KR20080047538A - 서방형 약제 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하나이상의 제약학적 활성제를 전달하기 위한 서방형 제제에 관계한다. 상기 제제는 교차-연결된 고아밀로오스 전분 및 적어도 하나의 제약학적 활성제를 함유하고, 더욱 작은 제형으로 세분되는 경우에, 이들 세분된 제형은 그들이 유래된 제제와 실질적으로 동일한 서방형 특성을 나타낸다. 이들 제제는 적어도 24 시간 동안 서방(sustained release)을 제공할 수 있고, 가분성(divisability)으로 인하여, 활성제의 수용자(recipient) 또는 활성제를 투여하는 개체가 활성제의 용량(dosage)을 적정할 수 있도록 한다.
Description
본 발명은 전반적으로, 서방형 약제 조성물, 더욱 구체적으로, 서방형 약제 조성물에 관계하는데, 상기 조성물은 더욱 작은 제형(dosage form)으로 세분되면, 이들 세분된 제형이 그들이 유래된 조성물(composition)과 실질적으로 동일한 약제 방출 프로필(drug release profile)을 나타낸다.
전형적으로, 제약학적 활성제 또는 약제의 전달을 위한 경구 제형(oral dosage form)은 위장관(위장 tract)을 통한 통과(passage) 동안 이러한 작용제를 방출한다. 활성제가 전달되는 위장관 부위는 부분적으로, 관련된 전달 시스템(delivery system)의 유형에 좌우된다. 특정한 전달 시스템은 활성 물질을 신속하게 방출하고, 예로써, 혈액 내에서 약제의 최대 농도(maximum concentration)까지 급격한 상승 및 약제가 신체로부터 소거됨에 따라 농도에서 급격한 감소를 순차적으로 유도한다. 약제 농도가 급격하게 증가 및/또는 감소하면, 이는 약제가 치료 효과를 나타내는 기간의 좁은 윈도우(narrow window)를 발생시킨다. 결과적으로, 일관된 치료 효능은 약제의 복수 분량의 연속적인 투여를 필요로 한다. 이에 더하여, 신체에 약제의 방출이 이러한 방식으로 통제되지 않으면, 약제와 연관된 부작용이 통제되지 않고, 약제가 치료를 요하는 부위로 효과적으로 전달되지 못하게 된다.
약제 방출을 통제하고, 따라서 활성제의 서방(sustained release)을 제공하여 한 조성물로부터 일관된 효능을 제공하기 위하여 다양한 조성물과 제형이 이용되고 있다. 가령, 약제의 방출을 통제하는 널리 공지된 한 가지 방법은 고형 코어(solid core)에 코팅을 적용하는 것이다. 가령, 중합체 코팅(polymer coating)은 코어의 표면에서 속도 제어 필름(rate controlling film)을 산출할 수 있다. 이후, 코팅의 두께, 코팅을 통한 약제의 확산성(diffusivity), 코팅의 생물분해(biodegradation) 속도를 비롯한 인자(factor)로 치료제의 방출 속도(release rate)를 변경할 수 있다. 코팅된 제형이 투여 동안 또는 투여 이후에, 파괴되거나 손상되면, 코팅은 효과적인 속도 제어 필름을 더 이상 제공하지 못하게 되고, 결과적으로, 약제가 코어로부터 신속하게 방출된다.
약제 투약 섭생(dosing regimen)은 단기(acute) 또는 장기(chronic)인 지에 상관없이, 환자마다 상이하다. 상이한 환자는 일정한 분량의 약제에 상이한 치료 반응(therapeutic response)을 나타낼 수 있다. 더 나아가, 의사들은 환자에서 약제의 최적 혈액 농도(optimum blood concentration)와 연관된 부작용의 빈도(frequency)와 심각도(severity)를 최소화하기 위하여 빈번하게, 권장량보다 적은 용량으로 약제의 투약을 시작하고, 시간이 흐름에 따라 용량을 상향 적정한다. 대안으로, 일부 환자 및/또는 약제 요법의 경우에, 의사들은 최대 치료 효과를 신속하게 달성하기 위하여 높은 용량 또는 부하 용량(loading dose)으로 약제의 투약을 시작하고, 이후, 효능을 유지하기 위하여 투여되는 용량을 감소시킨다. 이런 투약 섭생은 투여되는 용량의 정확한 통제를 요하는데, 이러한 통제는 정확한 배합과 함께, 예로써, 더욱 적은 분량의 약제를 함유하는 아단위로 세분되는 단일 정제를 이용하여 달성될 수 있는데, 여기서 각 아단위는 그들이 유래된 정제와 동일한 방식으로 약제를 전달한다.
이런 이유로, 더욱 작은 제형으로 세분되거나 쪼개지면 최초 제제(formulation)와 실질적으로 동일한 서방형 프로필을 달성하고, 투약 섭생이 편의하게 변경될 수 있는 제약학적 활성제의 제제가 요구된다.
본 발명의 개요
본 발명에서는 더욱 작은 제형으로 세분될 수 있는 고형 서방형(solid sustained release) 약제 제형을 제시한다. 이들 세분된 제형은 그들이 유래된 고형 제형과 실질적으로 동일한 약제 방출 동역학(drug release kinetics)을 제공한다. 본 명세서에 제시된 이들 제제는 수용자(recipient), 치료 의사 또는 활성제를 투여하는 개체가 더욱 작은 제형을 편의하게 만들 수 있도록 하고, 이들 작은 제형은 약제의 적량을 수용자에게 더욱 정확하고 정밀하게 전달하는데 이용될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명에서는 고형 모놀리식 서방형(solid monolithic sustained release) 제약학적 조성물을 제시하는데, 상기 조성물은 (a) 용매 접근가능 표면(solvent accessible surface)을 보유하는 서방형 매트릭스(sustained release matrix), 여기서 상기 매트릭스는 교차-연결된 고아밀로오스 전분(high amylose 전분)을 포함하고; (b) 매트릭스 내에 처리된 적어도 하나의 제약학적 활성제의 효과량을 함유한다. 상기 조성물은 대략 100 N 이상의 경도, 예를 들면, 대략 100 N 내지 대략 350 N 범위의 경도를 보유한다.
이런 조성물은 포유동물, 예를 들면, 인간에 투여되면, 최초 투여후 적어도 1 시간 내지 적어도 24 시간 동안 활성제의 효과적인 혈장 농도(plasma concentration), 예를 들면, 치료 효과적인 혈장 농도를 달성한다. 상기 조성물은 조성물이 새긴 금(score)을 따라서 세분되어 적어도 2개의 아단위가 생산되도록 하는 새긴 금의 경계를 선택적으로 한정하는 용매 접근가능 표면을 보유하고, 각 아단위는 새로운 용매 접근가능 표면을 보유한다. 생성된 아단위 중에서 적어도 하나는 이러한 아단위가 유래된 완전한 조성물과 실질적으로 동일한 방출 동역학의 활성제를 보유한다. 더 나아가, 적어도 하나의 아단위 및 이러한 아단위가 유래된 조성물의 분해 프로필(dissolution profile)은 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%의 유사율(similarity factor)을 갖는다.
다른 측면에서, 본 발명에서는 고형 서방형 제약학적 조성물을 제시하는데, 상기 조성물은 (a) 용매 접근가능 표면을 보유하는 서방형 매트릭스, 여기서 매트릭스는 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 포함하고; (b) 매트릭스 내에 처리된 제약학적 활성제의 효과량을 함유한다. 상기 조성물은 (i) 조성물이 새긴 금(score)을 따라서 쪼개지거나 세분되어 새로운 용매 접근가능 표면이 발생될 때 실질적으로 동일한 방출 동역학을 나타내고 및/또는 (ii) 적어도 2개의 아단위로 분할될 수 있고, 각 아단위는 이러한 아단위가 유래된 조성물과 실질적으로 동일한 방출 프로필의 활성제를 방출한다.
상기 조성물은 대략 100 N 이상의 경도, 예를 들면, 대략 100 N 내지 대략 350 N 범위의 경도를 보유한다. 이런 조성물은 성격상 모놀리식(monolithic)일 수 있다. 최초 제형을 분할하거나 쪼갬으로써 발생되는 새로운 용매 접근가능 표면은 최초 완전한 형태의 최초 용매 접근가능 표면과 유사하게, 수성 용매에 노출되면 막-유사 특성을 보유하는 장벽(barrier)을 형성할 수 있다.
적어도 하나의 아단위 및 이러한 아단위가 유래된 조성물의 분해 프로필(dissolution profile)은 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%의 유사율(similarity factor)을 갖는다. 이들 아단위 및 이들이 유래된 완전한 조성물은 생물학적으로 등가성(bioequivalent)이 되도록 설계될 수 있고, 각 아단위는 적어도 12 시간, 적어도 18 시간, 또는 적어도 24 시간 동안 활성제를 방출할 수 있다.
본 명세서에 기술된 조성물은 중량으로 대략 15% 내지 대략 60%의 활성 성분 및 서방형 매트릭스를 규정하는 중량으로 대략 15% 내지 85%의 통제된 방출 부형제(controlled release excipient); 중량으로 대략 20% 내지 대략 50%의 활성 성분 및 중량으로 대략 20% 내지 대략 50%의 통제된 방출 부형제; 또는, 중량으로 대략 35% 내지 대략 50%의 활성 성분 및 중량으로 대략 20% 내지 대략 50%의 통제된 방출 부형제를 함유한다.
다수의 상이한 통제된 방출 부형제가 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 이들 통제된 방출 부형제는 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 포함한다. 특정 구체예에서, 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 인 옥시염화물(phosphorus oxychloride)로 교차 연결되고 및/또는 하이드록시프로필(hydroxypropyl) 측쇄를 보유한다. 다른 특정 구체예에서, 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 중량으로 대략 65% 내지 대략 75%의 아밀로오스를 포함하고, 옥시염화인으로 교차-연결된다. 본 발명의 실시에 유용한 한 가지 바람직한 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 Labopharm, Inc.(Laval, Canada)로부터 상업적으로 구매가능한 CONTRAMID® 교차-연결된 고아밀로오스 전분이다.
다수의 상이한 제약학적 활성제가 본 발명의 조성물과 제형 내로 통합될 수 있다. 이런 활성제에는 예로써, 트라조돈(trazodone)과 같은 항우울제(antidepressant) 및 트라마돌(tramadol), 아세트아미노펜(acetaminophen) 또는 이들의 조합과 같은 진통제(analgesics)가 포함될 수 있다. 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 활성제가 본 명세서에 기술된 제형 내로 통합될 수 있다.
이에 더하여, 서방형 제약학적 조성물은 하나이상의 제약학적 첨가제를 선택적으로 함유한다. 전형적인 제약학적 첨가제에는 결합제(가령, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)), 용해제(가령, 포비돈(povidone) 또는 세틸피리디늄 염화물(cetylpyridinium chloride)), 산성화제(가령, 알긴산(alginic acid)), 구멍 형성제(가령, 수크로오스(sucrose)), 윤활제(가령, 스테아릴푸마르산나트륨(sodium stearyl fumarate)), 활택제(가령, 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide))가 포함된다.
본 발명의 서방형 제약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 다양한 형상과 형태, 예를 들며, 정제(tablet) 또는 캐플릿(caplet) 형태로 제조될 수 있다. 이런 정제와 캐플릿은 한쪽이나 양쪽에 새긴 금(score)을 보유하고 및/또는 복수의 새긴 금을 보유할 수 있다.
또한, 본 명세서에 기술된 제제를 생산하는 방법 및 이들 제제를 이용하는 방법이 제시된다.
본 발명은 부가된 도면에 의해 예시되지만 이들에 의해 한정되지 않는다.
도 1은 본 발명의 전형적인 제제의 개요도다;
도 2는 트라조돈의 전형적인 300 ㎎ 제제의 이등분된 정제(bisected tablet)(○)와 비교하여 완전한 정제(intact tablet)(▲)의 시험관내 분해 프로필(in vitro dissolution profile)을 예시하는 그래프다.
도 3은 300 ㎎ 트라조돈을 함유하고 정제 컵 깊이(tablet cup depth)의 23%의 이등분 깊이 새긴 금(bisect depth score)을 보유하는 전형적인 제제의 완전한 정제(●) 및 동일한 금 새기기(scoring)를 보유하는 완전한 정제로부터 유래된 세분된 정제(○)의 시험관내 분해 프로필을 예시하는 그래프다.
도 4는 300 ㎎ 트라조돈을 함유하고 정제 컵 깊이(tablet cup depth)의 95%의 이등분 깊이 새긴 금(bisect depth score)을 보유하는 전형적인 제제의 완전한 정제(●) 및 동일한 금 새기기(scoring)를 보유하는 완전한 정제로부터 유래된 세분된 정제(○)의 시험관내 분해 프로필을 예시하는 그래프다.
도 5는 150 ㎎ 트라조돈을 함유하는 전형적인 정제 제제에서 질량 균등성에 대한 검사 결과를 예시하는 그래프인데, 여기서 U.S.P.에 의해 요구되는 6% 미만의 상대 표준 편차(relative standard deviation, RSD)를 달성하기 위하여 111 N의 경도(hardness)가 요구된다.
도 6은 트라조돈의 전형적인 150 ㎎ 제제의 이등분된 정제(○)와 비교하여 완전한 정제(▲)의 시험관내 분해 프로필을 예시하는 그래프다.
도 7은 트라마돌의 전형적인 300 ㎎ 제제의 이등분된 정제(○)와 비교하여 완전한 정제(▲)의 시험관내 분해 프로필을 예시하는 그래프다.
본 발명은 아단위 또는 더욱 작은 제형으로 세분되면, 예를 들면, 쪼개지거나 분리되면 적어도 하나의 생성된 아단위 또는 더욱 작은 제형이 그들이 유래된 최초 완전한 조성물과 실질적으로 동일한 약제 방출 프로필을 보유하는 서방형 조성물을 제조하는 것이 가능하다는 발견에 부분적으로 기초한다. 이런 서방형 조성물은 세분되는 지 또는 완전한 지에 상관없이, 활성제의 방출 속도를 최대 12시간, 최대 18 시간, 최대 24시간, 또는 그 이상의 기간 동안 통제한다. 이런 서방형 조성물의 투여이후, 환자의 약제 혈장 농도(drug plasma concentration)는 예로써, 최대 12시간, 최대 18 시간, 또는 최대 24시간 동안 통제될 수 있다. 이러한 발견은 놀라운데, 그 이유는 세분된(아단위로 쪼개진 또는 분리된) 일관된 또는 통제된 방출 조성물이 서방형 특성을 상실할 수 있기 때문이다, 다시 말하면, 이들 아단위는 급격하고 통제되지 않은 방식으로 활성제를 전달하기 때문이다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명에서는 고형 모놀리식 서방형(solid monolithic sustained release) 제약학적 조성물을 제시하는데, 상기 조성물은 (a) 용매 접근가능 표면(solvent accessible surface)을 보유하는 서방형 매트릭스(sustained release matrix), 여기서 상기 매트릭스는 교차-연결된 고아밀로오스 전분(high amylose starch)을 포함하고; (b) 매트릭스 내에 처리된 적어도 하나의 제약학적 활성제의 효과량을 함유한다. 상기 조성물은 대략 100 N 이상의 경도, 예를 들면, 대략 100 N 내지 대략 350 N 범위의 경도를 보유한다.
본 명세서에서, “효과량”에는 치료 효과량(therapeutically effective amount), 적정 계획(titration regimen)에 적합한 양 등이 포함될 수 있는데, 여기서 부작용을 최소화하면서 최대의 치료 효능(therapeutic efficacy)을 달성하기 위하여 복수 정제 또는 세분된 정제가 개체에 투여되어야 한다.
“치료 효과(therapeutic effect)”는 동물, 구체적으로, 포유동물, 더욱 구체적으로, 인간에서 약리학적 활성 물질에 의해 유발되는 국소 또는 전신 효과를 지칭한다. 따라서, 상기 용어는 동물 또는 인간에서, 질병의 진단, 처치, 경감, 치료 또는 예방, 또는 바람직한 신체적 또는 정신적 발달 및/또는 상태의 향상에 이용되는 임의의 물질을 의미한다. “치료 효과량”은 임의의 치료에 임의의 치료에 적용되는 합리적인 이익/위험 비율(benefit/risk ratio)로 원하는 국소 또는 전신 효과를 유도하는 임의의 물질의 양을 의미한다. 임의의 물질의 치료 효과량은 치료되는 개체와 질병 상태(disease condition), 개체의 체중과 연령, 질병 상태의 심각도, 투여 방식 등에 따라 달라지고, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 가령, 본 발명의 특정 조성물은 이러한 처리에 적용되는 합리적인 이익/위험 비율로 양을 산출할 만큼 충분한 양으로 투여된다.
다른 측면에서, 본 발명에서는 고형 서방형 제약학적 조성물을 제시하는데, 상기 조성물은 (a) 용매 접근가능 표면을 보유하는 서방형 매트릭스, 여기서 매트릭스는 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 포함하고; (b) 매트릭스 내에 처리된 제약학적 활성제의 효과량을 함유한다. 상기 조성물은 (i) 조성물이 쪼개지거나 분열됨으로써 세분되어 새로운 용매 접근가능 표면이 발생될 때 실질적으로 동일한 방출 동역학을 나타내고 및/또는 (ii) 적어도 2개의 아단위로 분할될 수 있고, 각 아단위는 이러한 아단위가 유래된 조성물과 실질적으로 동일한 방출 프로필의 활성제를 방출한다.
이들 제제는 성격상 모놀리식(monolithic)일 수 있다. 본 명세서에서, “모놀리식”은 실질적으로 균일한 방식으로 활성제를 방출하는 조성물을 의미하는데, 상기 조성물은 층 내에서가 아닌 실질적으로 균일하게 용해되거나 분해된다.
상기 조성물은 대략 100 N 이상의 경도를 보유한다. 전형적으로, 이들 조성물은 대략 100 N 내지 대략 350 N 범위의 경도를 보유한다. 따라서, 이들 조성물은 선택적으로, 110 N, 120N, 140N 또는 그 이상의 경도를 보유할 수 있다. 바람직한 경도 범위는 대략 100 N 내지 대략 180 N, 또는 대략 110 N 내지 대략 140 N, 또는 대략 140 N 내지 대략 180 N이다. 가령, 경도는 정제의 크기에 따라 달라질 수 있다, 가령, 더욱 작은 정제는 대략 100 N 내지 대략 140 N의 경도를 보유한다; 더욱 큰 정제는 대략 220 N 내지 260 N의 경도를 보유한다. 본 명세서에서, “경도”는 통상적인 제약학적 경도 검사 장치에 의해 측정된 직경 파괴 강도(diametral breaking strength)를 기술하는데 이용된다. 적절하게는, 이런 압축(compression)은 단일 공정으로 수행된다.
서방형 매트릭스는 통제된 방출 부형제를 포함한다. 이러한 조성물은 중량으로 대략 15% 내지 대략 60%의 제약학적 활성제 및 중량으로 대략 15% 내지 대략 85%의 통제된 방출 부형제를 함유한다. 이러한 통제된 방출 부형제는 포유동물, 예를 들면, 인간에 경구 투여되는 경우에, 제약학적 활성제가 효과적인 및/또는 통제된 혈장 농도, 예를 들면, 최초 투여후 최대 24 시간 동안 효과적인 혈장 농도를 달성하고 및/또는 유지할 수 있도록 한다. 이런 방출 동역학은 완전한 조성물, 예를 들면, 정제가 아단위로 쪼개지거나, 분리되거나 또는 세분될 때, 실질적으로 동일하다.
도 1에 도시된 바와 같이, 전형적인 고형 서방형 조성물(10)은 (i) 내부 또는 코어(core)(20)와 용매 접근가능 표면(30)을 보유하는 서방형 매트릭스 및 (ii) 상기 매트릭스 내에 처리된 제약학적 활성제(40)를 함유한다. 이러한 서방형 매트릭스는 통제된 방출 부형제, 예를 들면, 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 포함한다. 본 발명의 조성물, 예를 들면, 고형 제형이 분열되거나 분할되면 아단위(60)가 발생되고, 각 아단위는 최초 용매 접근가능 표면(30)의 일부 및 새로 노출된 용매 접근가능 표면(70)을 보유한다. 이론에 한정됨 없이, 통제된 방출 부형제, 예를 들면, 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 막, 예를 들면, 반-투과성 막, 또는 장벽층을 형성하는데, 이는 예로써, 용매 접근가능 표면(30과 70) 위에 존재하거나, 표면에 접하여 존재하거나, 또는 표면의 일부를 구성한다. 이런 장벽은 세분된 형태 또는 완전한 형태에서 활성제의 실질적으로 안정한 방출 동역학에 기여한다.
완전한 고형 서방형 조성물(10)은 도 1에서 가상선(phantom)으로 표시된 하나이상의 새긴 금(50)을 선택적으로 보유한다. 이들 새긴 금은 완전한 정제의 세분(subdivision)을 유도하는데 이용될 수 있다. 비록 도 1에서 2개의 인접한 새긴 금을 보유하는 정제를 도시하긴 하지만, 상기 정제는 2개 이상의 아단위가 요구되는 경우에 더욱 많은 새긴 금을 보유할 수 있다.
따라서, 본 발명에서는 교차-연결된 고아밀로오스 전분과 제약학적 활성제를 함유하는 고형 서방형 제형을 제시하는데, 여기서 상기 고형 제형은 아단위로 분리될 수 있고, 각 아단위는 완전하거나 쪼개지지 않은 고형 제형과 실질적으로 동일한 서방형 특성을 보유한다. 제형은 이등분, 예를 들면, 2개의 단편, 또는 다른 분수적 단편, 예를 들면, ⅓ 단편 또는 ¼ 단편으로 실질적으로 균등하게 분할될 수 있다. 제형은 또한, 불균등한 단편, 예를 들면, ⅓과 ⅔ 단편으로 분할될 수도 있다.
본 명세서에 기술된 바와 같은 완전한 제제와 분리된 제제의 시험관내 분해 프로필은 일치 계수(fit factor) 또는 다른 수학적 비교(mathematical comparison)를 이용하여 비교하였다. 이런 일치 계수는 당업자에게 공지되어 있고, 상이한 제형의 생물학적 등가성(bioequivalency)을 예측하는데 이용된다. 일치 계수 f1은 두 곡선 사이에 상대적 오차(relative error), 또는 다시 말하면, 모든 측정된 포인트에서 평균 상대적 차이(mean relative difference)를 나타낸다. 일치 계수 f1은 때때로, 차이율(difference factor)로 지칭된다. 각 샘플 포인트(sample point)에 대한 평균 상대적 차이는 생물학적 등가성을 위하여 대략 0 내지 대략 15%이어야 한다. 조성물 및/또는 제제는 완전한 제형 및 완전한 제형의 아단위 사이에 대략 15% 이하, 대략 10% 이하, 또는 대략 7% 이하의 유사율을 갖는다. 일치 인자 f2는 두 곡선 사이에 차이 제곱의 평균의 로그 변환(logarithmic transformation)이다. 일치 인자 f3은 때때로, 유사율(similarity factor)로서 지칭된다. 유사율은 예로써, 아단위 형태와 완전한 제형 사이에 생물학적 등가성을 위하여 대략 50% 내지 대략 100%이어야 한다. 일부 구체예에서, 조성물 및/또는 제제는 완전한 제형 및 완전한 제형으로부터 유래된 아단위 사이에 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%의 유사율을 나타낼 수 있다.
본 명세서에 기술된 제제는 활성 성분의 혈장 농도에서 증가를 제공할 수 있는데, 이들 농도는 제형이 아단위로 분리되는 지 또는 완전한 형태로 존재하는 지에 상관없이, 적어도 10 시간, 적어도 12 시간, 적어도 18 시간, 적어도 24 시간, 또는 그 이상 동안 실질적으로 안정하게 유지된다. 1 시간 내지 24 시간 사이에 혈장 농도는 평균 혈장 농도의 대략 45% 이내, 더욱 바람직하게는, 평균 혈장 농도의 대략 30%, 가장 바람직하게는, 평균 혈장 농도의 대략 15%로 유지된다. 특정 제제에서, 활성제는 섭취후 1시간 이내에 급격한 방출이후, 적어도 24 시간 동안 대략 영차 동역학(zero order kinetics)으로 생체내 방출되고, 안정기 혈장 농도(plateau plasma concentration)에 도달한다.
특정 서방형 제제에서 용량은 환자의 요구 및 치료 의사의 요구에 따라 상당히 달라질 수 있다. 가령, 본 발명의 조성물의 용량은 환자의 증상, 연령, 체중; 치료되거나 예방되는 질환의 특성과 심각도, 투여 경로, 조성물의 형태에 따라 달라진다. 본 발명의 조성물에 대한 용량은 당업자에게 공지된 기술에 의해, 또는 본 명세서에 교시된 바와 같이 용이하게 결정될 수 있다. 특정 환자에서 가장 효과적인 치료를 산출하는 특정 조성물의 정확한 투여 시점과 양은 조성물의 활성, 약물동력학(pharmacokinetics)과 생체이용효율(bioavailability); 환자의 생리 상태(연령, 성별, 질병 유형과 단계, 전반적인 신체 상태, 특정 용량에 대한 반응성(responsiveness), 약제 유형 포함), 투여 경로 등에 좌우된다. 본 명세서에 제공된 가이드라인은 치료를 최적화하는데, 예를 들면, 최적 투여 시점 및/또는 투여량을 결정하는데 이용될 수 있는데, 이런 결정에는 개체를 모니터하고 용량 및/또는 시점을 조정하는 단계로 구성되는 통상적인 실험 정도가 요구된다.
특정의 일관된 용량은 본 명세서에 기술된 제형을 실질적으로 유사한 서방형 프로필을 보유하는 실질적으로 유사하지만 더욱 적은 아단위로 쪼갬으로써, 이러한 제형을 이용하여 맞춤할 수 있다. 가령, 체중이 가벼운 환자 및/또는 소아에게는 더욱 적은 용량이 유효할 수 있다. 대안으로, 용량은 환자에게 더욱 수용될 수 있는 더욱 작은 형태로 제공될 수도 있다. 가령, 환자는 제형의 서방형 특성을 여전히 유지하면서, 용량을 삼키기 용이한(easier-to-swallow) 분량으로 분할할 수 있다. 하나의 제형으로 환자에 따라 용량을 변경하는 능력은 예로써, 의사 또는 약사에게도 편의할 것이다.
일부 환자에서는 전형적인 권장량이 필요량보다 많을 수도 있는데, 이는 부작용의 가능성을 증가시킨다. 가령, 트라마돌(tramadol)을 복용하는 환자에서 졸음(dizziness), 메스꺼움(nausea), 변비(constipation)와 같은 부작용이 보고되었다. 트라조돈(trazodone) 제제의 경우에는 졸음, 구강 건조증(dry-mouth), 신경과민증(nervousness), 피로(fatigue)와 같은 부작용이 보고되었다. 베타히스틴(betahistidine)을 복용하는 환자에서 위장 전도(gastric upset), 메스꺼움, 두통이 보고되었다.
부작용을 감소시키는 한 가지 방법은 용량 적정(dose titration)이다. 가령, 즉시 반응(immediate response)을 요하지 않은 환자의 경우에, 권장량의 대략 1/4 내지 1/2의 용량으로 투여가 시작되고, 시간의 과정, 예를 들면, 2주 내지 4주 동안, 원하는 효과가 달성될 때까지 상기 용량이 적정되거나 증가된다. 단기의 경우에, 적정은 수주보다는 수일 동안 진행될 수 있다. 본 명세서에 기술된 제형은 예로써, 완전한 형태를 더욱 적은 용량을 위하여 개별적으로 섭취될 수 있고 더욱 많은 용량을 위하여 더욱 큰 아단위 또는 완전한 형태로 섭취될 수 있는 아단위로 분할함으로써 이와 같은 용량 적정 계획(dose titration regimen)에 이용될 수 있다. 용량 적정은 예로써, 부작용을 수용가능 수준으로 유지하면서 통증 완화를 달성하기 위하여 오피오이드(opioid)와 같은 진통제의 투여에 빈번하게 이용된다.
본 명세서에 기술된 제형은 예로써, 권장량으로 시작하고, 이후 환자의 요구에 따라 용량을 감소시키는 투약 섭생에 이용될 수 있다. 가령, 이런 섭생은 본 명세서에 기술된 바와 같이 완전한 제형을 투여하고, 이후 완전한 형태를 아단위로 분할함으로써 달성될 수 있는데, 이들 각 아단위는 더욱 적은 용량을 위하여 개별적으로 섭취될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 통상적으로, 정제의 형태로 제조된다. 정제가 당업자에게 널리 공지된 바와 같이 다양한 형상을 취할 수 있긴 하지만, 바람직한 형상은 캐플릿(caplet)이다. 이들 캐플릿은 예로써, 당분야에 공지된 바와 같이 타정기(tableting machine) 내에서 상부와 하부 펀치 세트를 이용하여, 통제된 방출 부형제와 적어도 하나의 활성제를 함유하는 조성물로 제조할 수 있다. 일부 구체예에서, 정제는 코팅, 예를 들면, 착색제(colorant)를 포함하는 불활성 코팅을 보유한다. 적절한 코팅에는 예로써, 수성 필름 코팅 중합체(aqueous film coating polymer), 예를 들면, 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 활석(talc), 마크로겔(macrogel), 이들의 혼합물이 포함된다. 적절한 착색제에는 예로써, 산화철(iron oxide), 레이크(lake), 천연 착색제(natural colorant) 및 당업자에게 공지된 다른 착색제가 포함된다. 적절하게는, 이런 코팅은 방출 동역학, 예를 들면, 완전하거나 세분된 제형의 분해 성능(dissolution performance)에 영향을 주지 않는다.
일부 구체예에서, 제형, 예를 들면, 정제는 새긴 금을 보유한다. 적절하게는, 금이 새겨진 정제 또는 금이 새겨지지 않은 정제는 높은 파괴 정확도(breaking accuracy)로 쪼개지고, 따라서, 각각의 생성된 세분(sub-division)으로부터 조화되는 또는 비례하는 방출 프로필을 담보한다. 파괴 정확도는 예로써, 동일한 정제의 분리된, 예를 들면, 이등분된 부분의 질량 균등성(mass uniformity)을 평가함으로써 결정될 수 있다. 정제의 질량 균등성은 균등성(uniformity)의 U.S.P. 검사 한계(test limit)(6% 미만의 RSD)를 이용하여 정제 단편의 평균 질량(mean mass)으로부터 상대적 표준 편차(relative standard deviation, RSD)의 관점에서 결정될 수 있다. 도 5에서는 하기 실시예 2에 기술된 바와 같은 전형적인 제제의 경우에, 6% 미만의 RSD를 달성하는 질량 균등성에 필요한 최소 정제 경도(minimum tablet hardness)가 대략 110 N임을 지시한다.
금 새기기(scoring)는 정제 컵 깊이(tablet cup depth)의 대략 0%(가령, 금 새기기 없음)에서 대략 95%까지 다양한 깊이로 진행된다. 각 정제는 1개, 2개, 또는 복수의 새긴 금(score)을 보유하고 및/또는 정제의 한쪽 또는 양쪽에 금이 새겨진다. 하기 실시예 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 금 새기기는 완전하거나 새긴 금을 따라서 쪼개질 때, 정제의 방출 프로필에 별다른 영향을 주지 않는다.
본 발명의 제제는 하기 실시예에서 기술된 바와 같은 시험관내 프로필을 보유한다. 이들 시험관내 방출 프로필은 900 ㎖의 염산염/염화나트륨 pH 1.2 용액(산성 단계)과 1시간후, 900 ㎖의 인산나트륨 1염기 완충액 pH 6.0(완충 단계) 내에서 37±0.5℃에서 분당 150회 공전(revolution)으로, U.S.P. 패들 방법(paddle method)(U.S.P. XXVI에 기술된 II형 기구)을 이용하여 측정할 수 있다. 일부 구체예에서, 제제는 상기한 방법에 의한 검사에서, 대략 30% 이하의 활성 성분이 실험 시작후 1 시간 시점까지 방출되고, 대략 35% 내지 55%의 활성 성분이 6 시간 시점까지 방출되고, 대략 80% 이하의 활성 성분이 12 시간 시점까지 방출되고 및/또는 대략 80% 초과의 활성 성분이 24 시간 시점까지 방출되는 방출 동역학을 나타낸다.
본 발명에서 고려되는 제제는 대략 4번째 투여후 정상 집단 내에서 항정-상태(steady-state), 예를 들면, 평균에 도달한다. 항정-상태에서 이들 제제에 의해 산출된 정점-저점 비율(peak-to-trough ratio)은 대략 60% 내지 대략 100%이다.
본 명세서에 기술된 제제는 제약학적 활성제와 이들의 유도체의 전달에 특히 유용하다. 유도체에는 제약학적으로 허용되는 프로드러그(prodrug), 대사물질(metabolite), 염, 에스테르 등이 포함된다. 가령, “제약학적으로 허용되는 염”은 예로써, 본 발명의 조성물에 포함되는 것들을 비롯한 화합물의 상대적으로 비-독성의 무기와 유기 산 부가염(acid addition salt)을 지칭한다.
“제약학적 활성제”는 개체 내에서 국소적으로 또는 전신적으로 작용하는 생물학적, 생리학적, 또는 약리학적 활성 물질인 임의의 화학적 모이어티(chemical moiety)를 지칭한다. “프로드러그”로서 지칭되는 제약학적 활성제의 실례는 The Merck Index, The Physicians Desk Reference, The Pharmacological Basis of Therapeutics와 같은 널리 공지된 참고문헌에서 기술되는데, 여기에는 제한 없이, 약제; 비타민; 미네랄 보충제; 질병이나 질환의 치료, 예방, 진단, 처치 또는 경감에 이용되는 물질; 신체의 구조 또는 기능에 영향을 주는 물질; 또는 생리 환경(physiological environment)에 배치된 이후에 생물학적으로 활성화되거나 더욱 높은 활성을 나타내는 프로드러그가 포함된다.
본 발명에서 고려되는 조성물과 제제는 하나이상의 제약학적 활성제를 함유한다, 가령, 조성물은 2개, 3개 또는 그 이상의 상이한 제약학적 활성제를 함유한다.
본 발명의 제약학적 활성 물질은 조성물의 목적에 따라 폭넓게 변할 수 있다. 본 명세서에 기술된 제제에는 하나 또는 복수의 상이한 제약학적 활성제가 내포된다. 유용한 제약학적 활성제의 광범위한 종류의 무제한적 실례에는 아래의 치료제 종류가 포함된다: 동화작용제(anabolic agent), 제산제(antacid), 항천식제(anti-asthmatic agent), 항콜레스테롤혈증제(anti-cholesterolemic agent)와 항지질제(anti-lipid agent), 항응고제(anti-coagulant), 항경련제(anti-convulsant), 항설사제(anti-diarrheal), 항구토제(anti-emetics), 항-감염제(anti-infective agent), 소염제(anti-inflammatory agent), 조병억제제(anti-manic agent), 항구토제(anti-nauseant), 항신생물제(anti-neoplastic agent), 비만치료제(anti-obesity agent), 해열제(anti-pyretic agent)와 진통제(analgesic agent), 경련진정제(anti-spasmodic agent), 항혈전제(anti-thrombotic agent), 요독증치료제(anti-uraemic agent), 항협심증제(anti-anginal agent), 항히스타민제(antihistamine), 진해제(anti-tussive), 식욕 억제제(appetite suppressant), 생물학적 약제(biologicals), 대뇌 확장약(cerebral dilator), 관상동맥 확장약(coronary dilator), 충혈제거제(decongestant), 이뇨제(diuretics), 진단제(diagnostic agent), 적혈구조혈제(erythropoietic agent), 거담약(expectorant), 위장 진정제(gastrointestinal sedative), 고혈당제(hyperglycemic agent), 최면제(hypnotics), 저혈당제(hypoglycemic agent), 이온 교환 수지(ion exchange resin), 완하제(laxative), 무기물 보충제(mineral supplement), 점액용해제(mucolytic agent), 신경근육 약제(neuromuscular drug), 말초혈관확장제(peripheral vasodilator), 향정신제(psychotropics), 진정제(sedative), 흥분제(stimulant), 갑상선제(thyroid agent)와 항갑상선제(anti-thyroid agent), 자궁 이완제(uterine relaxant), 비타민(vitamin), 프로드러그(pro-drug).
더욱 구체적으로, 유용한 제약학적 활성 물질의 무제한적 실례에는 아래의 치료제 종류가 포함된다: 진통제, 예를 들면, 비스테로이드성 소염 약제, 아편성 작동제와 살리실산염; 항히스타민제, 예를 들면, H1-차단제와 H2-차단제; 항-감염제, 예를 들면, 기생충약, 항혐기성제, 항생제, 아미노글리코시드 항생제, 항진균성 항생제, 세팔로스포린 항생제, 마크롤라이드 항생제, 기타 β-락탐 항생제, 페니실린 항생제, 퀴놀론 항생제, 설폰아마이드 항생제, 테트라사이클린 항생제, 항마이코박테리아제, 항결핵 항마이코박테리아제, 항원충제, 항말라리아 항원충제, 항바이러스제, 항레트로바이러스제, 옴치료제, 소변 항-감염약; 항신생물제, 예를 들면, 알킬화제, 질소 겨자 알킬화제, 나이트로소우레아 알킬화제, 항대사물질, 퓨린 유사체 항대사물질, 피리미딘 유사체 항대사물질, 호르몬 항신생물, 천연 항신생물, 항생성 천연 항신생물, 빈카 알칼로이드 천연 항신생물; 자율신경제, 예를 들면, 항콜린제, 항무스카린성 항콜린제, 맥각 알칼로이드, 부교감신경흥분제, 콜린성 작동제 부교감신경흥분제, 콜린에스테라아제 저해제 부교감신경흥분제, 교감신경차단제, α-차단제 교감신경차단제, β-차단제 교감신경차단제, 교감신경흥분제, 아드레날린성 촉진제 교감신경흥분제; 심혈관제, 예를 들면, 항협심증제, β- 차단제 항협심증제, 칼슘-채널 차단제 항협심증제, 질산염 항협심증제, 항부정맥제, 강심배당체 항부정맥제, 클래스 I 항부정맥제, 클래스 II 항부정맥제, 클래스 III 항부정맥제, 클래스 IV 항부정맥제, 고혈압치료제, α-차단제 고혈압치료제, 안지오텐신-전환 효소 저해제(ACE 저해제) 고혈압치료제, β-차단제 고혈압치료제, 칼슘-채널 차단제 고혈압치료제, 중추성 아드레날린성 고혈압치료제, 이뇨성 고혈압치료제, 말초혈관확장제 고혈압치료제, 항지방혈제, 담즙제거제 항지방혈제, HMG-COA 환원효소 저해제, 항지방혈제, 수축촉진제, 강심배당체 수축촉진제, 혈전용해제; 피부작용제, 예를 들면, 항히스타민제, 소염제, 코르티코스테로이드 소염제; 전해제와 신장 작용제, 예를 들면, 산성화제, 알칼리화제, 이뇨제, 탄산탈수효소 저해제 이뇨제, 루프 이뇨제, 삼투성 이뇨제, 포타슘 보존성 이뇨제, 티아지드 이뇨제, 전해질 대체물, 요산 배설제; 효소, 예를 들면, 췌장 효소와 혈전용해성 효소; 위장 작용제, 예를 들면, 항설사제, 항구토제, 위장 소염제, 살리실산염 위장 소염제, 제산성 항-궤양제, 위산-펌프 저해제 항-궤양제, 위 점막 항-궤양제, H2-차단제 항-궤양제, 담석용해제(cholelitholytic agent), 소화제, 토제, 완하제(laxatives)와 변비약, 운동촉진제; 조혈제, 예를 들면, 항빈혈제, 조혈 항빈혈제, 응집제, 항응고제, 지혈 응집제, 혈소판 저해제 응집제, 혈전용해성 효소 응집제, 혈장 증량제(plasma volume expander); 호르몬과 호르몬 조절제, 예를 들면, 낙태약, 부신호르몬 인자, 코르티코스테로이드 부신호르몬 인자, 안드로겐, 항-안드로겐, 항당뇨병제, 설포닐요소 항당뇨병제, 항저혈당제(antihypoglycemic agent), 경구 피임제, 프로제스틴 피임제, 에스트로겐, 임신 촉진제, 자궁수축제(oxytocics), 부갑상선 작용제, 뇌하수체 호르몬, 프로제스틴, 항갑상선 약물, 갑상선 호르몬, 진통용해제(tocolytics); 면역생물학 치료제, 예를 들면, 면역글로불린, 면역억제제, 변성 독소(toxoid), 백신; 국소 마취제, 예를 들면, 아마이드 국소 마취제와 에스테르 국소 마취제; 근골격 작용제, 예를 들면, 항-통풍(anti-gout) 소염제, 코르티코스테로이드 소염제, 금화합물(gold compound) 소염제, 면역억제성 소염제, 비스테로이드성 소염 약제(NSAID), 살리실산염 소염제, 골격근 이완제, 신경근육 차단제 골격근 이완제, 역 신경근육 차단제 골격근 이완제; 신경작용제, 예를 들면, 항경련제, 바르비투르산염 항경련제, 벤조디아제핀 항경련제, 항-편두통제, 항-파킨슨제, 항-현훈제, 아편성 작동제, 아편성 길항제; 항정신성 약물, 예를 들면, 항우울제, 헤테로환계 항우울제, 모노아민 산화효소(monoamine oxidase) 저해제(MAOI), 선택성 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI), 삼환계 항우울제, 항조약(antimanics), 항정신병약, 페노티아진(phenothiazine) 항정신병약, 불안완화제, 진정제와 최면제, 바르비투르산염 진정제와 최면제, 벤조디아제핀 불안완화제, 진정제와 최면제, 정신흥분제; 호흡성 작용제, 예를 들면, 진해제, 기관지확장제, 아드레날린성 촉진제 기관지확장제, 항무스카린성 기관지확장제, 거담약, 점액용해제(mucolytic agent), 호흡성 소염제, 호흡성 코르티코스테로이드 소염제; 독물제(toxicology agent), 예를 들면, 해독제, 중금속 길항제/킬레이트제, 약물남용 작용제, 약물남용 억제제, 약물남용 금단 작용제; 무기물; 비타민, 예를 들면, 비타민 A, 비타민 B, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K.
상기 종류로부터 유용한 제약학적 활성제의 바람직한 부류는 아래와 같다: (1) 비스테로이드성 소염 약제(NSAID) 진통제, 예를 들면, 디클로페낙(diclofenac), 이부프로펜(ibuprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 나프록센(naproxen); (2) 아편성 작동제(opiate agonist) 진통제, 예를 들면, 코데인(codeine), 펜타닐(fentanyl), 트라마돌(tramadol), 하이드로모르폰(hydromorphone), 모르핀(morphine); (3) 살리실산염(salicylate) 진통제, 예를 들면, 아스피린(aspirin); (4) H1-차단제 항히스타민제, 예를 들면, 클레마스틴(clemastine)과 테르페나딘(terfenadine); (5) H2-차단제 항히스타민제, 예를 들면, 시메티딘(cimetidine), 파모티딘(famotidine), 니자딘(nizadine), 라니티딘(ranitidine); (6) 항-감염제(anti-infective agent), 예를 들면, 무피로신(mupirocin); (7) 항혐기성 항-감염약, 예를 들면, 클로람페니콜(chloramphenicol)과 클린다마이신(clindamycin); (8) 항진균성 항생성 항-감염약, 예를 들면, 암포테리신(amphotericin) b, 클로트리마졸(clotrimazole), 플루코나졸(fluconazole), 케토코나졸(ketoconazole); (9) 마크롤라이드(macrolide) 항생성 항-감염약, 예를 들면, 아지트로마이신(azithromycin)과 에리트로마이신(erythromycin); (10) 기타 β-락탐 항생성 항-감염약, 예를 들면, 아즈트레오남(aztreonam)과 이미페넴(imipenem); (11) 페니실린 항생성 항-감염약, 예를 들면, 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 페니실린 G, 페니실린(penicillin) V; (12) 퀴놀론(quinolone) 항생성 항-감염약, 예를 들면, 시프로플록사신(ciprofloxacin)과 노르플록사신(norfloxacin); (13) 테트라사이클린 항생성 항-감염약, 예를 들면, 독시사이클린(doxycycline), 미노사이클린(minocycline), 테트라사이클린(tetracycline); (14) 항결핵 항마이코박테리아 항-감염약, 예를 들면, 이소니아지드(isoniazid)(INH)와 리팜핀(rifampin)); (15) 항원충 항-감염약, 예를 들면, 아토바쿠온(atovaquone))과 다프손(dapsone); (16) 항말라리아 항원충 항-감염약, 예를 들면, 클로로퀸(chloroquine))과 피리메타민(pyrimethamine); (17) 항-레트로바이러스 항-감염약, 예를 들면, 리토나비르(ritonavir)와 지도부딘(zidovudine); (18) 항바이러스 항-감염제, 예를 들면, 아시클로비르(acyclovir), 간시클로비르(ganciclovir), 인터페론 알파(interferon alpha), 리만타딘(rimantadine); (19) 알킬화 항신생물제, 예를 들면, 카르보플라틴(carboplatin)과 시스플라틴(cisplatin); (20) 나이트로소우레아(nitrosourea) 알킬화 항신생물제, 예를 들면, 카르무스틴(carmustine)(BCNU); (21) 항대사물질 항신생물제, 예를 들면, 메토트렉세이트(methotrexate); (22) 피리미딘 유사체 항대사물질 항신생물제, 예를 들면, 플루오르우라실(fluorouracil)(5-FU)과 젬시타빈(gemcitabine); (23) 호르몬 항신생물, 예를 들면, 고세렐린(goserelin), 레우프롤리드(leuprolide), 타목시펜(tamoxifen); (24) 천연 항신생물, 예를 들면, 알데스루킨(aldesleukin), 인터루킨-2, 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide)(VP-16), 인터페론 알파, 파클리탁셀(paclitaxel), 트레티노인(tretinoin)(ATRA); (25) 항생성 천연 항신생물, 예를 들면, 블레오마이신(bleomycin), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 미토마이신(mitomycin); (26) 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid) 천연 항신생물, 예를 들면, 빈블라스틴(vinblastine)과 빈크리스틴(vincristine); (27) 자율신경제(autonomic agent), 예를 들면, 니코틴(nicotine); (28) 항콜린성 자율신경제, 예를 들면, 벤즈트로핀(benztropine)과 트리헥실페니딜(trihexyphenidyl); (29) 항무스카린성 항콜린성 자율신경제, 예를 들면, 아트로핀(atropine)과 옥시부티닌(oxybutynin); (30) 맥각 알칼로이드(ergot alkaloid) 자율신경제, 예를 들면, 브로모크립틴(bromocriptine); (31) 콜린성 작동제 부교감신경흥분제, 예를 들면, 필로카르핀(pilocarpine); (32) 콜린에스테라아제 저해제 부교감신경흥분제, 예를 들면, 피리도스티그민(pyridostigmine); (33) α-차단제 교감신경차단제, 예를 들면, 프라조신(prazosin); (34) 9-차단제 교감신경차단제, 예를 들면, 아테놀롤(atenolol); (35) 아드레날린성 촉진제 교감신경흥분제, 예를 들면, 알부테롤(albuterol)과 도부타민(dobutamine); (36) 심혈관제, 예를 들면, 아스피린; (37) i-차단제 항협심증제, 예를 들면, 아테놀롤(atenolol)과 프로프라놀롤(propranolol); (38) 칼슘-채널 차단제 항협심증제, 예를 들면, 니페디핀(nifedipine)과 베라파밀(verapamil); (39) 질산염 항협심증제, 예를 들면, 이소소르비드 이질산염(isosorbide dinitrate)(ISDN); (40) 강심배당체(cardiac glycoside) 항부정맥제, 예를 들면, 디곡신(digoxin); (41) 클래스 I 항부정맥제, 예를 들면, 리도케인(lidocaine), 멕실레틴(mexiletine), 페니토인(phenytoin), 프로케인아마이드(procainamide), 퀴니딘(quinidine); (42) 클래스 II 항부정맥제, 예를 들면, 아테놀롤(atenolol), 메토프롤롤(metoprolol), 프로프라놀롤(propranolol), 티몰롤(timolol); (43) 클래스 III 항부정맥제, 예를 들면, 아미오다론(amiodarone); (44) 클래스 IV 항부정맥제, 예를 들면, 딜티아젬(diltiazem)과 베라파밀(verapamil); (45) α 차단제 고혈압치료제, 예를 들면, 프라조신(prazosin); (46) 안지오텐신-전환 효소(angiotensin-converting enzyme)(ACE) 저해제 고혈압치료제, 예를 들면, 캅토프릴(captopril)과 엔알라프릴(enalapril); (47) β-차단제 고혈압치료제, 예를 들면, 아테놀롤(atenolol), 메토프롤롤(metoprolol), 나돌롤(nadolol), 프로파놀롤(propanolol); (48) 칼슘-채널 차단제 고혈압치료제, 예를 들면, 딜티아젬(diltiazem)과 니페디핀(nifedipine); (49) 중추성 아드레날린성 고혈압치료제, 예를 들면, 클로니딘(clonidine)과 메틸도파(methyldopa); (50) 이뇨성 고혈압치료제, 예를 들면, 아밀로리드(amiloride), 푸로세마이드(furosemide), 하이드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide)(HCTZ), 스피로놀락톤(spironolactone); (51) 말초혈관확장제 고혈압치료제, 예를 들면, 하이드랄라진(hydralazine)과 미녹시딜(minoxidil); (52) 항지방혈제, 예를 들면, 젬피브로질(gemfibrozil)과 프로부콜(probucol); (53) 담즙제거제 항지방혈제, 예를 들면, 콜레스티라민(cholestyramine); (54) HMG-CoA 환원효소 저해제 항지방혈제, 예를 들면, 로바스타틴(lovastatin)과 프라바스타틴(pravastatin); (55) 수축촉진제, 예를 들면, 암리논(amrinone), 도부타민(dobutamine), 도파민(dopamine); (56) 강심배당체 수축촉진제, 예를 들면, 디곡신(digoxin); (57) 혈전용해제, 예를 들면, 알테플라아제(alteplase)(TPA), 아니스트렙플라아제(anistreplase), 스트렙토키나아제(streptokinase), 우로키나아제(urokinase); (58) 피부작용제, 예를 들면, 콜히친(colchicine), 이소트레티노인(isotretinoin), 메토트렉세이트, 미녹시딜(minoxidil), 트레티노인(tretinoin)(ATRA); (59) 피부 코르티코스테로이드 소염제, 예를 들면, 베타메타손(betamethasone)과 덱사메타손(dexamethasone); (60) 항진균성 항-감염약, 예를 들면, 암포테리신 B, 클로트리마졸, 미코나졸(miconazole), 니스타틴(nystatin); (61) 항바이러스 항-감염약, 예를 들면, 아실클로비르(acyclovir); (62) 항신생물, 예를 들면, 플루오르우라실(5-FU); (63) 전해제와 신장 작용제, 예를 들면, 락툴로오스(lactulose); (64) 루프 이뇨제(loop diuretics), 예를 들면, 푸로세마이드(furosemide); (65) 포타슘 보존성 이뇨제, 예를 들면, 트리암테렌(triamterene); (66) 티아지드 이뇨제, 예를 들면, 하이드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide)(HCTZ); (67) 요산 배설제, 예를 들면, 프로베네시드(probenecid); (68) 효소, 예를 들면, RNase와 DNase; (69) 혈전용해성 효소, 예를 들면, 알테플라아제(alteplase), 아니스트레플라아제(anistreplase), 스트렙토키나아제(streptokinase), 우로키나아제(urokinase); (70) 항구토제, 예를 들면, 프로클로르페라진(prochlorperazine); (71) 살리실산염 위장 소염제, 예를 들면, 설파살라진(sulfasalazine); (72) 위산-펌프 저해제 항-궤양제, 예를 들면, 오메프라졸(omeprazole); (73) H2-차단제 항-궤양제, 예를 들면, 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘(nizatidine), 라니티딘; (74) 소화제, 예를 들면, 판크렐리파아제(pancrelipase); (75) 운동촉진제, 예를 들면, 에리트로마이신; (76) 펜타닐; (77) 조혈 항빈혈제, 예를 들면, 에리트로포이에틴(erythropoietin), 필그라스팀(filgrastim)(G-CSF), 사르그라모스팀(sargramostim)(GM-CSF); (78) 응집제(coagulation agent), 예를 들면, 항혈우병 인자(antihemophilic factor) 1-10(AHF 1-10); (79) 항응고제(anticogulant), 예를 들면, 와파린(warfarin); (80) 혈전용해성 효소 응집제, 예를 들면, 알테플라아제, 아니스트레플라아제, 스트렙토키나아제, 우로키나아제; (81) 호르몬과 호르몬 조절제, 예를 들면, 브로모크립틴(bromocriptine); (82) 낙태약, 예를 들면, 메토트렉세이트; (83) 항당뇨병제, 예를 들면, 인슐린(insulin); (84) 경구 피임제, 예를 들면, 에스트로겐(estrogen)과 프로제스틴(progestin); (85) 프로제스틴 피임제, 예를 들면, 레보노르제스트렐(levonorgestrel)과 노르제스트렐(norgestrel); (86) 에스트로겐, 예를 들면, 공액된 에스트로겐, 디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol)(DES), 에스트로겐(에스트라디올(estradiol), 에스트론(estrone), 에스트로피페이트(estropipate)); (87) 임신 촉진제, 예를 들면, 클로미펜(clomiphene), 사람융모성 생식샘자극호르몬(human chorionic gonadatropin)(HCG), 메노트로핀(menotropin); (88) 부갑상선 작용제(parathyroid agent), 예를 들면, 칼시토닌(calcitonin); (89) 뇌하수체 호르몬, 예를 들면, 데스모프레씬(desmopressin), 고세렐린(goserelin), 옥시토신(oxytocin), 바소프레씬(vasopressin)(ADH); (90) 프로제스틴, 예를 들면, 메드록시프로제스테론(medroxyprogesterone), 노레틴드론(norethindrone), 프로제스테론(progesterone); (91) 갑상선 호르몬, 예를 들면, 레보티록신(levothyroxine); (92) 면역생물학 치료제(immunobiologic agent), 예를 들면, 인터페론 베타-1b와 인터페론 감마-1b; (93) 면역글로불린, 예를 들면, 면역글로불린 IM, IMIG, IGIM과 면역글로불린 IV, IVIG, IGIV; (94) 아마이드 국소 마취제, 예를 들면, 리도케인(lidocaine); (95) 에스테르 국소 마취제, 예를 들면, 벤조케인(benzocaine)과 프로케인(procaine); (96) 근골격 코르티코스테로이드 소염제, 예를 들면, 베클로메타손(beclomethasone), 베타메타손(betamethasone), 코르티손(cortisone), 덱사메타손(dexamethasone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 프레드니손(prednisone); (97) 근골격 소염 면역억제제, 예를 들면, 아자티오프린(azathioprine), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 메토트렉세이트; (98) 근골격 비스테로이드성 소염 약제(NSAID), 예를 들면, 디클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 케톨락(ketorlac), 나프록센; (99) 골격근 이완제, 예를 들면, 바클로펜(baclofen), 사이클로벤자프린(cyclobenzaprine), 디아제팜(diazepam); (100) 역 신경근육 차단제 골격근 이완제, 예를 들면, 피리도스티그민(pyridostigmine); (101) 신경작용제, 예를 들면, 니모디핀(nimodipine), 릴루졸(riluzole), 타크린(tacrine), 트라조돈(trazodon), 티클로피딘(ticlopidine); (102) 항경련제, 예를 들면, 카르바마제핀(carbamazepine), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리진(lamotrigine), 페니토인(phenytoin), 발프로산(valproic acid); (103) 바르비투르산염(barbiturate) 항경련제, 예를 들면, 페노바르비탈(phenobarbital)과 프리미돈(primidone); (104) 벤조디아제핀(benzodiazepine) 항경련제, 예를 들면, 클로나제팜(clonazepam), 디아제팜(diazepam), 로라제팜(lorazepam); (105) 항-파킨슨제, 예를 들면, 브로모크립틴(bromocriptine), 레보도파(levodopa), 카르비도파(carbidopa),
페르골리드(pergolide); (106) 항-현훈제(anti-vertigo agent), 예를 들면, 메클리진(meclizine); (107) 아편성 작동제, 예를 들면, 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 메타돈, 트라마돌, 모르핀; (108) 아편성 길항제, 예를 들면, 우알록손(ualoxone); (109) β-차단제 항-녹내장제, 예를 들면, 티몰롤(timolol); (110) 동공 축소제 항-녹내장제, 예를 들면, 필로카르핀(pilocarpine); (111) 안과용 아미노글리코시드 항-감염제, 예를 들면, 젠타마이신(gentamicin), 네오마이신(neomycin), 토브라마이신(tobramycin); (112) 안과용 퀴놀론 항-감염제, 예를 들면, 시프로플록사신, 노르플록사신, 오플록사신(ofloxacin); (113) 안과용 코르티코스테로이드 소염제, 예를 들면, 덱사메타손(dexamethasone)과 프레드니솔론(prednisolone); (114) 안과용 비스테로이드성 소염 약제(NSAID), 예를 들면, 디클로페낙; (115) 항정신병약(antipsychotics), 예를 들면, 클로자핀(clozapine), 할로페리돌(haloperidol), 리스페리돈(risperidone); (116) 벤조디아제핀 불안완화제, 진정제와 최면제, 예를 들면, 클로나제팜, 디아제팜, 로라제팜, 옥사제팜(oxazepam), 프라제팜(prazepam); (117) 정신흥분제(psychostimulant), 예를 들면, 메틸페니데이트(methylphenidate)와 페몰린(pemoline); (118) 진해제(antitussive), 예를 들면, 코데인; (119) 기관지확장제(bronchodilator), 예를 들면, 테오필린(theophylline); (120) 아드레날린성 촉진제 기관지확장제, 예를 들면, 알부테롤(albuterol); (121) 호흡성 코르티코스테로이드 소염제, 예를 들면, 덱사메타손(dexamethasone); (122) 해독제(antidote), 예를 들면, 플루마제닐(flumazenil)과 날록손(naloxone); (123) 중금속 길항제/킬레이트제, 예를 들면, 페니실라민(penicillamine); (124) 약물남용 억제제, 예를 들면, 디설피람(disulfiram), 날트렉손(naltrexone), 니코틴(nicotine); (125) 약물남용 금단 작용제(withdrawal substance abuse agent), 예를 들면, 브로모크립틴(bromocriptine); (126) 무기물, 예를 들면, 철, 칼슘, 마그네슘; (127) 비타민 B 화합물, 예를 들면, 시아노코발라민(cyanocobalamin)(비타민 B12)과 니아신(niacin)(비타민 B3); (128) 비타민 C 화합물, 예를 들면, 아스코르브산(ascorbic acid); (129) 비타민 D 화합물, 예를 들면, 칼시트리올(calcitriol); (130) 히스타민형 약제, 예를 들면, 베타히스틴 염산염(betahistine hydrochloride).
일부 구체예에서, 본 명세서에 기술된 조성물은 중량으로 대략 15% 이상, 예를 들면, 중량으로 대략 15% 내지 대략 60%, 또는 대략 20% 내지 대략 60%, 또는 대략 20% 내지 대략 55%의 제약학적 활성 성분을 함유한다. 다른 구체예에서, 본 발명에서 고려되는 조성물은 중량으로 대략 15% 이상, 예를 들면, 중량으로 대략 15% 내지 대략 85%, 또는 대략 20% 내지 대략 85%, 또는 대략 20% 내지 대략 60%, 또는 대략 20% 내지 대략 50%, 또는 대략 30% 내지 대략 50%의 통제된 방출 부형제, 예를 들면, 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 함유한다. 적절하게는, 본 발명에 따른 조성물은 중량으로 대략 15% 내지 대략 50%, 바람직하게는, 중량으로 대략 25% 내지 대략 50%의 활성 성분 및 중량으로 대략 20% to 60%, 바람직하게는, 중량으로 대략 25% 내지 대략 50%의 통제된 방출 부형제를 함유한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 중량으로 대략 5% 내지 대략 50%의 활성 성분 및 중량으로 대략 30% 내지 대략 50%의 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 함유하는 조성물에 관계한다.
본 발명에서 고려되는 통제된 방출 부형제는 이러한 부형제를 함유하는 제제가 앞서 기술된 방출 특성 및/또는 치료 작용(therapeutic action)을 나타낸다면, 당업자에게 널리 공지된 바와 같이 상당히 변할 수 있다. 통제된 방출 부형제에는 교차-연결된 전분, 하이드로겔(hydrogel), 셀룰로오스(cellulose) 및/또는 중합체, 당업자에게 공지된 다른 통제된 방출 부형제가 포함된다.
한 구체예에서, 통제된 방출 부형제는 적절하게는, 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 포함하는데, 여기서 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 옥시염화인으로 교차-연결되고 및/또는 하이드록시프로필 측쇄를 보유한다. 적절한 부형제는 Labopharm, Inc.(Laval, Canada)에 의해 개발되었고 상품명 CONTRAMID®로 상업적으로 구매가능하다. CONTRAMID® 부형제의 합성은 예로써, U.S. Patent No, 6,607,748에서 기술된다. 본 발명에서 고려되는 조성물은 하나이상의 부가적인 통제된 방출 부형제와 함께 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 함유할 수 있다.
전분의 교차-연결(cross-linking)은 전분을 변화시키는 강력한 방법을 대표한다. 일반적으로, 전분 과립(granule)은 교차-연결되면 전단(shear) 또는 열에 대한 페이스트(paste)의 저항성(resistance)이 증가한다. 이런 화학적으로 교차-연결된 전분은 바람직한 부드러운 질감(texture)을 제공하고, 처리 공정(processing operation)과 통상의 저장 기간(shelf life) 동안 점도 안정성(viscosity stability)을 보유한다. 일부 구체예에서, 본 발명에서 고려되는 교차-연결된 고아밀로오스 전분은 교차-연결후 젤라틴화(gelatinization)된다. 바람직한 구체예에서, 고아밀로오스 전분의 교차-연결은 젤라틴화에 앞서, 부가적인 화학적 변형(가령, 하이드록시프로필화(hydroxypropylation))을 필요로 한다.
고아밀로오스 전분의 교차-연결은 당분야에 공지된 절차에 따라 실현될 수 있다. 가령, 아밀로오스의 교차-연결은 알칼리성 매체(alkaline medium) 내에서 아밀로오스를 에피클로로히드린(epichlorohydrin)과 반응시킴으로써 Mateescu[BlOCHEMIE 60: 535-537 (1978)]에 기술된 방식으로 달성될 수 있다. 동일한 방식으로, 전분은 에피클로로히드린(epichlorohydrin), 아디프산 무수물(adipic acid anhydride), 나트륨 트리메타인산염(sodium trimetaphosphate), 옥시염화인(phosphorous oxychloride), 또는 2,3-디브로모프로파놀(2,3-dibromopropanol), 아세트산(acetic acid)과 2염기 또는 3염기 카르복실산(dibasic 또는 tribasic carboxylic acid)의 선형 혼합된 무수물, 비닐 설폰(vinyl sulfone), 디에폭사이드(diepoxide), 시아누르산 염화물(cyanuric chloride), 헥사하이드로-1,3,5-트리스아크릴로일-s-트리아진, 헥사메틸렌 디이소시아네이트(hexamethylene diisocyanate), 톨루엔 2,4-디이소시아네이트(toluene 2,4-diisocyanate), N,N-메틸렌비스아크릴아마이드(N,N-methylenebisacrylamide), N,N'-비스(하이드록시메틸) 에틸렌요소, 혼합 탄산-카르복실산 무수물(mixed carbonic-carboxylic acid anhydride), 탄산과 다염기성 카르복실산(polybasic carboxylic acid)의 이미다졸라이드(imidazolide), 다염기성 카르복실산의 이미다졸륨 염(imidazolium salt), 폴리카르복실산(polycarboxylic acid)의 구아니딘 유도체(guanidine derivative)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다른 교차-연결제에서 선택되는 시약으로 교차-연결될 수도 있다. 이용되는 반응 조건은 이용된 교차-연결제(cross-linking agent)의 유형과 양 및 전분의 기부(base) 농도, 양, 유형에 따라 달라진다.
대략 40% w/w 이상의 아밀로오스를 포함하는 전분이 교차-연결된 고아밀로오스 전분, 예를 들면, 완두콩과 주름진 완두콩(wrinkled pea) 전분, 콩 전분, 하이브리드(hybrid) 또는 유전자 조작된 타피오카 또는 감자 전분, 또는 임의의 다른 뿌리, 괴경(tuber) 또는 곡물(cereal) 전분을 형성하는데 이용될 수 있다. 적절하게는, 대략 70% w/w 아밀로오스를 포함하는 고아밀로오스 전분이 기부 물질(base material)로서 이용된다. 가령, 고아밀로오스 전분, Cerestar AmyloGel 03003(Cerestar U.S.A. Inc.)이 이용된다. 특정 제제에서, 부형제는 옥시염화인으로 교차-연결된 중량으로 대략 65% 내지 대략 75% 아밀로오스를 포함하는 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 포함한다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 제약학적으로 허용되는 첨가제를 선택적으로 함유할 수도 있다. 이들 첨가제에는 예로써, 당(sugar), 예를 들면, 락토오스(lactose), 글루코오스(glucose), 수크로오스(sucrose); 다른 전분, 예를 들면, 옥수수 전분과 감자 전분; 셀룰로오스와 이의 유도체, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(sodium carboxymethyl cellulose), 에틸 셀룰로오스(ethyl cellulose), 셀룰로오스 아세테이트(cellulose acetate); 분말 트래거캔스(powdered tragacanth); 맥아(malt); 젤라틴(gelatin); 활석(talc); 글리콜(glycol), 예를 들면, 프로필렌 글리콜(propylene glycol); 폴리올(polyol), 예를 들면, 글리세린(glycerin), 소르비톨(sorbitol), 만니톨(mannitol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol); 에스테르(ester), 예를 들면, 올레인산에틸(ethyl oleate)과 라우린산에틸(ethyl laurate); 아가(agar); 완충제(buffering agent), 예를 들면, 수산화마그네슘(magnesium hydroxide)과 수산화알루미늄(aluminum hydroxide); 알긴산(alginic acid); 제약학적 제제에 이용되는 다른 비-독성 융화성 물질이 포함될 수 있다. 이들 첨가제에는 착색제(colorant) 및/또는 미각-마스킹(taste-masking) 첨가제 역시 포함될 수 있다.
가령, 본 명세서에 기술된 조성물은 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 결합제, 용해제, 산성화제, 구멍 형성제, 윤활제, 활택제의 혼합물 중에서 임의의 한 가지를 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물을 제공하는데 이용되는 바람직한 제약학적 첨가제에는 예로써, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 하이드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethylcellulose), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 인산제이칼슘(dicalcium phosphate), 인산칼슘(calcium phosphate), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 등과 같은 결합제; 포비돈(povidone), 세틸피리디늄 염화물(cetylpyridinium chloride) 염화물 등과 같은 용해제; 알긴산(alginic acid), 구연산(citric acid), 숙신산(succinic acid), 담즙산(bile acid) 등과 같은 산성화제; 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 만니톨(mannitol) 등과 같은 구멍 형성제; 스테아릴푸마르산나트륨(sodium stearyl fumarate), 스테아르산마그네슘(magnesium stearate), 스테아르산칼슘(calcium stearate), 스테아르산(stearic acid), 경화된 식물성 오일(hydrogentated vegetable oil) 등과 같은 윤활제 및/또는 콜로이드성 이산화규소, 활석 등과 같은 활택제가 포함된다. 당업자에게 널리 공지된 다른 첨가제 역시 본 발명의 기술적 사상과 범위를 벗어남 없이, 본 발명에 따른 조성물에 내포될 수 있다.
가령, 한 구체예에서, 조성물은 중량으로 대략 10% 내지 50% 활성 성분, 예를 들면, 트라마돌, 아세트아미노펜, 베타히스틴; 중량으로 대략 20% 내지 60% 교차-연결된 고아밀로오스 전분(가령, CONTRAMID® 교차-연결된 고아밀로오스 전분); 중량으로 대략 10% 내지 25% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스; 중량으로 대략 1% 내지 5% 스테아릴푸마르산나트륨; 최대 1 무게 백분율(weight percent) 콜로이드성 이산화규소를 함유한다.
트라조돈을 함유하는 전형적인 서방형 제제의 5 ㎏ 배치(batch)를 생산하기 위한 전형적인 제제 프로토콜에서, CONTRAMID® 부형제, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 트라조돈 HCl, 스테아릴푸마르산나트륨은 개별적으로 칭량하고 30 메시(mesh) 필터를 통하여 거른다. 콜로이드성 이산화규소는 칭량하고, CONTRAMID®과 미리 혼합하고, 30 메시 필터를 통하여 거르고, 10-30초, 예를 들면, 15초간 혼합하여 프리 혼합물(pre-blend)을 생산한다. 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 트라조돈과 CONTRAMID® 콜로이드성 이산화규소 프리 혼합물은 합치고 5-10분, 예를 들면, 7분 동안 혼합하여 벌크 혼합물(bulk blend)을 생산한다. 생산된 벌크 혼합물의 소량을 스테아릴푸마르산나트륨과 합치고 20-60초, 예를 들면, 30초간 혼합한다. 생산된 스테아릴푸마르산나트륨 혼합물은 나머지 벌크 혼합물과 합치고, 생산된 혼합물은 대략 2-6분, 예를 들면, 4분 동안 혼합한다. 최종 혼합물(final blend)은 27 kN의 압축 압력(compression pressure)을 이용하여 정제로 압축한다. 캐플릿(caplet)은 캐플릿 표준 오목 펀치(standard concave punch)를 이용하여 형성한다.
본 발명은 아래의 실시예에 의해 예시되는데, 이들 실시예는 설명의 목적으로 제공되고 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
실시예
1
표 1에 열거된 조성을 갖는 서방형 300 ㎎ 트라조돈-함유 제제(제제 1)를 제조하였다.
성분 | 정제(㎎) | 정제% |
CONTRAMID® 부형제 | 200 | 32.1 |
트라조돈 HCl | 300 | 48.2 |
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 K100M | 100 | 16.1 |
콜로이드성 이산화규소 | 3 | 0.5 |
스테아릴푸마르산나트륨 | 9 | 1.4 |
Opadry II, Pink 85F94306 | 10.4 | 1.7 |
총합 | 622.4 | 100 |
제제 1은 정제로 압축하고 분석하였다. 완전한 제형 및 완전한 제형을 두 부분으로 깨뜨림으로써 산출된 세분된(이등분된) 제형의 시험관내 방출 동역학을 아래와 같이 측정하였다.
간단히 말하면, 제제 1의 시험관내 방출 동역학은 900 ㎖의 염산염/염화나트륨 pH 1.2 용액(산성 단계)과 1 시간후, 900 ㎖의 인산나트륨 1염기 완충액 pH 6.0(완충 단계) 내에서 37±0.5℃에서 분당 150회 공전(revolution)으로, U.S.P. 패들 방법(paddle method)(U.S.P. XXVI에 기술된 II형 기구)을 이용하여 측정하였다. 도 2에 도시된 시험관내 분해 프로필은 이러한 제제에서, 완전한 정제와 이등분된 정제 둘 모두의 방출 프로필이 73-9의 유사율(similarity factor) 및 6.1의 차이율(difference factor)을 갖는다는 것을 입증한다.
이에 더하여, 방출 동역학에 대한 상이한 새긴 금 깊이의 효과를 측정하였다. 23% 금 새기기와 95% 금 새기기를 보유하는 2가지 정제 형태의 시험관내 방출 동역학은 각각, 도 3과 4에서 도시된다. 도 3과 4에서는 이러한 제제(완전한 정제, 또는 새긴 금을 따라서 완전한 정제를 깨뜨림으로써 산출된 세분된 정제)의 시험관내 방출 프로필이 금 새기기 깊이에 의해 별다른 영향을 받지 않는다는 것을 증명한다.
실시예
2
표 2에 열거된 조성을 갖는 서방형 150 ㎎ 트라조돈-함유 제제(제제 2)를 제조하였다.
성분 | 정제(㎎) | 정제% |
CONTRAMID® 부형제 | 252 | 46.8 |
트라조돈 HCl | 150 | 27.8 |
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 K100M | 126 | 23.4 |
콜로이드성 이산화규소 | 3 | 0.5 |
스테아릴푸마르산나트륨 | 8 | 1.5 |
총합 | 540 | 100 |
제제 2는 정제로 압축하였다. 6% 미만의 RSD를 달성하는 균등성(uniformity)의 U.S.P. 검사 한계(test limit)를 이용한, 상기 제제에 대한 질량 균등성 검사(mass uniformity testing)는 질량 균등성을 달성하기 위하여 필요한 최소 정제 경도(minimum tablet hardness)가 대략 110N임을 지시한다(도 5 참조).
완전한 제형 및 완전한 제형을 두 부분으로 깨뜨림으로써 산출된 세분된(이등분된) 제형의 시험관내 방출 동역학은 실시예 1에 기술된 바와 같이 측정하였다. 도 6에 도시된 시험관내 분해 프로필은 이러한 제제에서, 완전한 정제와 이등분된 정제 둘 모두의 방출 프로필이 73.4의 유사율 및 6.4의 차이율을 갖는다는 것을 입증한다.
실시예
3
표 3에 열거된 조성을 갖는 서방형 300 ㎎ 트라마돌-함유 제제(제제 3)를 제조하였다.
성분 | 정제(㎎) | 정제% |
CONTRAMID® 부형제 | 200 | 32.7 |
트라조돈 HCl | 300 | 49.0 |
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 K100M | 100 | 16.3 |
콜로이드성 이산화규소 | 3 | 0.5 |
스테아릴푸마르산나트륨 | 9 | 1.5 |
총합 | 612 | 100 |
상기 제제는 정제로 압축하였다. 완전한 제형 및 완전한 제형을 두 부분으로 깨뜨림으로써 산출된 세분된(이등분된) 제형의 시험관내 방출 동역학은 아래와 같이 측정하였다. 간단히 말하면, 완전한 정제와 이등분된 정제의 시험관내 방출 동역학은 900 ㎖의 인산나트륨 1염기 완충액 pH 6.8 내에서 37±0.5℃에서 분당 100회 공전(revolution)으로, U.S.P. 바스켓 방법(basket method)(U.S.P. XXVI에 기술된 I형 기구)을 이용하여 측정하였다. 도 7에 도시된 시험관내 분해 프로필은 이러한 제제에서, 완전한 정제와 이등분된 정제 둘 모두의 방출 프로필이 58.3의 유사율 및 14.2의 차이율을 갖는다는 것을 입증한다.
실시예
4
표 4에 열거된 조성을 갖는 서방형 300 ㎎ 아세트아미노펜-함유 제제(제제 4)를 제조할 수 있다.
성분 | 정제(㎎) | 정제% |
CONTRAMID® 부형제 | 200 | 32.1 |
아세트아미노펜 | 300 | 48.2 |
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 K100M | 100 | 16.1 |
콜로이드성 이산화규소 | 3 | 0.5 |
스테아릴푸마르산나트륨 | 9 | 1.4 |
총합 | 612 | 100 |
이러한 제제에서, 정제로 압축되는 완전한 제형과 이등분된 제형은 실질적으로 유사한 시험관내 방출 동역학을 나타낼 것으로 예상된다.
실시예
5
표 5에 열거된 조성을 갖는 서방형 48 ㎎ 베타히스틴-함유 제제(제제 5)를 제조할 수 있다.
성분 | 정제(㎎) | 정제% |
CONTRAMID® 부형제 | 168 | 54.90 |
베타히스틴 HCl | 48 | 15.69 |
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 K100M | 84 | 27.45 |
콜로이드성 이산화규소 | 1.5 | 0.49 |
스테아릴푸마르산나트륨 | 4.5 | 1.47 |
총합 | 306 | 100.00 |
이러한 제제에서, 정제로 압축되는 완전한 제형과 이등분된 제형은 실질적으로 유사한 시험관내 방출 동역학을 나타낼 것으로 예상된다.
비록 본 발명이 바람직한 구체예에 의해 예시되긴 했지만, 본 발명은 아래에 첨부된 특허청구범위에서 정의되는 본 발명의 기술적 사상과 범위를 벗어나지 않는 이들 구체예의 광범위한 개변을 포괄한다.
Claims (42)
- 고형 모놀리식 서방형 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은a. 용매 접근가능 표면(solvent accessible surface)을 보유하는 서방형 매트릭스(sustained release matrix), 여기서 상기 매트릭스는 교차-연결된 고아밀로오스 전분(high amylose 전분)을 포함하고;b. 매트릭스 내에 처리된 적어도 하나의 제약학적 활성제의 효과량을 함유하고,상기 조성물은 100 N 이상의 경도를 보유하는 것을 특징으로 하는 고형 모놀리식 서방형 제약학적 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 경도는 100 N 내지 350 N의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 모놀리식 서방형 제약학적 조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 포유동물에 투여되면 최초 투여후 적어도 1 시간 내지 적어도 24 시간 동안 활성제의 효과적인 혈장 농도(plasma concentration)를 달성하는 것을 특징으로 하는 고형 모놀리식 서방형 제약학적 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 3중 어느 한 항에 있어서, 용매 접근가능 표면은 조성물이 새긴 금(score)을 따라서 세분되어 적어도 2개의 아단위가 생산되도록 하는 새긴 금의 경계를 한정하고, 각 아단위는 새로운 용매 접근가능 표면을 보유하는 것을 특징으로 하는 고형 모놀리식 서방형 제약학적 조성물.
- 청구항 4에 있어서, 적어도 하나의 아단위는 이러한 아단위가 유래된 완전한 조성물과 실질적으로 동일한 방출 동역학의 활성제를 보유하는 것을 특징으로 하는 고형 모놀리식 서방형 제약학적 조성물.
- 청구항 4 또는 청구항 5항에 있어서, 적어도 하나의 아단위 및 이러한 아단위가 유래된 조성물의 분해 프로필은 적어도 50%의 유사율(similarity factor)을 갖는 것을 특징으로 하는 고형 모놀리식 서방형 제약학적 조성물.
- 청구항 6에 있어서, 유사율은 적어도 55%인 것을 특징으로 하는 고형 모놀리식 서방형 제약학적 조성물.
- 고형 서방형 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은a. 용매 접근가능 표면을 보유하는 서방형 매트릭스, 여기서 매트릭스는 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 포함하고;b. 매트릭스 내에 처리된 제약학적 활성제의 효과량을 함유하고,상기 조성물은 조성물이 쪼개져 새로운 용매 접근가능 표면이 발생될 때 실질적으로 동일한 방출 동역학을 나타내는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제약학적 조성물.
- 고형 서방형 제약학적 조성물에 있어서, 상기 조성물은a. 교차-연결된 고아밀로오스 전분을 포함하는 서방형 매트릭스;b. 매트릭스 내에 처리된 제약학적 활성제의 효과량을 함유하고,상기 조성물은 적어도 2개의 아단위로 분할될 수 있고, 각 아단위는 이러한 아단위가 유래된 조성물과 실질적으로 동일한 방출 프로필의 활성제를 방출하는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제약학적 조성물.
- 청구항 8 또는 청구항 9에 있어서, 100 N 이상의 경도를 보유하는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제약학적 조성물.
- 청구항 10에 있어서, 100 N 내지 180 N 범위의 경도를 보유하는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제약학적 조성물.
- 청구항 8 내지 청구항 11중 어느 한 항에 있어서, 모놀리식(monolithic)인 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제약학적 조성물.
- 청구항 9 내지 청구항 12중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 아단위 및 이러한 아단위가 유래된 조성물의 분해 프로필은 적어도 50%의 유사율을 갖는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제약학적 조성물.
- 청구항 13에 있어서, 유사율은 적어도 55%인 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제약학적 조성물.
- 청구항 4 내지 청구항 8중 어느 한 항에 있어서, 새로운 용매 접근가능 표면은 용매와 접촉 시에 장벽을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제약학적 조성물.
- 청구항 4 내지 청구항 8중 어느 한 항에 있어서, 아단위 및 이러한 아단위가 유래된 완전한 조성물은 생물학적으로 등가성(bioequivalent)인 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제약학적 조성물.
- 교차-연결된 고아밀로오스 전분 및 전분 내에 처리된 적어도 하나의 제약학적 활성제를 함유하는 고형 서방형 제형에 있어서, 상기 고형 제형은 아단위로 세분될 수 있고, 각 아단위는 완전한 고형 제형과 실질적으로 동일한 서방형 특성을 보유하는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제형.
- 청구항 17에 있어서, 각 아단위는 적어도 12 시간 동안 활성제를 방출하는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제형.
- 청구항 18에 있어서, 각 아단위는 적어도 18 시간 동안 활성제를 방출하는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제형.
- 청구항 18에 있어서, 각 아단위는 적어도 24 시간 동안 활성제를 방출하는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제형.
- 청구항 17 내지 청구항 20중 어느 한 항에 있어서, 100 N 이상의 경도를 보유하는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제형.
- 청구항 17 내지 청구항 21중 어느 한 항에 있어서, 각 아단위는 완전한 고형 제형에 생물학적으로 등가성인 것을 특징으로 하는 고형 서방형 제형.
- 청구항 1 내지 청구항 22중 어느 한 항에 있어서, 중량으로 15% 내지 60%의 활성 성분 및 중량으로 대략 15% 내지 85%의 전분을 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 23에 있어서, 중량으로 20% 내지 50%의 활성 성분 및 중량으로 20% 내지 50%의 전분을 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 24에 있어서, 중량으로 35% 내지 50%의 활성 성분 및 중량으로 20% 내지 50%의 전분을 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 25중 어느 한 항에 있어서, 전분은 옥시염화인(phosphorus oxychloride)으로 교차 연결되는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 26중 어느 한 항에 있어서, 전분은 하이드록시프로필(hydroxypropyl) 측쇄를 보유하는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 27중 어느 한 항에 있어서, 활성제는 항우울제 또는 진통제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 28에 있어서, 항우울제는 트라조돈(trazodone)인 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 28에 있어서, 진통제는 트라마돌(tramadol), 아세트아미노펜(acetaminophen) 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 30중 어느 한 항에 있어서, 제약학적 첨가제를 더욱 함유하는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 31에 있어서, 제약학적 첨가제는 결합제, 용해제, 산성화제, 구멍 형성제, 윤활제, 활택제에서 선택되는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 32에 있어서, 결합제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)인 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 32에 있어서, 윤활제는 스테아릴푸마르산나트륨(sodium stearyl fumarate)인 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 32에 있어서, 활택제는 콜로이드성 이산화규소(colloidal silicon dioxide)인 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 35중 어느 한 항에 있어서, 정제(tablet) 형태인 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 36에 있어서, 정제는 새긴 금(score)을 보유하는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 35중 어느 한 항에 있어서, 캐플릿(caplet) 형태인 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 38에 있어서, 캐플릿은 금이 새겨지는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 37 또는 청구항 39에 있어서, 새긴 금을 따라서 분열되면 새로운 용매 접근가능 표면을 발생시키는 것을 특징으로 하는 고형 서방형 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 40중 어느 한 항의 조성물을 생산하는 방법.
- 포유동물을 치료하는 방법에 있어서, 청구항 1 내지 청구항 40중 어느 한 항의 조성물을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 치료 방법.
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ITMI20071603A1 (it) * | 2007-08-03 | 2009-02-04 | Acraf | Trazodone e trazodone cloridrato in forma purificata |
ES2692437T3 (es) * | 2007-08-13 | 2018-12-03 | Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc | Fármacos resistentes al abuso, método de uso y método de preparación |
CN101827590A (zh) * | 2007-10-16 | 2010-09-08 | 莱博法姆公司 | 用于持续释放对乙酰氨基酚和曲马多的双层组合物 |
CA2707980C (en) | 2007-12-17 | 2015-05-12 | Labopharm Inc. | Misuse preventative, controlled release formulation |
FR2928836B1 (fr) * | 2008-03-21 | 2011-08-26 | Servier Lab | Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif |
UA102706C2 (ru) * | 2008-10-27 | 2013-08-12 | Алза Корпорейшн | Лекарственная форма ацетаминофена и комплекса трамадола с замедленным действием для перорального приема |
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WO2012072665A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Pharmaneuroboost N.V. | Compositions comprising pipamperone and serotonin antagonist reuptake inhibitors |
US9114902B2 (en) | 2011-03-22 | 2015-08-25 | Polyone Designed Structures And Solutions Llc | Methods and systems for use in forming an article from a multi-layer sheet structure |
CN102935074B (zh) * | 2011-08-15 | 2015-04-22 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种盐酸曲唑酮渗透泵控释片 |
EP2581773A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-17 | Astrium Limited | Device with Quantum Well Layer |
WO2014011830A1 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Mallinckrodt Llc | Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
EP2919903B1 (en) | 2012-11-14 | 2020-07-22 | W.R. Grace & CO. - CONN. | Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide |
US20140275038A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Inspirion Delivery Technologies, Llc | Abuse deterrent compositions and methods of use |
CA2901802C (en) * | 2013-03-15 | 2021-03-02 | Mallinckrodt Llc | Abuse deterrent solid dosage form for immediate release with functional score |
WO2014167440A1 (en) * | 2013-03-26 | 2014-10-16 | Wockhardt Limited | Modified release pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or salts thereof |
US9982027B2 (en) | 2013-10-22 | 2018-05-29 | Lubris Llc | Control of rheological properties of mixed hyaluronate/lubricin solutions |
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CN104784738B (zh) * | 2015-04-03 | 2016-12-07 | 四川大学 | 一种天然缓释多效医用海绵 |
RU2018103913A (ru) | 2015-07-02 | 2019-08-02 | Асерта Фарма Б.В. | Твердые формы и композиции (s)-4-(8-амино-3-(1-(бут-2- иноил)пирролидин-2-ил)имидазо[1,5-a]пиразин-1-ил)-n-(пиридин-2-ил)бензамида |
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CN105708796A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-06-29 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种含盐酸曲唑酮口服溶液的缓释制剂及其制备方法 |
GB2567493B (en) | 2017-10-13 | 2019-12-18 | Altus Formulation Inc | Starch-based release modifying excipients and pharmaceutical compositions derived therefrom |
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EP3501503A1 (en) * | 2017-12-22 | 2019-06-26 | Cosmo Technologies Ltd. | Solid delivery composition |
RU2706700C1 (ru) * | 2019-09-24 | 2019-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" | Фармацевтическая композиция для коррекции поведения кошек и собак в стрессовых ситуациях |
EP4121013A1 (en) | 2020-03-16 | 2023-01-25 | Grünenthal GmbH | Scored tablet |
US20230115209A1 (en) * | 2020-03-20 | 2023-04-13 | Orthogonal Thinker, Inc. | Psilocybin and psilocin containing compositions and methods of using and making the same |
Family Cites Families (172)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US338109A (en) * | 1886-03-16 | Clothes-fork | ||
US2987445A (en) * | 1958-10-10 | 1961-06-06 | Rohm & Haas | Drug composition |
US3087860A (en) * | 1958-12-19 | 1963-04-30 | Abbott Lab | Method of prolonging release of drug from a precompressed solid carrier |
US3336200A (en) * | 1963-05-28 | 1967-08-15 | Warner Lambert Pharmaceutical | Tablet structure |
IT1066857B (it) * | 1965-12-15 | 1985-03-12 | Acraf | Derivati della s ipiazolo 4.3 a piridina e processi per la loro preparazione |
US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
GB1368574A (en) | 1971-02-12 | 1974-10-02 | Ives Lab Inc | Divisible tablet |
US4131675A (en) * | 1978-02-09 | 1978-12-26 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | Use of combinations of L-DOPA with trazodone and L-DOPA with etoperidone in Parkinsonism |
US4344554A (en) * | 1978-10-02 | 1982-08-17 | Xerox Corporation | Stapling apparatus |
US4353887A (en) | 1979-08-16 | 1982-10-12 | Ciba-Geigy Corporation | Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance |
US4465660A (en) * | 1981-04-01 | 1984-08-14 | Mead Johnson & Company | Sustained release tablet containing at least 95 percent theophylline |
DE3314003A1 (de) | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
US4824677A (en) * | 1986-12-18 | 1989-04-25 | The Unjohn Company | Grooved tablet for fractional dosing of sustained release medication |
FR2618073B1 (fr) * | 1987-07-16 | 1990-09-07 | Pf Medicament | Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation |
US5004613A (en) * | 1987-07-27 | 1991-04-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process |
US4820522A (en) * | 1987-07-27 | 1989-04-11 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
US4968509A (en) | 1987-07-27 | 1990-11-06 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
IT1233412B (it) * | 1987-12-02 | 1992-03-30 | Acraf | Uso del trazodone |
US4938968A (en) * | 1988-07-26 | 1990-07-03 | Norjec Development Associates, Inc. | Controlled release indomethacin |
US5126145A (en) * | 1989-04-13 | 1992-06-30 | Upsher Smith Laboratories Inc | Controlled release tablet containing water soluble medicament |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
CA2041774C (en) | 1990-11-27 | 1994-04-19 | Mircea A. Mateescu | Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
US5603956A (en) * | 1990-11-27 | 1997-02-18 | Labopharm Inc. | Cross-linked enzymatically controlled drug release |
AU651247B2 (en) * | 1991-09-06 | 1994-07-14 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use |
JPH0719339Y2 (ja) | 1991-10-07 | 1995-05-10 | 東ポリ株式会社 | 線金衣服ハンガー |
US5407686A (en) * | 1991-11-27 | 1995-04-18 | Sidmak Laboratories, Inc. | Sustained release composition for oral administration of active ingredient |
US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
US5958459A (en) | 1991-12-24 | 1999-09-28 | Purdue Pharma L.P. | Opioid formulations having extended controlled released |
US5478577A (en) | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5968551A (en) * | 1991-12-24 | 1999-10-19 | Purdue Pharma L.P. | Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect |
US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
GB2284760B (en) | 1993-11-23 | 1998-06-24 | Euro Celtique Sa | A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation |
US5273760A (en) | 1991-12-24 | 1993-12-28 | Euroceltigue, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
FR2688422A1 (fr) | 1992-03-11 | 1993-09-17 | Coletica | Microcapsules a parois en polysaccharides contenant des fonctions alcools primaires, et compositions en contenant. |
US5292534A (en) * | 1992-03-25 | 1994-03-08 | Valentine Enterprises, Inc. | Sustained release composition and method utilizing xanthan gum and an active ingredient |
HU221591B (hu) | 1992-07-24 | 2002-11-28 | Labopharm Inc. | Keresztkötéses polihidroxil-származék enzimatikusan szabályozott hatóanyag-kibocsátáshoz |
SE9202250D0 (sv) * | 1992-07-29 | 1992-07-29 | Gacell Lab Ab | Controlled release morphine preparation |
IL103096A (en) * | 1992-09-08 | 1996-12-05 | Chemagis Ltd | Process for purification 2 -]) Dimethylamino (methyl-1-) 3-methoxycinyl (cyclohexanol and its salts. |
FR2698560B1 (fr) * | 1992-11-30 | 1995-02-03 | Virbac Laboratoires | Principes actifs pulvérulents stabilisés, compositions les contenant, leur procédé d'obtention et leurs applications. |
US5616343A (en) * | 1993-03-25 | 1997-04-01 | Labopharm, Inc. | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets |
DE4315525B4 (de) | 1993-05-10 | 2010-04-15 | Euro-Celtique S.A. | Pharmazeutische Zusammensetzung |
NZ260408A (en) | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
IL109944A (en) | 1993-07-01 | 1998-12-06 | Euro Celtique Sa | Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms |
IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
US5879705A (en) * | 1993-07-27 | 1999-03-09 | Euro-Celtique S.A. | Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions |
EP0715725B1 (en) | 1993-08-24 | 1998-02-04 | Akzo Nobel N.V. | Ophthalmic lenses |
DE4329794C2 (de) | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
JPH0719339U (ja) * | 1993-09-07 | 1995-04-07 | 武田薬品工業株式会社 | 分割錠剤 |
US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
US5451409A (en) | 1993-11-22 | 1995-09-19 | Rencher; William F. | Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends |
KR100354702B1 (ko) | 1993-11-23 | 2002-12-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학조성물의제조방법및서방형조성물 |
US5891471A (en) * | 1993-11-23 | 1999-04-06 | Euro-Celtique, S.A. | Pharmaceutical multiparticulates |
ES2168290T3 (es) | 1993-11-23 | 2002-06-16 | Euro Celtique Sa | Metodo para preparar una composicion de liberacion sostenida. |
US6210714B1 (en) * | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
US5843480A (en) | 1994-03-14 | 1998-12-01 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release diamorphine formulation |
US5560331A (en) | 1994-05-10 | 1996-10-01 | Yamaha Hatsudoki Kabushiki Kaisha | Cylinder head for engine |
DE4423078B4 (de) * | 1994-07-01 | 2005-01-13 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
GB2290965A (en) | 1994-07-11 | 1996-01-17 | Therapicon Srl | Multiple layer capsules for drugs |
US6586006B2 (en) * | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
US5965161A (en) | 1994-11-04 | 1999-10-12 | Euro-Celtique, S.A. | Extruded multi-particulates |
EP0807433A4 (en) * | 1994-12-27 | 2005-12-28 | Akzo Nobel Nv | PREPARING WITH DELAYED RELEASE |
JP4072597B2 (ja) * | 1994-12-27 | 2008-04-09 | ナムローゼ・フェンノートシャップ・オルガノン | 持続性製剤 |
US5981592A (en) | 1995-03-13 | 1999-11-09 | Loma Linda University Medical Center | Method and composition for treating cystic fibrosis |
US6214331B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-04-10 | C. R. Bard, Inc. | Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained |
DE19530575A1 (de) | 1995-08-19 | 1997-02-20 | Gruenenthal Gmbh | Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz |
GB9519363D0 (en) * | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
IL116281A (en) * | 1995-12-07 | 1999-06-20 | Chemagis Ltd | Process for the purification of (rr,ss)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl) cyclohexanol and its salts |
IT1282650B1 (it) * | 1996-02-19 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici |
DE19607296A1 (de) * | 1996-02-27 | 1997-08-28 | Kodak Ag | Heftvorrichtung zum Zusammenheften von Blättern |
US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
CA2173818A1 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-10-11 | Francois Chouinard | Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose |
IL119121A (en) * | 1996-08-22 | 2000-11-21 | Chemagis Ltd | Process for the purification of (RR-SS)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol hydrochloride |
JPH1095801A (ja) * | 1996-09-24 | 1998-04-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 高成形性セルロース粉末 |
DE19640062B4 (de) * | 1996-09-28 | 2006-04-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Orale Zubereitung, enthaltend in einer in wässrigem Medium quellbaren Matrix wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff |
WO1998018610A1 (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-07 | Lengerich Bernhard H Van | Embedding and encapsulation of controlled release particles |
US5879707A (en) * | 1996-10-30 | 1999-03-09 | Universite De Montreal | Substituted amylose as a matrix for sustained drug release |
IE970892A1 (en) * | 1996-12-18 | 2000-02-09 | Bimeda Res And Dev Ltd | A veterinary composition |
US5807575A (en) | 1997-02-14 | 1998-09-15 | Rougier Inc. | Manufacture of cross-linked amylose useful as a excipient for control release of active compounds |
CN1251987A (zh) | 1997-03-11 | 2000-05-03 | 达尔文发现有限公司 | 含有r-和s-对映体分离部分的剂型 |
DE19710008A1 (de) | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Basf Ag | Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung |
BE1011045A3 (fr) | 1997-03-14 | 1999-04-06 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives. |
WO1998052566A1 (en) * | 1997-05-21 | 1998-11-26 | Warner-Lambert Company | Non-sedating acrivastine preparation |
WO1999001111A1 (en) | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized sustained release tramadol formulations |
JP2001527023A (ja) | 1997-08-11 | 2001-12-25 | アルザ・コーポレーション | 胃で保持するのに適合した長期放出性活性剤剤形 |
EP0912020A3 (de) * | 1997-10-25 | 2002-07-03 | Alcatel | Entscheidungsverfahren mit adaptiven Schwellwerten |
FR2772615B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
US5877351A (en) * | 1997-12-24 | 1999-03-02 | Wyckoff Chemical Company, Inc. | Preparation and purification process for 2- (dimethylamino) methyl!-1-(3-methoxphenyl)-cyclohexanol and its salts |
JP2002501892A (ja) | 1998-01-29 | 2002-01-22 | セプラコア インコーポレーテッド | 光学的に純粋な(−)−ビュープロピオンの薬学的使用 |
US6284273B1 (en) * | 1998-02-24 | 2001-09-04 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
RU2219924C2 (ru) * | 1998-04-14 | 2003-12-27 | Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн | Способ лечения нейропсихиатрических расстройств |
US6156342A (en) | 1998-05-26 | 2000-12-05 | Andex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral dosage form |
US6143325A (en) | 1998-06-05 | 2000-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Nefazodone dosage form |
AU765110B2 (en) * | 1998-06-26 | 2003-09-11 | Georgetown University Medical Center | Compositions and methods for inducing cell death |
AU758019B2 (en) | 1998-07-10 | 2003-03-13 | U.S. Medical Research Institute Of Infectious Diseases | Anthrax vaccine |
DE19840152A1 (de) * | 1998-09-03 | 2000-03-09 | Dresden Arzneimittel | Calciumvalproat enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
US6806294B2 (en) | 1998-10-15 | 2004-10-19 | Euro-Celtique S.A. | Opioid analgesic |
CN1346266A (zh) | 1998-11-02 | 2002-04-24 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 止痛治疗方案 |
US6245387B1 (en) * | 1998-11-03 | 2001-06-12 | Diamon-Fusion International, Inc. | Capped silicone film and method of manufacture thereof |
IL142778A0 (en) | 1998-12-02 | 2002-03-10 | Darwin Discovery Ltd | Therapeutic product and its use |
US6129205A (en) | 1998-12-09 | 2000-10-10 | Ashworth Bros. Inc. | Variable loop count conveyor belt |
US6498196B1 (en) | 1998-12-22 | 2002-12-24 | Edward Roberts | Compounds useful in pain management |
DE19901687B4 (de) * | 1999-01-18 | 2006-06-01 | Grünenthal GmbH | Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
PE20001396A1 (es) | 1999-01-18 | 2000-12-23 | Gruenenthal Chemie | Formulaciones medicamentosas retardadas que contienen una combinacion de un opioide o una sal fisiologicamente tolerables del mismo, un o-agonista |
DE19901686A1 (de) | 1999-01-18 | 2000-07-20 | Gruenenthal Gmbh | Retardierte Tramadolzubereitungen mit einem lagerstabilen Freisetzungsprofil und Verfahren zu deren Herstellung |
DE19901683B4 (de) | 1999-01-18 | 2005-07-21 | Grünenthal GmbH | Analgetikum mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
US7450229B2 (en) * | 1999-01-25 | 2008-11-11 | Amnis Corporation | Methods for analyzing inter-cellular phenomena |
ES2197600T3 (es) | 1999-01-29 | 2004-01-01 | Disphar International B.V. | Composiciones farmaceuticas. |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
DE19927688A1 (de) * | 1999-06-17 | 2000-12-21 | Gruenenthal Gmbh | Mehrschichttablette zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac |
NZ517559A (en) | 1999-08-31 | 2004-08-27 | Gruenenthal Chemie | Sustained release pharmaceutical composition containing tramadol saccharinate |
DE19940944B4 (de) | 1999-08-31 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen |
DE19940740A1 (de) | 1999-08-31 | 2001-03-01 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
DE10023699A1 (de) | 1999-08-31 | 2001-04-19 | Gruenenthal Gmbh | Retardierte Darreichungsform enthaltend Tramadolsaccharinat |
DE19947747A1 (de) | 1999-10-05 | 2001-04-12 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von (+)-Tramadol, O-Demethyltramadol bzw. (+)-O-Demethyltramadol zur Therapie der Harninkontinenz |
PE20010623A1 (es) * | 1999-10-05 | 2001-07-07 | Gruenenthal Chemie | Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria |
US6339105B1 (en) * | 1999-10-12 | 2002-01-15 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Analgesic regimen |
AU2276801A (en) | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
US6211229B1 (en) * | 2000-02-17 | 2001-04-03 | Neil B. Kavey | Treatment of transient and short term insomnia |
US6645537B2 (en) | 2000-02-18 | 2003-11-11 | Keurig, Incorporated | Beverage filter cartridge |
US6326404B1 (en) * | 2000-02-21 | 2001-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Use of O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol |
GB0007419D0 (en) | 2000-03-27 | 2000-05-17 | Smithkline Beecham Gmbh | Composition |
DE10014588A1 (de) | 2000-03-27 | 2001-10-04 | Basf Ag | Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung |
DE10015479A1 (de) | 2000-03-29 | 2001-10-11 | Basf Ag | Feste orale Darreichungsformen mit retardierter Wirkstofffreisetzung und hoher mechanischer Stabilität |
GB0009522D0 (en) | 2000-04-19 | 2000-06-07 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
US6955821B2 (en) | 2000-04-28 | 2005-10-18 | Adams Laboratories, Inc. | Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients |
JP2001353519A (ja) * | 2000-06-14 | 2001-12-25 | Suncall Corp | 二重構造クラッドパイプ及びその製造方法 |
DE10029201A1 (de) * | 2000-06-19 | 2001-12-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung |
US6607748B1 (en) * | 2000-06-29 | 2003-08-19 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture |
EP1190712B1 (en) | 2000-09-22 | 2004-09-01 | SMB Technology | Oral once daily tramadol beads composition |
EP2283829A1 (en) * | 2000-10-30 | 2011-02-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
US20020106408A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-08-08 | Johnatan Bacon | Prolamin-based sustained-release compositions and delayed-onset compositions |
US6287599B1 (en) | 2000-12-20 | 2001-09-11 | Shire Laboratories, Inc. | Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles |
JP5502254B2 (ja) | 2001-01-31 | 2014-05-28 | エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 少なくとも2種類の異なる被覆ペレット形から成る多粒子剤形 |
WO2002069974A1 (en) * | 2001-03-05 | 2002-09-12 | Andrew Holman | Administration of sleep restorative agents |
US6806293B1 (en) | 2001-03-12 | 2004-10-19 | Darley Pharmaceuticals Ltd | Use of pheromone compounds having MAP kinase modulating activity |
US7858118B2 (en) * | 2001-04-11 | 2010-12-28 | Galephar Pharmaceutical Research, Inc. | Extended release composition containing Tramadol |
US6659373B1 (en) | 2001-05-30 | 2003-12-09 | L. R. Nelson | One touch actuated valve |
US6968551B2 (en) | 2001-06-11 | 2005-11-22 | John Hediger | System and user interface for generation and processing of software application installation instructions |
US7842307B2 (en) | 2001-08-06 | 2010-11-30 | Purdue Pharma L.P. | Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent |
US20030068375A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-04-10 | Curtis Wright | Pharmaceutical formulation containing gelling agent |
US20030092724A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-05-15 | Huaihung Kao | Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic |
JP2005509643A (ja) * | 2001-10-29 | 2005-04-14 | ラボファーム,インコーポレーテッド | 治療薬の生物学的利用能を向上させるための方法及び投薬形 |
US6863901B2 (en) * | 2001-11-30 | 2005-03-08 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical composition for compressed annular tablet with molded triturate tablet for both intraoral and oral administration |
AU2003210598A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-09-04 | Hypnion Inc | Treatment of sleep disorders using sleep target modulators |
KR100540035B1 (ko) * | 2002-02-01 | 2005-12-29 | 주식회사 태평양 | 다단계 경구 약물 방출 제어 시스템 |
JP5069395B2 (ja) | 2002-02-21 | 2012-11-07 | ヴァレアント インターナショナル (バルバドス) エスアールエル | トラマドールの少なくとも1つの形の放出が改良された医薬組成物 |
KR20050009983A (ko) | 2002-03-22 | 2005-01-26 | 시락 아게 | 트라마돌의 서방성 제제 |
ATE460933T1 (de) * | 2002-05-24 | 2010-04-15 | Carl-Fr Coester | Pharmazeutische wirkstoffkombination sowie deren verwendung |
US7562089B2 (en) * | 2002-06-26 | 2009-07-14 | Seagate Technology Llc | Systems and methods for storing information to allow users to manage files |
FR2841717B1 (fr) | 2002-06-28 | 2004-09-10 | Bouygues Telecom Sa | Procede de saisie de messages |
DE60319252T2 (de) * | 2002-09-21 | 2009-03-05 | Zhang, Shuyi | Formulierung von acetaminophen und tramadol mit verzögerter freisetzung |
SE0203065D0 (sv) * | 2002-10-16 | 2002-10-16 | Diabact Ab | Gastric acid secretion inhibiting composition |
TWI319713B (en) * | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
AU2003275855B2 (en) * | 2002-10-25 | 2009-04-23 | Paladin Labs (Barbados) Inc. | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy |
US8487002B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
DE60322091D1 (de) * | 2002-10-25 | 2008-08-21 | Labopharm Inc | Zubereitungen mit kontrollierter freisetzung |
US6669929B1 (en) * | 2002-12-30 | 2003-12-30 | Colgate Palmolive Company | Dentifrice containing functional film flakes |
US7413749B2 (en) | 2003-03-11 | 2008-08-19 | Purdue Pharma L.P. | Titration dosing regimen for controlled release tramadol |
WO2004082684A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Acorda Therapeutics | Stable oral formulations of aminopyridines and uses thereof |
US20060172006A1 (en) | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
US8007826B2 (en) | 2003-12-11 | 2011-08-30 | Acorda Therapeutics, Inc. | Sustained release aminopyridine composition |
US20050157382A1 (en) * | 2004-01-07 | 2005-07-21 | Kafka James D. | Industrial directly diode-pumped ultrafast amplifier system |
KR20070086334A (ko) * | 2004-11-16 | 2007-08-27 | 리머릭 뉴로사이언스즈, 인크. | 통증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
WO2006069293A2 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Friedman Robert S | Composition comprising n-acetylcysteine and further pain or anti- inflamm medications |
US20060228413A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-10-12 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Controlled release venlafaxine formulations |
PT1931315E (pt) * | 2005-08-24 | 2014-01-03 | Endo Pharmaceuticals Inc | Formulações de libertação sustentada de nalbufina |
DK1931346T3 (da) * | 2005-09-09 | 2012-10-22 | Angelini Labopharm Llc | Trazodonsammensætning til indgivelse en gang om dagen |
US20070237816A1 (en) | 2006-04-06 | 2007-10-11 | David Finkelstein | Acetaminophen formulation for joint pain relief |
FR2928836B1 (fr) | 2008-03-21 | 2011-08-26 | Servier Lab | Forme galenique secable permettant une liberation modifiee du principe actif |
CA2734075C (en) | 2008-08-12 | 2017-04-18 | Inspirion Delivery Technologies, Llc | Pharmaceutical compositions configured to deter dosage form splitting |
-
2006
- 2006-09-11 DK DK06790661.0T patent/DK1931346T3/da active
- 2006-09-11 AU AU2006308449A patent/AU2006308449B8/en active Active
- 2006-09-11 JP JP2008529431A patent/JP5269595B2/ja active Active
- 2006-09-11 AU AU2006308448A patent/AU2006308448A1/en not_active Abandoned
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