ES2340389T3 - Implante inyectable de liberacion prolongada que comprende un nucleo de matriz bioerosionable y una piel bioerosionable. - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo de suministro de fármacos al que se le da una forma y tamaño para inyección a través de una aguja o cánula que oscila en tamaño desde calibre 30 a calibre 15, que comprende: un núcleo que incluye una matriz de uno o más fármacos y un primer uno o más polímeros; y una piel polimérica que rodea al menos parcialmente, pero no completamente, el núcleo, comprendiendo la piel un segundo uno o más polímeros, impermeable al paso del fármaco; en el que el dispositivo proporciona liberación prolongada del uno o más fármacos cuando se expone a un medio biológico; en el que el primer y segundo uno o más polímeros comprenden al menos uno de poli(acetato de vinilo) (PVAC), poli(caprolactona) (PCL), poli(etilenglicol) (PEG), poli(dl-lactida-co-glicolida) (PLGA), polímero de etileno-acetato de vinilo (EVA), poli(acetato de vinilo) (PVA), poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), policianoacrilato de alquilo, poliuretano, o nailon, o un copolímero de los mismos.
Description
Implante inyectable de liberación prolongada que
comprende un núcleo de matriz bioerosionable y una piel
bioerosionable.
La presente invención se refiere a dispositivos
de suministro de fármacos de liberación prolongada inyectables, y a
procedimientos útiles para obtener tales dispositivos.
La patente de los Estados Unidos nº 6.375.972,
de Hong Guo et al., incorporada aquí como referencia en su
totalidad, describe ciertos dispositivos de suministro de fármacos
que usan diversas combinaciones de núcleos de fármacos y
revestimientos poliméricos para controlar la velocidad de suministro
de los fármacos implantados en el tejido vivo. Aunque tiene
ventajas significativas, la reducción del tamaño de tales
dispositivos como parte de un ciclo de desarrollo de producto
normal puede hacer más difícil la fabricación de los dispositivos.
Como se describe en la patente 6.375.972, el depósito del fármaco se
puede formar dentro del tubo que lo soporta mediante un número de
métodos diferentes, incluyendo inyectar la matriz de fármaco en el
tubo preformado. Con tubos más pequeños y materiales de matriz de
fármaco más viscosos, esta técnica se hace cada vez más difícil.
Un enfoque para esta dificultad se describe en
un artículo de Kajihara et al. que aparece en Journal of
Controlled Release, 73, p. 279-291 (2001), que
describe la preparación de formulaciones de liberación prolongada
para fármacos proteicos usando siliconas como vehículos. La
descripción de este artículo se incorpora aquí en su totalidad.
Otro enfoque para reducir el tamaño de sistemas
de suministro de fármacos de liberación prolongada se describe en
la Solicitud de Patente U.S. nº 10/428.214, presentada el 2 de mayo
de 2003. Aunque esta descripción no está limitada a dispositivos de
ningún tamaño particular, las técnicas de coextrusión descritas allí
son susceptibles a la fabricación de dispositivos pequeños.
A pesar de las dificultades inherentes en la
fabricación de dispositivos de suministro de fármacos de liberación
prolongada pequeños, tales dispositivos han comenzado a aproximarse
a tamaños en los que la inyección del dispositivo es una
posibilidad. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de sistemas
de suministro de fármacos de liberación prolongada inyectables
mejorados, y técnicas para obtener los mismos.
Un dispositivo de suministro de fármacos
inyectable incluye un núcleo que contiene uno o más fármacos y uno
o más polímeros. El núcleo puede estar rodeado por una o más capas
exteriores de polímero (denominadas aquí como
"revestimientos", "pieles", o "capas exteriores"). En
ciertas realizaciones, el dispositivo se forma extruyendo o
preformando de otro modo una piel polimérica para un núcleo de
fármaco. El núcleo de fármaco se puede coextruir con la piel, o se
puede insertar en la piel después de que la piel se ha extruido, y
posiblemente curar. En otras realizaciones, el núcleo de fármaco se
puede revestir con uno o más revestimientos poliméricos. Estas
técnicas se pueden aplicar de forma útil para fabricar dispositivos
que tienen un amplio conjunto de formulaciones farmacéuticas y
pieles que se pueden seleccionar para controlar el perfil de
velocidad de liberación y otras diversas propiedades de los
fármacos en el núcleo del fármaco en una forma adecuada para
inyección usando agujas de calibre estándar o no estándar. El
dispositivo se puede formar combinando al menos un polímero, al
menos un fármaco, y al menos un disolvente líquido para formar una
suspensión o disolución líquida en el que, con la inyección, tal
suspensión o disolución sufre un cambio de fase y forma un gel. La
configuración puede proporcionar una liberación controlada del
fármaco o fármacos durante un período prolongado.
En realizaciones que usan una piel, la piel
puede ser permeable, semipermeable o impermeable al fármaco, o al
entorno fluido al que se puede exponer el dispositivo. El núcleo de
fármaco puede incluir una matriz polimérica que no afecta
significativamente a la velocidad de liberación del fármaco. Como
alternativa, tal matriz polimérica puede afectar a la velocidad de
liberación del fármaco. La piel, la matriz polimérica del núcleo de
fármaco, o ambas, pueden ser bioerosionables. El dispositivo se
puede fabricar como una masa extendida que es segmentada en
dispositivos de suministro de fármacos, que se pueden dejar sin
revestir de forma que el núcleo del fármaco esté expuesto en todos
los lados o (cuando se usa una piel) en los extremos de cada
segmento, o se puede revestir con una capa, tal como una capa que
sea permeable al fármaco, semipermeable al fármaco, impermeable, o
bioerosionable.
La invención de la presente Solicitud se
describirá ahora con más detalle con referencia a los dibujos que
se acompañan, en los que números de referencia iguales designan
elementos idénticos o correspondientes:
La Fig. 1 muestra un aparato para coextruir
dispositivos de suministro de fármacos;
las Figs. 2-5 muestran las
velocidades de liberación de diversas formulaciones extruidas;
la Fig. 6 muestra un aparato para extruir una
piel para un dispositivo de suministro de fármacos;
la Fig. 7 es un diagrama de flujo de un proceso
para obtener un dispositivo de suministro de fármacos
inyectable;
la Fig. 8 muestra un dispositivo de suministro
de fármacos inyectable;
la Fig. 9 muestra un sistema de suministro de
fármacos inyectable; y
la Fig. 10 muestras las velocidades de
liberación de ciertos dispositivos.
La Fig. 11 muestra la velocidad de liberación de
FA a partir de una dispositivo.
La Fig. 12 muestra las velocidades de liberación
comparativas de un dispositivo y de un dispositivo de la técnica
anterior.
Las Figs. 13-15 muestran la
velocidad de liberación de ciertos fármacos a partir de un
dispositivo de la técnica anterior.
Para proporcionar una comprensión global de la
invención, se describirán ahora ciertas realizaciones ilustrativas,
incluyendo sistemas y métodos para dispositivos de suministro de
fármacos de liberación prolongada inyectables que tienen secciones
transversales cilíndricas fabricadas usando extrusión. Sin embargo,
se entenderá que los sistemas y métodos descritos aquí se pueden
aplicar de forma útil a un número de diferentes dispositivos, tales
como dispositivos con diversas geometrías de sección transversal, o
dispositivos con dos o más núcleos concéntricamente alineados o no
alineados concéntricamente de diferentes agentes activos. Se
apreciará además que diversas combinaciones de cualquiera de los
fármacos y capas exteriores descritos aquí, u otros fármacos o
capas exteriores no mencionados específicamente aquí, están dentro
del alcance de esta descripción y se pueden emplear de forma útil
en un dispositivo de suministro de fármacos inyectable de la
presente invención. Todavía en otras realizaciones, la invención se
puede adaptar fácilmente al dispositivo inyectable de fármacos
mediante el uso de formulaciones gelantes in situ y otros
dispositivos de suministro tales como suspensiones líquidas. Tales
realizaciones están destinadas a caer dentro del alcance de la
invención descrita aquí.
La Figura 1 muestra un aparato para coextruir
dispositivos de suministro de fármacos. Como se ilustra en la Fig.
1, un sistema 100 puede incluir un dispositivo 102 de coextrusión
que incluye al menos una primera extrusora 104 y una segunda
extrusora 106, las cuales están conectadas a una cabeza 108 de
matriz de una manera bien conocida por los expertos en las técnicas
de extrusión. La cabeza 108 de la matriz tiene un puerto 110 de
salida, del cual se extraen los materiales coextruidos procedentes
de las extrusoras 104, 106. La cabeza 108 de la matriz y/o el
puerto 110 de salida pueden establecer una forma de sección
transversal de la materia extruida. Las extrusoras adecuadas
comercialmente disponibles para uso como las extrusoras 104, 106
incluyen la Randcastle model RCP-0250 Microtruder
(Randcastle Extrusion Systems, Cedar Grove, New Jersey), y sus
calentadores asociados, controladores, y hardware asociado. En las
patentes U.S. n^{os} 5.569.429. 5.518.672. y 5.486.328, por
ejemplo, también se describen extrusoras ejemplares.
Las extrusoras 104, 106 pueden extruir un
material a través de la cabeza 108 de la matriz de una manera
conocida, formando un producto 112 coextruido de material compuesto
que sale de la cabeza 108 de la matriz en el puerto 110 de salida.
Cada extrusora 104, 106 puede extruir más de un material a través de
la cabeza 108 de la matriz, para formar un producto 112 coextruido
de material compuesto. El sistema 100 también puede tener más de dos
extrusoras para extruir, por ejemplo, matrices de fármaco
adyacentes o concéntricas, o capas exteriores adicionales. El
producto 112 puede incluir una piel 114 y un núcleo 116. Como se
describe con mayor detalle aquí, la piel 114 puede ser (o es el
precursor del) el tubo 112, 212, y/o 312 impermeable de fármaco en
los dispositivos de la patente 6.375.972 mencionada anteriormente,
y el núcleo 116 puede ser (o puede ser el precursor del) el
depósito 114, 214, y/o 314 en los dispositivos de la patente
6.375.972.
En general, el producto 112 coextruido puede
tener un diámetro exterior adecuado para uso con una aguja que
oscila en tamaño desde alrededor de una aguja de calibre 30 hasta
alrededor de una aguja de calibre 12, o con una aguja que oscila en
diámetro interior desde alrededor de 0,01397 centímetros (0,0055
pulgadas) hasta alrededor de 0,2159 centímetros (0,0850 pulgadas).
Se apreciará que el producto 112 coextruido se puede revestir con
una o más capas adicionales, y que el tamaño inicial puede ser tal
que el dispositivo revestido tenga un diámetro exterior que
corresponde a un tamaño específico de aguja. También se apreciará
que el intervalo de tamaños de agujas es solamente ejemplar, y que
los sistemas descritos aquí se pueden usar para fabricar
dispositivos inyectables para uso con agujas más grandes o más
pequeñas que las específicamente citadas anteriormente. Se debería
apreciar además que la expresión "dispositivos inyectables",
como se usa aquí, no se refiere estrictamente a dispositivos que
son inyectables usando sólo tamaños de agujas hipodérmicas descritos
anteriormente. Más bien, la expresión está destinada a ser
interpretada de forma amplia, y puede incluir dispositivos que se
administran a través de un artroscopio, catéter, u otro dispositivo
médico. De forma similar, los términos "inyectar" e
"inyectado" pretenden incluir la administración por medios más
amplios que vía una aguja hipodérmica, tales como mediante
artroscopio, catéter, u otro dispositivo médico. En ciertas
realizaciones, el dispositivo se puede inyectar en la vecindad de
un ojo del paciente como una inyección intraocular o periocular.
En un proceso de extrusión, los parámetros de
extrusión se pueden controlar, tales como la presión del fluido, el
caudal, y la temperatura del material que se está extruyendo. Se
pueden seleccionar extrusoras adecuadas en busca de la capacidad
para suministrar los materiales coextruidos a presiones y caudales
suficientes para formar el producto 112 a tamaños de la cabeza 108
de la matriz y del puerto 110 de salida que producirán un producto
que, cuando se segmenta, se puede inyectar en un paciente. El
término "paciente", como se usa aquí, se refiere a un ser
humano o a un animal no humano. Como se describe con mayor detalle
más abajo, la elección de los materiales que se van a extruir a
través de las extrusoras 104, 106 también puede afectar al proceso
de extrusión e implica parámetros adicionales del proceso de
extrusión, así como del sistema 100 global.
El sistema 100 puede incluir dispositivos
adicionales de procesamiento que proporcionan un procesamiento
adicional de los materiales extruidos por las extrusoras 104, 106
y/o el producto 112 extruido. A título de ejemplo y no de
limitación, el sistema 100 puede incluir además una estación 118 de
curado que cura al menos parcialmente el producto 112 a medida que
pasa a través de la estación. La estación 118 de curado puede curar
la piel 114, el núcleo 116, o ambos, y puede funcionar
continuamente sobre el producto 112 extruido a medida que pasa a
través de la estación 118 de curado, o en intervalos coordinados con
el paso del material extruido. La estación 118 de curado puede
aplicar calor, radiación ultravioleta, o alguna otra energía
adecuada para curar los polímeros en el producto 112. Se apreciará
que se pueden emplear polímeros curables correspondientes, tales
como polímeros curables por calor o polímeros curables por
radiación, en la piel 114 y/o el núcleo 116. Generalmente, el grado
de curado se puede controlar controlando la cantidad de energía
aplicada por la estación 118 de curado.
Se puede proporcionar una estación 120 de
segmentación que segmenta o corta de otro modo el producto 112 en
una serie de productos 112_{I} más cortos. La estación 120 de
segmentación puede usar cualquier técnica adecuada para cortar el
producto 112 extruido, que puede variar dependiendo de si el
producto 112 está curado, no curado, o parcialmente curado. Por
ejemplo, la estación 120 de segmentación puede emplear pinzas,
cizallas, cuchillas rebanadoras, o cualquier otra técnica. La
técnica aplicada por la estación 120 de segmentación puede variar
según la configuración deseada para cada porción de corte del
producto 112. Por ejemplo, cuando se desean extremos abiertos para
la adición de una membrana de difusión u otro revestimiento
funcional, puede ser apropiada una acción de cizallamiento. Sin
embargo, cuando se desea cerrar herméticamente cada extremo a
medida que se realiza el corte, se puede usar una pinza. Se pueden
proporcionar múltiples instrumentos cortantes cuando se deseen
diferentes cortes para cada extremo, o para diferentes grupos de
productos 112_{I} más cortos.
Los materiales 122, 124 adecuados para uso con
el dispositivo 102 de coextrusión para formar la piel 114 y el
núcleo 116, respectivamente, son numerosos. A este respecto, la
patente 6.375.972 describe un número de materiales adecuados para
formar dispositivos de suministro de fármacos implantables,
materiales los cuales se pueden usar más específicamente para
dispositivos de suministro de fármacos inyectables. Preferiblemente,
los materiales usados como materiales 122, 124 se seleccionan por
su capacidad para ser extruidos a través del sistema 100 sin
afectar negativamente a las propiedades para las cuales son
específicos. Por ejemplo, para aquellos materiales que van a ser
impermeables a los fármacos dentro del núcleo 116, se selecciona un
material que, al ser procesado a través de un dispositivo de
extrusión, es o permanece impermeable. De forma similar, se pueden
seleccionar materiales biocompatibles para los materiales que,
cuando el dispositivo de suministro de fármacos está completamente
construido, entrarán en contacto con los tejidos biológicos del
paciente. Los polímeros adecuados para uso como materiales 122, 124
incluyen, pero no se limitan a, poli(caprolactona) (PCL),
polímero de etileno-acetato de vinilo (EVA),
poli(etilenglicol) (PEG), poli(acetato de vinilo)
(PVA), poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA),
poli(ácido láctico-co-glicólico)
(PLGA), policianoacrilato de alquilo, poliuretano, nailons, o sus
copolímeros. En polímeros que incluyen monómeros de ácido láctico,
el ácido láctico puede ser D, L, o una mezcla de isómeros D y L.
Además de los polímeros, como materiales 122,
124 en la preparación del núcleo 116 se pueden emplear de forma
útil disolventes no acuosos tales como PEG. Por ejemplo, se pueden
emplear de forma útil disolventes no acuosos que disuelven el
polímero usado en el núcleo 116, que provocan un cambio de fase del
núcleo 116, o que facilitan la extrusión (por ejemplo,
proporcionando un mayor intervalo de temperaturas de trabajo) u otro
procesamiento del producto 112.
Ciertos parámetros de la extrusión pueden estar
dictados o sugeridos por una selección del material o materiales
124 que se han de alimentar en la extrusora 104 para formar el
núcleo 116 de fármaco interno. Como apreciará el experto en la
técnica, los dispositivos de extrusión incluyen típicamente uno o
más calentadores y uno o más tornillos de transmisión, émbolos, u
otros dispositivos generadores de presión. Puede ser un objetivo de
la extrusora elevar la temperatura, la presión del fluido, o ambos,
del material que se está extruyendo. Esto puede presentar
dificultades cuando se incluye un fármaco farmacéuticamente activo
en los materiales que se procesan y se extruyen por la extrusora
104. El fármaco activo se puede calentar y/o exponer a presiones
elevadas que afectan negativamente a su eficacia. Esta dificultad se
puede agravar cuando el propio fármaco se va a mantener en una
matriz polimérica, y por lo tanto también se mezcla y se calienta
y/o se somete a presión un material polimérico con el fármaco en la
extrusora 104. Los materiales 124 se pueden seleccionar de forma
que la actividad del fármaco en el núcleo 116 del producto 112 sea
suficiente para producir el efecto deseado cuando se inyecta.
Además, cuando el fármaco se mezcla con un polímero para formar una
matriz en el núcleo 116 extruido, el material polimérico que forma
la matriz se puede seleccionar ventajosamente de forma que el
fármaco no se desestabilice por la matriz. El material de matriz se
puede seleccionar de forma que la difusión a través de la matriz
tenga poco o ningún efecto sobre la velocidad de liberación del
fármaco a partir de la matriz. También, el tamaño de partículas del
fármaco o fármacos usados en la matriz se puede seleccionar para
que tenga un efecto controlante sobre la disolución del fármaco o
fármacos.
Los materiales 122, 124, a partir de los cuales
se coextruye el producto 112, se pueden seleccionar para que sean
estables durante el período de liberación para el dispositivo de
suministro de fármacos. Los materiales se pueden seleccionar
opcionalmente de forma que, después de que el dispositivo de
suministro de fármacos ha liberado el fármaco durante una cantidad
predeterminada de tiempo, el dispositivo de suministro de fármacos
se erosione in situ, es decir, sea bioerosionable. Los
materiales también se pueden seleccionar de forma que, para la vida
deseada del dispositivo de suministro, los materiales sean estables
y no se erosionen significativamente, y el tamaño de poros de los
materiales no cambie. Opcionalmente, cualquiera o ambos materiales
122, 124 se pueden escoger para que sean bioerosionables a
velocidades que controlen, o contribuyan a controlar, la velocidad
de liberación de cualesquiera agentes activos. Se apreciará que se
pueden seleccionar de forma similar otros materiales, tales como
revestimientos adicionales sobre parte o todo el dispositivo, por
sus propiedades bioerosionables.
De este modo, en un aspecto, se describe aquí un
procedimiento para seleccionar materiales para ser usados en un
proceso de coextrusión para fabricar dispositivos de suministro de
fármacos inyectables. En general, el proceso de selección del
material para los materiales 122, 124 puede transcurrir según lo
siguiente: (1) se selecciona uno o más fármacos; (2) se selecciona
un material o clase de materiales extruíble; (3) el material o
clase de materiales se evalúa para averiguar si afecta y cómo afecta
a la velocidad de liberación del fármaco o fármacos escogidos a
partir del material o clase de materiales; (4) se evalúan la
estabilidad y las propiedades físico-químicas del
material o clase de materiales; (5) se evalúa la estabilidad del
fármaco dentro de una matriz del material o clase de materiales; y
(6) el material o clase de materiales se evalúa para averiguar si,
cuando se forma en una matriz con el fármaco o fármacos escogidos,
el material o clase de materiales evita que las moléculas
biológicas (por ejemplo, materiales proteicos) migren a la matriz e
interaccionen con el fármaco o fármacos. De este modo, hay al menos
dos funciones del material interno: permitir la coextrusión o
extrusión del núcleo; e inhibir, o prevenir, la erosión o
degradación del fármaco en el núcleo. Una ventaja del sistema es
que se pueden controlar las diferencias entre las velocidades de
liberación de fármaco desde los dispositivos de suministro hacia
diferentes entornos, tales como diferentes tipos de tejidos o
diferentes afecciones.
Los materiales 122, 124 pueden incluir uno o
múltiples fármacos farmacéuticamente activos, polímeros formadores
de matriz, cualesquiera biomateriales tales como lípidos (incluyendo
ácidos grasos de cadena larga) y ceras, antioxidantes, y, en
algunos casos, modificadores de la velocidad (por ejemplo, agua o
tensioactivos). Estos materiales pueden ser biocompatibles y
permanecen estables durante los procesos de extrusión. La mezcla de
fármacos activos y polímeros debería ser extruíble en las
condiciones de procesamiento. Los polímeros formadores de matriz o
cualesquiera biomateriales usados pueden ser capaces de portar una
cantidad suficiente de fármaco o fármacos activos para producir
acciones terapéuticamente eficaces a lo largo del período de tiempo
deseado. También se prefiere que los materiales usados como
vehículos farmacéuticos no tengan ningún efecto perjudicial, o
ningún efecto perjudicial significativo, sobre la actividad de los
fármacos farmacéuticos.
Los polímeros empleados en la piel 114 y en el
núcleo 116, o los revestimientos añadidos a la piel 114 y/o al
núcleo 116, se pueden seleccionar con respecto a la permeabilidad a
uno o más fármacos dentro del núcleo 116. La permeabilidad es
necesariamente un término relativo. Como se usa aquí, el término
"permeable" quiere decir permeable o sustancialmente permeable
a una sustancia, que es típicamente el fármaco que el dispositivo
libera excepto que se indique de otro modo (por ejemplo, cuando una
membrana es permeable a un fluido biológico desde el entorno en el
que se libera un dispositivo). Como se usa aquí, el término
"impermeable" quiere decir impermeable o sustancialmente
impermeable a una sustancia, que es típicamente el fármaco que el
dispositivo libera excepto que se indique de otro modo (por
ejemplo, cuando una membrana es impermeable a un fluido biológico
desde el entorno en el que se libera un dispositivo). El término
"semipermeable" quiere decir selectivamente permeable a
algunas sustancias, pero no a otras. Se apreciará que, en ciertos
casos, una membrana puede ser permeable a un fármaco, y también
puede controlar sustancialmente una velocidad a la que el fármaco se
difunde o pasa de otro modo a través de la membrana.
Consecuentemente, una membrana permeable también puede ser una
membrana delimitante de la velocidad de liberación o controladora de
la velocidad de liberación, y, en ciertas circunstancias, la
permeabilidad de tal membrana puede ser una de las características
más significativas que controle la velocidad de liberación para un
dispositivo. De este modo, si parte de un dispositivo se reviste
con un revestimiento permeable y el resto del dispositivo se cubre
con un revestimiento impermeable, se contempla que, incluso aunque
parte del fármaco puede pasar a través del revestimiento
impermeable, el fármaco se liberará predominantemente a través de
la parte del dispositivo revestida sólo con el revestimiento
permeable.
Los polímeros u otros biomateriales usados como
vehículos farmacéuticos activos se pueden seleccionar de forma que
la velocidad de liberación de los fármacos a partir de los vehículos
se determine mediante las propiedades fisicoquímicas de los propios
fármacos, pero no por las propiedades de los vehículos
farmacéuticos. El vehículo farmacéutico activo también se puede
seleccionar para que sea un modificador de la liberación, o se puede
añadir un modificador de la liberación para personalizar la
velocidad de liberación. Por ejemplo, se puede usar un ácido
orgánico, tal como ácido cítrico y ácido tartárico, para facilitar
la difusión de fármacos básicos débiles a través del medio de
liberación, mientras que la adición de aminas, tales como
trietanolamina, puede facilitar la difusión de fármacos ácidos
débiles. También se pueden usar polímeros con un valor de pH ácido
o básico, para facilitar o atenuar la velocidad de liberación de
fármacos activos. Por ejemplo, PLGA puede proporcionar un
microentorno ácido en la matriz, puesto que tiene un valor de pH
ácido después de la hidrólisis. Para un fármaco hidrófobo, se puede
incluir un agente hidrófilo para incrementar su velocidad de
liberación.
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También se pueden emplear tensioactivos en el
material que forma el núcleo 116, a fin de alterar sus propiedades.
La carga, lipofilia o hidrofilia de cualquier matriz polimérica en
el núcleo 116 se puede modificar incorporando de alguna manera un
compuesto apropiado en la matriz. Por ejemplo, los tensioactivos se
puede usar para potenciar la humectabilidad de composiciones
hidrófobas o poco solubles. Los ejemplos de tensioactivos adecuados
incluyen dextrano, polisorbatos y laurilsulfato de sodio. Más
generalmente, las propiedades y usos de tensioactivos son bien
conocidos, y se pueden incorporar ventajosamente en el núcleo 116 en
ciertas aplicaciones de suministro de fármacos de la presente
invención.
Ahora se discutirán con mayor detalle los
parámetros de procesamiento para la coextrusión.
Temperatura: la temperatura del procesamiento
(temperatura de extrusión) debería de estar por debajo de las
temperaturas de descomposición del fármaco activo, de los polímeros
y de los modificadores de la liberación (si existen). La
temperatura se puede mantener de forma que los polímeros formadores
de matriz sean capaces de acomodar una cantidad suficiente de
fármaco activo para lograr la carga de fármaco deseada. Por ejemplo,
PLGA puede portar hasta 55% de acetónido de fluocinolona (FA)
cuando las mezclas de fármaco-polímero se extruyen
a 100ºC, pero 65% a 120ºC. Las mezclas de
fármaco-polímero deberían presentar buenas
propiedades de fluidez a la temperatura de procesamiento, para
asegurar la uniformidad de los productos finales y para lograr la
relación de estiramiento deseada de forma que se pueda controlar
bien el tamaño de los productos finales.
Velocidad del tornillo: las velocidades del
tornillo para las dos extrusoras en el sistema de coextrusión se
pueden ajustar a velocidades a las que se coextruye una cantidad
predeterminada de piel 114 polimérica con la cantidad
correspondiente de materiales de núcleo 116 farmacéutico para lograr
el grosor deseado de la piel 114 polimérica. Por ejemplo: se puede
producir un 10% en peso de piel 114 de PCL y 90% en peso de núcleo
116 farmacéutico de FA/PCL haciendo funcionar la extrusora 106 a una
velocidad nueve veces más lenta que la de la extrusora 104, con la
condición de que las extrusoras 104 y 106 tengan el mismo tamaño de
tornillo. También se pueden usar diferentes tamaños de tornillo,
con ajustes adecuados de sus velocidades.
Un fármaco u otro compuesto se puede combinar
con un polímero disolviendo el polímero en un disolvente, combinando
esta disolución con el fármaco u otro compuesto, y procesando esta
combinación según sea necesario para proporcionar una pasta
extruíble. Para incorporar el fármaco y el polímero en una pasta
extruíble, también se pueden emplear técnicas de granulación en
estado fundido, incluyendo granulación en estado fundido sin
disolventes, con las cuales los expertos en la técnica están
familiarizados.
Las Figuras 2-5 muestran
velocidades de liberación de diversas formulaciones extruidas. La
velocidad de liberación de FA a partir de una matriz de núcleo de
FA/PCL (por ejemplo, 75/25) o FA/PLGA (por ejemplo, 60/40) con piel
polimérica no coextruida mostró en ambos casos un patrón de
liberación bifásico: una fase de liberación explosiva, y una fase
de liberación lenta (véanse las Figuras 2 y 3). La fase de
liberación explosiva fue menos pronunciada cuando los niveles de FA
(carga) en la matriz de PCL se redujeron de 75% a 60% o 40%
(compárese la Figura 2 con las Figuras 3-5). Un
repaso de los datos presentados en las Figuras 3 y 4 revela que el
tiempo para alcanzar la liberación de orden casi cero para la
preparación de la coextrusión (fármaco en una matriz polimérica con
una piel de PLGA) fue mucho más corto que la preparación sin un
revestimiento con la piel de PLGA. Una matriz de núcleo de
FA/polímero coextruida, con PLGA como un revestimiento de la piel,
puede minimizar significativamente el efecto de estallido, como se
demuestra mediante las Figuras 4 y 5.
Los dispositivos de suministro de fármacos
segmentados se pueden dejar abiertos en un extremo, dejando expuesto
el núcleo de fármaco. El material 124 que se coextruye para formar
el núcleo 116 de fármaco del producto 112, así como los calores y
presiones de coextrusión y la estación 118 de curado, se pueden
seleccionar de forma que el material de matriz del núcleo de
fármaco inhiba o evite el paso de enzimas, proteínas, y otros
materiales al núcleo de fármaco, que destruirían el fármaco antes
de que tuviese la oportunidad de ser liberado desde el dispositivo.
A medida que el núcleo se vacía, la matriz se puede debilitar y
romper. Entonces, la piel 114 se expondrá a la degradación tanto
exterior como interior a partir de la acción del agua y la acción
enzimática. Los fármacos que tienen una mayor solubilidad se pueden
enlazar para formar conjugados de baja solubilidad usando las
técnicas descritas en la patente U.S. nº 6.051.576, como se
explicará posteriormente más abajo; como alternativa, los fármacos
se pueden enlazar juntos para formar moléculas suficientemente
grandes para ser retenidas en la
matriz.
matriz.
El material 122 a partir del cual se forma la
piel 114 se puede seleccionar para que sea curable mediante una
fuente no calorífica. Como se describe anteriormente, algunos
fármacos pueden verse afectados negativamente por temperaturas
elevadas. De este modo, un aspecto del sistema se refiere a la
selección y extrusión de un material que se puede curar mediante
métodos distintos del calentamiento, incluyendo, pero sin limitarse
a, catalización, radiación y evaporación. A título de ejemplo y no
de limitación, en el material 122 se pueden usar o incluir
materiales capaces de ser curados mediante radiación
electromagnética (EM), por ejemplo en los intervalos visible o
visible cercano, por ejemplo, de longitudes de onda ultravioleta o
azul. En este ejemplo, la estación 118 de curado puede incluir una
o más fuentes correspondientes de la radiación EM que cura el
material, tal como una fuente de luz intensa, un láser sintonizado,
o similar, a medida que el producto 112 avanza a través de la
estación 118 de curado. A título de ejemplo y no de limitación, como
material 122 se pueden usar adhesivos acrílicos curables.
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Otros parámetros pueden afectar a la velocidad
de liberación del fármaco desde el núcleo 116 del fármaco de un
dispositivo de suministro de fármacos inyectable, tal como el pH de
la matriz del núcleo. Los materiales 124 del núcleo de fármaco
pueden incluir un tampón del pH o similar para ajustar el pH en la
matriz para particularizar adicionalmente la velocidad de
liberación del fármaco en el producto 112 acabado. Por ejemplo, se
puede usar un ácido orgánico, tal como ácido cítrico, tartárico y
succínico, para crear un pH ácido del microentorno en la matriz. El
bajo valor constante de pH puede facilitar la difusión de fármaco
básico débil a través de los poros creados con la disolución del
fármaco. En el caso de un fármaco ácido débil, se puede usar una
amina, tal como trietanolamina, para facilitar las velocidades de
liberación del fármaco. También se puede usar un polímero como un
modificador de la liberación dependiente del pH. Por ejemplo, PLGA
puede proporcionar un microentorno ácido en la matriz puesto que
tiene un valor de pH ácido después de la hidrólisis.
En el material 124, y por lo tanto en el núcleo
116 del producto 112, se puede incluir más de un fármaco. Los
fármacos pueden tener las mismas velocidades de liberación, o
diferentes. Como ejemplo, el 5-fluorouracilo
(5-FU) es muy soluble en agua y es difícil de
mantener una liberación controlada del fármaco. Por otro lado, los
esteroides tales como acetónido de triamcinolona (TA) son mucho más
lipófilos, y pueden proporcionar un perfil de liberación más lenta.
Cuando una mezcla de 5-FU y TA forma un pelete (ya
sea por compresión o por coextrusión), el pelete proporciona una
liberación controlada de 5-FU durante un período de
5 días para dar un efecto farmacéutico inmediato a corto plazo, a
la vez que simultáneamente proporciona una liberación controlada de
TA durante un período mucho más prolongado. En consecuencia, una
mezcla de 5-FU y TA, y/o cofármacos o profármacos
de la misma, sola o con otros fármacos y/o ingredientes poliméricos,
se puede extruir para formar el núcleo 116.
Además de las realizaciones ilustradas
anteriormente, los expertos en la técnica entenderán que se puede
adoptar cualquiera de un número de dispositivos y formulaciones
para uso con los sistemas descritos aquí. El núcleo puede
comprender un fluido o aceite biocompatible combinado con un sólido
biocompatible (por ejemplo, un polímero bioerosionable) y un agente
activo. En ciertas realizaciones, el núcleo interno se puede
suministrar como un gel, mientras que, en otras ciertas
realizaciones, el núcleo interno se puede suministrar como un
material en partículas o un líquido que se convierte en un gel al
entrar en contacto con agua o fluido fisiológico. Los ejemplos de
este tipo de sistema se describen, por ejemplo, en la Solicitud
Provisional U.S. nº 60/501.947, presentada el 11 de septiembre de
2003. La solicitud 501.947 también proporciona el suministro de
líquidos inyectables que, al inyectarlos, sufren una transición de
fase y se transforman in situ en vehículos de suministro de
geles. Tales líquidos se pueden emplear con los dispositivos
inyectables descritos aquí.
Se pueden usar composiciones gelantes in
situ inyectables con los sistemas descritos aquí, que comprenden
una sustancia farmacéutica, un disolvente biocompatible (por
ejemplo, un polietilenglicol (PEG)), y un polímero biocompatible y
bioerosionable. Ciertas realizaciones de esta formulación pueden ser
particularmente adecuadas, tales como aquellas que proporcionan la
inyección de partículas de fármacos sólidos que se disuelven,
dispersan o suspenden en el PEG, y realizaciones que permiten la
inyección en un paciente de un gel polimérico que contiene el
fármaco. Los ejemplos de composiciones gelantes in situ
inyectables se pueden encontrar en la Solicitud Provisional U.S. nº
60/482.677, presentada el 26 de junio de 2003.
El término "fármaco", como se usa aquí,
pretende englobar todos los agentes que proporcionan un efecto
fisiológico o farmacológico local o sistémico cuando se administran
a mamíferos, incluyendo, sin limitación, cualesquiera fármacos
específicos señalados en la siguiente descripción, y análogos,
derivados, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres,
profármacos, cofármacos, y formas protegidas de los mismos.
En los dispositivos descritos aquí se pueden
incorporar muchos fármacos diferentes. Por ejemplo, los fármacos
adecuados incluyen esteroides, agonistas de receptores alfa,
antagonistas de receptores beta, inhibidores de anhidrasa
carbónica, agentes adrenérgicos, péptidos y/o proteínas
fisiológicamente activos, agentes antineoplásicos, antibióticos,
analgésicos, agentes antiinflamatorios, relajantes musculares,
antiepilépticos, agentes antiulcerosos, agentes antialérgicos,
cardiotónicos, agentes antiarrítmicos, vasodilatadores, agentes
antihipertensivos, agentes antidiabéticos, antihiperlipidémicos,
anticoagulantes, agentes hemolíticos, agentes antituberculosis,
hormonas, antagonistas narcóticos, supresores osteoclásticos,
promotores osteogénicos, supresores de la angiogénesis,
antibacterianos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID),
glucocorticoides y otros corticosteroides antiinflamatorios,
analgésicos alcaloides, tales como analgésicos opioides,
antivirales, tales como antivirales nucleosídicos o antivirales no
nucleosídicos, agentes contra la hipertrofia prostática benigna
(BPH), compuestos antifúngicos, compuestos antiproliferativos,
compuestos contra el glaucoma, compuestos inmunomoduladores,
agentes que impiden el transporte/movilidad celular, agentes
pegilados citocínicos, alfa-bloqueantes,
antiandrógenos, agentes anticolinérgicos, agentes purinérgicos,
agentes dopaminérgicos, anestésicos locales, vainilloides,
inhibidores del óxido nitroso, agentes antiapoptóticos, inhibidores
de la activación de macrófagos, antimetabolitos, neuroprotectores,
bloqueantes de los canales de calcio, antagonistas del ácido
gamma-aminobutírico (GABA), agonistas alfa, agentes
antipsicóticos, inhibidores de tirosina cinasas, compuestos
nucleosídicos, y compuestos nucleotídicos, y análogos, derivados,
sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos,
cofármacos, y formas protegidas de los mismos.
Los NSAID adecuados incluyen diclofenaco,
etoldolaco, fenoprofeno, floctafenina, flurbiprofeno, ibuprofeno,
indoprofeno, quetoprofeno, quetorolaco, lomoxicam, morazona,
naproxeno, perisoxal, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno,
suxibuzona, tropesina, ximoprofeno, saltoprofeno, cileutón, y
zomepirac, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres, profármacos, cofármacos, y formas protegidas de
los mismos.
Los inhibidores de anhidrasa carbónica adecuados
incluyen brinzolamida, acetazolamida, metazolamida, diclorfenamida,
etoxzolamida, y dorzolamida, y análogos, derivados, sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, cofármacos, y
formas protegidas de los mismos.
Los agentes adrenérgicos adecuados incluyen
brimonidina, apraclonidina, bunazosina, levobetaxolol, levobunalol,
carteolol, isoprenalina, fenoterol, metipranolol, y clenbuterol, y
análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres,
profármacos, cofármacos, y formas protegidas de los mismos.
Los agonistas de receptores alfa adecuados
incluyen brimonidina y análogos, derivados, sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres, profármacos, cofármacos, y formas protegidas de
los mismos.
Los antagonistas de receptores beta adecuados
incluyen betaxolol y timolol, y análogos, derivados, sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, cofármacos, y
formas protegidas de los mismos.
Los agentes antivirales adecuados incluyen
neviripina y análogos, derivados, sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres, profármacos, cofármacos, y formas protegidas
de los mismos.
Los analgésicos alcaloides adecuados incluyen
desmorfina, desocina, dihidromorfina, eptazocina, etilmorfina,
glafenina, hidromorfona, isoladol, quetobenidona,
p-lactofetida, levorfanol, moptazinol, metazocina,
metopón, morfina, nalbufina, nalmefeno, nalorfina, naloxona,
norlevorfanol, normorfina, oxmorfona, pentazocina, fenperidina,
fenilramidol, tramadol, y viminol, y análogos, derivados, sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, cofármacos, y
formas protegidas de los mismos.
Los glucocorticoides adecuados incluyen
21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona,
acetato de anacortavo, amcinonida, beclometasona, betametasona,
budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona,
clorocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivasol,
deflazacort, desonida, desoximetasona, diflorasona, diflucortolona,
difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona,
flunisolida, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, flucloronida,
flumetasona, flunisolida, fluorocortinbutilo, fluocortolona,
fluorometolona, acetato de fluperolona, fluprednisolona,
flurandrenolida, propionato de fluticasona, hidrocortamato,
hidrocortisona, meprednisona, metilprednisolona, parametasona,
prednisolona, 21-dietilaminoacetato de prednisolona,
acetato de fluprednideno, formocortal, etabonato de loteprednol,
medrisona, furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona,
25-dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato
sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno,
triamcinolona, acetónido de triamcinolona, benetónido de
triamcinolona, y hexacetónido de triamcinolona, y análogos,
derivados, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres,
profármacos, cofármacos, y formas protegidas de los mismos.
Otros esteroides adecuados incluyen halcinonida,
propionato de halbetasol, halometasona, acetato de halopredona,
isoflupredona, etabonato de loteprednol, mazipredona, rimexolona, y
tixocortol, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres, profármacos, cofármacos, y formas protegidas de
los mismos.
Los fármacos contra BPH adecuados incluyen
finasterida y osaterona, y análogos, derivados, sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, cofármacos, y
formas protegidas de los mismos.
Los compuestos antineoplásicos adecuados
incluyen alitretinoina (ácido
9-cis-retinoico); bleomicina,
incluyendo bleomicina A; capecitabina
(5'-desoxi-5-fluoro-citidina);
carubicina; clorozotocina, cromomicinas, incluyendo cromomicina
A_{3}, cladribina; colquicina, citarabina; daunorrubicina;
demecolcina, denopterina, docetaxel, doxiifluridina, doxorrubicina;
dromostanolona, edatrexato, enocitabina, epirrubicina, epitiostanol,
estramustina; etopósido; floxuridina, fludarabina,
5-fluorouracilo, formestana, gemcitabina;
irinotecán; lentinano, lonidamina, melengestrol, melfalán;
menogarilo, metotrexato; mitolactol; nogalamicina; ácido
nordihidroguayarético, olivomicinas tales como olivomicina A,
paclitaxel; pentostatina; pirarrubicina, plicamicina, porfiromicina,
prednimustina, puromicina; ranimustina, ristocetinas tales como
ristocetina A; temozolamida; tenipósido; tomudex; topotecán;
tubercidina, ubenimax, valrubicina
(N-trifluoroacetiladriamicin-14-valerato),
vinorrelbina, vinblastina, vindesina, vinorrelbina, y zorubicina y
análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres,
profármacos, cofármacos, y formas protegidas de los mismos.
Los compuestos antibacterianos adecuados
incluyen capreomicinas, incluyendo capreomicina IA, capreomicina
IB, capreomicina IIA y capreomicina IIB; carbomicinas, incluíyendo
carbomicina A; carumonam; cefaclor, cefadroxilo, cefamandol,
cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefbuperazona, cefcapeno
pivoxilo, cefclidina, cefdinir, cefditoreno, cefima, ceftamet,
cefmenoxima, cefmetzol, cefminox, cefodizima, cefonicid,
cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotetán, cefotiam,
cefoxitina, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefprozilo,
cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol,
ceftibuteno, ceftiofur, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima,
cefuzonam, cefalexina, cefalogicina, cefaloridina, cefalosporina C,
cefalotina, cefapirina, cefamicinas, tales como cefamicina C,
cefradina, clortetraciclina; claritromicina, clindamicina,
clometocilina, clomociclina, cloxacilina, ciclacilina,
danofloxacina, demeclociclina, destomicina A, dicloxacilina,
dicloxacilina, diritromicina, doxiciclina, epicilina, eritromicina
A, etanbutol, fenbenicilina, flomoxef, florfenicol, floxacilina,
flumequina, fortimicina A, fortimicina B, forfomicina, foraltadona,
ácido fusídico, gentamicina, gliconiazida, guameciclina,
hetacilina, idarrubicina, imipenem, isepamicina, josamicina,
canamicina, leumicinas tales como leumicina A1, lincomicina,
lomefloxacina, loracarbef, limeciclina, meropenam, metampicilina,
metaciclina, meticilina, mezlocilina, micronaomicina, midecamicinas
tales como midecamicina A1, micamicina, minociclina, mitomicinas
tales ocmo mitomicina C, moxalactam, mupirocina, nafcilina,
netilicina, norcardianos tales como norcardiano A, oleandomicina,
oxitetraciclina, panipenam, pazufloxacina, penamecilina, penicilinas
tales como penicilina G, penicilina N y penicilina O, ácido
penílico, pentilpenicilina, peplomicina, feneticilina, pipaciclina,
piperacilina, pirlimicina, pivampicilina, pivcefalexina,
porfiromicina, propialina, quinacilina, ribostamicina, rifabutina,
rifamida, rifampina, rifamicina SV, rifapentina, rifaximina,
ritipenem, rekitamicina, rolitetraciclina, rosaramicina,
roxitromicina, sanciclina, sisomicina, esparfloxacina,
espectinomicina, estreptozocina, sulbenicilina, sultamicilina,
talampicilina, teicoplanina, temocilina, tetraciclina, tostreptona,
tiamulina, ticarcilina, tigemonam, tilrnicosina, tobramicina,
tropospectromicina, trovafloxacina, tilosina, y vancomicina, y
análogos, derivados, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres,
profármacos, cofármacos, y formas protegidas de los mismos.
Los fármacos y profármacos
antiproliferativos/antimitóticos incluyen productos naturales tales
como alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina,
y vinorrelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (por ejemplo,
etopósido, tenipósido), antibióticos (por ejemplo, actinomicinas,
daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas,
mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina,
enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa); profármacos
antiplaquetarios; profármacos alquilantes
antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno
(meclorethamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucilo),
etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa),
sulfonatos de alquilo-busulfano, nitrosoureas
(carmustina (BCNU) y análogos, estreptozocina), triazenos,
dacarbazina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos
tales como análogos del ácido fólico (metotrexato), análogos de
pirimidina (fluorouracilo, floxuridina, y citarabina), análogos de
purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina,
pentostatina y 2-clorodesoxiadenosina (cladribina);
complejos de coordinación del platino (cisplatino, carboplatino),
procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas
(por ejemplo, estrogeno, progestina); anticoagulantes (por ejemplo,
heparina, sales de heparina sintéticas y otros inhibidores de
trombina); profármacos fibrinolíticos tales como activador de
plasminógeno tisular, estreptocinasa y urocinasa, aspirina,
dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; agentes
antimigratorios; antisecretores (breveldina);
anti-inflamatorios tales como corticosteroides
(cortisol, cortisona, fludrocortisona, flucinolona, prednisona,
prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, y
dexametasona), NSAIDS (ácido salicílico y derivados, aspirina,
acetaminofeno, ácidos indol- e indenacéticos (indometacina,
sulindaco y etodalaco), ácidos heteroarilacéticos (tolmetina,
diclofenaco, y quetorolaco), ácidos arilpropiónicos (por ejemplo,
ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico, y
ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam,
fenilbutazona, y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro
(auranofina, aurotioglucosa, tiomalato sódico de oro);
inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimo
(FK-506), sirolimo (rapamicina), azatioprina, y
micofenolato mofetilo); agentes angiogénicos tales como factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF); bloqueador del receptor de angiotensina;
donantes de óxido nítrico; oligonucleótidos
anti-sentido y sus combinaciones; inhibidores del
ciclo celular, inhibidores de mTOR, inhibidores de cinasas de la
transducción de señales de factores de crecimiento, inhibidores de
la neovascularización, inhibidores de la angiogénesis, e inhibidores
de la apoptosis, y análogos, derivados, sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres, profármacos, cofármacos, y formas protegidas
de los mismos.
Los sistemas descritos aquí se pueden emplear de
forma útil en la administración de agentes antivirales. De este
modo, en un aspecto, se describe aquí un método para tratar o
reducir el riesgo de infección retrovírica o lentivírica, que
comprende inyectar un sistema de suministro de fármacos de
liberación prolongada, que incluye un agente antiviral, en un
paciente que necesite de tratamiento, en el que una dosis de dicho
agente se libera durante al menos 7 días. Otro aspecto del sistema
proporciona un método para para tratar o reducir el riesgo de
infección retrovírica o lentivírica, que comprende inyectar un
sistema de suministro de fármacos de liberación prolongada, que
incluye un agente antiviral, en un paciente que necesite de
tratamiento, en el que la liberación de dicho agente mantiene una
concentración deseada de dicho agente en el plasma sanguíneo durante
al menos 7 días.
En ciertas realizaciones, el sistema reduce el
riesgo de transmisión de infecciones víricas de madre a hijo. Los
ejemplos de infecciones víricas incluyen VIH, papulosis bowenoide,
varicela, enfermedad por VIH en la infancia, infección por virus de
la vacuna humana, hepatitis C, dengue, enterovírica,
epidermodisplasia verruciforme, eritema infeccioso (quinta
enfermedad), condiloma acuminata gigante de Buschke y Lowenstein,
fiebre aftosa humana, herpes simple, virus del herpes 6, herpes
Zoster, erupción variceliforme de Kaposi, sarampión, nódulos de
Milker, molusco contagioso, viruela de los monos, dermatitis
pustulosa por virus Orf, roséola infantil, rubéola, viruela,
fiebres hemorrágicas víricas, verrugas genitales, y verrugas no
genitales.
En algunas realizaciones, el agente antiviral se
selecciona de azidouridina, anasinicina, amantadina,
bromovinildesoxusidina, clorovinildesoxusidina, citarbina,
didanosina, desoxinojirimicina, didesoxicitidina, didesoxiinosina,
didesoxinucleósido, desciclovir, desoxiaciclovir, edoxuidina,
enviroxima, fiacitabina, foscamet, fialuridina, fluorotimidina,
floxuridina, hipericina, interferón, interleucina, isetionato,
nevirapina, pentamidina, ribavirina, rimantadina, estavirdina,
sargramostina, suramina, tricosantina, tribromotimidina,
triclorotimidina, vidarabina, zidoviridina, zalcitabina y
3-azido-3-desoxitimidina.
En ciertas realizaciones, el agente antiviral se selecciona de
nevirapina, delavirdina y efavirenz. En realizaciones preferidas,
el agente antiviral es nevirapina.
En otras realizaciones, el agente antiviral se
selecciona de 2',3'-didesoxiadenosina (ddA),
2',3'-didesoxiguanosina (ddG),
2',3'-didesoxicitidina (ddC),
2',3'-didesoxitimidina (ddT),
2',3'-didesoxi-didesoxitimidina
(d4T),
2'-desoxi-3'-tia-citosina
(3TC o lamivudina),
2',3'-didesoxi-2'-fluoroadenosina,
2',3'-didesoxi-2'-fluoroinosina,
2',3'-didesoxi-2'-fluorotimidina,
2',3'-didesoxi-2'-fluorocitosina,
2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidro-2'-fluorotimidina
(Fd4T),
2',3'-didesoxi-2'-beta-fluoroadenosina
(F-ddA),
2',3'-didesoxi-2'-beta-fluoro-inosina
(F-ddI), y
2',3'-didesoxi-2'-beta-flurocitosina
(F-ddC).
En algunas realizaciones, el agente antiviral se
selecciona de fosfomonoformiato trisódico, ganciclovir,
trifluorotimidina, aciclovir,
3'-azido-3'-timidina
(AZT), didesoxiinosina (ddi), idoxuridina.
Los fármacos antivirales ejemplares incluyen
aquellos seleccionados del grupo que consiste en aciclovir,
azidouridina, anasmicina, amantadina, bromovinildesoxusidina,
clorovinildesoxusidina, citarbina, didanosina, desoxinojirimicina,
didesoxicitidina, didesoxiinosina, didesoxinucleósido, desciclovir,
desoxiaciclovir, edoxuidina, enviroxima, fiacitabina, foscamet,
fialuridina, fluorotimidina, floxuridina, ganciclovir, hipericina,
interferón, interleucina, isetionato, idoxuridina, nevirapina,
pentamidina, ribavirina, rimantadina, estavirdina, sargramostina,
suramina, tricosantina, trifluorotimidina, tribromotimidina,
triclorotimidina, fosfomonoformiato trisódico, vidarabina,
zidoviridina, zalcitabina y
3-azido-3-desoxitimidina.
En ciertas realizaciones, el agente antiviral es
aquel que inhibe o reduce la infección por VIH, o la susceptibilidad
a la infección por VIH. Se prefieren los análogos no nucleosídicos,
e incluyen compuestos tales como nevirapina, delavirdina y
efavirenz, por nombrar unos pocos. Sin embargo, también se pueden
usar derivados nucleosídicos, aunque son menos preferibles,
incluyendo compuestos tales como
3'-azido-3'-timidina
(AZT), didesoxiinosina (ddI),
2',3'-didesoxiadenosina (ddA),
2',3'-didesoxiguanosina (ddG),
2',3'-didesoxicitidina (ddC),
2',3'-didesoxitimidina (ddT),
2',3'-didesoxi-didesoxitimidina
(d4T), y
2'-desoxi-3'-tia-citosina
(3TC o lamivudina). También se pueden usar derivados nucleosídicos
halogenados, incluyendo, por ejemplo,
2',3'-didesoxi-2'-fluoronucleósidos
tales como
2',3'-didesoxi-2'-fluoroadenosina,
2',3'-didesoxi-2'-fluoroinosina,
2',3'-didesoxi-2'-fluorotimidina,
2',3'-didesoxi-2'-fluorocitosina,
y
2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidro-2'-fluoronucleósidos,
incluyendo, pero sin limitarse a,
2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidro-2'-fluorotimidina
(Fd4T),
2',3'-didesoxi-2'-beta-fluoroadenosina
(F-ddA),
2',3'-didesoxi-2'-beta-fluoro-inosina
(F-ddI) y
2',3'-didesoxi-2'-beta-flurocitosina
(F-ddC).
En la práctica de la presente invención se puede
emplear cualquier forma farmacéuticamente aceptable de tal
compuesto, es decir, la base libre o una sal farmacéuticamente
aceptable o éster de la misma. Las sales farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, incluyen sulfato, lactato, acetato,
estearato, hidrocloruro, tartrato, maleato, y simila-
res.
res.
La frase "vehículo farmacéuticamente
aceptable", como se usa aquí, significa material, composición o
vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o
sólida, diluyente, excipiente, o material encapsulante, implicado
en portar o transportar los presentes antagonistas desde un órgano,
o una porción del organismo, a otro órgano, o porción del
organismo. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de
ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no
perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que
pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen:
(1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2)
almidones, tales como almidón de maíz y de patata; (3) celulosa, y
sus derivados, tal como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y
acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6)
gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y
ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de
cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite
de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de haba de
soja; (10) glicoles, tal como propilenglicol; (11) polioles, tales
como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres,
tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14)
agentes tamponantes, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de
aluminio; (15) ácido algínico; y (16) otras sustancias compatibles
no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Los cofármacos o profármacos se pueden usar para
suministrar fármacos de manera prolongada. En ciertas realizaciones,
los cofármacos y profármacos se pueden adaptar para uso en el
núcleo 116 o en la piel 114 de los dispositivos de suministro de
fármacos descritos anteriormente. En la patente U.S. nº 6.051.576 se
puede encontrar un ejemplo de sistemas de liberación prolongada que
usan cofármacos y profármacos. Esta referencia se incorpora aquí en
su totalidad como referencia. En otras realizaciones, los cofármacos
y profármacos se pueden incluir con el gelante, la suspensión, y
otras realizaciones descritas aquí.
Como se usa aquí, el término "cofármaco"
significa un primer resto constituyente enlazado químicamente a al
menos algún otro resto constituyente que es el mismo que, o
diferente de, el primer resto constituyente. Los restos
constituyentes individuales se reconstituyen como las formas
farmacéuticamente activas de los mismos restos, o sus cofármacos,
antes de la conjugación. Los restos constituyentes se pueden enlazar
entre sí vía enlaces covalentes reversibles, tales como enlaces de
éster, amida, carbamato, carbonato, cetal cíclico, tioéster,
tioamida, tiocarbamato, tiocarbonato, xantato y éster de fosfato, de
forma que, en el sitio requerido en el organismo se escinden para
regenerar las formas activas de los compuestos farmacéuticos.
Como se usa aquí, la expresión "resto
constituyente" significa uno de dos o más restos
farmacéuticamente activos enlazados para formar un cofármaco según
la presente invención como se describe aquí. En algunas
realizaciones según la presente invención, dos moléculas del mismo
resto constituyente se combinan para formar un dímero (que puede
tener o no un plano de simetría). En el contexto en el que se cite
la forma libre, no conjugada del resto, la expresión "resto
constituyente" significa un resto farmacéuticamente activo, antes
de que se combine con otro resto farmacéuticamente activo para
formar un cofármaco, o después de que el cofármaco se ha
hidrolizado para eliminar el enlace entre los dos o más restos
constituyentes. En tales casos, los restos constituyentes son
químicamente los mismos que las formas farmacéuticamente activas de
los mismos restos, o sus cofármacos, antes de la conju-
gación.
gación.
El término "profármaco" pretende englobar
compuestos que, en condiciones fisiológicas, se convierten en los
agentes terapéuticamente activos de la presente invención. Un método
habitual para obtener un profármaco es incluir restos
seleccionados, tales como ésteres, que se hidrolizan en condiciones
fisiológicas para convertir el profármaco en un resto biológico
activo. En otras realizaciones, el profármaco se convierte mediante
una actividad enzimática del animal hospedante. Los profármacos se
forman típicamente mediante modificación química de un resto
biológicamente activo. En Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard,
Elsevier, 1985, por ejemplo, se describen procedimientos
convencionales para la selección y preparación de derivados de
profármacos adecuados.
En el contexto de la referencia al cofármaco
según la presente invención, la expresión "resto de un resto
constituyente" significa aquella parte de un cofármaco que deriva
estructuralmente de un resto constituyente distinto del grupo
funcional a través del cual el resto está enlazado a otro resto
constituyente. Por ejemplo, cuando el grupo funcional es -NH_{2},
y el grupo constituyente forma un enlace de amida
(-NH-CO-) con otro resto constituyente, el resto
del resto constituyente es aquella parte del resto constituyente que
incluye el -NH- de la amida, pero que excluye el hidrógeno (H) que
se pierde cuando se forma el enlace de amida. En este sentido, el
término "resto", como se usa aquí, es análogo al sentido de la
palabra "resto" como se usa en la química de péptidos y
proteínas para referirse a un resto de un aminoácido en un
péptido.
Los cofármacos se pueden formar a partir de dos
o más restos constituyentes enlazados covalentemente entre sí ya
sea directamente o a través de un grupo enlazante. Los enlaces
covalentes entre restos incluyen una estructura enlazante tal
como:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Z es O, N, -CH_{2}-,
-CH_{2}-O- o -CH_{2}-S-, Y es O,
o N, y X es O o S. La velocidad de escisión de los restos
constituyentes individuales se puede controlar mediante el tipo de
enlace, la elección de los restos constituyentes, y/o la forma
física del cofármaco. La labilidad del tipo de enlace seleccionado
puede ser específica de enzimas. En algunas realizaciones, el
enlace es selectivamente lábil en presencia de una esterasa. En
otras realizaciones de la invención, el enlace es químicamente
lábil, por ejemplo a la hidrólisis catalizada por ácidos o bases.
En algunas realizaciones, el grupo enlazante no incluye un grupo
azúcar, azúcar reducido, pirofosfato, o
fosfato.
El enlace fisiológicamente lábil puede ser
cualquier enlace que sea lábil en condiciones que se aproximen a
las encontradas en fluidos fisiológicos. El enlace puede ser un
enlace directo (por ejemplo, enlace de éster, amida, carbamato,
carbonato, cetal cíclico, tioéster, tioamida, tiocarbamato,
tiocarbonato, xantato, éster de fosfato, sulfonato, o sulfamato), o
puede ser un grupo enlazante (por ejemplo, un dialcohol de
C_{1}-C_{12}, un ácido hidroxialcanoico de
C_{1}-C_{12}, una hidroxialquilamina de
C_{1}-C_{12}, un diácido de
C_{1}-C_{12}, un aminoácido de
C_{1}-C_{12}, o una diamina de
C_{1}-C_{12}). Los enlaces especialmente
preferidos son enlaces directos de amida, éster, carbonato,
carbamato, y sulfamato, y enlaces vía ácido succínico, ácido
salicílico, ácido diglicólico, oxoácidos, oxametileno, y haluros de
los mismos. Los enlaces son lábiles en condiciones fisiológicas, lo
que generalmente significa pH de alrededor de 6 a alrededor de 8. La
labilidad de los enlaces depende del tipo particular de enlace, del
pH preciso y la fuerza iónica del fluido fisiológico, y de la
presencia o ausencia de enzimas que tienden a catalizar in
vivo reacciones de hidrólisis. En general, la labilidad del
enlace in vivo se mide con relación a la estabilidad del
enlace cuando el cofármaco no se ha solubilizado en un fluido
fisiológico. De este modo, aunque algunos cofármacos pueden ser
relativamente estables en algunos fluidos fisiológicos, no obstante
son relativamente vulnerables a la hidrólisis in vivo (o
in vitro, cuando se disuelven en fluidos fisiológicos, ya sea
de origen natural o simulados) en comparación a cuando están puros
o disueltos en fluidos no fisiológicos (por ejemplo, disolventes no
acuosos tales como acetona). De este modo, los enlaces lábiles son
tales que, cuando el cofármaco se disuelve en una disolución
acuosa, la reacción se lleva hasta los productos de hidrólisis, que
incluyen los restos constituyentes expuestos anteriormente.
Los cofármacos para la preparación de un
dispositivo de suministro de fármacos para uso con los sistemas
descritos aquí se pueden sintetizar de la manera ilustrada en uno
de los esquemas sintéticos a continuación. En general, cuando los
restos constituyentes primero y segundo se van a enlazar
directamente, el primer resto se condensa con el segundo resto en
condiciones adecuadas para formar un enlace que es lábil en
condiciones fisiológicas. En algunos casos es necesario bloquear
algunos grupos reactivos en uno, en el otro, o en ambos restos.
Cuando los restos constituyentes se van a enlazar covalentemente
vía un enlazador, tal como oxametileno, ácido succínico, o ácido
diglicólico, es ventajoso condensar en primer lugar el primer resto
constituyente con el enlazador. En algunos casos es ventajoso
llevar a cabo la reacción en un disolvente adecuado, tal como
acetonitrilo, en presencia de catalizadores adecuados, tales como
carbodiimidas, incluyendo EDCI
(1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida)
y DCC (DCC: diciclohexilcarbodiimida), o en condiciones adecuadas
para eliminar el agua de condensación u otros productos de reacción
(por ejemplo, reflujo o tamices moleculares), o una combinación de
dos o más de las mismas. Después de que el primer resto
constituyente se condensa con el enlazador, el primer resto
constituyente y el enlazador combinados se pueden condensar
entonces con el segundo resto constituyente. Nuevamente, en algunos
casos es ventajoso llevar a cabo la reacción en un disolvente
adecuado, tal como acetonitrilo, en presencia de catalizadores
adecuados, tales como carbodiimidas, incluyendo EDCI y DCC, o en
condiciones adecuadas para eliminar el agua de condensación u otros
productos de reacción (por ejemplo, reflujo o tamices moleculares),
o una combinación de dos o más de las mismas. Cuando se ha bloqueado
uno o más grupos activos, puede ser ventajoso eliminar los grupos
bloqueantes en condiciones selectivas; sin embargo, puede ser
ventajoso dejar bloqueados los grupos activos cuando el producto de
hidrólisis del grupo bloqueante y del grupo bloqueado son
fisiológicamente
benignos.
benignos.
La persona que tiene pericia en la técnica
reconocerá que, aunque los diácidos, dialcoholes, aminoácidos,
etc., se describen como enlazadores adecuados, se contempla que oros
enlazadores están dentro de la presente invención. Por ejemplo,
mientras que el producto de hidrólisis de un cofármaco descrito aquí
puede comprender un diácido, el reactivo real usado para obtener el
enlace puede ser, por ejemplo, un haluro de acilo, tal como cloruro
de succinilo. La persona experta en la técnica reconocerá que se
pueden usar otros derivados de ácido, de alcohol, de amino, de
sulfato y de sulfamoílo posibles como reactivos para obtener el
enlace correspondiente.
Cuando los restos constituyentes primero y
segundo se van a enlazar directamente vía un enlace covalente, se
realiza esencialmente el mismo proceso, excepto que en este caso no
es necesaria la etapa de adición de un enlazador. Los restos
constituyentes primero y segundo se combinan simplemente en
condiciones adecuadas para formar el enlace covalente. En algunos
casos puede ser deseable bloquear ciertos grupos activos en uno, el
otro, o en ambos restos constituyentes. En algunos casos puede ser
deseable usar un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, un
catalizador adecuado para formar el enlace directo, tal como
carbodiimidas, incluyendo EDCI y DCC, o condiciones diseñadas para
eliminar agua de condensación (por ejemplo, reflujo) u otros
subproductos de reacción.
Aunque en algunos casos los restos primero y
segundo se pueden enlazar directamente en su forma original, es
posible derivatizar los grupos activos para incrementar su
reactividad. Por ejemplo, cuando el primer resto es un ácido y el
segundo resto es un alcohol (es decir, tiene un grupo hidroxilo
libre), el primer resto se puede derivatizar para formar el haluro
de ácido correspondiente, tal como un cloruro de ácido o un bromuro
de ácido. La persona experta en la técnica reconocerá que existen
otras posibilidades para incrementar el rendimiento, reducir los
costes de producción, mejorar la pureza, etc., del cofármaco
descrito aquí usando materiales de partida convencionalmente
derivatizados para obtener los cofármacos descritos aquí.
Los restos constituyentes primero y segundo del
cofármaco pueden ser cualquier fármaco, incluyendo cualquiera de
los agentes enumerados anteriormente, y análogos, derivados, sales
farmacéuticamente aceptables, ésteres, profármacos, cofármacos, y
formas protegidas de los mismos. En ciertas realizaciones, los
restos constituyentes primero y segundo son fármacos diferentes; en
otras realizaciones, son los mismos.
En ciertas realizaciones de cofármacos, el
primer resto constituyente es un NSAID. En algunas realizaciones,
el segundo resto constituyente es corticosteroide. En ciertas
realizaciones, el primer resto constituyente es
5-FU y el segundo es TA. En ciertas realizaciones,
el primer resto constituyente es un antibiótico
beta-lactámico, tal como amoxicilina, y el segundo
es un inhibidor de beta-lactamasa, tal como
clavulanato.
En los Esquemas 1-4, a
continuación, se ilustran esquemas de reacción ejemplares según la
presente invención. Estos Esquemas se pueden generalizar
sustituyendo otros agentes terapéuticos que tienen al menos un grupo
funcional que puede formar un enlace covalente por otro agente
terapéutico que tiene un grupo funcional similar o diferente, ya
sea directa o indirectamente a través de un enlazador
farmacéuticamente aceptable. La persona experta en la técnica
apreciará que estos esquemas también se pueden generalizar usando
otros enlazadores apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
R_{1} - COOH +
R_{2} - OH \rightarrow R_{1}-COO-R_{2} =
R_{1}-L-R_{2}
en la que L es un enlazador de
éster -COO-, y R_{1} y R_{2} son los restos de los restos
constituyentes primero y segundo o restos farmacológicos,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
R_{1} - COOH +
R_{2} - NH_{2} \rightarrow R_{1}-CONH-R_{2} =
R_{1}-L-R_{2}
en la que L es un enlazador amídico
-CONH-, y R_{1} y R_{2} tienen los significados dados
anteriormente.
\newpage
Esquema
3
- Etapa 1: R_{1}-COOH + HO-L-CO-Prot \rightarrow R_{1}-COO-L-CO-Prot
en la que Prot es un grupo
protector reversible
adecuado.
\vskip1.000000\baselineskip
- Etapa 2: R_{1}-COO-L-CO-Prot \rightarrow R_{1}-COO-L-COOH
\vskip1.000000\baselineskip
- Etapa 3: R_{1}-COO-L-COOH + R_{2}-OH \rightarrow R_{1}-COO-L-COOR_{2}
en la que R_{1}, L y R_{2}
tienen los significados expuestos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
en el que R_{1} y R_{2} tienen
los significados expuestos anteriormente, y G es un enlace directo,
un alquileno de C_{1}-C_{4}, un alquenileno de
C_{2}-C_{4}, un alquinileno de
C_{2}-C_{4}, o un anillo
1,2-condensado, y G, junto con el grupo anhídrido,
completa un anhídrido cíclico. Los anhídridos adecuados incluyen
anhídrido succínico, anhídrido glutárico, anhídrido maleico,
anhídrido diglicólico, y anhídrido
ftálico.
Como se señala anteriormente, los fármacos
también se pueden incluir en el material 122, y por lo tanto se
pueden incorporar en la piel 114 de un segmento 112_{I} de
producto extruido. Esto puede proporcionar una liberación bifásica,
con un estallido inicial, de forma que, cuando tal sistema se coloca
en primer lugar en el cuerpo, una fracción sustancial del fármaco
total liberado es liberada desde la piel 114. Subsiguientemente, se
libera más fármaco desde el núcleo 116. El fármaco o fármacos
incluidos en la piel 114 pueden ser el mismo fármaco o fármacos que
hay en el interior del núcleo 116. Como alternativa, los fármacos
incluidos en la piel 114 pueden ser diferentes del fármaco o
fármacos incluidos en el núcleo 116. Por ejemplo, el núcleo 116
puede incluir 5-FU, mientras que la piel 114 puede
incluir TA o etabonato de loteprednol.
Como se señala en ciertos ejemplos anteriores,
se apreciará que se puede usar una variedad de materiales para la
piel 114 para lograr diferentes perfiles de velocidad de liberación.
Por ejemplo, como se explica en la patente 6.375.972 mencionada
anteriormente, una capa exterior (tal como la piel 114) se puede
rodear por una capa adicional que es permeable, semipermeable o
impermeable (números 110, 210 y 310 de los elementos de la patente
6.375.972), o ella misma puede estar formada por un material
permeable o semipermeable. En consecuencia, se pueden proporcionar
dispositivos coextruidos que tienen una o más capas usando técnicas
y materiales completamente descritos en la patente 6.375.972. Estas
capas adicionales se pueden proporcionar, por ejemplo, con un tercer
material coextruido concéntrico a partir de un dispositivo de
coextrusión que puede coextruir tres materiales a la vez. A través
de tales materiales permeables o semipermeables, los agentes activos
en el núcleo se pueden liberar a diversas velocidades controladas.
Además, incluso los materiales considerados como impermeables
pueden permitir la liberación de fármacos u otros agentes activos en
el núcleo 116 en ciertas circunstancias. De este modo, la
permeabilidad de la piel 114 puede contribuir a la velocidad de
liberación de un agente activo a lo largo del tiempo, y se puede
usar como un parámetro para controlar la velocidad de liberación a
lo largo del tiempo para un dispositivo agotado.
Además, una masa continua de producto 112
coextruido se puede segmentar en los dispositivos 112_{I} que
tienen, por ejemplo, una piel 114 impermeable que rodea a un núcleo
116, estando además cada segmento revestido con una capa
semipermeable o permeable para controlar la velocidad de liberación
a través de los extremos expuestos de los mismos. De forma similar,
la piel 114, o una o más capas de la misma, o una capa que rodea al
dispositivo, puede ser bioerosionable a una velocidad conocida, de
forma que el material del núcleo se expone después de un cierto
período de tiempo a lo largo de parte o toda la longitud del tubo, o
en uno o ambos extremos del mismo.
De este modo, se apreciará que, usando diversos
materiales para la piel 114 y una o más capas adicionales que
rodean a un dispositivo coextruido, se puede controlar la velocidad
de suministro para el dispositivo agotado para lograr una variedad
de perfiles de velocidad de liberación.
La extrusión, y más particularmente la
coextrusión, del producto 112 permite tolerancias muy exactas de las
dimensiones del producto. Se ha encontrado que un factor
significativo que afecta a la velocidad de liberación del fármaco
desde un dispositivo formado a partir del producto 112 es el
diámetro interno de la piel 114, que se relaciona con el área
superficial total (al menos inicial) disponible para la difusión del
fármaco. De este modo, manteniendo tolerancias exactas del diámetro
interno de la piel 114, se puede reducir la variación en las
velocidades de liberación desde los núcleos de fármacos de los
lotes. El diámetro exterior del dispositivo de suministro también
se puede controlar variando los parámetros del procesamiento, tales
como la velocidad de la cinta transportadora y el diámetro de la
matriz.
Para fabricar un dispositivo de suministro
inyectable para FA, se puede usar una línea de coextrusión que
consiste en dos microextrusoras Randcastle, una matriz de
coextrusión concéntrica, y una cinta transportadora. El polvo
micronizado de FA se puede granular con el siguiente material
formador de matriz: PCL o poli(acetato de vinilo) (PVAC) a
un nivel de carga de fármaco de 40% ó 60%. La mezcla resultante se
puede coextruir con o sin PLGA o EVA como un revestimiento de capa
externa, para formar un producto con forma de tubo de material
compuesto. Se pueden llevar a cabo estudios de liberación in
vitro usando un tampón de fosfato pH 7,4 para evaluar las
características de liberación de FA a partir de diferentes
dispositivos de suministro.
Los gránulos de FA usados para formar el núcleo
de fármaco se pueden preparar mezclando 100 g de polvo de FA con
375 g y 167 g de disolución al 40% de PCL para preparar
formulaciones de carga de fármaco de 40% y 60%, respectivamente.
Tras secar en el horno a 55ºC durante 2 horas, los gránulos se
pueden triturar hasta un tamaño de malla 20, manualmente o usando
un molino criogénico. La mezcla resultante de fármaco/polímero se
puede usar como material 124 y se puede coextruir con PLGA como
material 122 usando dos microextrusoras Randcastle Modelo
RCP-0250 para formar un producto 112 con forma de
tubo, coextruido, de material compuesto.
Las preparaciones como se describen en el
Ejemplo anterior fueron capaces de proporcionar una liberación
prolongada a largo plazo de FA, según se representa en las Figs.
2-5. Como se puede observar a partir de las Figuras,
la liberación de FA a partir de una matriz de PCL sin la capa
externa de revestimiento polimérico fue mucho más rápida que
aquella con la piel de PLGA. Mostró un patrón de liberación
bifásico: una fase de liberación explosiva, seguida de una fase de
liberación lenta. Por otro lado, la preparación con el revestimiento
de PLGA dio una liberación lineal de FA durante al menos cinco
meses independientemente del nivel de fármaco. Parece que el
revestimiento de PLGA fue capaz de minimizar significativamente el
efecto de estallido. También se observó que la velocidad de
liberación de FA fue proporcional al nivel de carga de fármaco en la
matriz. Comparado con PLGA, EVA retardó en gran parte la liberación
de FA. Además de las variaciones en la velocidad de liberación, se
apreciará que diferentes polímeros pueden poseer diferentes
propiedades físicas para la extrusión.
En los dispositivos de suministro de fármacos
inyectables coextruidos, la liberación de los fármacos, tales como
esteroides, se puede atenuar usando una combinación diferente de
materiales internos formadores de matriz y materiales externos
poliméricos. Esto hace a estos dispositivos adecuados para una
variedad de aplicaciones en las que se desea la liberación
controlada y prolongada de fármacos, incluyendo esteroides. Como se
describe más abajo, también se puede usar la extrusión simple, es
decir, la extrusión de un solo material o mezcla, para extruir una
piel, que entonces se cura y se llena con una mezcla de núcleo de
fármaco en un proceso sin extrusión.
La Figura 6 muestra un aparato para extruir una
piel para un dispositivo de suministro de fármacos. Como se
ilustra, un sistema 600 puede incluir un dispositivo 602 de
extrusión que tiene una extrusora 604 conectada a una cabeza 608 de
matriz de una manera bien conocida por los expertos en las técnicas
de extrusión. La cabeza 608 de matriz puede tener un puerto 610 de
salida, a partir del cual se hacen salir los materiales desde la
extrusora 604. La cabeza 608 de matriz y/o el puerto 610 de salida
pueden crear una forma de sección transversal de la materia
extruida. Como la extrusora 604, se pueden usar extrusoras
comercialmente disponibles, incluyendo la microextrusora Randcastle
modelo RCP-0250 (Randcastle Extrusion Systems, Cedar
Grove, New Jersey), y sus calentadores, controladores, etc.,
asociados. También se describen extrusoras ejemplares, por ejemplo
en las patentes U.S. n^{os} 5.569.429, 5.518.672, y 5.486.328. En
general, el sistema 600 puede ser un sistema como se describe
anteriormente con referencia a la Fig. 1, excepto que no se
coextruye ningún núcleo central con la piel 614, dejando una región
622 central abierta.
También se puede proporcionar una estación 618
de curado y una estación 620 de segmentación, y pueden ser como se
describe anteriormente con referencia a la Fig. 1. Se apreciará que
la región 622 central puede tener tendencia a colapsarse por
gravedad. En una realización, el material 612 extruido se puede
extruir verticalmente de forma que se puede curar y/o segmentar sin
que las paredes de la piel 614 se colapsen por gravedad, dando como
resultado una adhesión y cierre indeseados de la región 622 central.
El material 612 extruido se puede segmentar en la estación 620 de
segmentación en una pluralidad de segmentos 612_{I} que pueden
formar una piel para un dispositivo de suministro de fármacos de
liberación prolongada.
Se apreciará que se pueden emplear otras
técnicas para preformar un tubo o cánula útil para obtener los
dispositivos de suministro de fármacos inyectables descritos aquí.
Una técnica que se ha empleado con éxito es sumergir un alambre,
tal como Nitinol, de diámetro externo adecuado, en una poliimida no
curada u otro polímero adecuado. La poliimida se puede curar
entonces. El alambre se puede extraer entonces de la poliimida para
proporcionar un tubo polimérico en el que se puede inyectar o de
otro modo insertar las formulaciones farmacéuticas deseadas. Esta
técnica se ha usado, por ejemplo, para construir los dispositivos
caracterizados en la Fig. 10 más abajo.
De forma similar, se pueden construir
dispositivos inyectables usando núcleos preformados de fármaco o de
material de matriz de fármaco. El núcleo se puede formar mediante
extrusión, compresión u otro medio, y entonces se puede pulverizar
o revestir de otro modo con una película de material que tiene
propiedades adecuadas. El núcleo, ya sea preparado en segmentos o
una longitud continua de material que se cortará en segmentos, se
puede revestir mediante inmersión en un polímero no curado u otro
material adecuado y, si es apropiado, se puede curar para formar
dispositivos de suministro de fármacos de dimensiones adecuadas.
La capa polimérica exterior, formada de
cualquier manera, puede ser permeable, no permeable o parcialmente
permeable según el tipo de núcleo y el perfil deseado de velocidad
de liberación para el dispositivo. La capa exterior también puede
incluir uno o más poros que proporcionan un medio para la entrada de
fluidos biológicos o agua y la salida de agentes activos desde el
núcleo. La capa exterior también puede ser bioerosionable o no
bioerosionable. Las capas exteriores bioerosionables se pueden
erosionar a una velocidad que es más rápida o más lenta que (o la
misma que) una velocidad de erosión del núcleo, el cual puede ser él
mismo bioerosionable o no bioerosionable. Los materiales adecuados
para la capa exterior incluyen cualquier polímero biocompatible,
incluyendo, pero sin limitarse a, PCL, EVA, PEG, PVA, PLA, PGA,
PLGA, poliimida, policianoacrilato de alquilo, poliuretano,
nailons, o sus copolímeros. En polímeros que incluyen monómeros de
ácido láctico, el ácido láctico puede ser el isómero D, L, o
cualquier mezcla de isómeros D y L. Tales capas exteriores se pueden
emplear adecuadamente con cualquiera de los dispositivos
inyectables descritos aquí.
En ciertas realizaciones, el núcleo puede estar
formado por una matriz de fármaco que controla independientemente
la velocidad de liberación de uno o más fármacos en el núcleo,
usando, por ejemplo, las técnicas de extrusión o compresión
señaladas anteriormente. En tales realizaciones, la capa polimérica
exterior se puede omitir totalmente, o el núcleo se puede revestir
con una capa que afecta a otras propiedades del dispositivo
inyectable, incluyendo lubricantes o adhesivos.
La Figura 7 es un diagrama de flujo de un
proceso para obtener un dispositivo de suministro de fármacos
inyectable. El método 700 puede comenzar extruyendo una piel 704
polimérica usando una extrusora tal como la extrusora descrita
anteriormente con referencia a la Fig. 6. Se puede usar cualquier
polímero adecuado, incluyendo un polímero bioerosionable o un
polímero con una permeabilidad deseada, tal como impermeabilidad,
semipermeabilidad, o permeabilidad a un fármaco a suministrar o a
un fluido biológico en el que se introduce el dispositivo. La
capacidad de erosión y la permeabilidad se pueden seleccionar según
un fármaco deseado (y la solubilidad del mismo), una velocidad de
liberación deseada, y un entorno biológico esperado, como se explica
generalmente antes. Un polímero adecuado para aplicaciones
intraoculares y perioculares es poliimida.
La masa continua de piel extruida se puede
segmentar, como se muestra en la etapa 706, en segmentos
individuales que tienen una región central abierta. La segmentación
se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando la estación
segmentadora descrita en referencia a las Figs. 1 y 6
anteriormente.
Como se muestra en la etapa 708, los fármacos se
pueden insertar en un segmento cortado a partir de la masa de piel
extruida. El fármaco puede ser cualquiera de los fármacos y
formulaciones farmacéuticas descritos anteriormente, y puede
incluir formulaciones que controlan la velocidad de liberación,
tales como geles biocompatibles, mezclas, matrices de
polímero/fármaco, compuestos farmacéuticos granulados, y otras
formulaciones adecuadas para insertar mediante inyección u otras
técnicas en el segmento. Una formulación adecuada es una suspensión
de PVA y FA, que se puede introducir en el segmento y curar.
Como se muestra en la etapa 710, se puede
proporcionar una membrana de difusión para limitar la velocidad de
liberación del núcleo de fármaco. La membrana de difusión puede
funcionar, por ejemplo, limitando que el fluido fluya hacia el
interior del núcleo de fármaco, o limitando el paso de fármacos
hacia fuera del núcleo de fármaco. Se pueden llevar a cabo etapas
de procesamiento adicionales. Por ejemplo, el segmento curado y
cargado con fármaco, en la etapa 708, se puede insertar en un tubo
polimérico adicional, tal como poliimida, de dimensiones
ligeramente más anchas y más largas. Este tubo adicional puede
proporcionar un depósito en uno o ambos extremos, que se puede
rellenar, por ejemplo, con la membrana de difusión en uno o ambos
extremos del dispositivo.
Como se muestra en la etapa 712, se puede unir
un anclaje al dispositivo. Como se usa aquí, el término
"anclaje" hace referencia a cualquier objeto usado para
asegurar el dispositivo en una localización en un cuerpo, tal como
un pequeño ojo para recibir una sutura, un alambre que se expande o
material flexible que aprieta el orificio de punción formado por la
aguja que inyecta el dispositivo, un adhesivo, o similar. Como
anclaje, se puede usar cualquier mecanismo adecuado para asegurar
el dispositivo en su localización pretendida y que sea adecuado
para uso con un dispositivo de suministro de fármacos inyectable. En
una realización, un depósito, tal como el depósito descrito
anteriormente con referencia a la etapa 710, se puede rellenar con
un adhesivo curable, tal como un adhesivo curable por rayos
ultravioletas. Una porción de un anclaje se puede insertar en el
adhesivo, y el adhesivo se puede curar, tal como aplicando radiación
ultravioleta, de forma que el anclaje se asegura al
dispositivo.
Como se muestra en la etapa 714, el dispositivo
se puede envasar, tal como precargando una aguja de calibre
apropiado con el dispositivo y encerrando el conjunto en un envase
adecuado para el transporte a un usuario final. Como se muestra en
la etapa 716, el envase cerrado se puede esterilizar adicionalmente
de cualquier manera
adecuada.
adecuada.
Se apreciará que, en diversas realizaciones,
algunas de las etapas anteriores se pueden omitir, alterar, o
recolocar, con la condición de que las etapas utilizadas den como
resultado un dispositivo de suministro de fármacos de liberación
prolongada, inyectable. Por ejemplo, la etapa de añadir una membrana
710 de difusión se puede omitir completamente, o se puede sustituir
por una etapa de revestir todo el dispositivo con un revestimiento
polimérico de propiedades adecuadas. En otra realización, una
longitud de la piel polimérica extruida se puede llenar con un
núcleo de fármaco, después de lo cual toda la masa se puede curar
(si es apropiado) y cortar en un número de segmentos. También se
debería entender que ciertas etapas, tales como el curado de la piel
extruida, se pueden adaptar a un método de fabricación particular,
tal como curando parcialmente la piel en una etapa, produciéndose
un curado adicional en una etapa de procesamiento subsiguiente.
Todas estas variaciones están destinadas a caer dentro del alcance
de esta descripción, con la condición de que den como resultado un
dispositivo de suministro de fármacos de liberación prolongada,
inyectable, como se describe aquí.
La Figura 8 muestra un dispositivo de suministro
de fármacos inyectable. El dispositivo 800 puede incluir un núcleo
802 de fármaco, una piel 804 de una o más capas poliméricas, y un
anclaje 806 unido al dispositivo 800. El núcleo 802 de fármaco, la
piel 804, y el anclaje 806 pueden ser cualquiera de los núcleos,
pieles y anclajes descritos aquí. En ciertas configuraciones, la
velocidad de liberación puede estar determinar principalmente por
el área superficial del núcleo 802 en un extremo del dispositivo
800, y la duración de la liberación puede estar determinada
principalmente por la longitud del dispositivo 800.
Se apreciará además que un dispositivo de
suministro de fármacos inyectable de tamaño y características de
liberación de fármaco adecuados se puede fabricar de otras maneras.
Por ejemplo, un dispositivo comprimido sólido, formado por una
matriz de fármaco/polímero, puede tener propiedades de liberación
adecuadas para uso sin una piel 804 u otro revestimiento que afecte
a la velocidad de liberación. El dispositivo comprimido se puede
formar, por ejemplo, como una masa cilíndrica que es extruida usando
la extrusora de la Fig. 6, y después se puede curar en una masa
sólida (antes o después de la segmentación). En su lugar, el
dispositivo comprimido se puede formar comprimiendo gránulos de
fármaco, ya sea solo o en mezcla con otras sustancias, en un molde
preformado de tamaño adecuado.
Se apreciará que una ventaja significativa de
muchos de los métodos de obtención de un dispositivo inyectable
como se describe aquí es que se puede controlar y/o mejorar la
estabilidad del propio fármaco. Por ejemplo, cuando está contenido
en el núcleo, el fármaco se puede proteger de fuerzas en el entorno
exterior que pueden degradar o alterar su actividad, ya sea en la
fabricación, en el almacenamiento, o en uso. La matriz en el núcleo
de fármaco y/o la capa o capas de piel pueden proporcionar una
medida de protección. De este modo, por ejemplo, cuando un
dispositivo incluye un núcleo de fármaco, una piel interna y una
piel externa, la piel interna puede estar compuesta de material que
absorbe la radiación ultravioleta (por ejemplo, poliimida). Si la
capa externa se cura durante la fabricación usando luz ultravioleta,
la piel interna puede evitar que la radiación ultravioleta entre en
contacto con el fármaco en el núcleo. De este modo, es menos
probable que el fármaco se degrade durante el proceso de curado. La
piel o pieles y la matriz del núcleo también pueden proteger al
fármaco de la degradación química y del metabolismo en fluidos
biológicos, controlando y limitando la interacción del fármaco y
fluido. Este mecanismo también ayuda a estabilizar el fármaco en el
dispositivo durante el almacenamiento, limitando la interacción del
fármaco con aire o humedad.
La Figura 9 muestra un sistema de suministro de
fármacos inyectable. En uso, una aguja 902 puede pinchar una pared
de un material 904 biológico. La aguja 902 se puede precargar con un
dispositivo 906 de suministro de fármacos inyectable, que se puede
inyectar en un medio 908 biológico, tal como fluido biológico o
tejido, en un lado opuesto de la pared 904, y que puede ser llevado
al medio 908 biológico mediante un fluido 910, tal como disolución
salina, en un depósito de la aguja. Dependiendo de si se incluye un
anclaje en el dispositivo 906, y de si el anclaje está destinado a
quedar unido a la pared 904 biológica, la aguja se puede colocar de
forma diversa a diferentes profundidades dentro del medio 908
biológico.
La Figura 10 muestra las velocidades de
liberación de ciertos dispositivos. Para ensayar las velocidades de
liberación, se prepararon tubos preformados de poliimida, con un
diámetro interno de 0,02921 centímetros (0,0115 pulgadas) y un
diámetro interno de 0,03175 centímetros (0,0125 pulgadas), usando el
método de alambre sumergido descrito anteriormente. Los
dispositivos de suministro de fármacos se formaron entonces
inyectando una pasta de FA/PVA (en una relación de 90:10) en el
tubo preformado. El tubo relleno se cortó entonces en secciones de
3 mm y se secó en condiciones ambientales, después de lo cual las
secciones se curaron a 135ºC durante dos horas. Esto logró una
carga de fármaco total de alrededor de 26 \mug/mm en cada
dispositivo. Algunos de los dispositivos se dejaron con los dos
extremos abiertos. Otros dispositivos se cerraron herméticamente en
un extremo usando un adhesivo de silicona. Como se observa en la
Fig. 10, los dispositivos con dos extremos abiertos liberaron el
fármaco a aproximadamente 0,4 \mug/día (después de una explosión
inicial de mayor liberación), y los dispositivos con un extremo
abierto liberaron el fármaco a aproximadamente 0,2 \mug/día
(también después de un estallido inicial).
Las Figuras 11-15 ilustran
además resultados de velocidades de liberación experimentales de
dispositivos inyectables del tipo descrito aquí. Los resultados
también ilustran el uso de dispositivos inyectables del tipo
descrito en la Solicitud U.S. 10/714549, cuya descripción se
incorpora en su totalidad como referencia. Un dispositivo
inyectable de muestra (diámetro exterior de aproximadamente
alrededor de 0,8 mm) se extruyó con el fármaco FA y se combinó
in vitro con tampón de fosfato 0,1 m a pH 7,4. Se tomaron
muestras durante varios días, y se midieron las cantidades (\mug)
de FA liberado. También se preparó in vitro un dispositivo
implantable de muestra, desarrollado con el nombre comercial
Retisert^{TM}, con un fármaco de muestra, y se midieron las
cantidades (\mug) de fármaco liberado. Los resultados se muestran
en las Figuras 11-15.
La Figura 11 muestra el perfil de liberación
in vitro de FA a partir de un dispositivo inyectable del tipo
descrito aquí durante un período de más de 20 días.
La Figura 12 muestra perfiles in vitro
comparativos de la liberación de FA a partir de un dispositivo
inyectable del tipo descrito aquí, y a partir de un dispositivo
inyectable desarrollado con el nombre comercial Retisert^{TM}.
La Figura 13 muestra el perfil de liberación
in vitro de etabonato de loteprednol (LE) a partir de un
dispositivo implantable desarrollado con el nombre comercial
Retisert^{TM}.
La Figura 14 muestra el perfil de liberación
in vitro de diclorfenamida (2,2 mg) a partir de un
dispositivo implantable desarrollado con el nombre comercial
Retisert^{TM}.
La Figura 15 muestra el perfil de liberación
in vitro de brimonidina (2,2 mg) a partir de un dispositivo
implantable desarrollado con el nombre comercial
Retisert^{TM}.
Claims (27)
1. Un dispositivo de suministro de fármacos al
que se le da una forma y tamaño para inyección a través de una
aguja o cánula que oscila en tamaño desde calibre 30 a calibre 15,
que comprende:
un núcleo que incluye una matriz de uno o más
fármacos y un primer uno o más polímeros; y
una piel polimérica que rodea al menos
parcialmente, pero no completamente, el núcleo, comprendiendo la
piel un segundo uno o más polímeros, impermeable al paso del
fármaco;
en el que el dispositivo proporciona liberación
prolongada del uno o más fármacos cuando se expone a un medio
biológico;
en el que el primer y segundo uno o más
polímeros comprenden al menos uno de poli(acetato de vinilo)
(PVAC), poli(caprolactona) (PCL), poli(etilenglicol)
(PEG),
poli(dl-lactida-co-glicolida)
(PLGA), polímero de etileno-acetato de vinilo
(EVA), poli(acetato de vinilo) (PVA), poli(ácido láctico)
(PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), policianoacrilato de alquilo,
poliuretano, o nailon, o un copolímero de los mismos.
2. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que al menos uno del primer uno o más polímeros es
bioerosionable.
3. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que el núcleo comprende una formulación gelante biocompatible.
4. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que uno o más fármacos incluye un esteroide.
5. El dispositivo de la reivindicación 4, en el
que el esteroide comprende al menos uno de etabonato de loteprednol,
acetónido de triamcinolona (TA), acetónido de fluocinolona, o
acetato de anacortavo.
6. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que al menos uno del uno o más fármacos comprende un antimetabolito,
un agente adrenérgico, un inhibidor de anhidrasa carbónica o un
agente antiviral.
7. El dispositivo de la reivindicación 6, en el
que el antimetabolito comprende 5-fluorouracilo
(5-FU).
8. El dispositivo de la reivindicación 6, en el
que el agente adrenérgico comprende brimonidina.
9. El dispositivo de la reivindicación 6, en el
que el inhibidor de anhidrasa carbónica comprende al menos uno de
acetazolamida, metazolamida, etoxzolamida, diclorfenamida,
dorzolamida, o brinzolamida.
10. El dispositivo de la reivindicación 6, en el
que el agente antiviral comprende neviripina.
11. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que la piel polimérica es un tubo.
12. El dispositivo de la reivindicación 1 u 11,
en el que la piel polimérica o tubo comprende poliimida.
13. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que al menos uno del primer uno o más polímeros y el segundo uno o
más polímeros es bioerosionable, curable por radiación, curable
térmicamente, curable por evaporación, o curable por catálisis.
14. El dispositivo de la reivindicación 1, en el
que el dispositivo se conforma y tiene un tamaño para al menos una
inyección periocular o intraocular.
15. El dispositivo de la reivindicación 1, que
comprende una segunda piel polimérica.
16. El dispositivo de la reivindicación 15, en
el que la piel polimérica tiene una permeabilidad diferente al uno
o más fármacos que la segunda piel polimérica, y el núcleo se cubre
completamente por una combinación de la piel polimérica y la
segunda piel polimérica.
17. El dispositivo de la reivindicación 15, en
el que al menos uno de la piel polimérica o la segunda piel
polimérica es bioerosionable.
18. El dispositivo de la reivindicación 17, en
el que la velocidad de liberación de al menos uno del uno o más
fármacos está influida por la erosión de al menos uno de la piel
polimérica o la segunda piel polimérica.
19. El dispositivo de la reivindicación 17, en
el que la velocidad de liberación de al menos uno del uno o más
fármacos es independiente de la erosión de al menos uno de la piel
polimérica o la segunda piel polimérica.
20. El dispositivo de la reivindicación 16, en
el que cada uno del núcleo, de la piel polimérica y de la segunda
piel polimérica es bioerosionable.
21. El dispositivo de la reivindicación 16, en
el que la velocidad de liberación de al menos uno del uno o más
fármacos está controlada por al menos uno de la permeabilidad de la
segunda piel polimérica al al menos uno del uno o más fármacos y un
área superficial del núcleo que no está cubierta por la piel
polimérica.
22. El dispositivo de la reivindicación 16, en
el que al menos uno de la piel polimérica y la segunda piel
polimérica evita la interacción directa de fluidos biológicos con el
núcleo.
23. El dispositivo de la reivindicación 16, en
el que la velocidad de liberación de al menos uno del uno o más
fármacos (i) está controlada por un área superficial del núcleo;
(ii) no está influida sustancialmente por difusión del al menos un
fármaco a través del núcleo; (iii) está influida significativamente
por la difusión del al menos un fármaco a través del núcleo; o (iv)
está influida significativamente por la solubilidad del al menos un
fármaco en el núcleo.
24. El dispositivo de la reivindicación 16, en
el que al menos uno del uno o más fármacos es más estable dentro
del dispositivo que en un medio biológico.
25. El dispositivo de la reivindicación 16, en
el que el dispositivo proporciona estabilidad aumentada de al menos
uno del uno o más fármacos a un proceso de curado, o al menos uno
del uno o más fármacos al almacenamiento.
26. El dispositivo de la reivindicación 1 ó 16,
que comprende además un anclaje.
27. Uso de un dispositivo de suministro de
fármacos según cualquiera de las reivindicaciones
1-26, para producir una composición para
administración en una aguja cuyo tamaño oscila de calibre 30 a
calibre 15, o en una cánula cuyo tamaño oscila de calibre 30 a
calibre 15, a un paciente.
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