JP5069395B2 - トラマドールの少なくとも1つの形の放出が改良された医薬組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、参考として本明細書に組み入れた2002年2月21日出願の米国仮出願第60/357,851号に対して優先権を主張する。
本発明は経口投与用の放出が改良された製剤、それらの製剤の製造法およびそれらの医学的使用に関する。具体的には、本発明はトラマドール(tramadol)、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも1つの形の放出が改良された医薬組成物に関する。
米国特許第3,652,589に最初に記載されたトラマドールは、鎮痛性シクロアルカノール置換フェノールエステルで、シクロアルキル環に塩基性アミン基を有し、化学名はトランス−(±)−2−[(ジメチルアミノ)メチル] −(3−メトキシフェニル)シクロヘキサノールである。臨床データは、トラマドールには呼吸抑制、便秘、耐性および乱用傾向のようなオピオイド拮抗薬の通常の副作用がないが、顔面潮紅および発汗を生じうることを示唆することから、トラマドールは完全なオピオイド様または非オピオイド様のいづれでもない機構によって、鎮痛作用を生じると考えられている。非オピオイドおよびオピオイド活性の組み合わせのために、トラマドールは非常にユニークな鎮痛剤であり、経口製剤を調製する多くの試みがなされている。
(i)トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも1つの形と、少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤とを含むコアと、
(ii)少なくとも1つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも1つの可塑剤および少なくとも1つの水溶性ポリマーを含むコーティングとを含む、1日1回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物が提供される。
(i)トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも1つの形と少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤とを含むコアと、
(ii)少なくとも1つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも1つの可塑剤および少なくとも1つの水溶性ポリマーを含むコーティングであって、少なくとも1つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーの割合がコーティングの乾燥重量の約20%から90%まで変化し、少なくとも1つの該可塑剤がコーティングの乾燥重量の約5%から30%まで変化し、少なくとも1つの該水溶性ポリマーがコーティングの乾燥重量の約10%から75%まで変化するコーティングとを含む、放出が改良された医薬組成物が提供される。
(i)トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも1つの形と少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤とを含むコアと、
(ii)少なくとも1つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも1つの可塑剤および少なくとも1つの水溶性ポリマーを含むコーティングとを含む、1日1回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、2時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約0%から約30%(重量)までが放出され、4時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約5%から約22%(重量)までが放出され、6時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約15%から約38%(重量)までが放出され、8時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約40%(重量)超が放出されるようなインビトロの溶解特性(USP Basket法により、37℃で900mL 0.1N HCl中で75rpmで測定)を示す、医薬組成物が提供される。
(i)トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも1つの形と少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤とを含むコアと、
(ii)少なくとも1つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも1つの可塑剤および少なくとも1つの水溶性ポリマーを含むコーティングとを含む、1日1回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、2時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約2%から約10%(重量)までが放出され、4時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約12%から約20%(重量)までが放出され、6時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約30%から約38%(重量)までが放出され、8時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約48%から約56%(重量)までが放出され、10時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約64%から約72%(重量)までが放出され、12時間後にトラマドールの少なくとも1つの形の約76%(重量)超が放出されるような、インビトロの溶解特性(USP Basket法により、37℃で900mL 0.1N HCl中で75rpmで測定)を示す、医薬組成物が提供される。
(i)トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも1つの形と少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤とを含むコアと、
(ii)少なくとも1つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも1つの可塑剤および少なくとも1つの水溶性ポリマーを含むコーティングであって、少なくとも1つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーの割合がコーティングの乾燥重量の約20%から90%まで変化し、少なくとも1つの該可塑剤がコーティングの乾燥重量の約5%から30%まで変化し、少なくとも1つの該水溶性ポリマーがコーティングの乾燥重量の約10%から75%まで変化するコーティングとを含む、1日1回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、2時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約0%から約30%(重量)までが放出され、4時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約5%から約22%(重量)までが放出され、6時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約15%から約38%(重量)までが放出され、8時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約40%(重量)超が放出されるようなインビトロの溶解特性(USP Basket法により、37℃で900mL 0.1N HCl中で75rpmで測定)を示す、医薬組成物が提供される。
(i)トラマドール、そのラセミ混合物、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせからなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも1つの形と少なくとも1つの医薬的に許容できる賦形剤とを含むコアと、
(ii)少なくとも1つの非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、少なくとも1つの可塑剤および少なくとも1つの水溶性ポリマーを含むコーティングであって、少なくとも1つの該非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマーの割合がコーティングの乾燥重量の約20%から90%まで変化し、少なくとも1つの該可塑剤の割合がコーティングの乾燥重量の約5%から30%まで変化し、少なくとも1つの該水溶性ポリマーの割合がコーティングの乾燥重量の約10%から75%まで変化するコーティングとを含む、1日1回の投与に適した経口投与用の放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、2時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約2%から約10%(重量)までが放出され、4時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約12%から約20%(重量)までが放出され、6時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約30%から約38%(重量)までが放出され、8時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約48%から約56%(重量)までが放出され、10時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約64%から約72%(重量)までが放出され、12時間後にトラマドールの少なくとも1つの形の約76%(重量)超が放出されるよな、インビトロの溶解特性(USP Basket法により、37℃で900mL 0.1N HCl中で75rpmで測定)を示す、医薬組成物が提供される。
(i)トラマドール、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせ、ポリビニルアルコール、二酸化シリコンおよびステアリルフマル酸ナトリウム塩からなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも1つの形を含むコアと、
(ii)エチルセルローズ、ポリビニルピロリドンおよびジブチルセバケートを含むコーティングであって、エチルセルローズの割合がコーティングの乾燥重量の約20%から約90%まで変化し、ジブチルセバケートの割合がコーティングの乾燥重量の約5%から約30%まで変化し、ポリビニルピロリドンの割合がコーティングの乾燥重量の約10%から約75%まで変化するコーティングとを含む、放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、2時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約0%から約30%(重量)までが放出され、4時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約5%から約22%(重量)までが放出され、6時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約15%から約38%(重量)までが放出され、8時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約40%(重量)超が放出されるよな、インビトロの溶解特性(USP Basket法により、37℃で900mL 0.1N HCl中で75rpmで測定)を示す、医薬組成物が提供される。
(i)トラマドール、その鏡像異性体、医薬的に許容できるその塩およびその組み合わせ、ポリビニルアルコール、二酸化シリコンおよびステアリルフマル酸ナトリウム塩からなる群から選ばれたトラマドールの少なくとも1つの形を含むコアと、
(ii)エチルセルローズ、ポリビニルピロリドンおよびジブチルセバケートを含むコーティングであって、エチルセルローズの割合がコーティングの乾燥重量の約20%から約90%まで変化し、ジブチルセバケートの割合がコーティングの乾燥重量の約5%から約30%まで変化し、ポリビニルピロリドンの割合がコーティングの乾燥重量の約10%から約75%まで変化するコーティングとを含む、放出が改良された医薬組成物であって、その組成物が、2時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約2%から約10%までが放出され、4時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約12%から約20%までが放出され、6時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約30%から約38%までが放出され、8時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約48%から約56%までが放出され、10時間後に、トラマドールの少なくとも1つの形の約64%から約72%までが放出され、12時間後にトラマドールの少なくとも1つの形の約76%超が放出されるようなインビトロの溶解特性(USP Basket法により、37℃で900mL 0.1N HCl中で75rpmで測定)を示す、医薬組成物が提供される。
本発明は、制御された放出医薬組成物からなり、ある態様では、トラマドールの少なくとも1つの形を含む錠剤であり、該医薬組成物はコアとコーティングを含む。
該トラマドールの少なくとも1つの形を、1つの態様では造粒機(流動床造粒機である必要はない)で、少なくとも1つの結合剤と造粒する。少なくとも1つの該結合剤を先ず適切な溶媒(1つの態様では水)に溶解または分散する。ついで、その少なくとも1つの結合剤の溶液または懸濁液を、造粒機(1つの態様では流動床造粒機)中のトラマドールの少なくとも1つの形に噴霧する。例えばGlatt(Germany)またはAeromatic(Switzerland)によって製造されている流動床造粒機をこの操作に用いることができる。造粒を実施するのに、代替法として従来の混合器または高せん断混合器を用いることができる。必要ならば、トラマドールの少なくとも1つの形を造粒段階に先立って、充填剤と混合することができる。一度乾燥した顆粒は、他の医薬的に許容できる賦形剤(特に少なくとも1つの潤滑剤)のみならず、少なくとも1つの流動促進剤および加工性を改善するのに適した医薬的に許容できる他の任意の賦形剤と混合できる。顆粒の混合物(1つの態様では少なくとも1つの潤滑剤との)およびオプションで少なくとも1つの流動促進剤を錠剤にプレスする。替わりに、トラマドールの少なくとも1つの形と少なくとも1つの潤滑剤を造粒機中(1つの態様では流動床造粒機中)で混合し、少なくとも1つの潤滑剤の融点まで加熱して顆粒を作ることができる。ついで、この混合物を少なくとも1つの充填剤と混合し、錠剤に圧縮する。また、トラマドールの少なくとも1つの形と少なくとも1つの潤滑剤(1つの態様ではポリビニルアルコール)を造粒機中(1つの態様では流動床造粒機中)で混合し、ついで得られた顆粒を錠剤にプレスすることも可能である。錠剤は標準的な技術で得られ、1つの態様では適切なパンチ(punch)に適合した(回転)プレス(例えばManesty Betapress(登録商標))上で得られる。得られた錠剤は以降、錠剤コアと云う。
(i)トラマドール塩酸塩、ポロリビニルアルコール、コロイド状二酸化シリコンおよびジステアリルフマル酸ナトリウム塩を含むコアと
(ii)エチルセルローズ、ポリビニルピロリドンおよびジブチルセバケートを含むコーティングとを含む。
トラマドール塩酸塩とコロイド状二酸化シリコンを混合し、1.0mmのスクリーンを通した。ポリビニルアルコールを純水に溶解した。トラマドール塩酸塩とコロイド状二酸化シリコンの混合粉末を、流動床造粒機Glatt GPCG1中で、ポリビニルアルコールの水性溶液と造粒し,ついで乾燥した。造粒後、顆粒をステアリルフマル酸ナトリウム塩と混合し、ついで1.0mmのスクリーンを通した。混合物をManesty Betapressを用いて錠剤コアに圧縮した。
エチルアルコールとイソプロパノールを秤量し、混合した。ジブチルセバケートとエチルセルローズを加え、プロペラ攪拌器Coframo RZR1を用いて攪拌しながらエチルアルコールとイソプロパノールに溶解した。エチルセルローズとジブチルセバケートを完全に溶解させた。ポリビニルピロリドンを加えた。すべての成分が溶解するまで溶液を攪拌した。溶液を#7ノズルを有するBee Internationalの高圧ホモジェナイザーMini DeBee 2000を通した。錠剤コアは多孔コーティングパン(coating pan)O’Hara Labcoat III 36”Pan ,Vector LCDS中で、コーティング溶液を用いてコーティングした。
入口温度: 48.5−49.5℃
出口温度: 38.5−39.5℃
床温度: 37.5−38.5℃
噴霧速度: 300g/分
噴霧空気/パターン: 25/25psi
ガン/床の距離: 6”
ガン間距離: 6”
パン速度: 12.0rpm
直径: 6mm
厚さ: 4.65mm
カップ(cup)高さ: 1.02mm
表面: 112mm2
割合: 100%
量: 16mg
ロット番号(♯)2159,2162および2165に従って製剤化した100mgトラマドールHCl ER錠のインビトロの溶解試験を実施した。トラマドールHCl ER錠のインビトロの溶解特性を測定するために、本明細書で実施したすべてのインビトロの溶解試験に次の溶解条件を用いた。
溶解媒体: 0.1N HCl
容量(容器): 900ml
浴温度: 37℃(±0.5℃)
波長: 271nm
フローセル(Flow cell)厚さ: 1cm
回転速度: 75rpm
全試験時間: 900分
試料採取間隔: 30分
正常で健常な喫煙しない男性ボランティアで、トラマドールHCl徐放性錠(2×100mg)の3つの製剤とUltram(登録商標)錠(50mgq.i.d)の4期、単回投与、非盲検、絶食下、バイオアベイラビリティー比較パイロット試験を行った。
治療A: トラマドールHCl ER 200mg錠
ロット番号2159
治療B: トラマドールHCl ER 200mg錠
ロット番号2162
治療C: トラマドールHCl ER 200mg錠
ロット番号2165
治療D: Ultram(登録商標)錠
管理番号:CDA2225;使用期限:4/01
(Ortho−McNeil Pharmaceuticals,USA)
正常で健常な喫煙しない男性および女性ボランティアで、トラマドールHCl徐放錠(2×100mg)とUltram(登録商標)を比較した2期、反復投与、非盲検、絶食下、バイオアベイラビリティー比較パイロット試験を行った。
治療A: 2錠のトラマドールHCl ER 100mg錠(ロット番号2162−Biovail Corporation International,Canada)1日1回(7AM頃)、5日連続
治療B: Ultram(登録商標)(トラマドールHCl ER 50mg錠、Ortho−McNeil Pharmaceuticals,USA)
(ロット番号DA2225)q.i.d(7AM,12PM,6PMおよび10PM頃)、5日間連続。
正常で健常な喫煙しない男性および女性ボランティアで、トラマドール塩酸塩徐放性錠(3×100mg)の2製剤の1日1回投与とUltram(登録商標)錠(2x50mg)の1日3回投与を比較した3期、反復投与、非盲検、絶食下、バイオアベイラビリティー比較パイロット試験を行った。
治療A: 3錠のトラマドールHCl ER 100mg錠(ロット番号2162−Biovail Corporation International,Canada)1日1回(7AM頃)、5日連続
治療B: 3錠のトラマドールHCl ER 100mg錠(ロット番号2165−Biovail Corporation International,Canada)1日1回(7AM頃)、5日連続
治療C: 2錠のUltram(登録商標)(トラマドールHCl ER 100mg錠、Ortho−McNeil Pharmaceuticals,USA)(ロット番号CDA2225)q.i.d(7AM,12PMおよび6PM頃)、5日連続。
次の100mgトラマドールHCl ER錠製剤を調製した。
錠剤コア製剤
錠剤コア製剤は実施例1と同じであった。錠剤コアは実施例1に記載したプロセスに従って調製した。
−30psi噴霧圧
−40℃製品温度
−5g/分/kg噴霧速度
次の100mgトラマドールHCl ER錠製剤を調製した。
錠剤コア製剤
錠剤コアの製剤は実施例1と同じであった。錠剤コアは実施例1に記載したプロセスに従って調製した。
次の200mgトラマドールHCl ER錠製剤を調製した。
次のトラマドールHCl製剤を調製した。
錠剤コア製剤
錠剤コア製剤は実施例4と同じである。
錠剤コアの調製
錠剤コアは実施例1に記載したプロセスに従って調製した。
次のトラマドールHCl ER剤を調製した。
錠剤コア製剤
錠剤コア製剤は実施例4と同じである。
錠剤コアの調製
錠剤コアは実施例1に記載したプロセスに従って調製した。
溶解方法は実施例1に記載したプロセスに従って実施した。
正常で健常な喫煙しない男性被験者でトラマドールHCl徐放性錠(2x100mgvs1x200mg)の2期、クロスオーバー、非盲検、単回投与、絶食下、バイオアベイラビリティー比較試験を実施した。
12名の試験を終了した被験者の予備的データに基づいて、200mg強度のトラマドールHCl ER錠は2x100mgとして投与された100mg強度に比例する。
この試験は、絶食条件下の単回投与でのトラマドールHCl ER錠の2つの強度(2x100mgvs1x200mg)の用量強度比例性を測定するためにデザインした。
単回投与、非盲検、2期、2連続、クロスオーバーデザインである。治療は1週間のウオッシュアウト期間によって隔てられた。各時期の1日目に、被験者は無作為化計画に従って、次の治療の1つを2つの離れた場面で投与された。
治療A:10時間の1夜絶食後、0.0時に、2つのトラマドールHCl徐放性100mg錠を240mLの水とともに服用(総1日用量=200mg)。
治療B:10時間の1夜絶食後、0.0時に、1つのトラマドールHCl徐放性200mg錠を240mLの水とともに服用(総1日用量=200mg。
この試験は、絶食条件下での単回投与のトラマドールHCl ER錠の2つの強度(2x100mgvs1x200mg)の用量強度比例性を測定することを意図した。合計12名の男性被験者がBiovail Contract Researchで投与された。12名の試験を終了した被験者の予備的血漿データを用いて、トラマドールとM1代謝物の薬物動態と統計解析を行った。12名の試験を終了した被験者に基づいたトラマドールとM1についての平均血漿濃度vs時間のプロットをそれぞれ図15と16に示す。各人の薬物動態パラメーターを表18a,18b,19aおよび19bに示す。
正常で健常な喫煙しない男性被験者で、トラマドールHCl徐放性錠(2x100mgvs1x200mg)の2期、クロスオーバー、非盲検、単回投与、絶食下、バイオアベイラビリティー比較試験を実施した。
23名の試験を終了した被験者の予備的データに基づいて、200mg強度のトラマドールHCl ER錠は2x100mgとして投与した100mg強度に比例する。
この試験は、絶食条件下の単回投与での、2つの強度(2x100mgvs1x200mg)のトラマドールHCl ER錠の用量強度比例性を測定するためにデザインした。
単回投与、非盲検、2期、2連続、クロスオーバーデザインである。治療は1週間のウオッシュアウト期間によって隔てられた。各時期の1日目に、被験者は無作為化計画に従って、次の治療の1つを2つの異なる場面で投与された。
治療A:10時間の1夜絶食後、0.0時に、2つのトラマドールHCl徐放性100mg錠を240mLの水とともに服用(総1日用量=200mg)。
治療B:10時間の1夜絶食後、0.0時に、1つのトラマドールHCl徐放性200mg錠を240mLの水とともに服用(総1日用量=200mg)。
この試験は、絶食条件下で、単回投与での、トラマドールHCl ER錠の2つの強度(2x100mgvs1x200mg)の用量強度比例性を測定することを意図した。合計24名の男性被験者がBiovail Contract Researchで投与された。試験を終了した23名の被験者の予備的血漿データを用いてトラマドール、M1およびM5の薬物動態と統計解析を行った。試験を終了した23名の被験者に基づいたトラマドール、M1およびM5についての平均血漿濃度vs時間のプロットをそれぞれ図17,18および19に示す。各人の薬物動態パラメーターを表20,21,および22に示す。
正常で健常な喫煙しない男性被験者で、トラマドールHCl徐放性200mg錠の2期、クロスオーバー、非盲検、単回投与、摂食下、バイオアベイラビリティー比較試験を実施した。
試験を終了した20名の被験者の予備的データに基づいて、食事が単回投与後のトラマドールHCl ER錠200mgのトラマドール、M1およびM5代謝物の吸収の速度および程度を有意に減少した。
この試験は、単回投与後の食事のトラマドールHCl ER200mg錠への影響を評価するためにデザインした。
単回投与、非盲検、2期、2連続、クロスオーバーデザインである。治療は1週間のウオッシュアウト期間によって隔てられた。各時期の1日目に、10時間の1夜絶食後に被験者は無作為化計画に従って、次の治療の1つを2つの異なる場面で投与された。
治療A: 高脂肪含有朝食の完全な摂取5分以内の0.0時に、1つのトラマドールHCl徐放性200mg錠を240mLの水とともに服用。
治療B: 10時間の1夜絶食後の0.0時に、1つのトラマドールHCl徐放性200mg錠を240mLの水とともに服用。
この試験は、単回経口投与後のトラマドールHCl ER200mg錠への食事の影響を評価することを意図した。合計24名の男性被験者がBiovail Contract Researchで投与された。試験を終了した22名の被験者の予備的血漿データを用いて薬物動態と統計解析を行った。試験を終了した20名の被験者に基づいたトラマドール、M1およびM5についての平均血漿濃度vs時間のプロットをそれぞれ図20,21および22に示す。各人の薬物動態パラメーターを表23,24,および25に示す。
膝の骨関節炎治療におけるトラマドール ER錠とプラセボの有効性と安全性の12週間、多施設共同二重盲検、無作為化、用量漸増並行群間比較試験を実施した。最低140名の患者が試験を終了することを確実にするために、膝の機能分類クラスI−IIIの骨関節炎に関連した中等度から重度の疼痛のある18歳から75歳の約245の患者を試験に登録する計画を立てた。同意文書に署名後、スクリーニングで、選択基準および除外基準に適合した患者が2日から7日のウオッシュアウト期間に入り、その間すべての鎮痛剤の使用を中止した。試験(ベースライン、来院2)の1週目の開始時に、膝関節指数のvisual analog scale(VAS)で40以上の疼痛強度を報告した評価可能な患者をトラマドール ER錠またはプラセボのいづれかに割り付けた。
有効性の主要評価は、患者の来院時の関節炎疼痛強度VAS(visual analog scale)であった。関節炎VASは最も一般的に用いられているバリデートされた疼痛強度評価法で、薬物製品の鎮痛の能力を評価するためにFDAが推奨しているものである。
合計246名の患者が無作為化し、安全性を評価できた。この内、219名がintent-to-treat(ITT)集団に対して評価可能であった。ITT集団には、ベースライン来院時(来院2)および治療についての最初の主要評価項目の採取点である1週目の来院時(来院3)に記録された主要有効性情報を有するすべての安全性評価可能な患者が含まれた。ITT集団はまた、治療の有効性がないために、1週目の来院前に脱落したすべての患者を含んだ。柔軟な用量プログラムに従ったトラマドールERの平均1日用量は約300mgであった。登録した患者の年令の中央値は61歳で、骨関節炎の持続の中央値は10年であった。
図23では、1週目から12週目の平均に基づいて、トラマドールERとプラセボに関して、VASスコアのベースラインからのLS平均変化を比較している。主要評価項目(12週に亘るベースラインからのLS平均変化)では、トラマドールERとプラセボで、それぞれ39.5%(30.4mm)と21.5%(17.7mm)の関節炎疼痛強度VASのベースラインからの変化があった(LS平均差2.7mm、p<0.001)。図24は2つの治療群についての週毎のLS平均変化を示す。治療の差は、患者がトラマドールER100mgまたは200mgの用量のいづれかを受けていた最初の来院(1週目)で現れた(ベースラインからの変化24.8%[19.6mm]vs14.0%[11.1mm],LS平均差8.5mm、p=0.003)。2週目の治療の終わりに、トラマドールERへの反応はプラセボに比べて増加した(ベースラインからの変化35.7%[27.4mm]vs19.3%[15.7mm],LS平均差11.7mm、p<0.001)。12週までに、トラマドールERへの反応(ベースラインからのLS平均の変化)は48.6%[37.4mm]であるのに対して、プラセボへの反応は27.0%[22.1mm]であった(LS平均差は15.3mm、p<0.001)。
図25は各副次的評価項目について、トラマドールERとプラセボのベースラインから12週目までのLS平均の変化を比較している。
WOMACの3つの次元、即ち疼痛、堅さおよび身体機能についての結果は主な所見に対して同様であった。トラマドールER錠はWOMACに関して疼痛、堅さおよび身体機能の改善においてプラセボよりも有意に良好であった。
過去の複数の試験はWOMAC疼痛サブスケールからの1つの項目を主要評価項目として利用している。WOMACサブスケールについての幾つか質問は階段を歩いて「上る」または「下りる」(高齢者が好む国内の幾つかの地域、例えばアリゾナ、ニューメキシコ、フロリダ等は階段が少ない)に関するので、「平坦な表面上の疼痛歩行」と言うWOMAC疼痛サブスケールの質問が好むバイオメトリックスの専門家もある。
12週目で、患者の骨関節炎の全体評価で、トラマドールERはプラセボと有意に相違した(ベースラインからの変化33.0%[33.2mm]vs24.4%[18.5mm]、LS平均差14.7mm、p<0.001)。
陽性対照を置かないプラセボ対照試験があった。従って、ULTRAM(登録商標)製品のデータとの直接比較は不可能である。しかし、ULTRAM(登録商標)製品の添付文書との間接的な比較は可能である。表1に慢性非悪性疼痛におけるULTRAM(登録商標)の有害事象の累積発現率のデータを示す。本試験の期間は12週間であるので、90日の比較が最も適切である。有害事象は定性的に同様であった。しかし、最も一般的に見られた有害事象の発現率はわずか7日間のULTRAM(登録商標)治療と比べて、トラマドールERの90日間の治療後で、一般に低かった。
トラマドールERは、疼痛の軽快の適切性と副作用の忍容性に基づいて、200mg、300mgまたは400mgの用量において、12週間に亘って、1日1回の錠剤を漸増または漸減した柔軟な投与プログラムの後に、プラセボと比べて骨関節症に関連した疼痛の統計的に有意で臨床的に意味のある低下を示した。トラマドールERの平均1日用量は約300mgと推定された。主要有効性評価項目はvisual analog scale(VAS)上で測定した疼痛強度であった。有効性の副次的評価項目はWOMAC骨関節炎指数の疼痛強度、堅さおよび身体機能サブスケール、患者と医師の関節炎の全体評価、不適切な疼痛軽快による患者の脱落および患者の睡眠の評価であった。
本試験において、有効性の評価に従来の評価項目を使用して、トラマドールERは関節炎疼痛強度 VAS において、それぞれ12週に亘っての平均(評価項目)および12週時点での平均として表した場合、ベースラインから、それぞれ30.4mmと37.4mmの変化を示した。しかし、殆どのそのような試験と一致して、プラセボ治療は関節炎疼痛強度 VAS において、それぞれ12週に亘っての平均(評価項目)および12週時点での平均として表した場合、ベースラインから、それぞれ17.7mmと22.1mmの変化を示した。従って、関節炎疼痛強度 VAS において、それぞれ12週に亘っての平均(評価項目)および12週時点での平均として表した場合、実際の治療の差(トラマドールERへ反応し、プラセボへの反応が少ない)はベースラインからの、それぞれ12.7mmと15.3mmの変化である。
慢性下部背部疼痛の治療における、200mgと300mgのトラマドールHCl徐放性錠とプラセボの有効性と安全性を比較する二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験を実施した。
慢性下部背部疼痛の患者における、徐放性トラマドール(トラマドールER)300mと200mg1日1回(QD)経口(PO)投与とプラセボの鎮痛作用の有効性と安全性を比較するために、最低360名の患者を含む、多施設共同二重盲検、反復投与、無作為化、プラセボ対照、並行群間比較試験をデザインした。
毎日鎮痛剤の治療を要する慢性(6ヶ月以上)下部背部疼痛患者。
非盲検観察期間に続く二重盲検、無作為化、反復投与、プラセボ対照試験。患者は進行中の1年間の非盲検延長試験に回してもよい。
トラマドールER100mgから始め、300mgQDの耐性用量を達成し、トラマドールER300mgQDの安定した維持用量で1週間治療する、2週間のトラマドールERの用量漸増を含む、3週間の非盲検観察期間。観察期間後、患者は次の二重盲検治療の1つに無作為化された。
8:00A.M.トラマドールER300mgQD
8:00A.M.トラマドールER200mgQD
8:00A.M.プラセボQD
5ヶ月
スクリーニング(来院1)において、評価可能患者は臨床試験を受け、ついで2日から7日のウオッシュアウト期間に入り、この間すべての鎮痛剤の使用を中止した。来院2(3週目)で、visual analog scaleで40mm以上の疼痛強度を報告した評価可能患者は、3週間の非盲検観察期間に入った。患者はトラマドールER100mgQDを開始し、この用量で少なくとも3日間維持された。4日目と残りの週(2週目に来院3でクリニックに戻るまで)の間、患者は副作用の忍容性に基づいて、用量を200mgQDに増加した。来院3(2週目)から始めて、患者は200mgQDのトラマドールERの最低用量に維持され、副作用の忍容性に基づいて、用量を増加(即ち300mgQD)した。来院4(1週目)から始めて、患者はトラマドールERの用量を300mgQDに増量し、この用量で1週間維持した。観察期間の残りの間、更なる用量の調整は許されなかった。適切な用量調整に対し反応しなかった患者または許容できない副作用の患者で、治療は中止し、適宜替わりの鎮痛剤治療を行った。3週間の観察期間の終わりに、トラマドールER300mgQDの投与を受けている評価可能な患者は、12週間の二重盲検、無作為化試験に入った。来院5(0週目)で、患者はトラマドールER300mgQD、トラマドールER200mgQDまたはプラセボQDの投与に無作為に割り付けられた。治験薬投与の投与は毎日8:00A.M.に行った。二重盲検期間では用量の調整は許されなかった。二重盲検試験の薬物治療を忍容できない患者および許容できない疼痛管理の患者は試験から脱落した。患者は1週目(来院6)、2週目(来院7)、4週目(来院8)、8週目(来院9))および12週目(来院10)、または早期中止時に有効性および安全性評価のために来院した。来院10で治験薬を中止し、患者は1週間後、試験治療後の来院(来院11,13週目)まで非オピオイド鎮痛剤で治療された。来院10と来院11の間、患者に電話し、トラマドールを含むオピオイド鎮痛剤を服用していないことを確認した。患者が非オピオイド鎮痛剤で管理できなかった場合、およびオピオイド鎮痛剤またはトラマドールのインターベンションが必要であった場合は、来院10後1週間より早く来院11を予定した。来院11で、患者は身体依存性および有害事象の評価を完了した。
30施設
最低360名の患者(治療毎に120名の患者)を提供するために600名の患者を登録した。
各来院時、患者に、現在の疼痛強度と前の来院以降の疼痛強度をvisual analog scale(VAS)を用いて評価するよう依頼し、患者は治験薬の全般的評価を提供した。主要評価項目は前の来院以降の患者の疼痛強度VASスコアであった。副次的評価項目には、患者の現在の疼痛強度、患者の全体評価、Roland Disability Index,患者の睡眠の評価および非有効性による治療の早期中止が含まれた。
安全性は、各来院時にバイタルサイン(心拍数、呼吸数、仰臥位、座位および立位の血圧)および非指示有害事象質問表によって評価した。スクリーニング時と各来院時に、早期終了を含め、患者は失神、オルソスタシス(orthostasis)、眩暈、意識消失および紅潮(血管拡張)を評価された。試験を通して有害事象を観察した。身体検査はスクリーニング(来院1)および最後の来院(来院11)または早期終了時に行った。臨床検査はスクリーニング時(来院1)、3週目(来院2)、ベースライン(0週目、来院5)、1週目(来院6)および12週目(来院10)または早期終了時に行った。妊娠の可能性のある女性は、血清妊娠テストをスクリーニング時(来院1)、3週目(来院2)、ベースライン(0週目、来院5)、1週目(来院6)、4週目(来院8)、8週目(来院9)および12週目(来院10)または早期終了時に行った。スクリーニング時(来院1)の血清妊娠テスト結果が、観察期間の開始時に中央検査室から入手できない場合は、施設で尿妊娠テストを行った。EKGはスクリーニング時(来院1)、ベースライン時(0週目、来院5)および12週目(来院10)または早期終了時に行った。患者はスクリーニング来院時後の各来院時にAddiction Research Center Inventory(ARCI)Short書式に記入した。患者は観察期間開始時(来院2)、12週目(来院10)、13週目(来院11)、または早期終了時に身体依存性質問表に記入した。
Claims (24)
- 一日一回投与に適した経口投与用の錠剤の形状の医薬組成物であって、
(a)コア乾燥重量の70〜98%の量で存在するトラマドール塩酸塩と医薬的に許容できる複数の賦形剤を含む速放性コア、及び
(b)該コアを完全に取り囲むコーティングであって、コーティング乾燥重量の20%〜90%のセルロースエーテル、セルロースエステル及びポリビニルアルコールから選択される非水溶性、水透過性フィルム形成ポリマー、コーティング乾燥重量の10%〜75%の水溶性ポリマー及びコーティング乾燥重量の5%〜30%までの可塑剤を含む該コーティング、
を含む、上記医薬組成物。 - 前記組成物がトラマドール塩酸塩の速放性組成物と同等又はそれより少ない有害事象の発生を示す、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が100mg〜300mgのトラマドール塩酸塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記医薬的に許容できる賦形剤が、結合剤、潤滑剤、充填剤、流動促進剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記賦形剤が水溶性ポリマーである結合剤を含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記水溶性ポリマーがコア乾燥重量の1%〜25%の量で存在する、請求項5に記載の組成物。
- 前記水溶性ポリマーが澱粉誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。
- 前記水溶性ポリマーがポリビニルアルコールである、請求項7に記載の組成物。
- 前記ポリビニルアルコールが、トラマドール塩酸塩100質量部に対して2質量部で前記コア中に存在する、請求項8に記載の組成物。
- 前記賦形剤が、コア乾燥重量の0.5%〜10%の量で存在する潤滑剤を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記潤滑剤が、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、グリセリルベヘネート、タルク、鉱油(PEG中)、ステアリルフマル酸ナトリウム及びその組み合わせからなる群から選ばれる請求項10に記載の組成物。
- 前記潤滑剤がステアリルフマル酸ナトリウムである、請求項11に記載の組成物。
- 前記ステアリルフマル酸ナトリウムが、トラマドール塩酸塩100質量部に対して1.0質量部で前記コア中に存在する、請求項12に記載の組成物。
- 前記賦形剤が、コア乾燥重量の1%〜25%存在する充填剤を含む、請求項4に記載の組成物。
- 前記充填剤が、乳糖、微結晶性セルロース及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 前記充填剤が微結晶性セルロースである、請求項15に記載の組成物。
- 前記賦形剤が、コロイド状二酸化シリコンである流動促進剤を含み、トラマドール塩酸塩100質量部に対して1.0質量部で前記コア中に存在する、請求項4に記載の組成物。
- 前記セルロースエーテルがエチルセルロースである、請求項1に記載の組成物。
- 前記水溶性ポリマーがポリビニルピロリドンである、請求項1に記載の組成物。
- 前記可塑剤がエステル、油、ポリアルキレングリコール及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記可塑剤がエステルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記エステルがジブチルセバケートである、請求項21に記載の組成物。
- 前記複数の賦形剤が、潤滑剤、結合剤及び流動促進剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記コーティングがアクリル酸誘導体を含む、請求項1記載の組成物。
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