HU221591B - Keresztkötéses polihidroxil-származék enzimatikusan szabályozott hatóanyag-kibocsátáshoz - Google Patents
Keresztkötéses polihidroxil-származék enzimatikusan szabályozott hatóanyag-kibocsátáshoz Download PDFInfo
- Publication number
- HU221591B HU221591B HU9500197A HU9500197A HU221591B HU 221591 B HU221591 B HU 221591B HU 9500197 A HU9500197 A HU 9500197A HU 9500197 A HU9500197 A HU 9500197A HU 221591 B HU221591 B HU 221591B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cross
- alpha
- release
- amylase
- amylose
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Botany (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
A találmány tárgya szilárd, lassú kibocsátású gyógyszerészetiegységdózis-készítmény, amely meghatározott keresztkötési fokkalrendelkező, keresztkötéses amilóz (CLA), alfa-amiláz és egy gyógyszerközvetlen préselésével előállított tabletta. A keresztkötéses amilózjelenléte a gyógyszer folyamatos kibocsátását biztosítja, míg azalfa-- amiláz lehetővé teszi a kibocsátási idő szabályozását, vagyis agyógyszer kibocsátási ideje a tablettában lévő alfa-- amilázmennyiségének függvénye. Az alfa-amiláz mennyiségét enzimegységben(EU) határozzák meg. ŕ
Description
A találmány tárgya szilárd, lassú kibocsátású gyógyszerészeti egységdózis-készitmény, amely lassú kibocsátást biztosító alapanyagként keresztkötéses amilózt (CLA), valamint hozzá kapcsolódó alfa-amilázt tartalmaz.
A gyógyszerkibocsátás két különböző, folyamatos mole- 5 kuláris mechanizmussal enzimatikusan kontrollált.
A gyógyszerek kontrollált kibocsátásához alkalmas egységes eszközök iránti érdeklődés folyamatosan növekszik, s a hosszú ideig tartó, állandóbb felszabadulási (kibocsátási) arányt biztosító, új gyógyszerészeti dózis- 10 alakok kifejlesztésére sok kísérlet történik.
A kontrollált gyógyszerkibocsátás alapanyagaiként való alkalmazáshoz különböző polimereket javasoltak, mint például vinilpolimereket, polietilént, szilikont, etil-cellulózt, acil-szubsztituált cellulózt, poli- 15 (hidroxi-etil-metakrilát)-ot (PHEMA), akrilkopolimereket és hasonlókat (lásd például a 3 087 860,
987 445, 4 761 289 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások és Salomon, és munkatársai, Pharm. Acta Helv., 55, 174-182, 1980). A kifej- 20 lesztett polimer alapanyagok sokasága (hidrogélek, hidrofil, hidrofób és hasonló anyagok) ellenére nem ismert olyan alapanyag, amely állandó arányú (sebességű), folyamatos gyógyszer-felszabadulást biztosit.
Sok fizikai vagy kémiai rendszert javasoltak, melyek 25 többsége diffúziókontrollált, duzzadáskontrollált vagy kémiailag kontrollált (külső bioerózió) gyógyszerkibocsátáson alapul.
A diffuziókontrollált rendszerek, melyek hidrofil polimereket, mint például hidroxi-etil-cellulózt, nátrium- 30 karboxi-metil-cellulózt igényelnek, a gyógyszer folyamatos felszabadulását (kibocsátását) biztosítják, de szigorú szabályozást nem tesznek lehetővé, mivel a kibocsátási sebesség nem állandó.
A duzzadáskontrollált rendszerek belső csatornák 35 nélküli, üvegszerű, homogén polimer anyagokon alapulnak, melyekbe a „vízfront” állandó sebességgel hatol be. E front mögött a polimer gumiszerű állapotú. Amennyiben a gyógyszer diffúziós állandója a gumiszerű állapotban lényegesen magasabb, mint a polimer üve- 40 ges állapotában, nulla rendű kibocsátás éAető el, de csak korlátozott mértékű kibocsátással, rendszerint az összes betöltött gyógyszer körülbelül 60%-ából, s ez csak a viszonylag alacsony kezdeti gyógyszer-koncentráció esetében van így (lásd N. Peppas és N. Franson, J. 45 Polym. Sci., 21, 983-997,1983). Egy másik mechanizmus a tabletta emésztőrendszerben való tartózkodása során lejátszódó külső bioeróziója eredményeként lassú gyógyszeikibocsátást biztosít (E. Doelker és P. Buri, Pharm. Acta Hév., 56, 111-117,1981). Ez utóbbi rend- 50 szer főként keményítő és lipid alapanyagokon alapul, s a gyógyszer felszabadulásának sebessége a gyomomedvek komplex összetételével (beleértve enzimkészletét) áll összefüggésben, s ilyenformán egyénről egyénre változik. 55
Bár ezek a mechanizmusok érdekes kibocsátási kinetikát biztosítanak, a kibocsátási idő és az oldódási görbék linearitása továbbra is javításra szorul.
A keresztkötéses amilózt (CLA), amely az amilóz keresztkötésképző ágenssel, például epiklórhidrinnel vagy 60 dibróm-propanollal végzett keresztkötésével előállítható, félszintetikus anyag, az utóbbi időben mutatták be a kontrollált, lassú gyógyszerkibocsátáshoz való ágyazóanyagaként. E vegyület esetében a gyógyszer kioldódásának arányát (sebességét) az amilózláncok között összenyomás után kialakult hidrogénkőtéseken alapuló mechanizmus szabályozza (lásd U. S. S. N. 787,721; 1991.
október 31.). Az ilyen CLA ágyazóanyag lényegében lineáris kibocsátási kinetikát biztosít.
Bizonyos gyógyszerek, főleg a korlátozott vízoldékonyságúak, vagy az CLA alapanyaggal bizonyos affinitási interakciókat mutatók kibocsátási (felszabadulási) ideje néha hosszabb lehet a gyógyszerészeti termékek többségére általában jellemző kibocsátási időnél, ami körülbelül 15-24 óra. A 24 órát meghaladó kibocsátási idő - ritka esetek kivételével - általában nem kívánatos. Több olyan gyógyszer is létezik (szív- és érrendszeri gyógyszerek, érzéstelenítők, nyugtatok, hisztamingátlók), melyek esetében az optimális kibocsátási idő 6-12 óra.
Ilyenformán, nagy szükség lenne olyan lassú kibocsátású, gyógyszerészeti egységdózis-készitményre, amely lehetővé teszi a benne elhelyezett gyógyszerkontrollált, lassú kibocsátását. Az ilyen gyógyszerészeti egységdózis továbbá az adott gyógyszer esetében megkí- j vánt optimális időtartamtól függően lehetővé tenné a ki* bocsátási idő szabályozását.
A találmány tárgya szilárd, lassú kibocsátású gyógy- t szerészeti egységdózis, amely (1) egy gyógyszerészeti f T tennék gyógyászati mennyiségét; (2) amilóz keresztkö- f tésképző ágenssel kialakított keresztkötéses polimerét t (melyben a keresztkötések kialakítását az amilóz }
100 g-jára vonatkoztatva 1-20 g keresztkötésképző 1 ágenssel végezzük); és (3) a gyógyszer kibocsátásának | szabályozásához egy enzimet tartalmazó keverékből J áll. A gyógyszerészeti egységdózis előnyösen legalább f m/m % keresztkötéses amilózt (CLA), és 60 m/m Γ %-nál nem több gyógyszerészeti terméket tartalmaz.
A tablettában jelen levő alfa-amiláz mennyiségét enzimegység (EU; Enzyme Unit) aktivitása határozza meg.
Jellemzően 100 EU vagy kisebb aktivitás elégséges.
Egy adott gyógyszerészeti tennék esetében megkívánt kibocsátási időtől függően az enzimaktivitás a tablettában tetszés szerint módosítható.
A találmányban alkalmazott keresztkötéses amilózt az amilóz alkalmas keresztkötésképző ágenssel, például epiklórhidrinnel, 2,3-dibróm-propanollal és hasonlókkal végzett keresztkötésével nyerjük. A keresztkötésképző ágenst 100 g amilózra vonatkoztatva lehetőleg 1-20 g mennyiségben alkalmazzuk, ami 1-20 keresztkötési foknak, illetve CLA-1 -CLA-20-nak felel meg. A leginkább előnyben részesített keresztkötési fokaCLA-6.
A találmány egyik megvalósítási módjában a keresztkötéses amilóz polimer részecskék mérete rendszerint körülbelül 0,5 pm és 5 pm között változik. Ezek a * részecskék hozzávetőleg 25-700 pm-es agglomerátu- fi mókát alkotnak, amit pásztázó elektronmikroszkópos vizsgálattal (SEM; Scanning Electron Microscopy) fi- / gyeltünk meg.
HU 221 591 Bl
Az ábrák rövid leírása
Az 1. ábrán a teofillin találmány szerinti eljárással készített tablettából történő kibocsátásának profiljait mutatjuk be.
A 2. ábrán a 4-acetamino-fenol (acetaminofen) találmány szerinti eljárással készített tablettából történő kibocsátásának profiljait mutatjuk be.
A 3. ábrán az acetanilid találmány szerinti eljárással készített tablettából történő kibocsátásának profiljait mutatjuk be.
A 4. ábrán különböző gyógyszerek tabletta alfaamiláz-tartalmától függő teljes kibocsátási idejét ábrázoljuk.
Az 5. ábrán az alfa-amiláz acetanilid kibocsátási profilra oldószerközegben gyakorolt befolyását ábrázoljuk.
A találmány szerinti egységdózisban alkalmazott mechanizmus lényege, hogy az alfa-amiláz képes félszintetikus szubsztrátként specifikusan felismerni az CLA polimert, s katalizálni alfa-l,4-glikozidos kötéseinek hidrolízisét. Az enzimes hidrolízis sebességét a vízfront behatolásának sebessége korlátozza, amit a láncközi hidrogénkötések szabályoznak. Az amilózláncok így lassan és részlegesen bevágódnak, de a háromdimenziós szerkezet hosszú ideig megmarad, mivel a polimer szerkezetét a keresztkötésképző ágens által kialakított, amílózláncok közötti hidak, és a tabletta préselésekor kialakult láncközi hidrogénkötések biztosítják. A gyógyszer kibocsátása (felszabadulása) ilyenformán az alfa-amiláz-enzim kinetikájával (melyet a fenti mechanizmus kontrollál) könnyen szabályozható.
A találmány szerinti szilárd, lassú kibocsátású gyógyszerészeti egységdózis-készítmény a gyógyszer kivánt dózisát, meghatározott enzimegységnek megfelelő mennyiségű alfa-amilázt és CLA polimert tartalmazó elegy közvetlen préselésével állítható elő.
A CLA alapanyagban lévő alfa-amiláz mennyisége az adott gyógyszer optimális kibocsátási körülmények között megkívánt kibocsátási idejétől függ. A találmány szerinti, kontrollált kibocsátású egységdóziskészitmények különböző gyógyszertípusokhoz alkalmazhatók. Fontos azonban megjegyezni, hogy a találmány szerinti szilárd, lassú kibocsátású egységdóziskészitményben jelen levő gyógyszertermék nem gátolhatja az alfa-amiláz aktivitását, mivel ezáltal megszüntetné a készítmény előnyös hatásait. Például, ha a találmány szerinti egységdózis-készítmény savas gyógyszert tartalmaz, a gyógyszer és az enzim közötti nemkívánatos interakciók elkerülése érdekében előnyös a tabletta anyagába puffért is keverni.
Az amilóz a keményítőből nyert természetes anyag. A keményítő kétkomponensű vegyület, amelyet a nem elágazó poliglükóz láncú amilóz (melyben az ismétlődő glükózegységek alfa-l,4-glikozidos kötésekkel kapcsolódnak egymáshoz), és az elágazó poliglükóz láncú amilopektin alkot, melyben az elágazási pontok gyakoriságát az alfa-l,6-glikozidos kötések száma határozza meg.
Az alfa-amiláz (EC 3.2.1.1) a poliglükóz polimerek (mint a keményítő, az amilóz és néhány egyéb származékuk) belső alfa-l,4-glikozidos kötéseinek specifikus hidrolízisét katalizálja.
A keresztkötéses amilóz és az alfa-amiláz
A keresztkötéses amilóz (CLA) háromdimenziós szerkezetű, félszintetikus anyag, melyben a poliglükózláncok keresztkötési reakcióval kialakított kereszthidakkal kapcsolódnak egymáshoz. A keresztkötéses amilóz előállításához az amilózt síkkeverővei végzett homogenizálással lúgos közegben felduzzasztjuk, másékelt melegítés közben (40-70 °C) szükséges mennyiségű keresztkötésképző ágenst adunk hozzá, s a reakciót maximálisan egy órán át folyatjuk. A keresztkötésképző ágens típusa és mennyisége, illetve a reakcióidő variálható. A kialakult CLA-t ezután dehidratáljuk, szárítjuk, és szűréssel a körülbelül 75-297 pm méretű részecskéket tartjuk vissza.
Jól ismert, hogy az alfa-amiláz a keresztkötéses amilózgélt modifikált szubsztrátként affinitást interakciók révén képes felismerni (Mateescu és munkatársai, Anal. Lett., 14, 1501-1511,1981). A találmányban bemutatjuk, hogy az alfa-amiláz képes a CLA tabletta alak alfa-l,4-glikozidos kötéseit hidrolizálni, miáltal enzimatikusan kontrollált gyógyszer-kibocsátási (ECDR) rendszer kialakítását teszi lehetővé.
Tabletták előállítása
Amint az U. S. S. N. 787 721 számú szabadalmi bejelentésben (1991. október 31.) leírták, CLA alapanyaggal különböző gyógyszerek közvetlenül tablettává préselhetők, miáltal folyamatos kibocsátású készítmények alakíthatók ki, melyekben a kibocsátás ideje és sebessége a láncok közötti hidrogénkötések által kontrollált. A találmányban új kontrollált kibocsátási rendszert írunk le, melyben a kibocsátás kinetikája szoros össze-* függést mutat a CLA alapanyag hídratációjával és enzimes hidrolízisével. Az ilyen enzimkontrollált gyógyszer-kibocsátási (ECDR; Enzyme Controlled Drug Release) mechanizmus megvalósításához a tablettába alfa-amilázt adunk. Hozzávetőleg 500 mg-os tablettákat készítettünk, melyek tablettánként maximum 20 mg (maximum 100 enzimegységnek megfelelő) alfaamilázt tartalmaznak. Egy enzimegység (EU) úgy definiálható, mint percenként egy pmol maltóz felszabadításának katalizálásához szükséges enzimmennyiség. A tesztekhez különböző gyógyszereket (például teofillin, aszpirin, acetaminofen, acetanilid és kamitin) választottunk ki. A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a találmány nem korlátozódik ezekre a konkrét gyógyszerekre, hanem bármilyen gyógyszerhez alkalmazható, azzal a megkötéssel, hogy a gyógyszer nem gátolhatja az alfa-amiláz aktivitását.
Hidraulikus présben 0,5 t/cm2-nél nagyobb nyomással, közvetlen préseléssel 13 mm átmérőjű és 2,7-4,5 mm vastagságú tablettákat készítettünk; meglepő módon, s az irodalmi adatoktól eltérően, a tabletta (alapanyag stabilizálását hidrogénkötésekkel lehetővé tevő keresztkötöttségi tartományra vonatkozó) nyomószilárdsága a kibocsátási kinetikát nem befolyásolja.
A keresztkötési fok, amit az alkalmazott keresztkötésképző ágens 100 g amilózra vonatkoztatott tömegé3
HU 221 591 Bl vei (grammban) fejezünk ki, a hidrogénkötéses tablettastabilizáció kritikus paramétere. A hidrogénkötések kialakulását csak az alacsony keresztkötési fokok (1-20) teszik lehetővé, mivel a keresztkötésképzéssel kialakuló, láncok közötti glicerinhidak hossza körülbelül 8,7 A, s amennyiben ezek nem megfelelő távolságban vannak egymástól, hidrogénkötés (5,7 A) nem alakulhat ki. Az előnyben részesített amilóz keresztkötési fok 6, de tudni kell, hogy más keresztkötésifok-értékek is alkalmazhatók, feltéve, hogy elősegítik a tabletta hidrogénkötéses stabilizálását, amely a hidratációt, s következésképpen a hidrolitikus enzimaktivitást szabályozza. A víz lassú behatolása az enzimatikus hidrolízis arányát korlátozott számú alfa-l,4-glikozidos kötésre csökkenti. A szerkezet részleges bevágódásának előrehaladása ilyenformán csak néhány pontra korlátozódik, s ezáltal a gyógyszerkibocsátás a hidrogénkötéssel és az ECDR-rel jól kontrollált.
A tabletták in vitro gyógyszerkibocsátásának vizsgálatai
A tablettákat Hanson oldódási készülékben (100-as percenkénti fordulatú keverőlapát), 37 °C-on egyenként 1 liter pufferoldatba (foszfát, Tris-HCl) helyeztük, s a kibocsátási adatokat oldódási adatrögzítő rendszerrel ellátott Beckman DU-65 spektrofotométerrel regisztráltuk.
A keresztkötéses amilóz és az alfa-amiláz a találmány szerinti enzimatikusan kontrollált gyógyszer-kibocsátási egységdózis előállításához kiválóan alkalmas. A keresztkötéses amilóz előállítása egyszerű, s a tabletták egyszerűen közvetlen préseléssel alakíthatók ki. A találmány szerinti egységdózis továbbá figyelemre méltóan sokoldalú, mivel a gyógyszer-kibocsátási idő széles tartományát teszi lehetővé, ami a tablettába foglalt enzimegységek számával szabályozható. E rendszer lehetőséget biztosít arra, hogy viszonylag nagy gyógyszer-koncentráció (maximum 60%) esetén is fennmaradjon a kontrollált kibocsátás. Az CLA alapanyag ugyanakkor nagy biokompatibilitást, s kiváló in vivő lebonthatóságot mutat.
Az alábbi példákat a találmány szemléltetése érdekében, s nem tárgyának korlátozásaként újuk le. A találmány területébe tartozó egyéb változatok a szakember számára nyilvánvalóak lesznek.
1. példa
Keresztkötéses amilóz szintézise kg amilózt és 6 liter IN nátrium-hidroxid-oldatot 55 °C-on 20 percig Hobart™ A-200T síkkeverő tartályban homogenizáltunk Az elegyhez ezután 60 g (50,8 ml) epiklórhidrint adtunk, majd 20 perces homogenizálás után az elegyet ecetsavval semlegesítettük a keresztkötéses amilózt (CLA) leszűrtük, és első lépésben víz/aceton (15:85) eleggyel, majd víz/aceton (60:40) eleggyel mostuk A CLA-t acetonnal szárítottuk, s három óráig állni hagytuk A száraz polimert szűrtük (75-197 pm pórusméret), s szobahőmérsékleten tároltuk E polimer keresztkötési foka 6, amit CLA-6-tal jelzünk
Hasonló feltételekkel 1, 4, 12 és 20 keresztkötésifok-értékkel rendelkező CLA polimereket szintetizáltunk, melyek 100 g amilózra vonatkoztatva rendre 1 g, g, 12 g, illetve 20 g epiklórhidrint tartalmaznak.
2. példa
Aktív hatóanyagként teofillint tartalmazó tabletták
Teofillinport, alfa-amilázt és az 1. példában előállított CLA-6-ot három percig Turbula™ keverővei kevertünk olyan arányban, hogy egyenként 100 mg teofillint, 0-5 mg alfa-amilázt és a fennmaradó mennyiségben CLA-6-ot tartalmazó CLA-6 tablettákat kapjunk. A 2,7 mm vastag, 13 mm átmérőjű és 500 mg tömegű tablettákat Carver™ hidraulikus présben, több, mint 2,4 t/cm2 nyomással közvetlen préseléssel alakítottuk ki. Az alkalmazott enzim a hasnyálmirigy alfa-amiláz, melyet a Sigma Chem. Co. (St-Louis, Mo) gyárt és értékesít, s amelynek specifikus aktivitása 5 EU/mg protein. Az enzim aktivitását az enzimet tartalmazó tabletta készítése előtt ellenőriztük. Ezen tabletták kibocsátási profiljait az 1. ábrán mutatjuk be.
3. példa
Aktív hatóanyagként 4-acetamino-fenolt (acetaminofen) tartalmazó tabletták
Az egyenként 100 mg 4-acetamino-fenolt és 0 mg, mg, 2 mg, 3 mg, illetve 5 mg alfa-amilázt tartalmazó, CLA-6-ból készült 500 mg-os tablettákat a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő. A tabletták kibocsátási profiljait a 2. ábrán mutatjuk be.
4. példa
Aktív hatóanyagként acetanilidet tartalmazó tabletták
Az. egyenként 100 mg acetanilidet és 0 mg, 1 mg, mg, 3 mg, illetve 5 mg alfa-amilázt tartalmazó, CLA-6-ból készült 500 mg-os tablettákat a 2. példában leírtak szerint állítottuk elő. A tabletták kibocsátási profiljait a 2. ábrán mutatjuk be.
5. példa
A gyógyszerkibocsátás ellenőrzése és in vitro gyógyszer-kibocsátási kísérletek
Minden egyes tablettát 37 °C-on 1 liter
NaHPO4/Na2HPO4 pufferbe (100 mM, pH=7,0) helyeztük. A gyógyszerkibocsátást mindegyik esetben 100-as percenkénti fordulatú mechanikus keverővei ellátott USP oldódási készülékben követtük nyomon. A kibocsátást megfelelő hullámhosszoknál (a teofillin esetében lambda=290 nm, az acetaminofenon esetében lambda=280 nm, s az acetanilid esetében lambda=270 nm) Beckman DU-65 spektrofotométerrel regisztráltuk.
Valamennyi esetben világos, hogy az alapanyagban az alfa-amiláz enzimaktivitásának (enzimegységek számának), vagyis az tablettában az alfa-amiláz mennyiségének változtatásával szabályozható a gyógyszer kibocsátási ideje. A találmány előnyeinek szemléltetéséhez kiválasztott gyógyszerek esetében, alfa-amiláz hiányában a teofillin kibocsátási ideje 30 óra (1. ábra), az acetaminofené 25 óra (2. ábra), az acetanilidé pedig 23 óra (3. ábra) volt.
HU 221 591 Bl
Növekvő mennyiségű alfa-amiláz (0, 1, 2, 3 és 5 mg/tabletta) jelenlétében a kibocsátási idők szoros logaritmikus lefutást követve szabályosan csökkennek (4. ábra).
A kibocsátott frakciók (M/M) vs. alfa-amiláz görbe ugyanezt a függőséget jelzi, függetlenül a gyógyszer természetétől (feltéve természetesen, hogy a gyógyszer és az alfa-amiláz között nem játszódik le interakció). Az 1 -4. ábrák azt mutatják, hogy adott gyógyszer esetében a kibocsátási idő a tabletta alfa-amiláz-tartalmának változtatásával elég pontosan szabályozható. A 2-4. példa szerint előállított, de alfa-amiláz helyett 15 mg szarvasmarha-szénimalbumint (BSA) tartalmazó tablettákkal végzett kontrollkísérletek a megfelelő, BSA és alfaamiláz nélküli tablettákéhoz nagyon hasonló oldódási profilokat eredményeztek (1-3. ábra). Más szavakkal, a BSA nincs hatással az aktív hatóanyagok kibocsátási profiljára. Ennek megfelelően, az eredmények azt mutatják, hogy az alfa-amiláz előnyös tulajdonságai nem a tabletta tartalma módosításának tudhatok be, ami azt jelenti, hogy a kibocsátási idő szabályozása kizárólag az alfa-amiláz kinetikájának köszönhető.
A találmányban leírt, a tablettán belül a CLA alapanyaghoz kapcsolódó alfa-amilázon alapuló új, enzimkontrollált gyógyszer-kibocsátási (ECDR) rendszer különbözik a kibocsátást külső bioerózióval kontrolláló rendszerektől. A bioeróziós mechanizmus az oldóközegben (például gyomomedvben) található külső összetevők (például enzimek, ionok stb.) működésén alapul, ami a tabletták fokozatos, a külső rétegeken kezdődő szétmállását (erózióját) eredményezi. Jól ismert, hogy ezek a rendszerek jelentős egyedi változékonyságot mutatnak. Az ECDR rendszer a tablettán belüli enzimatikus működésen alapul, amit a vízfront behatolása indít meg és szabályoz. A hidratációt és a CLA alapanyag duzzadását a tabletta kialakítása során a keresztkötéses amilóz összenyomásával létrehozott láncközi hidrogénkötések kontrollálják.
Ennek megfelelően, a találmányban javasolt gyógyszer-kibocsátási mechanizmus egymáshoz szorosan kapcsolódó két különálló működés eredménye:
(1) a hidrogénkötéses kapcsolódás, amely az amilóz-amilóz hidrogénkötések disszociációja és az amilóz-viz kapcsolódás lassú egyensúlyi folyamatát szabályozza, előidézve az amilóz hidroxilcsoportok hidratációját és az alapanyag duzzadását;
(2) enzimkontrollált gyógyszerkibocsátás: amint az alapanyagba kis mennyiségű víz hatol be, az alfaamiláz fokozatosan aktiválódni kezd, kontrollálva ezáltal a CLA alfa-l,4-glikozidos kötéseinek korlátozott enzimatikus hidrolízisét.
E folyamatok hatására a molekulaláncok részlegesen bevágódnak, mivel az alfa-amiláz aktivitása és a víz behatolása függvényében a lízispontok egymástól statisztikus távolságban vannak. A lízis nem vezet szükségszerűen az alapanyag szerkezetének komoly megrongálódásához és az oligoszacharid szakaszok kimetszéséhez, mivel a keresztkötéses amilózláncok a sok keresztkötés révén háromdimenziós szerkezetbe rendeződnek (a szomszédos amilózláncok több glükózegysége részt vesz a keresztkötésképző ágenssel végzett reakcióval kialakított keresztkötésekben).
Például, a keresztkötéses amilóz a részleges lízis után is teljes háromdimenziós szerkezetnek tekinthető, melyben a metszési pontoknál az oligoszacharid fragmensek mobilizálódva és hidratálódva „csuklócsatlakozásokként” maradnak az alapanyagban, lehetővé téve a gyógyszer kibocsátását. Ezt az elméletet enzimdózisos, infravörös, és röntgenvizsgálati adatok, valamint kalorimetrikus vizsgálatok egyaránt alátámasztják. Ami az alfa-amiláz működési mechanizmusát illeti, annak ellenére, hogy a keresztkötéses amilóz szilárd fázis, és kémiailag modifikált, az általános enzimkinetikai törvények érvényesülnek, azzal a megjegyzéssel, hogy az enzimet nem a víz telíti (mint ahogy az a vizes közegben lejátszódó általános hidrolitikus enzimreakcióknál tapasztalható), hanem a szilárd szubsztrát, nevezetesen a keresztkötéses amilóz. A második szubsztrátként működő víz fokozatos behatolásával az enzim katalitikus aktivitása beindul. Az enzimatikus hidrolízis sebessége a Michaelis-Menten kinetikai elmélet szerint a fokozatos vízfrontbehatolással nő, ami megmagyarázza a kibocsátási görbék meredekségének a tabletta oldóközegbe történő merítése után néhány órával tapasztalható csekély fokozódását (1-3. ábra). Bár a kibocsátási görbék általánosan közel lineárisak, a csekély szigmoid sajátság azt jelzi, hogy a keresztkötéses amilóz alapanyagból való kontrollált gyógyszerkibocsátásban nagy valószínűséggel két mechanizmus játszik szerepet.
Az alfa-amiláz CLA alapanyaggal történő kapcsolása megteremti az alfa-amiláz szubsztráttal való telítődésének feltételeit (például 0,4 cm3 száraz térfogattal rendelkező tablettába 395-400 mg CLA-6-ot és 5 mg vagy kevesebb alfa-amilázt tömörítünk). Az egyedi kinetikai feltételek a gyógyszerkibocsátás hatásos kontrollálását, azaz a kívánt kibocsátási idő elérését teszik lehetővé. Ezek a kinetikai paraméterek az általunk leírt megközelítést jelentősen megkülönböztetik a külső bioerózió elmélettől. Ezeket a különbségeket összehasonlító kísérlettel szemléltetjük, melynek eredményeit az 5. ábrán mutatjuk be (indikátorként acetanilidet alkalmaztunk, amely lázcsillapító szer). A külső bioerózió szimulálásaként 400 mg CLA-6-ot és 100 mg acetanilidet tartalmazó, 500 mg-os tabletták növekvő mennyiségű (0-1200 mg/1, ami 0-6000 EU/l-nek felel meg) alfaamilázt tartalmazó oldóközegben (nátrium-foszfát-puffer, pH=7) megfigyelt kibocsátási görbéit regisztráltuk. Az kapott oldódási görbék azt jelzik, hogy a kibocsátási időt illetően az alapanyaggal kapcsolt alfa-amiláz esetében (tablettánként 1 mg amiláz 1 liter oldóközegben) kapottakhoz hasonló eredmények csak legalább 600-szor nagyobb alfa-amiláz-aktivitással érhetők el (1 1 oldóközegben 600 mg alfa-amiláz, ami 3000 EU/l-nek felel meg). Ez a különbség világosan jelzi, hogy a kinetikus mechanizmus lényegesen eltér a külső bioerózió-mechanizmustól.
Jól ismert, hogy az enzimkinetikai törvények értelmében a reakciósebesség lineáris függősége csak akkor valósítható meg, ha az enzim telített a szubsztráttal. Ebből következik, hogy az enzim telítettségét biztosítva a
HU 221 591 Bl találmány szerinti eljárás a tablettán belüli alfa-amiláz aktivitásának segítségével lehetővé teszi a kibocsátási idő gyógyászati kívánalmaknak megfelelő szabályozását. A külső bioeróziós rendszer (a keresztkötéses amilóztablettákkal azonos körülmények között) nem képes az enzim szubsztráttal való telítettségét biztosítani, s emiatt nem képes a kibocsátási idő szabályozására. Érdemes megemlíteni még, hogy a kezelt személyeknél normális esetben az alfa-amiláz aktivitása 120 EU/mlnél kisebb. Más szavakkal, ilyen fiziológiai enzimszintnél a tablettán kívüli alfa-amiláz nem gyakorol jelentős hatást a gyógyszerkibocsátás kinetikájára. Ennek megfelelően, a gyógyszer kibocsátásának kontrollálása teljes mértékben a tablettán belüli, keresztkötéses amilóz alapanyaghoz kapcsolt alfe-amiláznak köszönhető.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Szilárd, kontrollált kibocsátású gyógyszerészeti egységdózis-készítmény, amely lényegében- maximálisan 60 t/t % gyógyászatilag hatásos termék; és- legalább 40 t/t %, epiklórhidrin vagy 2,3-dibróm-propanol keresztkötésképző ágenssel kialakított keresztkötéses amilóz polimer préselt keverékéből áll, azzal jellemezve, hogy- a keresztkötéses polimer 100 g amilózra vonatkoztatva az említett keresztkötésképző ágens körülbelül 1-20 gjával végzett keresztkötésképző reakcióval készült; és- a gyógyászatilag hatásos terméken és a keresztkötéses polimeren kívül a gyógyszerészeti termék kibocsátásának szabályozásához egy enzimet is tartalmaz, mely enzim az egységdózisonként 100 enzimegység-aktivitásnak megfelelő vagy annál kisebb mennyiségben jelen levő alfa-amiláz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerészeti egységdózis-készítmény, azzal jellemezve, hogy a keresztkötések 100 g amilózra vonatkoztatva az említett keresztkötésképző ágens körülbelül 1-12 g-jával készültek.
- 3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerészeti egységdózis-készítmény, azzal jellemezve, hogy az említett keresztkötésképző ágens az epiklórhidrin.
- 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerészeti egységdózis-készítmény, azzal jellemezve, hogy a keresztkötések 100 g amilózra vonatkoztatva körülbelül 6 g epiklórhidrinnel készültek.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerészeti egységdózis-készítmény, azzal jellemezve, hogy tabletta alakjában van.
- 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerészeti egységdózis-készítmény, azzal jellemezve, hogy az említett tabletta 0,5 t/cm2-nél nagyobb nyomással, présben végzett közvetlen préseléssel készült
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US91976292A | 1992-07-24 | 1992-07-24 | |
PCT/CA1993/000298 WO1994002121A1 (en) | 1992-07-24 | 1993-07-22 | Cross-linked polyhydroxylic material for enzymatically controlled drug release |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9500197D0 HU9500197D0 (en) | 1995-03-28 |
HUT75673A HUT75673A (en) | 1997-05-28 |
HU221591B true HU221591B (hu) | 2002-11-28 |
Family
ID=25442612
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9500197A HU221591B (hu) | 1992-07-24 | 1993-07-22 | Keresztkötéses polihidroxil-származék enzimatikusan szabályozott hatóanyag-kibocsátáshoz |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0651634B1 (hu) |
JP (1) | JP3647859B2 (hu) |
KR (1) | KR100304997B1 (hu) |
AT (1) | ATE137668T1 (hu) |
AU (1) | AU668198B2 (hu) |
CA (1) | CA2140032C (hu) |
CZ (1) | CZ283395B6 (hu) |
DE (1) | DE69302580T2 (hu) |
ES (1) | ES2086949T3 (hu) |
FI (1) | FI950301A0 (hu) |
GR (1) | GR3020476T3 (hu) |
HU (1) | HU221591B (hu) |
MX (1) | MX9304459A (hu) |
NO (1) | NO308024B1 (hu) |
NZ (1) | NZ254048A (hu) |
PL (1) | PL173249B1 (hu) |
RU (1) | RU2136270C1 (hu) |
WO (1) | WO1994002121A1 (hu) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2173818A1 (fr) * | 1996-04-10 | 1997-10-11 | Francois Chouinard | Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose |
DE19640062B4 (de) * | 1996-09-28 | 2006-04-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Orale Zubereitung, enthaltend in einer in wässrigem Medium quellbaren Matrix wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff |
US5879707A (en) * | 1996-10-30 | 1999-03-09 | Universite De Montreal | Substituted amylose as a matrix for sustained drug release |
US5807575A (en) * | 1997-02-14 | 1998-09-15 | Rougier Inc. | Manufacture of cross-linked amylose useful as a excipient for control release of active compounds |
US6077537A (en) * | 1997-05-21 | 2000-06-20 | Warner-Lambert Company | Non-sedating acrivastine product |
CA2217238C (en) * | 1997-10-24 | 2005-09-20 | Louis Cartilier | Cross-linked cellulose as a tablet excipient |
CA2393231A1 (en) | 1999-12-06 | 2001-06-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical superdisintegrant |
US6607748B1 (en) | 2000-06-29 | 2003-08-19 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture |
US8487002B2 (en) | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
TWI319713B (en) | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
JP5269595B2 (ja) | 2005-09-09 | 2013-08-21 | アンジェリーニ ラボファーム リミテッド ライアビリティ カンパニー | 1日1回投与用トラゾドン組成物 |
EP1946780B1 (en) | 2005-11-11 | 2012-01-11 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Controlled release solid preparation |
WO2012003968A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Grünenthal GmbH | Novel gastro- retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid |
WO2012007159A2 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Grünenthal GmbH | Novel gastro-retentive dosage forms |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3181998A (en) * | 1960-08-12 | 1965-05-04 | Joseph L Kanig | Tablet disintegration |
US3493652A (en) * | 1962-09-14 | 1970-02-03 | Charles W Hartman | Controlled release medicament |
SE420565B (sv) * | 1974-06-06 | 1981-10-19 | Pharmacia Ab | Hjelpmedel for intravaskuler administraring for anvendning i samband med intravaskuler administrering av en losning eller en suspension av ett diagnostiseringsmedel |
DE3721574A1 (de) * | 1987-06-30 | 1989-01-12 | Kettelhack Riker Pharma Gmbh | Arzneimittel in form von pellets mit enzymatisch kontrollierter arzneistoff-freisetzung |
-
1993
- 1993-07-22 JP JP50404894A patent/JP3647859B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-22 DE DE69302580T patent/DE69302580T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-22 KR KR1019950700243A patent/KR100304997B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 CA CA002140032A patent/CA2140032C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-22 AT AT93915611T patent/ATE137668T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 PL PL93307234A patent/PL173249B1/pl unknown
- 1993-07-22 EP EP93915611A patent/EP0651634B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-22 HU HU9500197A patent/HU221591B/hu unknown
- 1993-07-22 ES ES93915611T patent/ES2086949T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-22 RU RU95107880/14A patent/RU2136270C1/ru active IP Right Revival
- 1993-07-22 CZ CZ95152A patent/CZ283395B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 WO PCT/CA1993/000298 patent/WO1994002121A1/en active IP Right Grant
- 1993-07-22 NZ NZ254048A patent/NZ254048A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-22 AU AU45559/93A patent/AU668198B2/en not_active Expired
- 1993-07-23 MX MX9304459A patent/MX9304459A/es unknown
-
1995
- 1995-01-23 NO NO950251A patent/NO308024B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-01-24 FI FI950301A patent/FI950301A0/fi unknown
-
1996
- 1996-07-09 GR GR960401844T patent/GR3020476T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO950251L (no) | 1995-01-23 |
GR3020476T3 (en) | 1996-10-31 |
CA2140032A1 (en) | 1994-02-03 |
PL307234A1 (en) | 1995-05-15 |
DE69302580T2 (de) | 1996-09-26 |
KR100304997B1 (ko) | 2002-04-24 |
HU9500197D0 (en) | 1995-03-28 |
CA2140032C (en) | 1999-01-26 |
CZ15295A3 (en) | 1995-09-13 |
JPH08502036A (ja) | 1996-03-05 |
AU668198B2 (en) | 1996-04-26 |
PL173249B1 (pl) | 1998-02-27 |
RU2136270C1 (ru) | 1999-09-10 |
CZ283395B6 (cs) | 1998-04-15 |
FI950301A (fi) | 1995-01-24 |
NO950251D0 (no) | 1995-01-23 |
ATE137668T1 (de) | 1996-05-15 |
NO308024B1 (no) | 2000-07-10 |
NZ254048A (en) | 1995-09-26 |
EP0651634A1 (en) | 1995-05-10 |
AU4555993A (en) | 1994-02-14 |
EP0651634B1 (en) | 1996-05-08 |
WO1994002121A1 (en) | 1994-02-03 |
JP3647859B2 (ja) | 2005-05-18 |
ES2086949T3 (es) | 1996-07-01 |
HUT75673A (en) | 1997-05-28 |
FI950301A0 (fi) | 1995-01-24 |
MX9304459A (es) | 1994-04-29 |
DE69302580D1 (de) | 1996-06-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5603956A (en) | Cross-linked enzymatically controlled drug release | |
US6284273B1 (en) | Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds | |
US3493652A (en) | Controlled release medicament | |
Kamel et al. | Pharmaceutical significance of cellulose: A review | |
HU221591B (hu) | Keresztkötéses polihidroxil-származék enzimatikusan szabályozott hatóanyag-kibocsátáshoz | |
US5885615A (en) | Pharmaceutical controlled release tablets containing a carrier made of cross-linked amylose and hydroxypropylmethylcellulose | |
EP2100914B1 (en) | Method for producing modified biopolymer and method for crosslinking biopolymers | |
Dumoulin et al. | Cross-linked amylose tablets containing α-amylase: an enzymatically-controlled drug release system | |
KR20030031504A (ko) | 조절된 방출용 약학 제형에 사용하기 위한 가교결합된 고아밀로오스 전분 및 이의 제조 방법 | |
HUT75773A (en) | Starch acetate composition with modifiable properties, method for preparation and usage thereof | |
AU2005318827A1 (en) | Tablet formulation for sustained drug-release | |
Sowjanya et al. | Polymers used in the designing of controlled drug delivery system | |
Silva et al. | Physical blends of starch graft copolymers as matrices for colon targeting drug delivery systems | |
EP0136013B1 (en) | Method for manufacture of biodegradable drug donor and drug donor made thereby | |
CA2211778A1 (en) | Preparation of pregelatinized high amylose starch and debranched starch useful as an excipient for controlled release of active agents | |
JPH11322941A (ja) | 温度応答型生体内分解性高分子 | |
SK1795A3 (en) | Drug delivery device and method of this production | |
Carvalho et al. | New dextrin-vinylacrylate hydrogel: Studies on protein diffusion and release | |
KR20110060257A (ko) | 하이드로겔 가교체를 형성하여 효소를 안정화시키는 방법 | |
US20130131191A1 (en) | Additive for tablets | |
RU2172170C2 (ru) | Лекарственное средство для улучшения пищеварения | |
Carvalho et al. | Hydrogels of enzymatically modified dextrin | |
MXPA00008227A (en) | Cross-linked high amylose starch having functional groups as a matrix for the slow release of pharmaceutical agents |