KR20100020447A - 네비라핀의 서방성 제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 네비라핀을 포함하는 서방성의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
네비라핀, 서방성 제형, 하이프로멜로오스

Description

네비라핀의 서방성 제형{Extended release formulation of nevirapine}
본 발명은 네비라핀을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
네비라핀, 즉 11-사이클로프로필-5,11-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온은 HIV-1(사람 면역결핍 바이러스 1형)에 의한 감염의 공지된 치료제로, HIV-1 역전사효소의 특이적 억제를 통해 작용한다. 그의 합성 및 용도가 다수의 문헌에 기술되어 있는데, 그 중에서도 특히 미국 특허 제5,366,972호 및 유럽 특허 제0429987B1호가 있다. 네비라핀을 포함하는 의약품인 바이라문R(ViramuneR) 정제는 다수의 국가에서 HIV-1 감염 치료에서의 용도를 승인받았다.
현재 시판되고 있는 바이라문R 정제는 활성 성분인 네비라핀의 치료적으로 적합한 혈중 농도를 유지하기 위해서 1일 2회 투여하도록 고안된 속방성(immediate release, IR) 제형이다. 환자의 편의를 도모하고 적절한 투약 순응도를 보장하기 위하여 하루 한 번만 투여하면서도 활성 성분의 치료적으로 적합한 혈중 농도를 유 지할 수 있는 네비라핀의 경구용 서방성(extended release, XR) 제형이 오랫동안 계속 요구되어 오고 있다.
네비라핀을 잘 알고 있는 제약업계의 기술자들은 네비라핀이 XR 제형의 적용가능성을 의심케 하는 물리화학적 특성을 갖고 있음을 알 것이다. 더욱 상세하게, 서방성 제형은 일반적으로 pH가 높은 장을 통해 이동하는 동안 서서히 흡수되도록 고안된다고 이해될 것이다. 네비라핀은 약염기이므로 장에서 낮은 용해성을 나타낼 것으로 예상할 수 있다(네비라핀은 생물약제학적 분류 체계에 따른 제Ⅱ 부류의 약물이다). 이러한 이유로 네비라핀의 XR 제형은 위장관을 이동하면서 네비라핀의 충분한 용해와 흡수 없이 배출될 지도 모른다고 예상하는 것이 일리가 있다. 이 때문에 XR 제형은 적용이 불가능할 것이다.
네비라핀은 XR 제형의 개발을 어렵게 만드는 적어도 하나의 다른 부담 요인이 있다. 안전성, 허용가능성 및 유효성을 위해서, 혈장 농도는 바이러스 복제가 억제되는 역치보다 낮아서는 안되며 독성 또는 불내성이 존재하는 수준으로 높아서도 안된다. 네비라핀은 이 둘 사이의 대역이 상대적으로 좁다. 이것은 Cmax , ss/Cmin , ss가 매우 균일해야 함을 의미한다. 속방성 제형은 1일 2회 투여후 정상 상태에서 상당히 "균일한" PK 프로파일(Cmax , ss/Cmin , ss= 대략 1.8)을 나타냄으로써 이의 안전성/허용가능성 및 유효성이 이미 확립되었다. 임의의 서방성(XR) 제형은 1일 1회 투여되더라도 1일 2회 투여된 IR 제형의 것과 동일하거나 심지어 이보다 더 낮은 최대/최소 비율을 나타내어야 할 것이다. 그렇지 않고 IR에서 관찰된 것보다 더 높은 최대/최소 비율을 갖는 XR 제형은 임상학적 유해/유익(risk/benefit) 프로파일에 있어서 더 하등할 것이다.
이러한 중대 과제로부터, 본 발명의 목적은 네비라핀의 경구용 XR 제형을 제공하는 것이다.
발명의 개요
본 발명은 하루 한 번만 투여하면서도 활성 성분의 치료적으로 적합한 혈중 농도를 유지하기에 적합한 네비라핀의 서방성(XR) 제형이다.
도 1 및 2는 각각 본 발명에 따른 네비라핀의 400㎎ 또는 300㎎ 서방성 투여 형태의 정제를 건강한 대상에게 단회 투여한 후 얻은 네비라핀의 혈장 농도를 시간 함수로 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명에 따른 네비라핀의 400㎎ 서방성 투여 형태의 정제를 건강한 대상에게 1일 1회 반복 투여하여 얻은 네비라핀의 혈장에서의 정상 상태 농도를 시간 함수로 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 서방성 제형의 용해 프로파일을 보여준다.
가장 광범위한 측면에서, 본 발명에 의해 제공되는 서방성 제형은 공복 상태의 건강한 지원자에게 1회 용량으로 투여된 후 다음과 같은 두 가지 변수를 특징으로 하는 뚜렷한 약물동력학적 프로파일을 나타낸다: 즉, 300㎎의 네비라핀을 포함하는 제형의 경우,
(a) 1,000 내지 2,300ng/㎖의 기하 평균 Cmax, 및
(b) 73,400 내지 178,100ng·h/㎖의 기하 평균 AUC0 -∞, 및 400㎎의 네비라핀을 포함하는 제형의 경우,
(a) 1,210 내지 2,740ng/㎖의 기하 평균 Cmax, 및
(b) 109,000 내지 237,000ng·h/㎖의 기하 평균 AUC0 -∞.
또한, 본 발명에 의해 제공되는 서방성 제형은 (공복 상태에서 1회 용량으로 투여된 후) 10 내지 48시간의 기하 평균 Tmax를 가짐을 특징으로 한다.
추가로, 본 발명에 의해 제공되는 서방성 제형은 정상 상태에서 1일 1회 반복 투여된 후 다음과 같은 PK 변수를 가짐을 특징으로 한다. 즉, 300㎎ 용량의 경우,
(a) 2,300 내지 3,700ng/㎖의 기하 평균 Cmax,ss, 및
(b) 45,000 내지 75,000ng·h/㎖의 기하 평균 AUC0-24h,ss, 및 400㎎ 용량의 경우,
(a) 3,100 내지 4,900ng/㎖의 기하 평균 Cmax,ss, 및
(b) 60,000 내지 99,000ng·h/㎖의 기하 평균 AUC0-24h,ss.
상기 언급된 다회 용량의 PK 변수는 약물의 혈장 농도가 정상 상태에 도달한 후 24시간 동안 공복 상태에서 측정한다.
또한, 본 발명에 의해 제공되는 서방성 제형은 300㎎ 및 400㎎ 용량 둘 모두에 대해 정상 상태에서 측정된 Cmax,ss/Cmin,ss의 비율이 1.1 내지 2 범위로 매우 좁은 것이 특징이다.
이들 PK 변수는 모델링 데이타가 아닌 관찰 데이타로부터 수득해야 함을 주지해야 한다.
추가로, 본 발명의 서방성 제형은 USP 패들(Paddle) 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 2%(w/w) 내지 30%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 20%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 40%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 가짐을 특징으로 한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 서방성 제형은 USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 5%(w/w) 내지 20%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 30%(w/w) 내지 80%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 50%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 가짐을 특징으로 한다.
더욱 바람직한 양태에서, 본 발명의 서방성 제형은 USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 8%(w/w) 내지 15%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 45%(w/w) 내지 60%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 75%(w/w) 내지 95%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 가짐을 특징으로 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 네비라핀을 통상의 담체 또는 부형제와 함께 배합하여 제조할 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태는 정제이다.
네비라핀의 조절된 방출을 제공하는 친수성 중합체를 포함하는 서방성 매트릭스를 포함한 본 발명의 양태도 바람직하다. 친수성 중합체는 비제한적으로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC, 하이프로멜로오스로도 알려져 있음), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 크산탄검, 나트륨 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 및 아크릴산의 가교결합된 단독중합체 및 공중합체일 수 있다. 상기 친수성 중합체들의 혼합물도 사용가능하다. 바람직한 친수성 중합체는 HPMC(하이프로멜로오스), 특히 하이프로멜로오스 2910 USP, 하이프로멜로오스 2906 USP 또는 하이프로멜로오스 2208 USP, 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명에 의해 제공되는 제형은 임의로 충전재, 희석제, 활제 및 결합제와 같은 다른 통상의 부형제들도 포함할 수 있다.
본 발명에 의해 제공되는 제형은 다음과 같이 제조될 수 있다. 즉, 개별 성분들(네비라핀 약물, 친수성 중합체(들) 및 임의의 충전재(들), 희석제(들), 활제(들) 및 결합제(들))을 혼합한 후 과립화 용액과 함께 완전히 과립화한 후 과립을 건조시킨다. 건조된 과립을 분쇄하고 윤활제와 함께 배합하고 혼합하여 정제로 압축하기 위한 최종의 블렌드를 제조한다. 이것을 약 10 내지 25kN, 바람직하게는 11 내지 19kN, 더욱 바람직하게는 13 내지 17kN의 힘으로 압축시켜서 목적하는 크기와 모양을 갖는 경도 약 11 내지 26kP, 바람직하게는 16 내지 21kP의 정제를 수득한다.
약 20중량% 내지 25중량%의 하이프로멜로오스를 포함하는 서방성 매트릭스를 포함하는 제형이 바람직하다.
하이프로멜로오스 2208(MethocelTM K4M Premium CR)을 포함하는 제형이 더욱 바람직하다.
특히, (a) 무수 네비라핀 400㎎, (b) 하이프로멜로오스 2208(MethocelTM K4M Premium CR) 270㎎, (c) 락토오스 모노하이드레이트 400㎎, 및 (d) 마그네슘 스테아레이트 10㎎을 포함하고 약 10 내지 25kN의 힘으로 압축된 약제학적 정제가 바람직하다.
특정한 정제 제형을 설명하는 비제한적인 하기 실시예를 통해서 본 발명을 더욱 잘 이해할 수 있다.
실시예 1
400㎎ 농도의 네비라핀 XR 정제
실시예 1A 실시예 1B 실시예 1C 실시예 1D
성분 HPMC 20% HPMC 25% HPMC 30% HPMC 40%
무수 네비라핀 400.00㎎ 400.000㎎ 400.000㎎ 400.000㎎
락토오스 모노하이드레이트, NF 400.00㎎ 400.000㎎ 400.000㎎ 400.000㎎
하이프로멜로오스 2208 (MethocelTM K4M Premium CR) 202.50㎎ 270.000㎎ 347.14㎎ 540.000㎎
마그네슘 스테아레이트(식물성 등급) 10.00㎎ 10.000㎎ 10.000㎎ 10.000㎎
정제 중량 1012.50㎎ 1080.00㎎ 1157.14㎎ 1350㎎
공정 방법
락토오스, 네비라핀 약물 및 하이프로멜로오스를 혼합한 후 물과 함께 완전히 과립화한다. 그런 다음 과립을 건조시킨다. 건조된 과립을 분쇄하고 윤활제(마그네슘 스테아레이트)와 함께 배합하고 혼합하여 정제로 압축하기 위한 최종의 블렌드를 제조한다. 이것을 약 10 내지 25kN의 힘으로 압축시켜서 9.3×19.0㎜의 정제를 수득한다.
실시예 2
300㎎ 농도의 네비라핀 XR 정제
실시예 2A 실시예 2B 실시예 2C 실시예 2D
성분 HPMC 20% HPMC 25% HPMC 30% HPMC 40%
무수 네비라핀 300.000㎎ 300.000㎎ 300.000㎎ 300.000㎎
락토오스 모노하이드레이트(Granulac 200) 300.000㎎ 300.000㎎ 300.000㎎ 300.000㎎
하이프로멜로오스 2208 (MethocelTM K4M Premium CR) 151.875㎎ 202.500㎎ 260.355㎎ 405㎎
마그네슘 스테아레이트(식물성 등급) 7.50㎎ 7.500㎎ 7.50㎎ 7.500㎎
정제 중량 759.375㎎ 810.000㎎ 867.855㎎ 1012.5㎎
공정 방법
락토오스, 네비라핀 약물 및 하이프로멜로오스를 혼합한 후 물과 함께 완전히 과립화한다. 그런 다음 과립을 건조시킨다. 건조된 과립을 분쇄하고 윤활제(마그네슘 스테아레이트)와 함께 배합하고 혼합하여 정제로 압축하기 위한 최종의 블렌드를 제조한다. 이것을 약 10 내지 25kN의 힘으로 압축시켜서 9.3×19.0㎜의 정제를 수득한다.
실시예 3
400㎎ 농도의 네비라핀 XR 정제
실시예 3A 실시예 3B
성분 HPMC 20% HPMC 25%
무수 네비라핀 400.000㎎ 400.000㎎
락토오스 모노하이드레이트(Granulac 200) 400.000㎎ 400.000㎎
하이프로멜로오스 2910 (MethocelTM E4M Premium CR) 202.5㎎ 270㎎
마그네슘 스테아레이트(식물성 등급) 10㎎ 10㎎
정제 중량 1012.5㎎ 1080㎎
공정 방법
락토오스, 네비라핀 약물 및 하이프로멜로오스를 혼합한 후 물과 함께 완전히 과립화한다. 그런 다음 과립을 건조시킨다. 건조된 과립을 분쇄하고 윤활제(마그네슘 스테아레이트)와 함께 배합하고 혼합하여 정제로 압축하기 위한 최종의 블렌드를 제조한다. 이것을 압축시켜서 9.3×19.0㎜의 정제를 수득한다.
실시예 4
300㎎ 농도의 네비라핀 XR 정제
실시예 4A 실시예 4B
성분 HPMC 20% HPMC 25%
무수 네비라핀 300.000㎎ 300.000㎎
락토오스 모노하이드레이트(Granulac 200) 300.000㎎ 300.000㎎
하이프로멜로오스 2910 (MethocelTM E4M Premium CR) 151.875㎎ 202.500㎎
마그네슘 스테아레이트(식물성 등급) 7.50㎎ 7.500㎎
정제 중량 759.375㎎ 810.000㎎
공정 방법
락토오스, 네비라핀 약물 및 하이프로멜로오스를 혼합한 후 물과 함께 완전히 과립화한다. 그런 다음 과립을 건조시킨다. 건조된 과립을 분쇄하고 윤활제(마그네슘 스테아레이트)와 함께 배합하고 혼합하여 정제로 압축하기 위한 최종의 블렌드를 제조한다. 이것을 약 10 내지 25kN의 힘으로 압축시켜서 9.3×19.0㎜의 정제를 수득한다.
상술된 제형들의 약물동력학적 변수를 건강한 대상 집단(N=17)에 대해 1회 용량으로 투여한 후 분석한다. 결과를 하기 표 1에 요약한다.
정상적 대상(N=17)에서 네비라핀에 대한 1회 용량의 약물동력학적 변수[기하 평균(% 기하 CV)]의 개요
제형 AUC0 -∞(ng·h/㎖) Cmax(ng/㎖) tmax(시간)
400㎎ 네비라핀, HPMC 20% E 182,000 (31%) 1,990 (28%) 30.4 (31%)
400㎎ 네비라핀, HPMC 20% K 149,000 (32%) 1,990 (27%) 23.5 (18%)
400㎎ 네비라핀, HPMC 25% K 155,000 (30%) 1,970 (32%) 22.7 (44%)
400㎎ 네비라핀, HPMC 30% K 166,000 (28%) 2,110 (24.3%) 27.5 (44%)
400㎎ 네비라핀, HPMC 40% K 145,000 (47%) 1,610 (43%) 25.7 (43%)
300㎎ 네비라핀, HPMC 20% E 118,000 (31%) 1,660 (26%) 24.6 (18%)
300㎎ 네비라핀, HPMC 20% K 137,000 (51%) 1,660 (42%) 23.9 (27%)
300㎎ 네비라핀, HPMC 25% K 126,000 (34%) 1,770 (25%) 24.5 (29%)
300㎎ 네비라핀, HPMC 30% K 109,000 (29%) 1,340 (27%) 24.2 (41%)
300㎎ 네비라핀, HPMC 40% K 97,800 (64%) 1,350 (44%) 25.0 (44%)
400㎎ 네비라핀, IR 210,000 (22%) 3,130 (12%) 4.31 (117%)
200㎎ 네비라핀, IR 114,000 (30%) 1,740 (21%) 2.17 (147%)
또한, 바이라문R 속방성 정제로 미리 처치된 HIV 감염 환자 집단에서 상술된 제형들의 약물동력학적 변수를 다회 용량 투여(네비라핀 XR을 17일간 1일 1회 투여)후 분석한다. 결과를 하기 표 2에 요약한다.
HIV 감염 환자에서 속방성(IR) 정제 및 400㎎ 서방성(XR) 정제에 대한 정상 상태 약물동력학적 변수의 개요
처치 tmax(시간) Cmax(ng/㎖) Cmin(ng/㎖) AUC0-24(hr·ng/㎖)
IR (N=19) gMean 1.8 5,576 2,976 96,137
gCV% 130 26 31 26
ER 25% K (N=18) gMean 4.3 3,911 2,622 75,544
gCV% 134 26 35 29
ER 20% K (N=9) gMean 5.8 3,904 2,609 79,308
gCV% 92 37 45 38
gMean = 기하 평균, gCV = 기하 CV.
HIV 감염 환자에서 300㎎ 서방성(XR) 정제에 대한 정상 상태 약물동력학적 변수의 연구 개요
처치 tmax(시간) Cmax(ng/㎖) Cmin(ng/㎖) AUC0-24(hr·ng/㎖)
ER 25% K gMean 4 3,000 1,970 57,000
ER 20% K gMean 5 2,930 1,960 59,500
용해
실시예 1, 2, 3 및 4에 설명된 다섯 가지 제형의 용해 프로파일을 도 4에 도시한다. 도시된 용해 정보는 아래에 설명된 시험 방법에 의해서 수득한다.
용해 시험 방법
USP 패들 방법은 예를 들면 미국 약전 XXⅡ(1990)에 설명된 패들 방법이다.
USP 장치 Ⅰ(바스켓)은 37℃에서 900㎖의 매질 중에 50rpm으로 작동한다. 바스켓(10호 메쉬)은 정제가 용기의 바닥에 부착되어 시험중 용해에 이용될 수 있는 표면적을 최소화하지 않도록 선택한다.
정제의 용해는 VanKel VK 750 D 가열기/순환기 모델 65-3000, VanKel VK 7000 또는 7010 용해 시험 스테이션, 및 VanKel 펌프 모델 17-2200(VanKel, Cary, NC)를 사용하여 수행한다.
약물 용해 속도는 온라인 Cary 50 UV-가시선 분광광도계(Varian Australia Pty LTD)를 사용하여 외부 표준에 대해 330㎚에서 측정한다.
시험된 용해 매질: 6% 나트륨 라우릴 설페이트(탈이온수 중의 13% 나트륨 라우릴 설페이트, Anachemia Chemicals, Rouses Point, NY 또는 나트륨 라우릴 설페이트, Spectrum Chemical MFG. CORP.)를 함유하고 pH 6.8로 조정된 0.05M 포스페이트 완충액(NaH2PO4/NaOH 또는 NaH2PO4/Na2HPO4/NaOH, 모두 EM Science, Darmstadt, Germany).
용해는 10호 메쉬의 스테인레스강 바스켓을 사용하여 수행한다.
용해 변수:
- 매질 부피: 900㎖
- 온도: 37.3℃
- 회전 속도: 50rpm
- 시료 채취 시점: 최초 4시간 동안은 30분 마다, 이후 4시간에서 24시간까지는 1시간 마다.
- 무한 회전(infinity spin): 250rpm에서 15분
- 온라인 필터: 10㎛ 완전 유동 필터(VanKel, Cary, NC 또는 Quality Lab Accessories L.L.S.).

Claims (24)

  1. (a) 서방성(extended release) 매트릭스 내에 300㎎의 네비라핀을 포함하고, 공복 상태의 사람에게 1회 용량으로 투여될 때 (1) 1,000 내지 2,300ng/㎖의 기하 평균 Cmax 및 (2) 73,400 내지 178,100시간(ng/㎖)의 기하 평균 AUC0 -∞를 나타내거나,
    (b) 서방성 매트릭스 내에 400㎎의 네비라핀을 포함하고, 공복 상태의 사람에게 1회 용량으로 투여될 때 (1) 1,210 내지 2,740ng/㎖의 기하 평균 Cmax 및 (2) 109,000 내지 237,000시간(ng/㎖)의 기하 평균 AUC0 -∞를 나타내는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 공복 상태에서 1회 용량으로 투여될 때 10 내지 48시간의 Tmax를 나타내는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    (a) 서방성 매트릭스 내에 300㎎의 네비라핀을 포함하고, 사람에게 다회 용량으로 투여될 때 (1) 2,300 내지 3,700ng/㎖의 기하 평균 Cmax,ss 및 (2) 45,000 내지 75,000시간(ng/㎖)의 기하 평균 AUC0-24,ss를 나타내거나,
    (b) 서방성 매트릭스 내에 400㎎의 네비라핀을 포함하고, 사람에게 다회 용 량으로 투여될 때 (1) 3,100 내지 4,900ng/㎖의 기하 평균 Cmax , ss 및 (2) 60,000 내지 99,000시간(ng/㎖)의 기하 평균 AUC0 -24, ss를 나타내는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 다회 용량으로 투여시 측정된 Cmax,ss/Cmin,ss가 1.1 내지 2 범위인 약제학적 조성물.
  5. 서방성 매트릭스 내에 네비라핀을 포함하고, USP 패들(Paddle) 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 2%(w/w) 내지 30%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 20%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 40%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 5%(w/w) 내지 20%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 30%(w/w) 내지 80%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 50%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 8%(w/w) 내지 15%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 45%(w/w) 내지 60%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 75%(w/w) 내지 95%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 약제학적 조성물.
  8. (a) 서방성 매트릭스 내에 300㎎의 네비라핀을 포함하고, 공복 상태의 사람에게 1회 용량으로 투여될 때 (1) 1,000 내지 2,300ng/㎖의 기하 평균 Cmax 및 (2) 73,400 내지 178,100시간(ng/㎖)의 기하 평균 AUC0 -∞를 나타내거나,
    (b) 서방성 매트릭스 내에 400㎎의 네비라핀을 포함하고, 공복 상태의 사람에게 1회 용량으로 투여될 때 (a) 1,210 내지 2,740ng/㎖의 기하 평균 Cmax 및 (b) 109,000 내지 237,000시간(ng/㎖)의 기하 평균 AUC0 -∞를 나타내고,
    USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 2%(w/w) 내지 30%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 20%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 40%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 5%(w/w) 내지 20%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 30%(w/w) 내지 80%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 50%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 8%(w/w) 내지 15%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 45%(w/w) 내지 60%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 75%(w/w) 내지 95%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 약제학적 조성물.
  11. (a) 서방성 매트릭스 내에 300㎎의 네비라핀을 포함하고, 공복 상태의 사람에게 1회 용량으로 투여될 때에는 (1) 1,000 내지 2,300ng/㎖의 기하 평균 Cmax 및 (2) 73,400 내지 178,100시간(ng/㎖)의 기하 평균 AUC0 -∞를 나타내고, 사람에게 다회 용량으로 투여될 때에는 (1) 2,300 내지 3,700ng/㎖의 기하 평균 Cmax , ss 및 (2) 45,000 내지 75,000시간(ng/㎖)의 기하 평균 AUC0-24,ss를 나타내거나,
    (b) 서방성 매트릭스 내에 400㎎의 네비라핀을 포함하고, 공복 상태의 사람 에게 1회 용량으로 투여될 때에는 (a) 1,210 내지 2,740ng/㎖의 기하 평균 Cmax 및 (b) 109,000 내지 237,000시간(ng/㎖)의 기하 평균 AUC0 -∞를 나타내고, 사람에게 다회 용량으로 투여될 때에는 (1) 3,100 내지 4,900ng/㎖의 기하 평균 Cmax , ss 및 (2) 60,000 내지 99,000시간(ng/㎖)의 기하 평균 AUC0-24,ss를 나타내며,
    공복 상태에서 1회 용량으로 투여될 때 10 내지 48시간의 Tmax를 나타내고,
    다회 용량으로 투여시 측정된 Cmax,ss/Cmin,ss가 1.1 내지 2 범위이며,
    USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 2%(w/w) 내지 30%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 20%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 40%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 5%(w/w) 내지 20%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 30%(w/w) 내지 80%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 50%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 약제학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서, USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 8%(w/w) 내지 15%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 45%(w/w) 내지 60%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 75%(w/w) 내지 95%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 서방성 매트릭스가 20중량% 내지 25중량%의 하이프로멜로오스를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. (a) 무수 네비라핀 400㎎,
    (b) 하이프로멜로오스 2208(MethocelTM K4M Premium CR) 270㎎,
    (c) 락토오스 모노하이드레이트 400㎎, 및
    (d) 마그네슘 스테아레이트 10㎎을 포함하고, 10 내지 25kN의 힘으로 압축된 약제학적 정제 투여형.
  16. 제15항에 있어서, 공복 상태의 사람에게 1회 용량으로 투여될 때 (1) 1,210 내지 2,740ng/㎖의 기하 평균 Cmax 및 (2) 109,000 내지 237,000시간(ng/㎖)의 기하 평균 AUC0 -∞를 나타내는 정제 투여형.
  17. 제16항에 있어서, 공복 상태에서 1회 용량으로 투여될 때 10 내지 48시간의 Tmax를 나타내는 정제 투여형.
  18. 제15항에 있어서, USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 2%(w/w) 내지 30%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 20%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 40%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 정제 투여형.
  19. 제18항에 있어서, USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 5%(w/w) 내지 20%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 30%(w/w) 내지 80%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 50%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 정제 투여형.
  20. 제19항에 있어서, USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 8%(w/w) 내지 15%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 45%(w/w) 내지 60%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 75%(w/w) 내지 95%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 정제 투여형.
  21. (a) 무수 네비라핀 400㎎,
    (b) 하이프로멜로오스 2208(MethocelTM K4M Premium CR) 270㎎,
    (c) 락토오스 모노하이드레이트 400㎎, 및
    (d) 마그네슘 스테아레이트 10㎎을 포함하고, 10 내지 25kN의 힘으로 압축되며,
    공복 상태의 사람에게 1회 용량으로 투여될 때 (1) 1,210 내지 2,740ng/㎖의 기하 평균 Cmax 및 (2) 109,000 내지 237,000시간(ng/㎖)의 기하 평균 AUC0 -∞를 나타내고,
    USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 2%(w/w) 내지 30%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 20%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 40%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 약제학적 정제 투여형.
  22. 제21항에 있어서, USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 5%(w/w) 내지 20%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 30%(w/w) 내지 80%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 50%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 정제 투여형.
  23. 제22항에 있어서, USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 8%(w/w) 내지 15%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 45%(w/w) 내지 60%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 75%(w/w) 내지 95%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 정제 투여형.
  24. 제15항에 있어서, 사람에게 다회 용량으로 투여될 때 (1) 3,100 내지 4,900ng/㎖의 기하 평균 Cmax , ss 및 (2) 60,000 내지 99,000시간(ng/㎖)의 기하 평균 AUC0-24,ss를 나타내며,
    공복 상태에서 1회 용량으로 투여될 때 10 내지 48시간의 Tmax를 나타내고,
    다회 용량으로 투여시 측정된 Cmax,ss/Cmin,ss가 1.1 내지 2 범위이며,
    USP 패들 방법에 의해 37℃에서 6%(w/w)의 나트륨 라우릴 설페이트를 함유한 pH 6.8의 수성 완충액 900㎖의 용적에서 50rpm으로 용해도를 측정시, 2시간째에는 2%(w/w) 내지 30%(w/w)의 네비라핀이 방출되고 8시간째에는 20%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되며 14시간째에는 40%(w/w) 내지 100%(w/w)의 네비라핀이 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖는 정제 투여형.
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