CN103764125A

CN103764125A - 多层释放制剂

Info

Publication number: CN103764125A
Application number: CN201280042187.0A
Authority: CN
Inventors: J·P·雷蒙; C·韦尔瓦特
Original assignee: Universiteit Gent
Current assignee: Universiteit Gent
Priority date: 2011-08-30
Filing date: 2012-08-30
Publication date: 2014-04-30
Also published as: WO2013030267A1; EP2750666B1; JP2014525423A; CA2846446A1; US20140178471A1; AU2012300908A1; BR112014004753A2; EA201490500A1; EP2750666A1

Abstract

本发明一般涉及药物剂型，其包含通过共挤压形成的多层释放制剂。所述制剂特别地包含：芯层，其包含至少一种选自聚己内酯、乙基纤维素或其组合的聚合物；和包衣层，其包含至少一种(共)聚合物，其选自：聚氧化乙烯；聚乙二醇；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；或其组合。

Description

多层释放制剂

发明领域

本发明一般涉及药物剂型，其包含通过共挤压形成的多层释放制剂。所述制剂特别是包含：芯层，其包含至少一种选自聚己内酯、乙基纤维素和/或其组合的聚合物；和包衣层，其包含至少一种(共)聚合物，其选自：聚氧化乙烯；聚乙二醇(PEG)；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其组合。

发明背景

常规的药物剂型通常与不期望的药物水平波动相关。然而，对于许多药物，可能期望控释，从而使得常规的剂型较不适合。因此，对多种类型的药物正在持续研发控释和/或缓释递送系统。在所述新的递送系统中，优选应将药物水平的波动减少至最低限度，且应通过使用所述控释和/或缓释递送制剂实现随时间更为持续受控的药物水平。尽管不同的递药系统用于使治疗指数最大化并且减少药物的副作用，但是口服途径保持了优选的、富有希望的和有效的治疗剂给药途径。疗法的低成本、易于给药、配制和操作中的灵活性导致了较高水平的患者的依从性。市场上可得到的约50%的递药系统是口服递药系统。然而，设计包含药物的的口服递送系统鉴于进入肠前胃的酸性环境、增加的pH、存在的胆盐和酶而具有挑战性。

理想的是，控释和/或缓释制剂应能够提供治疗有效的药物水平，使得从业医师能够以药物效力的治疗窗为目标，同时控制药物水平。此外，控释和/或缓释制剂还可以将给药频率减至最低，这对患者的依从性具有积极影响。

对于一些病症，有利的是提供能够以双阶段或多阶段（双相或多相）受控方式递送治疗剂的多层释放制剂，而不是单阶段（单相）延长释放的制剂。例如，在药物释放的第一阶段，速释剂量部分在给药后即刻达到治疗药物水平，而在延长的第二个释放阶段，药物随延长的时间期限释放，从而维持了期望的治疗水平。或者，多层释放制剂可极为适合于以不同释放方式释放两种或多种类型的药物，例如一种以速释方式，另一种随延长的时间期限释放。

目前可得到的多层药物释放制剂通常为包含芯和包衣层的丸剂或颗粒，其中在分批制备方法中涂布包衣层。然而，分批方法制备存在许多缺陷。此外，通过在该方法过程中采样评价质量，且如果质量标准无法得到满足，则不接受整个批量。因此，期望通过连续制备方法制备多层药物组合物。

多层药物制剂的连续制备可以包括，例如共挤压芯层和包衣层。然而，显而易见，在这种情况中，制剂应满足许多要求：

-用于芯和包衣层的(共)聚合物应彼此相容；

-用于两层的(共)聚合物应具有类似的流变特性，使得它们可以在相同的压力和温度条件下共挤压；

-在共挤压过程中，包衣层应保持与芯层分离，但仍然与之充分粘合；

-所用的(共)聚合物应具有期望的药物释放特性。

因此，本发明的一个目的在于提供共挤压的多层药物制剂，其满足如上述具体描述的标准，具有至少一层速释包衣层和延长的控释芯层。目前我们已经发现，保持上述标准，聚己内酯和/或乙基纤维素是得到通过共挤压制备的多层药物制剂的极为适合的芯材。

乙基纤维素在药物组合物中的应用是已知的。例如US6787156提供了包含在水性介质中易于侵蚀的基质和包含至少一种纤维素衍生物（例如乙基纤维素）的包衣层的药物组合物。所公开的基质化合物不包括聚己内酯且仅包括乙基纤维素基质与乙基纤维素包衣层的组合。

WO2004028503公开了由包含药物的芯周围的乙基纤维素管组成的开放式贮库系统，所述芯由亲水性纤维素聚合物组成。此外，正如从图1-4中显而易见的，典型的开放式贮库系统没有提供期望的释放曲线，且由此被视为不适合于解决如上述所定义的问题。

US20090130058公开了熔化挤压的药物组合物，其包含至少25%wt的乙基纤维素和环氧乙烷均聚物或共聚物。然而，典型的组合物仅包含芯，不包含包衣层，且未显示提供可以用于与包衣层共挤压的材料类型。此外，典型的组合物与本发明的组合物相比不具有期望的释放特性。

WO2003094888提供了通过共挤压芯和至少一种外聚合物层制备递药装置的方法。典型的芯材包含FA(flucinolone acetonide)与聚(乙酸乙烯酯)、聚己内酯、PEG或PLGA的混合物。未显示提供乙基纤维素可以用作双阶段或多阶段共挤压制剂中的芯材。此外，未提供典型制剂，其中芯层包含聚己内酯。此外，典型释放特性与本发明的组合物相比极为不同。

WO2005051234公开了开放式贮库可注射递药装置，其包含含有聚己内酯芯的药物，所述芯任选地被聚合物层包围。此外，典型包衣层和释放特性与本发明的组合物相比极为不同。

WO2010032128提供了延长释放药物剂型，其包含熔化形成的多颗粒延长释放基质制剂，该制剂包含至少一种聚(ε-己内酯)，其任选地与至少一种聚氧化乙烯组合。WO2010032128未提供包含包衣层的多颗粒，也没有显示由此可以使用的材料类型。

发明概述

本发明提供了用于口服和、尤其是以双阶段或多阶段方式受控递送一种或多种活性成分的药物制剂。

本发明涉及固体药物剂型，其包含共挤压形成的多层释放制剂，该制剂具有：

‐芯层，其包含至少一种选自聚己内酯、乙基纤维素和/或其组合的聚合物；和

‐包衣层，其包含至少一种(共)聚合物，其选自：聚氧化乙烯；聚乙二醇(PEG)；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其组合；且

其中所述层的至少一层包含活性成分。

在一个具体的实施方案中，多层释放制剂的至少两层包含活性成分。甚至更具体地，多层释放制剂的每层均包含活性成分。

本发明的多层释放制剂还可以包含一层或多层另外的芯层和/或包衣层。芯层和包衣层可以含相同或不同活性成分。

本发明的固体药物剂型优选是口服剂型。

在一个优选的实施方案中，本发明的固体药物剂型包含聚己内酯或乙基纤维素，其用量占芯层的约20-99,9重量-%。包衣层的(共)聚合物优选以占包衣层的约10-99,9重量-%存在。

在另一个优选的实施方案中，其中所述剂型具有圆柱形状，本发明的固体药物剂型的芯层具有约0.1-约3mm的直径。

在另一个优选的实施方案中，其中所述剂型具有圆筒形状，本发明的固体药物剂型的包衣层共同具有约0.1-约3mm的厚度。

所述固体药物剂型的芯层和包衣层还可以包含至少一种增塑剂。

本发明还提供了本发明的固体药物剂型，其用作药物，特别是用于一种或多种活性成分的双阶段或多阶段释放。

此外，本发明提供了固体药物剂型在治疗疾病中的应用，通过将一种或多种活性成分以双阶段或多阶段方式递送给受治疗者来进行。

在另一个方面中，本发明提供了用于一种或多种活性成分的双阶段或多阶段释放的方法，该方法包含给予本发明的固体药物剂型。

在另一个方面中，本发明提供了多层释放制剂的制备方法；该方法包含共挤压如下成分：

‐芯层，其包含至少一种选自聚己内酯、乙基纤维素或/或其组合的聚合物；和

‐包衣层，其包含至少一种(共)聚合物，其选自：聚氧化乙烯；聚乙二醇；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其组合。

本发明还提供了可通过如本文所定义的方法得到的多层释放制剂。

附图简述

图1：包含Soluplus和不同量的氢氯噻嗪和Pluronic

F68的制剂的60-min释放曲线。

图2：包含EudragitE PO和不同量的氢氯噻嗪(A)或10%氢氯噻嗪和不同量的柠檬酸三乙酯(B)的制剂的60-min释放曲线。

图3：包含聚氧化乙烯(分子量=100000g/mol)和不同量的氢氯噻嗪(A)的制剂60-min释放曲线。包含PEO100.000/PEG4000(1/1)的聚氧化乙烯(分子量=100000g/mol)(PEO100.000)和聚乙二醇(MW=4000g/mol)(PEG4000)和不同量的氢氯噻嗪(B)的制剂的60-min释放曲线。

图4：包含如下成分的制剂的24-h释放曲线：Eudragit

RS PO和不同量的酒石酸美托洛尔(A)；或10%癸二酸二丁酯和不同量的酒石酸美托洛尔(B)；或10%癸二酸二丁酯、30%酒石酸美托洛尔和不同大小(C)。

图5：包含Eudragit

NE30D(冷冻干燥)和30%酒石酸美托洛尔和在不同温度下挤压的制剂的24-h释放曲线。

图6：包含Capa

6506和不同量的酒石酸美托洛尔(A)或包含40%酒石酸美托洛尔和具有不同大小(B)的制剂的24-h释放曲线。

图7：包含具有2x2mm大小的Ethocel

STD10和不同量的酒石酸美托洛尔(A)或具有3x2mm大小和不同量的酒石酸美托洛尔(B)的制剂的24-h释放曲线。

图8：制剂包含含有45%在聚己内酯中的酒石酸美托洛尔(A)的芯层的制剂的24-h释放曲线。包含含有10%在PEO100.000/PEG4000(1/1)中的氢氯噻嗪的包衣层的制剂(B)的60min释放曲线。制剂的24-h累积释放曲线，所述制剂由包含45%在聚己内酯中的酒石酸美托洛尔的芯层(用灰色正方形表示)和包含10%在PEO100.000/PEG4000(1/1)中的氢氯噻嗪(C)的包衣层(用白色菱形表示)组成。

图9：由包含50%在聚己内酯中的双氯芬酸钠的芯层和包含22,5%在PEO100.000/PEG4000(1/1)中的双氯芬酸钠的包衣层组成的制剂的24-h释放曲线。

图10：由包含60%在乙基纤维素中的双氯芬酸钠和20%癸二酸二丁酯的芯层和包含26%在Soluplus

中的双氯芬酸钠和10%Pluronic

F68的包衣层组成的制剂的24-h释放曲线。

图11：由包含在乙基纤维素中的不同量的酒石酸美托洛尔和15%癸二酸二丁酯的芯层和包含在Eudragit

E PO中的氢氯噻嗪的包衣层组成的的制剂24-h释放曲线。

图12：来自制剂的氢氯噻嗪的60-min释放曲线，所述制剂由包含在乙基纤维素中的不同量的MPT和不同量的癸二酸二丁酯和PEO1M的芯层；和包含在85%PEO1M和15%PEG4000中不同量的氢氯噻嗪的包衣层组成。

图13：来自制剂的酒石酸美托洛尔的24-h释放曲线，所述制剂由包含在乙基纤维素中的不同量的MPT和不同量的癸二酸二丁酯和PEO1M的芯层；和包含在85%PEO1M和15%PEG4000中的不同量的氢氯噻嗪的包衣层组成。

图14：对狗口服给予200mg酒石酸美托洛尔和25mg氢氯噻嗪后的平均MPT(■)和HCT(▲)血浆浓度-时间曲线(±SD,n=6)：Zok-Zid

(2片)(虚线)；具有由45%(w/w)MPT组成的芯和由10%(w/w)HCT组成的包衣层的实验共挤压的小型-基质(实线)。

图15：实验共挤压的制剂和参比制剂对狗给药后MPT(A)和HCT(B)的AUC水平比较。

图16：200mg酒石酸美托洛尔和25mg氢氯噻嗪对狗口服给药后的平均MPT(实线)和HCT(虚线)血浆浓度-时间曲线(±SD,n=6)，所述200mg酒石酸美托洛尔和25mg氢氯噻嗪在实验共挤压的小型基质中，该基质由包含不同量的在乙基纤维素中的MPT和不同量的癸二酸二丁酯和PEO1M的芯层和包含不同量的在85%PEO1M和15%PEG4000中的氢氯噻嗪的包衣层组成。

发明详述

本发明提供了用于口服和受控递送一种或多种活性成分的药物制剂。该制剂是以双阶段(2相)或多阶段(3、4或4相以上)受控方式递送治疗剂的多层剂型，而不是单阶段缓释制剂。一种或多种活性成分可以在一个或多个起始阶段中释放，其中速释剂量部分在给药后即刻达到治疗药物水平，而在延长释放的相中，活性成分可以在延长时间期限内释放，从而维持了期望的治疗水平。或者，多层释放制剂能够以不同释放方式释放两种或多种不同类型的药物，例如一种或多种药物以速释方式释放，而另外的药物在延长时间期限内释放。

本发明涉及固体药物剂型，其包含共挤压形成的多层释放制剂，该制剂包含如下成分、主要由如下成分组成或由如下成分组成：

‐至少一种芯层，其包含至少一种选自聚己内酯、乙基纤维素及其组合的聚合物；和

‐至少一种包衣层，其包含至少一种(共)聚合物，其选自聚氧化乙烯；聚乙二醇(PEG)；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；或其组合；且

其中所述层的至少一层包含活性成分，更具体地，其中所述层的至少两层包含活性成分。

在多层制剂的一个具体的实施方案中，所述层的3、4、5或更多层包含活性成分。甚至更具体地，每层都包含活性成分。

“固体”剂型是指具有确定形状和体积的、非液体或气体的剂型。本发明的剂型可以是多层的，即它可以以一层或片或多层或片存在，即2、3、4、5或更多层的层或片。

本文所用的“至少一层…的层”的含义是包括1、2、3、4、5或更多层…的层。具体地，至少一层芯层包含至少一种选自聚己内酯、乙基纤维素及其组合的聚合物。此外，多层制剂的至少一层包衣层包含至少一种(共)聚合物，其选自：聚氧化乙烯；聚乙二醇(PEG)；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；或其组合。

多层制剂的形状可以是圆柱形、有角度形、正方形、平板形或任意其他形状，但优选圆柱形。在所述实施方案中，芯层或内层周围存在包衣层或外层。具体地，包衣层至少部分地围绕内芯层或作为可替代选择地完全包围内芯。

在多层片的情况中，术语“芯”和“包衣”层可以被“速释”和“缓释”层替换。

本文所用的“控释或缓释”是指活性成分从药物剂型中以预定速率释放。控释或缓释意味着活性成分并非以不可预测的方式释放，而是大部分活性成分在接触生物环境时不会从剂型″突发释放″出来。另一方面，“速释”意味着大部分药物在接触生物环境时从剂型中突发释放出来。例如，在口服剂型的情况中，包衣层或速释层中的大部分药物在接触胃的酸性环境时突发释放出来。

本发明的目的在于提供以双阶段或多阶段受控方式递送1、2或2种以上活性成分的多层制剂，而不是单阶段缓释制剂。本发明的制剂通过使不同层中载有不同量/类型的药物或通过将药物掺入不同的基质提供了调节药物释放的机会。此外，能够同时给予不相容性药物(配制在单独的层中)和合并具有不同释放特性的药物。

如上所述，本发明的目的在于提供可以通过共挤压制备的固体药物剂型，其包含控释芯层或内层和至少一层速释包衣层或外层，优选得到如下文实施例中进一步详细描述的释放特性。

共挤压的剂型是均匀地包埋入药物的基质制剂。本发明的剂型由此特别地用于以至少两种不同释放率递送一种活性成分或以不同释放率递送至少两种或多种不同的活性成分。

在本发明的具体的实施方案中，如本文所述的药物剂型提供了第一种突发释放相(速释)，其制剂的速释层或包衣层中包含的中大部分即约80、85、90、95或100%的活性成分在药物剂型给药后的第一小时内释放，优选在前50、40或30分钟内、最优选在前20分钟内释放。在第二个释放相(缓释)中，控释层或芯层中包含的大部分即约80、85、90、95或100%的活性成分在药物剂型给药后的前96小时内逐步释放，优选在前72或48小时内、最优选在前24小时内逐步释放。

本发明上下文中的“缓释″层优选显示这样的释放特性，使得在1小时后，有不超过20%的活性成分释放。可以如本发明实施例中所述在体外测定释放特性，例如在USP盐酸(pH1)中，在37℃，在USP装置1中。

本文所用的聚己内酯表示为下式，优选其具有约40.000-60.000g/mol、特别是约50.000g/mol的平均分子量：

本文所用的乙基纤维素表示纤维素衍生物，其中重复葡萄糖单元上的一些羟基被转化成乙醚基团。乙基的数量可以根据制备的不同改变。乙基纤维素表示为下式，其中R选自–H或–乙基。

本发明中所用的乙基纤维素在制成5%在甲苯/乙醇(80/20)中的溶液时优选具有约9-11mPa.s的粘度。还优选具有约48-49.5%的乙氧基含量和约3-15μm的粒度。

本文所用的聚氧化乙烯(PEO)和聚乙二醇(PEG)是表示为下式的聚醚化合物：

其中PEG常称作具有低于20.000g/mol的分子量的聚合物，而PEO常称作具有高于20.000g/mol的分子量的聚合物。当一起用于制备包衣层时，可以以不同比例混合PEO和PEG，例如10/90、20/80、30/70、40/60或50/50之比，并且它们可以具有约4000–7000000g/mol的分子量，优选PEO约100.000g/mol，PEG约4000g/mol。

碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子(共)聚合物，且常见的是商品名EudragitE PO。

本文所用的聚乙烯己内酰胺(PVCAP)表示聚乙烯-取代的己内酰胺，其中己内酰胺表示为下式：

本文所用的聚乙酸乙烯酯表示为下式：

本发明中使用的共聚物聚乙烯己内酰胺-PEG–聚乙酸乙烯酯常见的例子是商品名Soluplus

且由下式表示：

制备本发明的多层释放制剂的共挤压方法一般可以如下所述。提供了包含至少一种乙基纤维素或聚己内酯的第一种组合物；和包含如本文所定义的至少一种(共)聚合物的第二种组合物；其中至少一种且优选至少两种所述组合物还包含活性成分。所述组合物通过混合上述举出的以本文指定的用量提供的成分提供。所述成分可以是颗粒形式，但优选是粉状形式，且还可以任选地与一种或多种另外的成分混合，例如、但不限于增塑剂和乳化剂。在本发明的一些实施方案中，尽管混入共挤压机的组合物可以包含液体物质，但是干燥的进料有利地用于本发明的共挤压方法。将混合物进料入共挤压机，使其在熔化或软化该组合物的温度下通过共挤压机的加热区。典型的共挤压熔化温度为约60℃-约160℃。优选地，当聚己内酯用于制备芯层时，共挤压熔化温度为约70℃–80°，更具体地为70℃；此外，当乙基纤维素用于制备芯层时，优选共挤压熔化温度为约120℃–150℃，更优选约130℃–140℃。应选择操作温度范围，从而将加工过程中组合物中的活性成分和任意其他成分的降解或分解减少到最低限度。

然后使熔化或软化的混合物经模头或其他这样的部件离开，此时该混合物(目前称作共挤压物)开始硬化。这种共挤压物可以以不同的形状离开共挤压机，例如薄膜、板、杆、条或其他横切面。由于供挤压物在离开共挤压机时仍然是温热的或热的，所以它易于成形为或模制成不同形状，例如薄膜，切碎，研磨成粉末，球化为珠或丸粒，切成条，压制成片，否则就通过本领域技术人员众所周知的方法加工成期望的物理形式。例如，可以通过用已知方式例如造粒、研磨或球磨将薄膜、板或条形状的共挤压物研磨成不同形式例如丸粒、珠、颗粒或粉末并且将颗粒转化成剂型，将共挤压物加工成不同的固体药物剂型。如果生产多层薄膜，则可以在其仍然是温热的或热的同时或在冷却后将模制的薄膜与其他薄膜层合并。

在优选的实施方案中，共挤压物的形状是杆形或圆柱。所述共挤压物的芯层优选具有约0.1-5mm的直径，特别是约0.1-3mm，优选约3mm。本发明共挤压物的包衣层优选共同具有约0.1-约3mm的厚度，特别是约0.5-1mm，优选约0.5mm。本发明共挤压物的高度为约1–6mm，优选约1-3mm，更优选约2或3mm。共挤压物的总尺寸优选为约4x2mm。

优选为口服或口腔递药配制剂型，具体地，为口服递送以便将活性剂释放入胃肠道配制剂型。优选地，使本发明的释放制剂形成为或掺入口服给药用的固体剂型，例如、但不限于片剂、丸剂和胶囊。在具体的实施方案中，多层释放制剂是多颗粒形式，即它由大量小的分散单元组成，它们各自显示一些期望的特征。在这些系统中，药物物质或活性成分的剂量被分成多个亚单位，典型地由具有0.05-6.00mm直径、特别是具有0,05-1、2、3、4、5或6mm直径的颗粒组成。因此，多颗粒剂型是这样的药物制剂，其中活性物质以大量小的独立的亚单位形式存在。丸剂（小丸）典型地属于多颗粒递药形式。多颗粒对胃内容排出速度的依赖性较低，具有局部刺激的倾向性较少且存在的剂量倾泻性风险降低。

尽管优选熔化-挤压方法，但是其他方法例如注射成型、热浸渍、熔铸、溶液灌制和加压塑型也可以用于生产单层或多层薄膜或生产颗粒。通过使用任意这些方法，可以根据期望的给药方式的要求使组合物成形，例如薄膜，例如透皮贴剂；片剂、丸剂、锭剂、栓剂和胶囊。

如果期望，则本发明的共挤压组合物可以与药用赋形剂合并，以生产药物剂型，例如一种或多种填充剂、色素、着色剂、矫味剂、崩解剂、粘合剂、增塑剂、抗氧化剂、润滑剂、固体稀释剂和/或液体稀释剂。有用的液体稀释剂的实例是油、水、醇类或其混合物，其中添加或不添加药学可接受的适合的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。

对可以使用本发明的制剂、系统和方法给予的活性成分没有限制，因为本发明能够有效地递送各种活性剂。本文所用的术语″活性剂/活性成分或药物″是指治疗剂、诊断试剂、化妆品或预防性药物和兽药以及其他试剂。该活性成分存在于芯层和/或包衣层的至少一层中，但优选存在于它们两者中或剂型的所有层中。在芯和包衣层都包含活性成分的情况中，所述成分可以在每层中相同，而且还可以在不同的层之间不同。

治疗剂或活性剂可以选自这种活性剂的任意不同类型，包括、但不限于止痛药、麻醉药、抗心绞痛药、抗关节炎药、抗心律不齐药、抗哮喘药、抗细菌药、抗-BPH药、抗癌药、抗胆碱能药、抗凝血药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、止泻药、抗癫痫药、抗真菌药、抗痛风药、抗蠕虫药、抗组织胺药、抗高血压药、抗炎药、抗疟药、抗偏头痛药、抗毒蕈碱药、止恶心药、抗肿瘤药、减肥药、抗骨质疏松药、抗帕金森综合征药、抗原虫药、止痒药、抗精神病药、解热药、解痉药、抗甲状腺药、抗结核病药、抗溃疡药、抗尿失禁药、抗病毒药、抗焦虑药、食欲抑制药、注意缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)药、钙通道阻滞药、强心正性肌力药(cardiac inotropic agents)、β-阻滞剂、中枢神经系统刺激剂、认知增强药、皮质类固醇、COX-2抑制剂、解充血药、利尿药例如氢氯噻嗪(HCT)、胃肠病用药、遗传物质、组胺受体拮抗剂、激素阻滞剂（hormonolytics）、安眠药、降血糖药、免疫抑制剂、角质层分离剂、白三烯抑制剂、调血脂药、大环内酯类、有丝分裂抑制剂、肌肉松弛药、麻醉品拮抗药、抗精神病药、烟碱、营养油、抗副交感神经药、镇静药、性激素、拟交感神经药、安神药、血管舒张药、维生素及其组合。

本发明的活性剂还包括滋养药、药用化妆品、诊断试剂和营养剂。正如本领域技术人员可以理解的，一些活性剂包括在上述举出类型中的两种或多种中。

用于抗临床和亚临床感染的抗微生物剂例如广谱抗生素、例如庆大霉素、万古霉素等也是适合的。其他适合的治疗剂是本领域众所周知的天然存在的或合成的有机或无机化合物，包括非类固醇抗炎药、蛋白质和肽类(可以通过从天然来源分离或通过重组产生)、激素(例如雄激素、雌激素和孕激素，例如雌二醇)、骨修复促进剂、碳水化合物、抗肿瘤药、抗血管生成因子、血管活性物质、抗凝血药、免疫调节剂、细胞毒性剂、抗病毒药、抗体、神经递质、寡核苷酸、脂质、质粒、DNA等。

适合的治疗活性蛋白包括，例如成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、血小板衍生生长因子、巨噬细胞衍生的生长因子例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、睫状神经营养因子、组织型纤溶酶原激活物、B细胞刺激因子、软骨诱导因子、分化因子、生长激素释放因子、人生长激素、肝细胞生长因子、免疫球蛋白、胰岛素样生长因子、白细胞介素、细胞因子、干扰素、肿瘤坏死因子、神经生长因子、内皮生长因子、生骨因子提取物、T细胞生长因子、肿瘤生长抑制剂、酶等及其片段。

可以用于本发明制剂的典型活性剂包括用于治疗心血管疾病的选择性β1受体阻滞剂，例如、但不限于美托洛尔，例如酒石酸美托洛尔(MPT)、醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔和塞利洛尔；或非类固醇抗炎药(NSAID)，例如、但不限于阿司匹林、酮洛芬、布洛芬和双氯芬酸钠。

正如本领域技术人员显而易见的，本发明的药物剂型中包含的活性成分载量可以根据所用的活性成分、所用的(共)聚合物的类型和所关注的施用区域的不同而改变。一般而言，芯层和包衣层可以包含约1-60%wt(每层)的活性成分。在具体的实施方案中，控释芯层可以含约15-60%wt的活性成分，更优选约15%、30%、45%、50%或60%和它们之间的所有值。在具体的实施方案中，速释包衣层可以包含约1-30%wt的活性成分，特别是约1.2%、2.8%、5.6%、10%、11.2%、22.5%、26%和30%和它们之间的所有值。

如上所述，用于制备本发明多层释放制剂的包衣层的(共)聚合物与用于芯层的己内酯和/或乙基纤维素的组合满足一种或多种如下要求：

-它们彼此相容；

-它们具有类似的流变特性，使得它们可以在相同的压力和温度条件下共挤压；

-所用的(共)聚合物应具有期望的药物释放特性。

将聚合物的相容性定义为各成分物质显示界面粘着的能力。相容性通常根据观察到在应用复合物或不能混合的聚合物掺合物的指定条件下机械完整性而确立。

聚合物应在类似的挤压温度下可被挤出且在该温度下具有类似的粘度(不能过于坚硬，而且也不能过于呈液状)，因为它们需要在相同温度条件下流过共挤压模头。作为温度和切应力函数的聚合物粘度可以使用熔化流动指数测定仪测定。

层之间的粘着力应足够高以避免在下游加工过程中层分离。使用张力测试仪测定粘着力：将切片的共挤压物置于具有中心开口的夹持装置上并且使其定位，按照这种方式，仅包衣层被该装置支持，而芯层位于中心开口上。使用将向下的力施加于芯上的探头，测定使芯层与包衣层分离所需的最大力。

根据期望的释放率选择共挤压物中的聚合物。在例如如本发明实施例中所述的药物溶出试验过程中测试药物释放率。

优选地，用于制备本发明包衣层的(共)聚合物选自：聚氧化乙烯(PEO)；聚乙二醇(PEG),特别是PEO/PEG(1/1)；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其组合。

在另外的实施方案中，本发明的多层释放制剂还包含一层或多层即2、3、4或5层另外的芯层和/或包衣层，其中至少2层即2、3、4、5或更多层包含活性成分。

在一个优选的实施方案中，本发明提供了本发明的固体药物剂型，其中芯层包含至少一种聚己内酯；且包衣层包含至少一种(共)聚合物，其选自聚氧化乙烯；聚乙二醇；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其组合。更具体地，本发明提供了固体药物剂型，其中芯层包含聚己内酯且包衣层包含聚氧化乙烯和聚乙二醇。

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了本发明的固体药物剂型，其中芯层包含至少一种乙基纤维素和任选的增塑剂和/或PEO；且包衣层包含至少一种(共)聚合物，其选自聚氧化乙烯(PEO)；聚乙二醇(PEG)；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其组合。更具体地，本发明提供了固体药物剂型，其中芯层包含乙基纤维素和任选的增塑剂和/或PEO且包衣层包含聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物，或可选地，其中包衣层包含碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物，或作为另一种可替代选择，其中包衣层包含聚氧化乙烯和聚乙二醇。

本发明的固体药物剂型的芯层可以包含约20–99,9%重量的聚己内酯和/或乙基纤维素。

本发明的固体药物剂型的包衣层可以包含约10–99,9%重量的如本文所定义的(共)聚合物。具体地，包衣层包含约30–99,9%、更具体地约35–99,9%且甚至更具体地约40–99,9%重量的如本文所定义的(共)聚合物。

涂层和/或包衣层还可以包含至少一种增塑剂。

增塑剂一般用于增加添加它们的材料的可塑性或流动性。适合的增塑剂优选是生物可降解的，例如柠檬酸烷基酯，包括TEC(柠檬酸三乙酯)。或者，还可以使用疏水性增塑剂，例如癸二酸二丁酯(DBS)和邻苯二甲酸酯类。本发明的剂型可以包含1–30%重量的增塑剂，优选约5%、10%、15%、20%、25%或30%的增塑剂。

本发明的药物剂型可以是任意适合的能够包含多层释放制剂的给药剂型。例如，可以在压片法过程中压制多层释放制剂，从而提供片剂或任意其他压制剂型。或者，可以将多层释放制剂包囊。优选本发明的药物剂型是口服剂型。

在另一个方面中，本发明提供了如本文所定义的固体药物剂型，用作药物，特别是用于一种或多种活性成分的双阶段或多阶段释放。

此外，本发明提供了用于一种或多种活性成分的双阶段或多阶段释放的方法；所述方法包含对有此需要的患者给予如本文所定义的固体药物剂型。

本发明还提供了本发明的多层释放制剂的制备方法；所述方法包含共挤压如下成分：

‐至少一种芯层，其包含至少一种选自聚己内酯、乙基纤维素或其组合的聚合物；和

‐至少一种包衣层，其包含至少一种(共)聚合物，其选自：聚氧化乙烯；聚乙二醇；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其组合。

在所述方法的一个优选的实施方案中，至少2层、优选芯层和包衣层包含活性成分。

最终，本发明提供了可通过如本文所定义的方法得到的多层释放制剂。

通过参照如下实验的详述部分可以更好地理解本发明，但本领域技术人员易于理解，它们仅示例本发明，本发明更完整地如下文的权利要求中所述。具体的实施方案和实施例不以任何方式限定请求保护的本发明的范围。另外，在本申请的上下文中。引述了不同的参考文献。将这些公开文献的公开内容引入本申请参考，以便更完整地描述本发明所涉及的领域的现有技术状态。

实施例

实施例1：用于速释的适合的聚合物的选择

在这一第一个实施例中，我们检验了多种(共)聚合物的释放特性，以便确定制备具有速释包衣层的固体药物剂型的最适合的(共)聚合物。

聚物

为了评价释放特性，测试了具有不同药物载量的制剂(2.5、5、10%HCT(氢氯噻嗪)(w/w))。还通过制备具有5%HCT固定药物载量和不同量的这种增塑剂(0、10、20%Pluronic

F68)的制剂测试了添加增塑剂Pluronic

F68(环氧乙烷和氧化丙烯的共聚物)的影响。将全部制剂在130℃温度下挤压，除了一种不添加Pluronic

F68的制剂在150℃下挤压。添加PluronicF68显著地降低了挤压机的转矩。包含2.5%药物的挤压物是透明的，表明形成固溶体，其中药物以无定形状态存在。具有10%药物的挤压物是不透明的，即药物以结晶状态保留。

随后通过使其暴露于溶出浴中的0.1M盐酸溶液(pH=1,模拟胃的pH)中测定颗粒的溶出特性。该仪器由VK7010溶出系统合并VK8000自动采样工作站(VanKel Industries,NJ,USA)组成。给全部容器充900ml溶出溶液。在实验过程中维持浸入条件。将浴温保持恒定在37±0.5℃。将篮筐的转速设定在100rpm。在5、10、15、20、30、45和60分钟抽取样品(5ml)并且在272nm使用Perkin-Elmerλ12UV-VIS双光束分光光度计(Zaventem,Belgium)以分光光度测量法分析。

在溶出浴中1小时后，仅包含2.5%药物的颗粒几乎完全溶出。具有更多药物的那些一点也不溶出。它们倾向于溶胀且变成白色。这些观察结果与释放结果一致。在1小时内大部分溶出的颗粒在1小时内释放了80%的药物(参见图1)。具有更高药物载量的那些没有溶出，导致药物释放不完全(在1h内<30%)。此外，随药物载量的增加，相对释放(%)减少。还观察到Pluronic

F68水平不影响药物释放。

测试了具有不同药物载量(10、20、30%HCT)的3种制剂。不向任何制剂中添加增塑剂。将它们在140℃温度下挤出，产生60-70%的转矩值。在切成一定长度后，将颗粒放入溶出容器。释放结果极为富有希望。颗粒崩解迅速，这归因于这种聚合物在酸性介质中溶解这一事实。药物从所有3种制剂中的释放率极高，仅在30分钟内就达100%(参见图2a)。药物载量对释放率没有显著影响。

在第二阶段中，研究了增塑剂柠檬酸三乙酯(TEC)对药物释放的影响。将不同量的柠檬酸三乙酯加入到具有10%固定药物载量的制剂中。发现不存在显著影响，与添加的量无关(参见图2b)。作为结果，发现这种聚合物作为共挤压的包衣层极为有用。

2.聚氧化乙烯和聚乙二醇的聚合物

在相同温度(90℃)下挤出具有不同药物载量(10和20%HCT)的2种制剂，产生50%的转矩值。得到的挤压物的直径大于模头直径，显示挤压物溶胀。药物从两种制剂中的释放极为类似。在1小时内完全释放，而释放率相当低(参见图3a)。

为了增加释放率，将具有4000分子量的聚乙二醇加入到制剂中。这导致药物较为快速的释放，可以用于进一步研究(参见图3b)。

实施例2：用于控释的适合的聚合物的选择

在这一第二个实施例中，我们检验了多种(共)聚合物的释放特性，以便确定制备具有控释芯层的固体药物剂型的最适合的(共)聚合物。

挤压具有不同的至多50%的药物载量的5种制剂。在第一阶段中，不向制剂中添加增塑剂。对于具有10和20%药物(MPT–酒石酸美托洛尔)的制剂，挤压温度为120℃，对于具有30%药物的制剂，挤压温度为110℃，对于具有40和50%药物的制剂，挤压温度为100℃。转矩如下：10%MPT，75%；20%MPT，65%；30%MPT，60%；40%MPT，70%；50%MPT，60%。挤压物为玻璃状和透明的至多为30%的药物。具有较高药物载量的挤压物变成微白色且更具有柔韧性。

24小时溶出后，全部颗粒保持其形状，但变成白色。药物从仅具有10%MPT的挤压物中的释放相对地比具有20%的药物的挤压物中的释放缓慢(参见图4a)。具有20%MPT或以上的制剂显示突发性释放，在少于4小时以内达到100%释放。未得到缓释制剂。

为得到适合的缓释制剂，进行了多种尝试以优化制剂，全部失败(数据未显示)。这些尝试包括：

-添加增塑剂柠檬酸三乙酯(TEC)→添加TEC对MPT从这些基质颗粒中释放没有显著影响。

-添加疏水性物质癸二酸二丁酯(DBS)，以延缓释放→向聚合物中添加至少9%(w/w)DBS不仅导致药物释放更为缓慢，而且导致药物释放不完全，此外，具有9%DBS或以上的挤压物在贮存过程中不稳定。

-添加疏水性物质Ethocel

std10(乙基纤维素)→测试至多50%的不同量，但释放仍然保持过快。

-添加粘土→添加高岭土(Kaolien)显示完全没有延迟效应。

-粒度变化→颗粒越大，则药物释放越缓慢。然而。甚至对于最大颗粒，几乎60%的药物已经在4小时内释放。

-增加颗粒直径→测试了3种不同模头直径(2、3、4mm)。使用2mm模头，完全不存在挤压物溶胀。溶胀在使用3mm模头时出现，使用4mm模头时最差。

-...

这些预实验显示两种因素对MPT从这些Eudragit

RS PO基质中释放具有主要影响。这两种因素是药物载量、粒度和添加到制剂中的癸二酸二丁酯的量。进行一些额外的实验以证实这些发现并且得到更多信息。在100℃温度下挤压具有固定量DBS(相对于聚合物10%(w/w))、但药物载量不同(20、30、40%MPT)的制剂。溶出结果揭示出在24h内释放的MPT总量方面存在显著性差异(参见图4b)。

此外，比较了具有30%MPT和10%DBS的相同制剂的2种不同粒度(3x4mm与3x2mm)。对于这种大小方面的小差异，在释放特性方面存在巨大差异。正如所预计的，小颗粒在前4h内的释放率高于较大的颗粒(参见图4c)。此外，MPT从这些小颗粒中释放在24h内或多或少地完成，而对于较大颗粒，不是这种情况。

Eudragit

NE的分子结构与Eudragit

RS的分子结构类似，除了Eudragit

NE的结构不含季铵基团这一事实。认为由于这些离子基团的缺乏，所以这种聚合物的吸水性和溶胀性低于Eudragit

RS，导致MPT释放较为缓慢。

由于Eudragit

NE并不作为粉末得到，所以冷冻干燥该分散体(Eudragit

NE30D)。该分散体不仅包含聚合物，而且包含1,5%的壬苯醇醚作为表面活性剂。冷冻干燥4天后，手动将得到的产物研磨成细粉末并且与药物混合，生成具有30%MPT的制剂。在100℃和90℃两种温度下挤压这种混合物。转矩分别为50%和70%。当在100℃进行挤压时，观察到挤压物溶胀，而在90℃挤压时，导致挤压物如鲨鱼皮样脱落。

对这些释放特性的比较显示在前4h过程中在100℃下产生的挤压物的释放率远高于在90℃下产生的释放率(参见图5)。可能的情况是，这种差异因在100℃下挤出的挤压物溶胀且多孔，导致药物释放较快。无论如何，这些释放特性，尤其是在90℃产生的挤压物之一优于使用Eudragit

RS PO得到的释放特性，但仍然不足以提供充分的缓释药物。由于还存在其他缺陷这一事实(冷冻干燥步骤、挤压物鲨鱼皮样脱落)，所以这种聚合物不用于共挤压。

3.包含Capa6506(聚己内酯)的聚合物

作为预实验，挤出了具有不同药物载量(20、30、35、40、50%(w/w)MPT)的制剂。对于每种制剂，挤压温度为80℃，得到50-60%的转矩值。得到的挤压物均为柔韧性的和白色的。

溶出试验结果显示具有低于40%MPT的制剂的药物释放不完全(参见图6a)。MPT从包含50%的制剂中释放过快。总药物量已经在8h内释放。唯一得到可接受缓释特性的制剂是具有40%MPT的制剂。

由于挤压温度和粒度对药物释放具有影响的理念，所以挤压具有2x2mm大小的两种另外的制剂。在90℃温度下挤压一种制剂，不同于在80℃挤压的参比制剂。这种小型试验即刻显示粒度减小的影响极小(参见图6b)。另一方面，挤压温度具有主要影响。仅增加10℃就导致不可接受的快速药物释放。

在与药物混合前，用20%DBS增塑这种聚合物。作为筛选，比较具有3种不同药物载量(20、30、40%(w/w)MPT)和2种不同粒度(3x2mm和2x2mm)的制剂。在110℃温度下挤出全部制剂，得到60-70%的转矩值。

小(2x2mm)颗粒释放过快(参见图7a)。药物载量越高，则释放率越高。具有40%MPT的制剂仅在6h内就达到100%释放。具有20%MPT的制剂在释放方面最佳，但20%的药物载量释放极低。

与较小颗粒比较，具有3x2mm大小的颗粒较为缓慢地释放药物。具有20%MPT的制剂显示药物释放不完全(在24h内<40%)，具有30%MPT的制剂显示可接受的缓释特性(参见图7b)。最后这种制剂极为适合于共挤压。

实施例3：共挤压的双层药物剂型的制备和测试

在本实施例中，基于实施例1和2中所代表的发现，我们制备了不同的共挤压的包含速释包衣层和控释芯层的双层药物剂型。

正如已经在上文中所解释的，本发明的药物剂型优选提供了第一个突发释放阶段，其中在制剂速释包衣层中包含的大部分活性成分在药物剂型给药后的第一小时内释放，优选在前30min内，最优选在前20min内。在第二个释放阶段中，控释芯层中包含的大部分即约80、85、90、95或100%的活性成分在药物剂型给药后的24小时内逐步释放。

具体地，如本文所述的药物剂型提供了第一个突发释放阶段，其中制剂中活性成分总量的约10-50%、优选约20-40%、最优选约30%在药物剂型给药后的第一小时内释放，优选在前30min内，最优选在前20min内。具体地，接近全部剩余的药物即80%以上在药物剂型给药后的24小时内逐步释放。

本发明的药物剂型共同地优选提供了释放特性，其中活性成分总量的至多约30%在药物剂型给药后的前20min内释放，活性成分总量的至多约80%在药物剂型给药后的前16–20小时内释放，活性成分总量的至多约90-100%在药物剂型给药后的24小时内释放。

1.制剂1–聚己内酯芯

共挤压物组成：

‐芯层：45%MPT(酒石酸美托洛尔)在聚己内酯(Capa)中的控释制剂

‐包衣层：10%HCT(氢氯噻嗪)在PEO100000/PEG4000(1/1)中的速释制剂

共挤压物尺寸：

‐芯直径：3mm

‐包衣层厚度：0.5mm

‐颗粒高度：2mm

‐颗粒总尺寸：4x2mm

挤压参数：

‐温度：70℃

‐转速：60rpm

‐进料速度：250g/h(芯层),150g/h(包衣层)

体外释放特性的结果如图8a–8c中所示。正如从图8c中显而易见的，得到期望的特性，其中包衣层中包含的大部分(约100%)的活性成分(HCT)极为快速地释放(前20min内)且芯层中包含的大部分(约95%)活性成分(MPT)在24h内释放。

2.制剂2–聚己内酯芯

共挤压物组成：

‐芯层：50%NaD(双氯芬酸钠)在聚己内酯(Capa)中的控释制剂

‐包衣层：22.5%NaD(双氯芬酸钠))在PEO 100 000/PEG4000(1/1)中的速释制剂

共挤压物尺寸：

‐芯直径：3mm

‐包衣层厚度：0.5mm

‐颗粒高度：2mm

‐颗粒总尺寸：4x2mm

挤压参数：

‐温度：70℃(模头上80℃)

‐转速：60rpm

‐进料速度：150g/h(包衣层+芯层)

体外释放特性的结果如图9中所示。正如从图9中显而易见的，得到期望的特性，其中活性成分(NaD)总载量的约30%极为快速地释放(前20min内)且大部分剩余的药物(总载量的约90%)在24h内释放。

3.制剂3-乙基纤维素芯

共挤压物组成：

‐芯层：60%NaD(双氯芬酸钠)在乙基纤维素+20%癸二酸二丁酯(DBS)中的控释制剂

‐包衣层：26%NaD(双氯芬酸钠)在Soluplus

+10%PluronicF68中的速释制剂

共挤压物尺寸：

‐芯直径：3mm

‐包衣层厚度：0.5mm

颗粒高度：2mm

‐颗粒总尺寸：4x2mm

挤压参数：

‐温度：140℃

‐转速：60rpm

‐进料速度：200g/h(包衣层+芯层)

体外释放特性的结果如图10中所示。正如从图10中显而易见的，得到期望的特性，其中活性成分(NaD)总载量的约30%极为快速地释放(前20min内)且大部分剩余的药物(总载量的约85%)在24h内释放。

4.制剂4-乙基纤维素芯

共挤压物组成：

‐芯层：20%或30%MPT(酒石酸美托洛尔)在乙基纤维素+15%癸二酸二丁酯(DBS)中的控释制剂

‐包衣层：约6%HCT(氢氯噻嗪)在碱性丁基化甲基丙烯酸酯(Eudragit

E PO)中的速释制剂

共挤压物尺寸：

‐芯直径：3mm

‐包衣层厚度：0.5mm

‐颗粒高度：2mm

‐颗粒总尺寸：4x2mm

挤压参数：

‐温度：130℃

‐转速：60rpm

‐进料速度：250g/h(包衣层),150g/h(芯层)

体外释放特性的结果如图11中所示。正如从图11中显而易见的，得到期望的特性，其中包衣层中包含的大部分(约100%)的活性成分(HCT)极为快速地释放(前20min内)且芯层中包含的大部分(约80%)活性成分(MPT)在24h内释放。

5.制剂5-乙基纤维素芯

共挤压物组成：

1.制剂5a：

‐芯层：30%MPT(酒石酸美托洛尔)在62%乙基纤维素(EC)+33%癸二酸二丁酯(DBS)+5%PEO1M(聚氧化乙烯1.000.000)中的控释制剂；

‐包衣层：5,6%HCT(氢氯噻嗪)在85%PEO100.000(聚氧化乙烯100.000)+15%PEG4000(聚乙二醇4000)中的缓释制剂

2.制剂5b：

‐芯层：15%MPT在53%EC+27%DBS+20%PEO1M中的控释制剂；

‐包衣层：2,8%HCT在85%PEO100.000+15%PEG4000中的缓释制剂；

3.制剂5c：

‐芯层：30%MPT在62%EC+33%DBS+5%PEO1M中的控释制剂；

‐包衣层：11,2%HCT在85%PEO100.000+15%PEG4000中的缓释制剂

共挤压物尺寸：

‐芯直径：3mm

‐包衣层厚度：0.5mm

‐颗粒高度：2mm

‐颗粒总尺寸：4x2mm

挤压参数：

‐温度：100℃(芯层+包衣层)

‐转速：150rpm(芯层),40rpm(包衣层)

‐进料速度：300g/h(芯层),200g/h(包衣层)

体外释放特性的结果如图12和13所示。正如从图12中显而易见的，得到期望的特性，其中包衣层中包含的大部分(约80-100%)的活性成分(HCT)极为快速地释放(前20-30min前)，且正如从图13中显而易见的，芯层中包含的大部分(约80-100%)活性成分(MPT)在24h内释放。

实施例4：体内研究–聚己内酯芯

4.1.受治疗者和研究设计

将1组6只雄性狗(体重23.5–39.0kg)用于本研究。将口服剂量的200mg酒石酸美托洛尔和25mg氢氯噻嗪作为实验共挤压的小型基质或作为参比制剂(Zok-Zid

Pfizer,Brussels,Belgium)给予狗。用45%MPT、54%聚己内酯和1%胶体二氧化硅配制共挤压物芯层，而包衣层包含10%HCT、45%PEO和45%PEG。

将实验制剂的小型基质填充入硬胶囊，而将参比制剂作为片剂给予。将制剂以随机化次序给予，在两个期限之间有至少1周的间歇期。在实验的当天，在研究期前使狗禁食12h，不过，可以饮水。在给予制剂前，采集空白血样。将制剂与20ml水一起口服给予。在固定时间点将血样采集在干燥肝素化试管内：摄入制剂后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10和12h。在整个测试期过程中不给予狗食物。在采集后1h内，将血液以1500g离心10min。分离血浆，保持冷冻在-20℃下至分析为止。

4.2.酒石酸美托洛尔和氢氯噻嗪试验

使用两种不同的HPLC方法测定酒石酸美托洛尔和氢氯噻嗪血浆浓度。对于MPT，使用经验证的HPLC荧光法[J.Fang,H.A.Semple,J.Song,Journal of Chromatography B,,809(2004)9-14.]。将比索洛尔用作内标。将固相提取(SPE)法用于提取酒石酸美托洛尔。使用经验证的HPLC-UV法测定氢氯噻嗪[C.Vervaet,J.P.Remon,Pharm.Res.,14(1997)1644-1646.]。通过液-液提取与氢氟噻嗪作为内标从血浆样品中提取药物。由于不存在相应的HCT和MPT干扰峰，所以方法的特异性是确定的。自动积分系统(软件D-7000Multi-Manager)用于对色谱峰进行积分。

4.3.数据分析

计算峰值血浆浓度(C_max)、吸收程度(AUC_0-12h)和达到C_max所需的时间(T_max)。将相对生物利用度(Frel,以%表示)计算为测试制剂与参比制剂之间的AUC_0-12h比。使用SPSS17(SPSS,Chicago,USA)对数据进行统计学分析。为了比较不同处理方法的效果，使用α=0.05的显著性水平进行配对样品t-检验。

4.4.结果

图14显示口服给予200mg MPT和25mg HCT作为实验小型基质和Zok-Zid

(2片)后的平均血浆浓度-时间曲线。尽管将Zok-Zid作为片剂给予接触流体，但是它即刻崩解剂成颗粒，生成多颗粒系统。根据溶出数据，测试制剂或参比制剂均提供了HCT速释(少于30min)和在24h内MPT缓释。将MPT和HCT的药代动力学参数报道在表1中。

表1：将200mg酒石酸美托洛尔和25mg氢氯噻嗪作为实验共挤压的小型基质(具有由45%(w/w)MPT组成的芯层和由10%(w/w)HCT组成的包衣层)或作为参比制剂(Zok-Zid)给予狗(n=6)后MPT和HCT的平均药代动力学参数(±S.D.)。

图15表示给予实验制剂和参比制剂后每只狗单独的AUC值。两种制剂的生物利用度数据(C_max、T_max和AUC)相差无几，在测试制剂与参比制剂之间无统计学显著性差异(p>0.05)。尽管对于每只狗存在测试制剂的MPT生物利用度高于参比制剂的生物利用度的趋势(图15A)，但是无统计学显著性差异。尽管共挤压物的包衣层在胃肠道通道中溶解，但是从狗的粪便中回收了完整的芯层(仍然包含6.6±0.4%的起始MPT剂量)。因为在孔径增加的同时未观察到溶胀或侵蚀，所以从己内酯芯层中的释放受到扩散控制。

实施例5：体内研究–乙基纤维素芯

重复如实施例4中所定义的体内实验，由此利用如实施例3中所定义的包含200mg MPT和25mg HCT的制剂5a–5c。

结果

图16显示口服给予作为实验小型基质的200mg MPT和25mgHCT后的平均血浆浓度-时间曲线。根据溶出数据，全部制剂均提供了HCT速释(少于30min)和在至少12h内的MPT缓释。

Claims

1.固体药物剂型，包含共挤压形成的多层释放制剂，其具有：

‐芯层，其包含至少一种选自聚己内酯、乙基纤维素或其组合的聚合物；和

‐包衣层，其包含至少一种(共)聚合物，其选自：聚氧化乙烯；聚乙二醇；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其组合；且

其中所述层的至少一层包含活性成分。

2.权利要求1的固体药物剂型，其中多层释放制剂还包含一层或多层另外的芯层和/或包衣层。

3.权利要求1或2任一项的固体药物剂型，其中芯层和包衣层包含相同或不同活性成分。

4.权利要求1-3任一项的固体药物剂型，其中芯层包含至少一种聚己内酯；且包衣层包含至少一种(共)聚合物，其选自聚氧化乙烯；聚乙二醇；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其组合。

5.权利要求1-3任一项的固体药物剂型，其中芯层包含至少一种乙基纤维素，且包衣层包含至少一种(共)聚合物，其选自聚氧化乙烯；聚乙二醇；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其组合。

6.权利要求1-5任一项的固体药物剂型，为口服剂型。

7.权利要求1-4和6任一项的固体药物剂型，其中聚己内酯以占芯层约20-99,9重量-%的量存在。

8.权利要求1-3和5-6任一项的固体药物剂型，其中乙基纤维素以占芯层约20-99,9重量-%的量存在。

9.权利要求1-8任一项的固体药物剂型，其中包衣层的(共)聚合物以占包衣层约10-约99,9重量-%的量存在。

10.权利要求1-9任一项的固体药物剂型，其中芯层具有约0.1-约3mm的直径，且其中包衣层具有约0.1-约3mm的总厚度。

11.权利要求1-10任一项的固体药物剂型，其中芯层和/或包衣层还包含至少一种增塑剂。

12.权利要求1-11任一项的固体药物剂型，用作药物。

13.用于一种或多种活性成分的双阶段或多阶段释放的方法，包含施用权利要求1-12任一项的固体药物剂型。

14.制备多层释放制剂的方法；所述方法包含共挤压如下成分：

‐包衣层，其包含至少一种(共)聚合物，其选自聚氧化乙烯；聚乙二醇；碱性丁基化甲基丙烯酸酯(共)聚合物；聚乙烯己内酰胺、PEG和聚乙酸乙烯酯的(共)聚合物；及其组合。

15.可通过权利要求14的方法得到的多层释放制剂。