EA014739B1 - Композиция тразодона для введения один раз в день - Google Patents

Композиция тразодона для введения один раз в день Download PDF

Info

Publication number
EA014739B1
EA014739B1 EA200800783A EA200800783A EA014739B1 EA 014739 B1 EA014739 B1 EA 014739B1 EA 200800783 A EA200800783 A EA 200800783A EA 200800783 A EA200800783 A EA 200800783A EA 014739 B1 EA014739 B1 EA 014739B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trazodone
pharmaceutical composition
sustained release
composition
hours
Prior art date
Application number
EA200800783A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200800783A1 (ru
Inventor
Соня Жервэ
Дэймон Смит
Милу Рахмуни
Полин Контамен
Рашид Узеруру
Ми Линх Ма
Анджела Феррада
Фузия Сули
Original Assignee
Лабофарм Инк.
Лабофарм Юроп Лимитед
Лабофарм (Барбадос) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лабофарм Инк., Лабофарм Юроп Лимитед, Лабофарм (Барбадос) Лимитед filed Critical Лабофарм Инк.
Publication of EA200800783A1 publication Critical patent/EA200800783A1/ru
Publication of EA014739B1 publication Critical patent/EA014739B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Изобретение относится к композиции для введения один раз в день тразодона или производного тразодона. Композиция содержит тразодон или производное тразодона и наполнитель для контролируемого высвобождения с тем, чтобы после введения один раз перорально тразодон или производное тразодона поддерживались в терапевтической концентрации в плазме по меньшей мере от 1 по меньшей мере до 24 ч после первоначального введения. Этот терапевтический эффект сохраняется относительно и в значительной степени стабильным в течение оставшегося периода 24 ч. Композиции могут применяться для лечения депрессии и/или нарушений сна.

Description

(57) Изобретение относится к композиции для введения один раз в день тразодона или производного тразодона. Композиция содержит тразодон или производное тразодона и наполнитель для контролируемого высвобождения с тем, чтобы после введения один раз перорально тразодон или производное тразодона поддерживались в терапевтической концентрации в плазме по меньшей мере от 1 по меньшей мере до 24 ч после первоначального введения. Этот терапевтический эффект сохраняется относительно и в значительной степени стабильным в течение оставшегося периода 24 ч. Композиции могут применяться для лечения депрессии и/или нарушений сна.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к антидепрессанту тразодону и, в частности, к составу тразодона для введения один раз в день, и к его применению для лечения депрессии и определенных расстройств сна.
Предпосылки изобретения
Тразодон является антагонистом/ингибитором обратного захвата рецептора серотонина-2, который также приводит к уменьшению уровней внеклеточной γ-аминомасляной кислоты (САВЛ) в коре головного мозга, из-за блокады рецепторов 5-гидрокситриптамина2А (5-НТ2А). Это уменьшение сопровождается усилением высвобождения 5-НТ. Увеличенные дозы тразодона ингибируют транспорт 5-НТ, и это ингибирование поглощения приводит к дополнительному увеличению уровней 5-НТ. Полагают, что этот двойной механизм может быть ответственен за антидепрессантные свойства тразодона. Более того, взаимодействие между СЛВА-эргической и серотонинэргической системами может объяснить его седативные, анксиолитические свойства.
Тразодон представляет собой, таким образом, психотропное соединение с седативным и антидепрессантным свойствами. Он быстро всасывается из верхнего отдела желудочно-кишечного тракта и экстенсивно метаболизируется после орального введения. Обычно его применяют для уменьшения симптомов депрессии, таких как ощущения уныния, негодности или вины; потеря интереса к повседневной деятельности; изменение в аппетите; усталость; мысли о смерти или самоубийстве; и бессонница. Тразодон также можно применять для других назначений, которые подробно описаны в рассматриваемой области.
Тразодон представляет собой производное триазолпиридина с формулой, которая показана в его обычно используемой форме гидрохлорида. Приготовление этого соединения было впервые раскрыто в И.8. Ра1сп1 Νο. 3381009, выданном С. Ραίαζζο с1 а1. в 1968 г. Растворимость тразодона зависит от рН и имеет рКа=6,74 в воде. Как результат, тразодон хорошо растворим в кислой среде (которая обнаруживается в желудке и верхнем отделе кишечника), т.е. существенно ниже его рКа. Наоборот, когда рН превышает его рКа, то его растворимость является очень низкой, например, при нейтральных и щелочных условиях нижних отделов кишечника. Такая нерастворимость, безусловно, влияет на его растворение и, таким образом, на пригодность лекарственного средства для всасывания в нижнем отделе кишечника. Полагают, что эти свойства могут препятствовать разработке форм тразодона длительного действия (например, более 8 ч), для которых требуется фактически равномерное всасывание по всей длине желудочно-кишечного тракта, в частности всасывание при прохождении через верхний и нижний отделы кишечника.
Как и в случае многих лекарственных средств, тразодон обычно назначают в форме быстрого высвобождения для применения два (ВГО) или три раза (ТГО) в день, со всеми неудобствами и недостатками, которые это вызывает. Например, ВГО или ТГО дозирование в форме быстрого высвобождения тразодона приводит к концентрации лекарственного средства в крови, которая не остается внутри так называемого терапевтического окна и которая, таким образом, может быть связана с увеличенными рисками зависящих от дозы отрицательных эффектов при достижении высоких уровней, или уменьшением степени эффективности при достижении низких уровней. Кроме того, многократные ежедневные дозы могут приводить к некоторым периодам сонливости в течение дня, связанным с пиковыми концентрациями тразодона, имеющими место сразу после введения.
В результате, существует потребность в композиции тразодона для применения один раз в день (ОАЭ), чтобы от единственной таблетки быстро достигалась и поддерживалась стабильная, эффективная концентрация в течение 24 часов и более, профиль высвобождения которой не зависит от рН, с тем, чтобы тразодон мог равномерно всасываться фактически по всей длине верхнего и нижнего отделов желудочно-кишечного тракта, тем самым уменьшая частоту возникновения и тяжесть побочных эффектов, таких как сонливость, в течение дня.
Раскрытие изобретения
Изобретение описывает фармацевтическую композицию замедленного высвобождения для орального введения один раз в день тразодона или его производного. Композиция содержит от приблизительно 15 до приблизительно 60 мас.% тразодона или его производного и от приблизительно 15 до приблизительно 85 мас.% наполнителя для контролируемого высвобождения. Наполнитель для контролируемого высвобождения при оральном введении млекопитающему, например субъекту, позволяет тразодону или его производному достигать эффективной концентрации в плазме по меньшей мере от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч после первоначального введения. При определенных условиях наполнитель для контролируемого высвобождения обеспечивает, по существу, рН-независимое контролируемое высвобождение тразодона или его производного, так что тразодон или производное тразодона может всасываться при прохождении через верхний и нижний отделы желудочно-кишечного тракта.
Составы замедленного высвобождения обеспечивают концентрации тразодона или производных тразодона в плазме в течение по меньшей мере 24 ч, которые эффективны при лечении, а именно облегчении, одного или более симптомов депрессии. В другом варианте осуществления составы замедленного высвобождения обеспечивают эффективные количества тразодона или производного тразодона для ле
- 1 014739 чения нарушений сна, например, улучшая структуру сна.
Наполнитель замедленного высвобождения может обеспечивать терапевтически эффективную концентрацию тразодона или производного тразодона в плазме, которая остается, по существу, постоянной между приблизительно 50 и приблизительно 3000 нг/мл в течение периода, составляющего приблизительно от 1 ч после приема внутрь до по меньшей мере приблизительно 24 ч. Концентрации в плазме, как правило, зависят от введенной дозы. Например, в одном варианте осуществления фармацевтическая композиция замедленного высвобождения, предложенная здесь, содержит 150 мг гидрохлорида тразодона. Такой состав обеспечивает эффективную концентрацию тразодона в плазме по меньшей мере от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч после первоначального введения приблизительно от 150 до приблизительно 500 нг/мл. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция замедленного высвобождения содержит 300 мг гидрохлорида тразодона. Такой состав обеспечивает эффективную концентрацию тразодона в плазме по меньшей мере от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч после первоначального введения от приблизительно 300 до приблизительно 1000 нг/мл.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция замедленного высвобождения содержит от около 15 до около 60 мас.% тразодона или его производного и от около 15 до около 85 мас.% наполнителя для контролируемого высвобождения. В других вариантах осуществления композиция содержит от приблизительно 20 до приблизительно 50 мас.% тразодона и от приблизительно 20 до приблизительно 50 мас.% наполнителя для контролируемого высвобождения. Например, композиция может содержать от приблизительно 35 до приблизительно 50 мас.% тразодона и от приблизительно 15 до приблизительно 50 мас.% наполнителя для контролируемого высвобождения.
Полагают, что в лечебной практике изобретения может быть пригоден ряд различных наполнителей. В одном варианте осуществления наполнитель для контролируемого высвобождения содержит поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал. В определенных вариантах осуществления поперечносшитый высокоамилозный крахмал поперечно сшит оксихлоридом фосфора и/или содержит боковые цепи гидроксипропила. В определенных вариантах осуществления поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал содержит приблизительно от 65 до 75 мас.% амилозы и поперечно сшит оксихлоридом фосфора. Один предпочтительный поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал, пригодный в практике, по изобретению известен как поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал ΟΘΝΤΚΑΜΙΌ®, коммерчески доступный от ЬаЬорйагш, 1пс., Ьауа1, Саиаба.
Кроме того, фармацевтическая композиция замедленного высвобождения может необязательно включать те или иные фармацевтические добавки. Типичные фармацевтические добавки включают связывающие вещества (например, гидроксипропилметилцеллюлоза), солюбилизирующие компоненты (например, повидон или цетилпиридиниумхлорид), подкислители (например, альгиновая кислота), порообразующие вещества (например, сахароза), смягчающие компоненты (например, стеарилфумарат натрия) и вещества, способствующие скольжению (например, коллоидный диоксид кремния).
В одном варианте осуществления изобретение предоставляет фармацевтическую композицию замедленного высвобождения, содержащую приблизительно от 20 до приблизительно 50 мас.% гидрохлорида тразодона, приблизительно от 20 до приблизительно 50 мас.% поперечно-сшитого высокоамилозного крахмала, приблизительно от 10 до приблизительно 20 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, приблизительно от 0 до приблизительно 5 мас.% цетилпиридиумхлорида, приблизительно от 0 до приблизительно 20 мас.% альгиновой кислоты, приблизительно от 1 до приблизительно 5 мас.% стеарилфумарата натрия и до приблизительно 1 мас.% коллоидного диоксида кремния.
Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения может быть получена во множестве видов и форм, таких как таблетки и таблетки в форме капсул, пригодных для орального введения. В одном варианте осуществления изобретение предоставляет таблетки в форме капсул, содержащих 300 мг тразодона. Такие таблетки в форме капсул могут быть приспособлены для введения перед сном. Такой состав вызывает быструю сонливость после орального введения, но зато обеспечивает, по существу, отсутствие сонливости у пациента приблизительно 8 ч после орального введения по сравнению с повторным введением композиции быстрого высвобождения тразодона.
Изобретение предоставляет однократную дозу фармацевтической композиции замедленного высвобождения для орального введения один раз в день 300 мг гидрохлорида тразодона, содержащего от приблизительно 20 до приблизительно 40 мас.% наполнителя для контролируемого высвобождения, где при оральном приеме внутрь композиция предоставляет область под концентрационно-временной кривой, фактически эквивалентной коммерчески доступной ежедневной дозе трех таблеток с концентрацией 100 мг гидрохлорида тразодона, где три таблетки вводятся в течение 24 ч. Также здесь предоставлена единица дозы фармацевтической композиции замедленного высвобождения для орального введения один раз в день 150 мг гидрохлорида тразодона, содержащей от приблизительно 30 до приблизительно 50 мас.% наполнителя для контролируемого высвобождения, где при оральном приеме внутрь композиция предоставляет область под концентрационно-временной кривой, фактически эквивалентной коммерчески доступной ежедневной дозе трех таблеток с концентрацией 50 мг гидрохлорида тразодона, где три таблетки вводятся в течение 24 ч.
Кроме того, изобретение предоставляет способ лечения депрессии путем введения один раз в день
- 2 014739 субъекту, нуждающемуся в антидепрессанте, одной из описанных выше фармацевтических композиций замедленного высвобождения. Композицию можно вводить перед сном.
Кроме того, изобретение относится к способу улучшения структуры сна у субъекта, нуждающегося в таком лечении, способ включает введение такому субъекту один раз в день одной из описанных выше фармацевтических композиций замедленного высвобождения. Композиция предпочтительно вводится перед сном.
Краткое описание чертежей
Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается приложенными чертежами, на которых фиг. 1 представляет собой график, иллюстрирующий профиль растворения ίη νίίτο первых 300 мг тразодона композиции для приема один раз в день;
фиг. 2 - график, который иллюстрирует концентрацию тразодона в плазме, полученную от одной таблетки первых 300 мг тразодона композиции для приема один раз в день, как функцию от времени с момента введения в организм человека;
фиг. 3 - график, иллюстрирующий профиль растворения ίη νίίτο вторых 300 мг тразодона композиции для приема один раз в день;
фиг. 4 - график, который иллюстрирует концентрацию тразодона в плазме, полученную от одной таблетки вторых 300 мг тразодона композиции для приема один раз в день, как функцию от времени с момента введения в организм человека;
фиг. 5 - график, иллюстрирующий профиль растворения ίη νίίτο 150 мг тразодона композиции для приема один раз в день; и фиг. 6 - график, который иллюстрирует концентрацию тразодона в плазме, полученную от одной таблетки со 150 мг тразодона композиции для приема один раз в день, как функцию от времени с момента введения в организм человека.
Подробное описание изобретения
Изобретение частично основано на открытии, что возможно получение композиции тразодона или производного тразодона для введения один раз в день, которая обеспечивает концентрацию активного ингредиента в плазме, которая в значительной степени стабильна от 1 до 24 ч и эффективна для лечения, а именно улучшения одной или более систем депрессии. Это открытие было удивительным, поскольку, хотя растворимость тразодона зависит от рН и быстро падает при увеличенных рН, обнаруживаемых в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, выяснилось, что можно обеспечить терапевтические, стабильные и/или эффективные концентрации тразодона в кровотоке по меньшей мере 24 ч независимо от изменений рН вдоль верхнего и нижнего отделов кишечника.
В связи с этим изобретение предоставляет фармацевтическую композицию замедленного высвобождения для перорального введения один раз в день тразодона или его производного. Композиция содержит от приблизительно 15 до приблизительно 60 мас.% тразодона или его производного и от приблизительно 15 до приблизительно 85 мас.% наполнителя для контролируемого высвобождения. Наполнитель для контролируемого высвобождения при оральном введении млекопитающему, например субъекту, позволяет тразодону или его производному достигать и/или поддерживать эффективную концентрацию в плазме, например терапевтически эффективную концентрацию в плазме по меньшей мере от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч после первоначального введения для лечения депрессии.
Кроме того, возможно применение тех же или похожих составов для лечения глубоких расстройств, например улучшения структуры сна. Наполнитель для контролируемого высвобождения при оральном введении млекопитающему, например субъекту, позволяет тразодону или его производному достигать эффективной концентрации в плазме для лечения глубоких расстройств. Такой состав вызывает быструю (например, в течение 1 ч) сонливость после орального введения, но зато обеспечивает, по существу, отсутствие сонливости у пациента около 8 ч после орального введения по сравнению с повторным введением композиции быстрого высвобождения тразодона.
Описанные здесь композиции обеспечивают быстрое увеличение концентрации активного ингредиента в плазме, которая после этого остается относительно и в значительной степени стабильной в течение по меньшей мере 24 ч или более. Концентрация в плазме в течение от 1 до 24 ч остается в пределах приблизительно 45% от средней концентрации в плазме, более предпочтительно в пределах приблизительно 30% от средней концентрации в плазме и наиболее предпочтительно в пределах приблизительно 15% от средней концентрации в плазме. В определенных композициях после начального быстрого высвобождения тразодона или производного тразодона в течение 1 ч после приема внутрь тразодон или производное тразодона высвобождается ίη νίνο приблизительно с кинетикой нулевого порядка в течение по меньшей мере приблизительно 24 ч, приводя к выходу концентрации в плазме на плато. В этих составах эффективная концентрация в плазме состава тразодона остается постоянной, как правило, приблизительно 1 ч после приема внутрь, и может составлять приблизительно от 60 до 3000 нг/мл, приблизительно от 150 до 1500 нг/мл, приблизительно от 600 до 1300 нг/мл, приблизительно от 500 до 1200 нг/мл или приблизительно от 300 до 650 нг/мл по меньшей мере в течение приблизительно 24 ч после орального введения.
Рассматриваемые здесь композиции могут достигать установившегося состояния, например, в
- 3 014739 среднем, внутри обычной популяции, после приблизительно четырех введений. Соотношение пиквпадина, образуемое такими композициями в установившемся состоянии, может составлять приблизительно от 60 до 100%.
Рассматриваемые здесь композиции замедленного высвобождения тразодона могут обладать эффективными концентрациями в плазме, которые, например, биоэквивалентны в плане ЛИС (площадь под кривой) композиции с быстрым высвобождением, которая вводится, например, два или три раза в день. ЛИС представляет собой математический расчет для оценки общего воздействия на организм в течение времени данного лекарственного средства и относится к области под кривой на кривой концентрации лекарственного средства от времени, АИС используют в качестве ориентира для планирования дозирования и для сравнения биологической доступности композиций различных лекарственных средств в организме. Описанные здесь композиции пригодны, в частности, для доставки тразодона и производных тразодона. Производные включают фармацевтически приемлемые пролекарства, метаболиты, соли и эфиры или подобные тразодона. Например, термин фармацевтически приемлемые соли применяется в рассматриваемой области и относится к относительно нетоксичным, неорганическим и органическим, образуемым присоединением остатков кислот солям соединений, например, включая соединения, входящие в композиции по настоящему изобретению. В предпочтительном варианте осуществления активным ингредиентом в композиции является гидрохлорид тразодона.
Композиция по изобретению может включать тразодон или его производные и наполнитель для контролируемого высвобождения. В некоторых вариантах осуществления раскрываемые здесь композиции включают более чем приблизительно 15 мас.% тразодона или его производных, например приблизительно от 15 до 60%, или приблизительно от 20 до 60%, или приблизительно от 20 до 55 мас.%. В других вариантах осуществления рассматриваемые здесь композиции могут включать более чем около 15 мас.% наполнителя для контролируемого высвобождения, например, приблизительно от 15 до 85%, или приблизительно от 20 до 85%, или приблизительно от 20 до 60%, приблизительно от 20 до 50%, или приблизительно от 30 до 50 мас.%. Композиция по изобретению предпочтительно содержит приблизительно от 20 до 50 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 25 до 50% тразодона или производного тразодона и приблизительно от 20 до 50 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 25 до 50 мас.% наполнителя для контролируемого высвобождения. В конкретном варианте осуществления это изобретение направлено на композицию, содержащую приблизительно от 25 до 50 мас.% гидрохлорида тразодона и приблизительно от 30 до 50% поперечно-сшитого высокоамилозного крахмала, такого как раскрыт здесь.
Практический пример фармацевтической композиции замедленного высвобождения по изобретению представляет собой композиция, содержащая 150 мг гидрохлорида тразодона. Такая композиция может обеспечивать эффективную концентрацию в плазме предпочтительно в диапазоне приблизительно от 150 до 500 нг/мл приблизительно от 1 до 24 ч после первого введения. Другим практическим примером является композиция, содержащая 300 мг гидрохлорида тразодона. Такая композиция может обеспечивать концентрацию тразодона в плазме предпочтительно в диапазоне от приблизительно 300 до 1000 нг/мл. Разумеется, другие композиции по изобретению могут быть приготовлены с различными количествами тразодона или его производных с соответствующим изменением концентраций в плазме, которые могут составлять, например, приблизительно от 50 до 3000 нг/мл.
Рассматриваемые здесь наполнители для контролируемого высвобождения можно менять в широких пределах, как хорошо известно специалистам в данной области, при условии, что композиция, включающая наполнитель, обладает раскрытым терапевтическим действием и/или обеспечивает независимую от рН доставку тразодона или производного тразодона. Наполнители для контролируемого высвобождения могут включать поперечно-сшитые крахмалы, гидрогели, целлюлозы и/или полимеры и другие наполнители для контролируемого высвобождения, известные специалистам в данной области.
В одном варианте осуществления наполнитель для контролируемого высвобождения предпочтительно содержит поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал, например, где поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал поперечно сшит оксихлоридом фосфора и/или содержит боковые цепи гидроксипропила. В конкретных вариантах осуществления поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал содержит от приблизительно 65 до 75 мас.% амилозы и поперечно сшит оксихлоридом фосфора. Подходящий наполнитель был разработан и коммерчески доступен от ЬаЬорйагш, 1пс., Ьауа1, Саиаба под торговой маркой СОНТКАМГО®. Синтез наполнителя ΤΌΝΤΡΑΜΙΩ® описан, например, в и.8. Ра1си1 Νο. 6607748, включенном здесь в качестве ссылки во всей полноте для всех целей. Рассматриваемые здесь композиции могут включать поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал вместе с одним или более дополнительных наполнителей для контролируемого высвобождения.
Поперечное сшивание крахмала представляет собой эффективный способ модификации крахмала. Как правило, гранулы крахмала поперечно сшивают для увеличения устойчивости композиции к расщеплению или повышенной температуре. Такие химически поперечно-сшитые крахмалы обеспечивают необходимую плавную стуктуру, стабильную вязкость при всех производственных операциях и нормальный срок годности. В некоторых вариантах осуществления поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал, как рассматривается здесь, может быть желатинирован после поперечного сшивания. В пред
- 4 014739 почтительном варианте осуществления поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал может содержать дополнительные химические модификации (например, присоединенный гидроксипропил) перед желатинированием.
Поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал можно получить по методикам, описанным в предыдущем уровне техники. Например, поперечное сшивание амилозы можно проводить способом, описанным в Ма1сс5си [В1ОСНЕМ1Е 60: 535-537 (1978)], путем реакции амилозы с эпихлоргидрином в щелочных условиях. Тем же способом крахмал можно поперечно прошить реагентом, выбранным из группы, состоящей из эпихлоргидрина, ангидрида адипиновой кислоты, триметафосфата натрия и оксихлорида фосфора или других сшивающих веществ, включая в качестве неограничивающих примеров 2,3дибромпропанол, нормально смешанные ангидриды уксусной и ди- или трехосновных карбоновых кислот, сульфонвинил, диэпоксиды, циануровый хлористый, гексагидро-1,3,5-трисакрилоил-8-триазин, гексаметилендиизоцианат, толуол 2,4-диизоцианат, Ν,Ν-метиленбисакриламид, Ы,М'-бис(гидроксиметил) этиленмочевина, смешанные ангидриды карбонил-карбоновой кислоты, имидазолиды карбоновой и многоосновной карбоксильной кислот, имидазольные соли многоосновных карбоновых кислот и гуанидиновые производные поликарбоновых кислот. Используемые условия реакции следует варьировать в зависимости от типа и количества сшивающего агента, который применяется, а также базовой концентрации, количества и типа крахмала.
Предполагают, что крахмалы, содержащие более чем приблизительно 40% мас./мас. амилозы, могут быть использованы для образования поперечно-сшитого высокоамилозного крахмала, например крахмал гороха и мозгового гороха, бобовый крахмал, крахмал гибридов или генетически модифицированных маниока или картофеля, или любой другой крахмал из корней, клубней или зерна. Предпочтительно высокоамилозный крахмал, содержащий приблизительно 70% мас./мас. амилозы, применяется в качестве основы. Например, можно применять высокоамилозный крахмал Сетейат Ату1о6е1 03003 (Сетейат И.З.А. 1пс.).
Было обнаружено, что при сочетании тразодона или производного тразодона с наполнителем для контролируемого высвобождения, например, поперечно-сшитым высокоамилозным крахмалом (например, поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал ΟΟΝΤΚΑΜΙΩ®), тразодон, который чувствителен к рН с рКа приблизительно=6,74, может высвобождаться и поглощаться не только в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, где рН ниже рКа тразодона (где тразодон растворим), но также в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, где рН выше рКа тразодона (где тразодон слабо растворим), что поддерживает стабильные концентрации в плазме при прохождении через желудочно-кишечный тракт. На сегодняшний день, по нашим сведениям, не был предложен тразодон для введения один раз в день, включая рН-зависимое активное вещество, или запланирован для композиции, обладающей описанным здесь фармакокинетическим профилем.
Фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать фармацевтически приемлемые добавки. Такие добавки могут включать, например, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; другие крахмалы, такие как зерновой крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и целлюлозоацетат; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; гликоли, такие как пропиленгликоль; полиолы, такие как глицерин, сорбитол, мармитол и полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту и другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических составах. Такие добавки также могут включать окрашивающие вещества.
Например, раскрытые здесь композиции могут включать любые смеси связывающих веществ, солюбилизирующих компонентов, подкислителей, порообразующих веществ, смягчающих компонентов и веществ, способствующих скольжению, и подобных, хорошо известных специалистам в данной области. Предпочтительные фармацевтические добавки, которые применяют при предоставлении композиции по изобретению, могут включать, например, связывающие вещества, которые включают, например, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, дикальцийфосфат, фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу или подобные, солюбилизирующие компоненты, которые включают, например, повидон, цетилпиридиумхлорид или подобные, подкислители, которые включают, например, альгиновую кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту, желчную кислоту или подобные, порообраующие вещества, которые включают, например, сахарозу, лактозу, маннит или подобные, смазывающие вещества, которые включают, например, стеарилфумарат натрия, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизированные растительные масла или подобные и/или вещества, способствующие скольжению, которые включают, например, коллоидный диоксид кремния, тальк или подобные. Другие добавки, которые хорошо известны специалистам в данной области, можно, разумеется, включать в композицию по изобретению, не выходя за рамки и сущность настоящего изобретения.
Например, композиция по изобретению может содержать приблизительно от 20 до 50 мас.% гидрохлорида тразодона, приблизительно от 20 до 50 мас.% поперечно-сшитого высокоамилозного крахмала
- 5 014739 (например, поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал ΟΟΝΤΚΑΜΙΌ®). приблизительно от 10 до 25 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, приблизительно от 0 до 10 мас.% цетилпиридиумхлорида, приблизительно от 0 до 20 мас.% альгиновой кислоты, приблизительно от 1 до 5 мас.% стеарилфумарата натрия и до около 1 мас.% коллоидного диоксида кремния.
Композиция по изобретению обычно изготовляется в виде таблетки. Хотя таблетка может принимать широкое разнообразие форм, как хорошо известно специалистам в данной области, предпочтительной формой является таблетка в форме капсулы. Такие таблетки в виде капсулы можно формировать при помощи, например, верхнего и нижнего штампов, как известно в данной области. В некоторых вариантах осуществления таблетки могут включать оболочку, такую как, например, оболочку с окрашивающим веществом. Пригодные покрытия включают, например, водные пленочные покрывающие полимеры, такие как поливиниловый спирт, тальк, макрогол и подобные и их смеси. Пригодные окрашивающие вещества включают, например, оксид железа, лаки, натуральные окрашивающие вещества и другие окрашивающие вещества, известные специалистам в данной области.
В типичном протоколе для тразодона для приготовления партии из 5 кг типичного состава замедленного высвобождения наполнитель ΟΘΝΤΚΑΜΙΌ®, гидроксипропилметилцеллюлоза, тразодон-НС1 и стеарилфумарат натрия индивидуально взвешивают и просеивают через фильтр размером меш 30. Коллоидный диоксид кремния взвешивают и предварительно смешивают с СОХТКАМШ®, просеивают через фильтр размером 30 меш и смешивают 10-30 с, например 15 с, для получения предварительной смеси. Гидроксипропилметилцеллюлозу, тразодон и предварительную смесь СО№ТКАМШ®-коллоидный диоксид кремния объединяют и смешивают в течение 5-10 мин, например 7 мин, для получения массы смеси. Небольшую часть получившейся массы смеси объединяют со стеарилфумаратом натрия и перемешивают в течение 20-60 с, например 30 с. Образующуюся смесь со стеарилфумаратом натрия объединяют с оставшейся массой смеси и получившуюся смесь перемешивают в течение приблизительно 2-6 мин, например 4 мин. Окончательную смесь прессуют в таблетки при давлении сжатия 27 ΚΝ. Таблетки в виде капсулы формируют при помощи стандартного штамповального пресса со впадинами для таблеток в виде капсул.
Дозировка для введения один раз в день может составлять от 25 до 600 мг тразодона или производного тразодона. Типичная доза для введения один раз в день содержит 150 или 300 мг тразодона или производного тразодона, хотя это количество может в значительной степени меняться в зависимости от необходимых потребностей и специфических требований лечащего врача. Например, дозировку любой композиции по настоящему изобретению следует менять в зависимости от симптомов, возраста и массы тела пациента, природы и тяжести подвергаемого лечению или профилактике расстройства, курса введения и формы представленной композиции. Дозировки для композиций по настоящему изобретению можно легко определить по методикам, известным специалистам в данной области, или как рекомендовано здесь. Точное время введения и количество любой конкретной представленной композиции, которая должна произвести наиболее эффективное лечение у данного пациента, будет зависеть от активности, фармакокинетики и биологической доступности конкретной представленной композиции, физиологических особенностей, пациента (включая возраст, пол, тип и степень заболевания, общие физиологические условия, чувствительность к данной дозировке и типу лечения), курса введения и подобных. Приведенные здесь рекомендации могут применяться для оптимизации лечения, например, определения оптимального времени и/или количества введения, для чего потребуется не более чем рутинное исследование, состоящее из наблюдения за субъектом и приведения в соответствие дозировки и/или временного режима.
Полученные составы обладают профилями ίη νίΐτο, предпочтительно, как описано ниже в примерах 1 и 3. Профили высвобождения ίη νίΐτο определялись следующим образом. Вкратце, скорость высвобождения оценивалась способом с использованием И.8.Р. лопастей (прибор типа II, как описано в И.8.Р. XXVI) при 150 переворотах в минуту при 37±0,5°С в 900 мл раствор гидрохлорида/хлорида натрия с рН 1,2 (кислотная стадия) в течение 1 ч, с последующими 900 мл натрийфосфатного одноосновного буфера с рН 6,0 (буферная стадия). В некоторых вариантах осуществления составы могут обладать кинетикой высвобождения, в результате чего при тестировании вышеприведенным способом не более чем приблизительно 30% активного ингредиента высвобождается в течение 1 ч после начала эксперимента, приблизительно от 35 до 60% активного ингредиента высвобождается через 6 ч, не более чем приблизительно 80% активного ингредиента высвобождается через 12 ч и/или не менее чем приблизительно 80% активного ингредиента высвобождается через 24 ч.
Описанные здесь композиции, в частности, пригодны для лечения депрессий, связанных с депрессией расстройств и нарушений сна. Соответственно, млекопитающему, страдающему депрессией, можно вводить один раз в день (например, перед сном) состав тразодона, как определено выше. Под млекопитающим, подвергаемым лечению рассматриваемым способом, можно подразумевать либо человека, либо не относящееся к человеку млекопитающее.
Описанные здесь композиции также можно применять для лечения пациентов, у которых существуют затруднения со сном и/или нарушение структуры сна, т. е. нарушение медленной /парадоксальной стадии и циклической инфраструктуры сна. В некоторых вариантах осуществления раскрытые здесь
- 6 014739 композиции высвобождают терапевтически эффективную часть тразодона в течение 1 ч после орального введения и, таким образом, быстро вызывают сонливость, но, несмотря на это, обеспечивают, по существу, отсутствие сонливости у пациента приблизительно 8 ч после орального введения по сравнению с повторным введением композиции с быстрым высвобождением тразодона. Следовательно, такие составы уменьшают нежелательную сонливость в часы пробуждения или в дневное время.
Изобретение сейчас будет проиллюстрировано при помощи следующих примеров, которые приведены только в целях иллюстрации и без какого-либо стремления ограничить объем настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1.
Была приготовлена первая композиция, содержащая 300 мг тразодона замедленного высвобождения (обозначенная как композиция 1), имеющая состав, указанный в табл. 1.
Таблица 1 Композиция 1
Ингредиенты Таблетка (мг) Таблетка %
СОИТКАМЮ наполнитель 200 32,7
Тразодон НСЬ 300 49,0
Гидроксипропилметилцеллюлоза К100М 100 16,3
Коллоидный диоксид кремния 3 0,5
Стеарилфумарат натрия 9 1,5
Итого 612 100
Кинетика высвобождения ίη νίΐτο такой композиции оценивалась способом с использованием И.8.Р. мешалки (прибор типа II, как описано в И.8.Р. XXVI) при 150 переворотах в минуту при 37±0,5°С в 900 мл раствора гидрохлорида/хлорида натрия с рН 1,2 (кислотная стадия) в течение 1 ч, с последующими 900 мл натрийфосфатного одноосновного буфера с рН 6,0 (буферная стадия). Такая композиция при тестировании вышеприведенным способом обладала профилем высвобождения ίη νίΐτο, при котором не более чем приблизительно 30% активного ингредиента высвобождалось через 1 ч после начала эксперимента, приблизительно от 35 до 55% активного ингредиента высвобождалось через 6 ч, не более чем приблизительно 80% активного ингредиента высвобождалось через 12 ч и не менее чем приблизительно 80% активного ингредиента высвобождалось через 24 ч.
Кроме того, композицию подвергали испытанию ίη νίνο. Фармакокинетику такой композиции сравнивали с фармакокинетиками коммерческих продуктов таблеток Ττίΐΐίοο АС 150 мг СК, принимаемых ΒΙΌ, и таблеток Эс5угс1® 100 мг 1К, принимаемых ΤΙΌ в рандомизированном фармакокинетическом перекрестном исследовании у людей. Было обнаружено, что после введения состава 1 концентрации тразодона в плазме увеличивались более постепенно и пик концентрации тразодона в плазме был ниже, чем у любого из продуктов сравнения. Среднее значение концентраций тразодона в плазме, измеренных для 18 пациентов, представлено на фиг. 2. Результаты показывают, что эта композиция обеспечивает терапевтическую концентрацию в плазме в течение приблизительно 1 ч и предоставляет, по существу, постоянную концентрацию тразодона от 1 до 24 ч. Концентрации тразодона в плазме за 24 ч были сходны с концентрациями после введения ΤΙΌ ЭсвугсГ® и введения ΒΙΌ Ττίΐΐίοο® АС.
Эксперименты ίη νίνο демонстрируют, что после орального введения композиции 1, по прошествии короткого периода достижения приемлемой концентрации в плазме, концентрации тразодона в плазме поддерживалась на относительно постоянном уровне от приблизительно 1 ч после введения по меньшей мере до 24 ч после введения.
Пример 2.
Была приготовлена вторая композиция, содержащая 300 мг тразодона замедленного высвобождения (обозначенная как композиция 1), имеющая состав, указанный в табл. 2.
- 7 014739
Таблица 2
Композиция 2
Ингредиенты Таблетка (мг) Таблетка %
СОМТР-АМЮ наполнитель 169 24,1
Тразодон НСЬ 300 24,1
Гидроксипропилметилцеллюлоза К10 ОМ 105 15,0
Альгиновая кислота 105 15,0
Цетилпиридиумхлорид 7 1, 0
Коллоидный диоксид кремния 3 , 5 0,5
Стеарилфумарат натрия 10,5 1,5
Итого 700 10
Кинетика высвобождения ίη νίίτο композиции 2 оценивалась способом с использованием И.8.Р. мешалки, описанного в примере 1. Профиль высвобождения ίη νίίτο (фиг. 3) показывает, что в этой композиции не более чем приблизительно 30% активного ингредиента высвобождалось через 1 ч после начала эксперимента, приблизительно от 35 до 55% активного ингредиента высвобождалось через 6 ч, не более чем приблизительно 80% активного ингредиента высвобождалось через 12 ч и не менее чем приблизительно 80% активного ингредиента высвобождалось через 24 ч.
Композицию 2 также оценивали ίη νίνο. Полученные результаты были фактически теми же, когда композицию 2 сравнивали с Ττίίίίοο® и Эс5угс1®. Среднее значение концентрации тразодона в плазме, измеренных для 19 пациентов, представлено в фиг. 4. Было обнаружено, что после введения композиции 2 концентрации тразодона в плазме увеличивается для достижения терапевтической концентрация в течение приблизительно 1 ч. Концентрации в плазме возрастали вплоть до приблизительно 6 ч после орального введения, а затем постепенно снижались. Концентрация тразодона в плазме, достигаемая композицией 1, была более стабильна между 1 и 24 ч, чем таковая, предоставляемая составом 2.
Пример 3.
Была приготовлена первая композиция, содержащая 150 мг тразодона замедленного высвобождения (обозначенный как композицию 3), имеющая состав, указанный в табл. 3.
Таблица 3
Композиция 3
Ингредиенты Таблетка (мг) Таблетка %
СОЫТКАМЮ'1 наполнитель 252 46,8
Тразодон НСЬ 150 27,8
Гидроксипропилметилцеллюлоза К100М 126 23,4
Коллоидный диоксид кремния 3 0,5
Стеарилфумарат натрия 8 1,5
Итого 540 100
Кинетика высвобождения ίη νίίτο композиции 3 оценивалась способом с использованием И.8.Р. мешалки, описанным в примере 1. Профиль высвобождения ίη νίίτο (фиг. 5) показывает, что в этой композиции не более чем приблизительно 30% активного ингредиента высвобождалось через 1 ч после начала эксперимента, приблизительно от 40 до 60% активного ингредиента высвобождалось через 6 ч, не более чем приблизительно 80% активного ингредиента высвобождалось через 12 ч и не менее чем приблизительно 80% активного ингредиента через 24 ч.
Композицию 2 также оценивали ίη νίνο. Среднее значение концентраций тразодона в плазме, измеренных у 18 пациентов, представлено в фиг. 6. Было обнаружено, что после введения композиции 3 концентрации тразодона в плазме быстро увеличиваются с достижением терапевтической концентрации в течение приблизительно 1 ч. Результаты свидетельствуют о фактически постоянной концентрации тразодона от 1 до 24 ч. Как и в случае композиции 1, она демонстрирует нулевой порядок кинетики высвобождения между 1 и 24 ч после перорального введения.
Хотя настоящее изобретение было проиллюстрировано при помощи его предпочтительных вариантов осуществления, понятно, что настоящее изобретение предполагает охватить иные аспекты без отступления от сущности и объема, как определено в прилагаемой формуле изобретения.

Claims (41)

1. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения для перорального введения один раз в день, где композиция содержит приблизительно от 15 до приблизительно 60 мас.% тразодона или его фармацевтически приемлемой соли или эфира и приблизительно от 15 до приблизительно 85 мас.% наполнителя для контролируемого высвобождения и, необязательно, фармацевтическую добавку, где указанный наполнитель для контролируемого высвобождения характеризуется тем, что при введении композиции млекопитающему позволяет тразодону или его фармацевтически приемлемой соли или эфиру поддерживать эффективную концентрацию в плазме по меньшей мере от приблизительно 1 по меньшей мере до 24 ч после первоначального введения.
2. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.1, где концентрация в плазме является эффективной при лечении депрессии у млекопитающего.
3. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.1 или 2, где концентрация в плазме является эффективной при лечении расстройства сна у млекопитающего.
4. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по любому из пп.1-3, где композиция содержит гидрохлорид тразодона.
5. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по любому из пп.1-4, где наполнитель для контролируемого высвобождения обеспечивает концентрацию тразодона в плазме между приблизительно 50 и приблизительно 3000 нг/мл, которая остается фактически постоянной в течение периода, который длится от около 1 ч после введения до около 24 ч.
6. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.1, где композиция содержит 150 мг гидрохлорида тразодона.
7. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.6, где концентрация тразодона в плазме, достигнутая за 1 ч после приема внутрь, составляет между приблизительно 150 и приблизительно 500 нг/мл.
8. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.1, где композиция содержит 300 мг гидрохлорида тразодона.
9. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.8, где концентрация тразодона в плазме через 1 ч после приема внутрь составляет от приблизительно 300 до приблизительно 1000 нг/мл.
10. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по любому из пп.1-9, где композиция содержит от приблизительно 20 до приблизительно 50 мас.% тразодона или производного тразодона и от приблизительно 20 до приблизительно 50 мас.% наполнителя для контролируемого высвобождения.
11. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.10, где композиция содержит от приблизительно 35 до 50 мас.% тразодона или производного тразодона и от приблизительно 15 до 50 мас.% наполнителя для контролируемого высвобождения.
12. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по любому из пп.1-11, где наполнитель для контролируемого высвобождения содержит поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал.
13. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.12, где поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал содержит между приблизительно 65 и 75 мас.% амилозы и поперечно сшит оксихлоридом фосфора.
14. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.13, где поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал содержит боковые цепи гидроксипропила.
15. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.14, где поперечно-сшитый высокоамилозный крахмал желатинирован.
16. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по любому из пп.1-14, где композиция содержит фармацевтическую добавку.
17. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.16, где фармацевтическая добавка выбрана из связывающего вещества, солюбилизирующего компонента, подкислителя, порообразующего вещества, смягчающего компонента и вещества, способствующего скольжению.
18. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.17, где связывающее вещество представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
19. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.17, где солюбилизирующий компонент выбран из повидона или цетилпиридиумхлорида.
20. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.17, где подкислитель представляет собой альгиновую кислоту.
21. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.17, где порообразующее вещество представляет собой сахарозу.
22. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.17, где смягчающий компонент представляет собой стеарилфумарат натрия.
23. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.17, где вещество, способствующее скольжению, представляет собой коллоидный диоксид кремния.
- 9 014739
24. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения для перорального введения один раз в день, содержащая по меньшей мере 150 мг гидрохлорида тразодона, приблизительно от 20 до приблизительно 50 мас.% поперечно-сшитого высокоамилозного крахмала, приблизительно от 10 до приблизительно 25 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, приблизительно от 0 до приблизительно 5 мас.% цетилпиридиумхлорида, приблизительно от 0 до приблизительно 20 мас.% альгиновой кислоты, приблизительно от 1 до приблизительно 5 мас.% стеарилфумарата натрия и до приблизительно 1 мас.% коллоидного диоксида кремния.
25. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по любому из пп.1-24, где композиция представляет собой композицию в форме таблетки.
26. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.25, где таблетка сформирована в виде капсулы.
27. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по п.26, где таблетка в форме капсулы содержит приблизительно 300 мг тразодона.
28. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения по пп.1-27, где композиция обеспечивает отсутствие сонливости у субъекта приблизительно 8 ч после перорального введения по сравнению с повторными введениями композиции быстрого высвобождения тразодона.
29. Единичная доза фармацевтической композиции замедленного высвобождения для перорального введения один раз в день 300 мг гидрохлорида тразодона, содержащая приблизительно от 20 до приблизительно 40 мас.% наполнителя для контролируемого высвобождения, где при пероральном приеме внутрь композиция обеспечивает площадь под кривой концентрация-время, по существу, эквивалентную суточной дозе трех таблеток с концентрацией 100 мг гидрохлорида тразодона, где три таблетки вводят в течение 24 ч.
30. Единичная доза фармацевтической композиции замедленного высвобождения для перорального введения один раз в день 150 мг гидрохлорида тразодона, содержащая приблизительно от 30 до приблизительно 50 мас.% наполнителя для контролируемого высвобождения, где при пероральном приеме внутрь композиция обеспечивает площадь под кривой концентрация-время, по существу, эквивалентную суточной дозе трех таблеток с концентрацией 50 мг гидрохлорида тразодона, где три таблетки вводят в течение 24 ч.
31. Способ лечения расстройства сна, включающий введение субъекту с расстройством сна фармацевтической композиции замедленного высвобождения, содержащей тразодон или производное тразодона в наполнителе для контролируемого высвобождения, где указанный наполнитель для контролируемого высвобождения характеризуется тем, что при введении композиции млекопитающему, обеспечивает поддержание эффективной концентрации в плазме тразодона или его фармацевтически приемлемой соли или эфира по меньшей мере от приблизительно 1 ч по меньшей мере до приблизительно 24 ч после первоначального введения.
32. Способ лечения расстройства сна, включающий введение субъекту с расстройством сна фармацевтической композиции замедленного высвобождения по любому из пп.1-30.
33. Способ по любому из пп.31 или 32, где композицию вводят перед сном.
34. Способ лечения депрессии, включающий введение один раз в день субъекту с депрессией фармацевтической композиции замедленного высвобождения по любому из пп.1-30.
35. Способ по п.34, где композицию вводят перед сном.
36. Применение фармацевтической композиции замедленного высвобождения по любому из пп.130 для лечения депрессии.
37. Применение по п.36, где композицию вводят перед сном.
38. Применение фармацевтической композиции замедленного высвобождения по любому из пп.130 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения депрессии.
39. Применение фармацевтической композиции замедленного высвобождения по любому из пп.130 для лечения расстройства сна.
40. Применение фармацевтической композиции замедленного высвобождения по любому из пп.130 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения расстройства сна.
41. Применение по любому из пп.39 или 40, где композицию вводят перед сном.
EA200800783A 2005-09-09 2006-09-11 Композиция тразодона для введения один раз в день EA014739B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71516205P 2005-09-09 2005-09-09
PCT/CA2006/001484 WO2007048220A2 (en) 2005-09-09 2006-09-11 Trazodone composition for once a day adminisitiation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200800783A1 EA200800783A1 (ru) 2008-08-29
EA014739B1 true EA014739B1 (ru) 2011-02-28

Family

ID=37968167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200800783A EA014739B1 (ru) 2005-09-09 2006-09-11 Композиция тразодона для введения один раз в день

Country Status (23)

Country Link
US (8) US8795723B2 (ru)
EP (2) EP1940467B1 (ru)
JP (3) JP5269595B2 (ru)
KR (2) KR101655455B1 (ru)
CN (2) CN101252932B (ru)
AR (1) AR109571A2 (ru)
AU (2) AU2006308448A1 (ru)
BR (1) BRPI0615860B8 (ru)
CA (2) CA2616204C (ru)
DK (2) DK1931346T3 (ru)
EA (1) EA014739B1 (ru)
EC (2) ECSP088240A (ru)
ES (2) ES2389666T3 (ru)
HK (1) HK1124237A1 (ru)
IL (2) IL188964A0 (ru)
NO (2) NO20081593L (ru)
NZ (1) NZ565591A (ru)
PL (1) PL1931346T3 (ru)
PT (1) PT1931346E (ru)
RU (1) RU2008113439A (ru)
UA (1) UA94916C2 (ru)
WO (2) WO2007048220A2 (ru)
ZA (2) ZA200801158B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11059829B2 (en) 2015-07-02 2021-07-13 Acerta Pharma B.V. Crystal forms of (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-N-(pyridin-2-yl)benzamide maleate

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8487002B2 (en) * 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
NZ544826A (en) * 2003-07-25 2008-07-31 Warner Chilcott Co Inc A doxycycline metal complex in a solid dosage form
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
CN101128206A (zh) * 2005-01-21 2008-02-20 沃纳奇尔科特公司 固体剂型形式的四环素类金属络合物
UA94916C2 (ru) * 2005-09-09 2011-06-25 Лабофарм Инк. Композиция тразодона для введения один раз в день
ITMI20071603A1 (it) * 2007-08-03 2009-02-04 Acraf Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata
CN101801350A (zh) * 2007-08-13 2010-08-11 阿巴斯迪特宁医药有限公司 抗滥用药物、使用方法和制备方法
BRPI0818762B8 (pt) * 2007-10-16 2021-05-25 Chimigen Inc composição farmacêutica bicamada de liberação imediata e controlada contendo tramadol e acetaminofeno, e, uso de uma composição
CN101969930A (zh) 2007-12-17 2011-02-09 莱博法姆公司 防滥用控制释放制剂
FR2928836B1 (fr) * 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
JP5713911B2 (ja) * 2008-10-27 2015-05-07 アルザ・コーポレーシヨン 長期放出型経口アセトアミノフェン／トラマドール投与形態
CA2746888C (en) 2008-12-16 2015-05-12 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
KR101660555B1 (ko) * 2008-12-22 2016-09-27 노파르티스 아게 Ｓ１ｐ 수용체 효능제의 투여 요법
WO2012072665A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Pharmaneuroboost N.V. Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors
US20120244362A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Pramanik Pranabes K Multi-layer sheet structure
CN102935074B (zh) * 2011-08-15 2015-04-22 成都康弘药业集团股份有限公司 一种盐酸曲唑酮渗透泵控释片
EP2581773A1 (en) * 2011-10-14 2013-04-17 Astrium Limited Device with Quantum Well Layer
US9730885B2 (en) 2012-07-12 2017-08-15 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
HUE051406T2 (hu) 2012-11-14 2021-03-01 Grace W R & Co Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók
WO2014152296A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Mallinckrodt Llc Abuse deterrent solid dosage form for immediate release with functional score
CA2907428A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
WO2014167440A1 (en) * 2013-03-26 2014-10-16 Wockhardt Limited Modified release pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or salts thereof
US9982027B2 (en) 2013-10-22 2018-05-29 Lubris Llc Control of rheological properties of mixed hyaluronate/lubricin solutions
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
CN104784738B (zh) * 2015-04-03 2016-12-07 四川大学 一种天然缓释多效医用海绵
CN105748421B (zh) * 2016-03-24 2019-03-08 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种含盐酸曲唑酮的缓释片及其制备方法
CN105708796A (zh) * 2016-03-24 2016-06-29 深圳市泛谷药业股份有限公司 一种含盐酸曲唑酮口服溶液的缓释制剂及其制备方法
GB2567493B (en) 2017-10-13 2019-12-18 Altus Formulation Inc Starch-based release modifying excipients and pharmaceutical compositions derived therefrom
JP7110366B2 (ja) 2017-11-01 2022-08-01 エッジモント・ファーマシューティカルズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー・トラスト ロラゼパムのアルコール耐性経口用医薬組成物
EP3501503A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-26 Cosmo Technologies Ltd. Solid delivery composition
RU2706700C1 (ru) * 2019-09-24 2019-11-20 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях
WO2021185804A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 Grünenthal GmbH Scored tablet
US20230115209A1 (en) * 2020-03-20 2023-04-13 Orthogonal Thinker, Inc. Psilocybin and psilocin containing compositions and methods of using and making the same

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2414349A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
CA2433668A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Labopharm, Inc. Prolamin-based sustained-release compositions and delayed-onset compositions
CA2503155A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Labopharm Inc. Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
CA2503361A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Labopharm Inc. Controlled-release compositions

Family Cites Families (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US338109A (en) * 1886-03-16 Clothes-fork
US2987445A (en) 1958-10-10 1961-06-06 Rohm & Haas Drug composition
US3087860A (en) 1958-12-19 1963-04-30 Abbott Lab Method of prolonging release of drug from a precompressed solid carrier
US3336200A (en) * 1963-05-28 1967-08-15 Warner Lambert Pharmaceutical Tablet structure
IT1066857B (it) * 1965-12-15 1985-03-12 Acraf Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione
US3652589A (en) 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
GB1368574A (en) 1971-02-12 1974-10-02 Ives Lab Inc Divisible tablet
US4131675A (en) 1978-02-09 1978-12-26 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Use of combinations of L-DOPA with trazodone and L-DOPA with etoperidone in Parkinsonism
US4344554A (en) * 1978-10-02 1982-08-17 Xerox Corporation Stapling apparatus
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
US4465660A (en) 1981-04-01 1984-08-14 Mead Johnson & Company Sustained release tablet containing at least 95 percent theophylline
DE3314003A1 (de) 1983-04-18 1984-10-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung
US4824677A (en) 1986-12-18 1989-04-25 The Unjohn Company Grooved tablet for fractional dosing of sustained release medication
FR2618073B1 (fr) 1987-07-16 1990-09-07 Pf Medicament Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation
US5004613A (en) * 1987-07-27 1991-04-02 Mcneil-Ppc, Inc. Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
US4820522A (en) 1987-07-27 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
US4968509A (en) 1987-07-27 1990-11-06 Mcneilab, Inc. Oral sustained release acetaminophen formulation and process
IT1233412B (it) 1987-12-02 1992-03-30 Acraf Uso del trazodone
US4938968A (en) 1988-07-26 1990-07-03 Norjec Development Associates, Inc. Controlled release indomethacin
US5126145A (en) 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5603956A (en) * 1990-11-27 1997-02-18 Labopharm Inc. Cross-linked enzymatically controlled drug release
CA2041774C (en) 1990-11-27 1994-04-19 Mircea A. Mateescu Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds
SG80535A1 (en) 1991-09-06 2001-05-22 Mcneilab Inc Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use
JPH0719339Y2 (ja) 1991-10-07 1995-05-10 東ポリ株式会社 線金衣服ハンガー
US5407686A (en) * 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
GB2284760B (en) 1993-11-23 1998-06-24 Euro Celtique Sa A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
FR2688422A1 (fr) 1992-03-11 1993-09-17 Coletica Microcapsules a parois en polysaccharides contenant des fonctions alcools primaires, et compositions en contenant.
US5292534A (en) 1992-03-25 1994-03-08 Valentine Enterprises, Inc. Sustained release composition and method utilizing xanthan gum and an active ingredient
AU668198B2 (en) 1992-07-24 1996-04-26 Labopharm (Barbados) Limited Cross-linked polyhydroxylic material for enzymatically controlled drug release
SE9202250D0 (sv) * 1992-07-29 1992-07-29 Gacell Lab Ab Controlled release morphine preparation
IL103096A (en) * 1992-09-08 1996-12-05 Chemagis Ltd Process for purification 2 -]) Dimethylamino (methyl-1-) 3-methoxycinyl (cyclohexanol and its salts.
FR2698560B1 (fr) * 1992-11-30 1995-02-03 Virbac Laboratoires Principes actifs pulvérulents stabilisés, compositions les contenant, leur procédé d'obtention et leurs applications.
US5616343A (en) 1993-03-25 1997-04-01 Labopharm, Inc. Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets
IL109460A (en) 1993-05-10 1998-03-10 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
DE4315525B4 (de) 1993-05-10 2010-04-15 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische Zusammensetzung
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
KR100297175B1 (ko) 1993-08-24 2001-10-24 샬크비즈크 피이터 코르넬리스; 페트귄터 안과용렌즈
DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
JPH0719339U (ja) * 1993-09-07 1995-04-07 武田薬品工業株式会社 分割錠剤
US5773025A (en) 1993-09-09 1998-06-30 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs
US5451409A (en) 1993-11-22 1995-09-19 Rencher; William F. Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends
US5891471A (en) * 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US6210714B1 (en) * 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
ES2168290T3 (es) 1993-11-23 2002-06-16 Euro Celtique Sa Metodo para preparar una composicion de liberacion sostenida.
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5560331A (en) 1994-05-10 1996-10-01 Yamaha Hatsudoki Kabushiki Kaisha Cylinder head for engine
DE4423078B4 (de) 1994-07-01 2005-01-13 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
GB2290965A (en) 1994-07-11 1996-01-17 Therapicon Srl Multiple layer capsules for drugs
US6586006B2 (en) * 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
JP4072597B2 (ja) * 1994-12-27 2008-04-09 ナムローゼ・フェンノートシャップ・オルガノン 持続性製剤
US6156343A (en) * 1994-12-27 2000-12-05 Akzo Nobel N.V. Controlled release preparation
US5981592A (en) 1995-03-13 1999-11-09 Loma Linda University Medical Center Method and composition for treating cystic fibrosis
US6214331B1 (en) 1995-06-06 2001-04-10 C. R. Bard, Inc. Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained
DE19530575A1 (de) 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
GB9519363D0 (en) * 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
IL116281A (en) 1995-12-07 1999-06-20 Chemagis Ltd Process for the purification of (rr,ss)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol and its salts
IT1282650B1 (it) * 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
DE19607296A1 (de) * 1996-02-27 1997-08-28 Kodak Ag Heftvorrichtung zum Zusammenheften von Blättern
US5773031A (en) * 1996-02-27 1998-06-30 L. Perrigo Company Acetaminophen sustained-release formulation
CA2173818A1 (fr) 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose
IL119121A (en) 1996-08-22 2000-11-21 Chemagis Ltd Process for the purification of (RR-SS)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol hydrochloride
JPH1095801A (ja) * 1996-09-24 1998-04-14 Asahi Chem Ind Co Ltd 高成形性セルロース粉末
DE19640062B4 (de) 1996-09-28 2006-04-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Orale Zubereitung, enthaltend in einer in wässrigem Medium quellbaren Matrix wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff
US6190591B1 (en) 1996-10-28 2001-02-20 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of controlled release particles
US5879707A (en) * 1996-10-30 1999-03-09 Universite De Montreal Substituted amylose as a matrix for sustained drug release
ES2183223T5 (es) * 1996-12-18 2015-05-07 Bimeda Research & Development Limited Composición intramamaria para uso veterinario que no contiene agentes antiinflamatorios
US5807575A (en) 1997-02-14 1998-09-15 Rougier Inc. Manufacture of cross-linked amylose useful as a excipient for control release of active compounds
CN1251987A (zh) 1997-03-11 2000-05-03 达尔文发现有限公司 含有r－和s－对映体分离部分的剂型
DE19710008A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
BE1011045A3 (fr) * 1997-03-14 1999-04-06 Ucb Sa Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives.
WO1998052566A1 (en) 1997-05-21 1998-11-26 Warner-Lambert Company Non-sedating acrivastine preparation
ATE322892T1 (de) 1997-07-02 2006-04-15 Euro Celtique Sa Stabilisierte tramadol formulierungen mit verzögerter freisetzung
PT1003476E (pt) 1997-08-11 2005-05-31 Alza Corp Forma de dosagem de agente activo de libertacao prolongada adaptada para retencao gastrica
EP1330066A2 (de) * 1997-10-25 2003-07-23 Alcatel Entzerrerschaltung für digital übertragene Signale
FR2772615B1 (fr) 1997-12-23 2002-06-14 Lipha Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives
US5877351A (en) 1997-12-24 1999-03-02 Wyckoff Chemical Company, Inc. Preparation and purification process for 2- (dimethylamino) methyl!-1-(3-methoxphenyl)-cyclohexanol and its salts
WO1999038504A1 (en) * 1998-01-29 1999-08-05 Sepracor Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion
US6284273B1 (en) 1998-02-24 2001-09-04 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds
US6245357B1 (en) * 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
RU2219924C2 (ru) * 1998-04-14 2003-12-27 Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн Способ лечения нейропсихиатрических расстройств
US6156342A (en) 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
US6143325A (en) * 1998-06-05 2000-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Nefazodone dosage form
CA2335986A1 (en) * 1998-06-26 2000-01-06 Simeng Suy Use of tempo and tempo derivatives for inducing cell death
DE69940157D1 (en) 1998-07-10 2009-02-05 U S Medical Res Inst Of Infect Anthrax-impfstoff
DE19840152A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Dresden Arzneimittel Calciumvalproat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
PL348808A1 (en) 1998-11-02 2002-06-17 Ortho Mcneil Pharm Inc Analgesic regimen
US6245387B1 (en) * 1998-11-03 2001-06-12 Diamon-Fusion International, Inc. Capped silicone film and method of manufacture thereof
AU1400100A (en) 1998-12-02 2000-06-19 Darwin Discovery Limited Therapeutic product and its use
US6129205A (en) 1998-12-09 2000-10-10 Ashworth Bros. Inc. Variable loop count conveyor belt
US6498196B1 (en) 1998-12-22 2002-12-24 Edward Roberts Compounds useful in pain management
DE19901683B4 (de) 1999-01-18 2005-07-21 Grünenthal GmbH Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
PE20001396A1 (es) 1999-01-18 2000-12-23 Gruenenthal Chemie Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide o una sal fisiologicamente tolerables del mismo, un o-agonista
DE19901686A1 (de) 1999-01-18 2000-07-20 Gruenenthal Gmbh Retardierte Tramadolzubereitungen mit einem lagerstabilen Freisetzungsprofil und Verfahren zu deren Herstellung
DE19901687B4 (de) 1999-01-18 2006-06-01 Grünenthal GmbH Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung
US7450229B2 (en) * 1999-01-25 2008-11-11 Amnis Corporation Methods for analyzing inter-cellular phenomena
WO2000044353A1 (de) 1999-01-29 2000-08-03 Losan Pharma Gmbh Pharmazeutische zusammensetzungen
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE19927688A1 (de) 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
DE19940944B4 (de) 1999-08-31 2006-10-12 Grünenthal GmbH Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen
JP2003508430A (ja) 1999-08-31 2003-03-04 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング トラマドールサッカリナートを含有する徐放性投薬形
DE10023699A1 (de) 1999-08-31 2001-04-19 Gruenenthal Gmbh Retardierte Darreichungsform enthaltend Tramadolsaccharinat
DE19940740A1 (de) 1999-08-31 2001-03-01 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE19947747A1 (de) 1999-10-05 2001-04-12 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (+)-Tramadol, O-Demethyltramadol bzw. (+)-O-Demethyltramadol zur Therapie der Harninkontinenz
PE20010623A1 (es) 1999-10-05 2001-07-07 Gruenenthal Chemie Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria
US6339105B1 (en) * 1999-10-12 2002-01-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Analgesic regimen
AU2276801A (en) 1999-12-20 2001-07-03 Schering Corporation Extended release oral dosage composition
US6211229B1 (en) * 2000-02-17 2001-04-03 Neil B. Kavey Treatment of transient and short term insomnia
US6645537B2 (en) 2000-02-18 2003-11-11 Keurig, Incorporated Beverage filter cartridge
US6326404B1 (en) 2000-02-21 2001-12-04 Gruenenthal Gmbh Use of O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol
GB0007419D0 (en) 2000-03-27 2000-05-17 Smithkline Beecham Gmbh Composition
DE10014588A1 (de) * 2000-03-27 2001-10-04 Basf Ag Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
DE10015479A1 (de) 2000-03-29 2001-10-11 Basf Ag Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität
GB0009522D0 (en) 2000-04-19 2000-06-07 Smithkline Beecham Plc Composition
US6955821B2 (en) 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
JP2001353519A (ja) * 2000-06-14 2001-12-25 Suncall Corp 二重構造クラッドパイプ及びその製造方法
DE10029201A1 (de) * 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
ATE274906T1 (de) 2000-09-22 2004-09-15 Smb Technology Oral anzuwendende tramadolhaltige teilchen zur einmal täglichen verabreichung
CN100518827C (zh) 2000-10-30 2009-07-29 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
US6287599B1 (en) 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
CA2403670C (en) 2001-01-31 2010-02-09 Rohm Gmbh & Co. Kg Multiparticulate drug form comprising at least two differently coated pellet forms
US20020165246A1 (en) 2001-03-05 2002-11-07 Andrew Holman Administration of sleep restorative agents
US6806293B1 (en) 2001-03-12 2004-10-19 Darley Pharmaceuticals Ltd Use of pheromone compounds having MAP kinase modulating activity
US7858118B2 (en) 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
US6659373B1 (en) 2001-05-30 2003-12-09 L. R. Nelson One touch actuated valve
US6968551B2 (en) 2001-06-11 2005-11-22 John Hediger System and user interface for generation and processing of software application installation instructions
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030092724A1 (en) * 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
AU2002351798A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-12 Labopharm Inc. Methods and dosage forms for improving the bioavailability of therapeutic agents
US6863901B2 (en) * 2001-11-30 2005-03-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration
AU2003210598A1 (en) 2002-01-18 2003-09-04 Hypnion Inc Treatment of sleep disorders using sleep target modulators
KR100540035B1 (ko) 2002-02-01 2005-12-29 주식회사 태평양 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템
ES2627842T3 (es) 2002-02-21 2017-07-31 Valeant Pharmaceuticals Luxembourg S.À.R.L. Formas de dosificación de liberación controlada
RU2336864C2 (ru) 2002-03-22 2008-10-27 Цилаг Аг Лекарственные формы трамадола замедленного высвобождения
WO2003099265A2 (de) * 2002-05-24 2003-12-04 Coester Carl-Fr Pharmazeutische wirkstoffkombination sowie deren verwendung
US7562089B2 (en) * 2002-06-26 2009-07-14 Seagate Technology Llc Systems and methods for storing information to allow users to manage files
FR2841717B1 (fr) 2002-06-28 2004-09-10 Bouygues Telecom Sa Procede de saisie de messages
EP1555022B1 (en) 2002-09-21 2008-02-20 Shuyi Zhang Sustained release formulation of acetaminophen and tramadol
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
TWI319713B (en) * 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
US6669929B1 (en) 2002-12-30 2003-12-30 Colgate Palmolive Company Dentifrice containing functional film flakes
US7413749B2 (en) 2003-03-11 2008-08-19 Purdue Pharma L.P. Titration dosing regimen for controlled release tramadol
WO2004082684A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Acorda Therapeutics Stable oral formulations of aminopyridines and uses thereof
US20060172006A1 (en) 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US8007826B2 (en) 2003-12-11 2011-08-30 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release aminopyridine composition
CN1926728A (zh) 2004-01-07 2007-03-07 光谱物理学公司 工业用直接二极管泵浦超快速放大器系统
AU2005307772B2 (en) 2004-11-16 2010-06-10 Limerick Biopharma, Inc. Methods and compositions for treating pain
US20080096872A1 (en) 2004-12-22 2008-04-24 Friedman Robert S Composition for Treatment of Pain Specification
US20060228413A1 (en) 2005-02-28 2006-10-12 Penwest Pharmaceuticals Co. Controlled release venlafaxine formulations
DK1931315T3 (da) * 2005-08-24 2014-01-20 Endo Pharmaceuticals Inc Depotformuleringer af nalbufin
UA94916C2 (ru) 2005-09-09 2011-06-25 Лабофарм Инк. Композиция тразодона для введения один раз в день
US20070237816A1 (en) 2006-04-06 2007-10-11 David Finkelstein Acetaminophen formulation for joint pain relief
FR2928836B1 (fr) 2008-03-21 2011-08-26 Servier Lab Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif
AU2009282376A1 (en) 2008-08-12 2010-02-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Pharmaceutical compositions configured to deter dosage form splitting

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2414349A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
CA2433668A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Labopharm, Inc. Prolamin-based sustained-release compositions and delayed-onset compositions
CA2503155A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Labopharm Inc. Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
CA2503361A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Labopharm Inc. Controlled-release compositions

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROOKS D. et al.: "Trazodone, a comparison of single night-time and divided daily dosage regimens". PSYCHOPHARMACOL., vol. 84, no 1, 1984, pages 1-4, see abstract *
FABRE L.F.: "Trazodone dosing regimen: experience with single daily administration". J. CLIN. PSYCH., vol. 51, Sep 1990, Suppl: pages 23-26 see abstract *
HARIA H. et al.: "Trazodone. A review of its pharmacology, therapeutic use in depression and therapeutic potential in other disorders". DRUGS AGING, vol. 4, no 4, Apr 1994, pages 331-355, see whole document *
KASPER S. et al.: "A comparative, randomized, double-blind study of trazodone prolonged-release and paroxetine in the treatment of patients with major depressive disorder". CURR. MED. RES. OPIN., vol. 21, no 8, Aug 2005, pages 1139-1146, see whole document *
MENDELSON W.B.: "A review of the evidence for the efficacy and safety of trazodone in insomnia". J. CLIN. PSYCHIATRY, vol. 66, no 4, Apr 2005, pages 469-476, see whole document *
MOON C.A. et al.: "Efficacy and tolerability of controlled-release trazodone in depression: a large multicentre study in general practice". CURR. MED. RES. OPIN, vol. 12, no 3, 1990, pages 160-168, see whole document *
SALETU-ZYHLARZ G.M. et al.: "Confirmation of the neurophysiologically predicted therapeutic effects of trazodone on its target symptoms depression, anxiety and insomnia by postmarketing clinical sutdies with a controlled-release formulation in depressed outpatients". NEUROPSYCHOBIOL., vol. 48, no 4, 2003, pages 194-208, see whole document *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11059829B2 (en) 2015-07-02 2021-07-13 Acerta Pharma B.V. Crystal forms of (S)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-N-(pyridin-2-yl)benzamide maleate
US11820777B2 (en) 2015-07-02 2023-11-21 Acerta Pharma B.V. Crystal forms of (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-n-(pyridin-2-yl)benzamide

Also Published As

Publication number Publication date
DK1940467T3 (da) 2017-02-13
NO20081731L (no) 2008-04-07
NO342381B1 (no) 2018-05-14
EP1940467B1 (en) 2016-11-02
US8795723B2 (en) 2014-08-05
KR101655455B1 (ko) 2016-09-07
US20150306041A1 (en) 2015-10-29
US20160361262A1 (en) 2016-12-15
IL189139A0 (en) 2008-08-07
US20110015205A1 (en) 2011-01-20
PL1931346T3 (pl) 2013-01-31
NZ565591A (en) 2011-07-29
WO2007048220A2 (en) 2007-05-03
JP2013116917A (ja) 2013-06-13
CN101252932A (zh) 2008-08-27
CN101252932B (zh) 2012-10-03
PT1931346E (pt) 2012-08-14
IL188964A0 (en) 2008-08-07
NO20081593L (no) 2008-03-31
US9439866B2 (en) 2016-09-13
ECSP088240A (es) 2008-04-28
ZA200801158B (en) 2009-08-26
EA200800783A1 (ru) 2008-08-29
CA2616204C (en) 2015-12-01
RU2008113439A (ru) 2009-10-20
US8414919B2 (en) 2013-04-09
CA2616204A1 (en) 2007-05-03
HK1124237A1 (en) 2009-07-10
AU2006308449A1 (en) 2007-05-03
ECSP088239A (es) 2008-04-28
KR20080047539A (ko) 2008-05-29
EP1931346A4 (en) 2011-07-20
US20110027370A1 (en) 2011-02-03
BRPI0615860A2 (pt) 2012-12-18
WO2007048220A3 (en) 2007-08-02
CN101242856A (zh) 2008-08-13
US20070128275A1 (en) 2007-06-07
WO2007048219A3 (en) 2007-07-19
US7829120B2 (en) 2010-11-09
JP2009507048A (ja) 2009-02-19
AU2006308449B2 (en) 2012-05-24
EP1931346A2 (en) 2008-06-18
DK1931346T3 (da) 2012-10-22
ES2620293T3 (es) 2017-06-28
IL189139A (en) 2015-01-29
JP2009507047A (ja) 2009-02-19
US20110021535A1 (en) 2011-01-27
US20110033537A1 (en) 2011-02-10
BRPI0615860B1 (pt) 2019-12-17
AU2006308449A8 (en) 2008-04-17
AU2006308449B8 (en) 2012-11-22
EP1940467A4 (en) 2011-07-27
ZA200801162B (en) 2009-04-29
BRPI0615577A2 (pt) 2012-12-11
ES2389666T3 (es) 2012-10-30
AR109571A2 (es) 2018-12-26
JP5269595B2 (ja) 2013-08-21
US8962019B2 (en) 2015-02-24
WO2007048219A2 (en) 2007-05-03
CA2616416A1 (en) 2007-05-03
UA94916C2 (ru) 2011-06-25
KR20080047538A (ko) 2008-05-29
AU2006308448A1 (en) 2007-05-03
US20070128269A1 (en) 2007-06-07
BRPI0615860B8 (pt) 2021-05-25
EP1931346B1 (en) 2012-07-18
EP1940467A2 (en) 2008-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014739B1 (ru) Композиция тразодона для введения один раз в день
EP1104289B1 (en) New oral formulation for 5-ht4 agonists or antagonists
TW200810792A (en) Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist
EP2394644A2 (en) Trimetazidine Formulation With Different Release Profiles
EP1781292B1 (en) Extended release formulation of 3-amino-8-(1-piperazinyl)-2h-1benzopyran-2-one
CA2493593A1 (en) Bicifadine formulation
WO2011126327A2 (en) Pharmaceutical composition with controlled-release properties comprising mosapride or levodropropizine, and preparing method thereof
US20060013874A1 (en) Extended release formulation of 3-amino-8-(1-piperazinyl)-2H-1-benzopyran-2-one
EP4302832A1 (en) Palbociclib formulation containing glucono delta lactone
KR20160141044A (ko) 실데나필 제어방출성 경구제제
EP2848259B1 (en) Sustained release pharmaceutical formulations of Thiocolchicoside
BRPI0615577B1 (pt) Composição farmacêutica de liberação prolongada e uso da mesma
WO2010099150A1 (en) Pharmaceutical tablet and process
TW200812585A (en) Trazodone composition for once a day administration
ZA200101095B (en) New oral formulation for 5-ht4 agonists or antagonists.

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment