání podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že je ve formě kapsle.

14. Způsob přípravy alespoň jedné kuličky podle kteréhokoliv z nároků lažlO, vyznačující se t í m , že obsahuje tyto kroky:

1) smísení léčiva s modifikovaným uvolňováním s jakoukoliv pomocnou látkou nebo látkami v rozpouštědle za vzniku vlhké hmoty,

2) vytlačování této vlhké hmoty ve vytlačovacím zařízení za vzniku extrudátu,

3) sferonizaci extrudátu za vzniku kulovitého vnitřního jádra,

4) sušení vnitřního jádra,

5) povlečení vnitřního jádra farmaceuticky přijatelným povlakem s řízeným uvolňováním a popřípadě nanesení dalšího povlaku před aplikací farmaceuticky přijatelného povlaku pro řízené uvolňování,

6) nanesení vnější vrstvy, obsahující léčivo s okamžitým uvolňováním za vzniku kuličky.