CN101784263A - 奈韦拉平的延长释放制剂 - Google Patents

奈韦拉平的延长释放制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN101784263A
CN101784263A CN200880019357A CN200880019357A CN101784263A CN 101784263 A CN101784263 A CN 101784263A CN 200880019357 A CN200880019357 A CN 200880019357A CN 200880019357 A CN200880019357 A CN 200880019357A CN 101784263 A CN101784263 A CN 101784263A
Authority
CN
China
Prior art keywords
nevirapine
hours
discharged
geometrical mean
max
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880019357A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101784263B (zh
Inventor
迈克尔·L·卡波拉
斯维特拉纳·西恩基维茨
格伦·C·斯诺
冯-京·陈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39739795&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101784263(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of CN101784263A publication Critical patent/CN101784263A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101784263B publication Critical patent/CN101784263B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及包含奈韦拉平的延长释放药物组合物。

Description

奈韦拉平的延长释放制剂
发明背景
技术领域
本发明涉及包含奈韦拉平(nevirapine)的药物组合物。
现有技术
奈韦拉平或11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b：2′，3′-e][1，4]二氮杂
Figure G2008800193577D00011
-6-酮，为一种治疗HIV-1(人类免疫缺陷性病毒，1型)感染的已知药物，其通过特异性抑制HIV-1逆转录酶发挥作用。其合成与用途阐述在多种出版物中，尤其包括美国专利5,366,972和欧洲专利0429987B1。
Figure G2008800193577D00012
片剂，一种包含奈韦拉平的药物，在很多国家已被批准用于治疗HIV-1感染。
目前市售的
Figure G2008800193577D00013
片剂为一种立即释放(immediate release，IR)制剂，其需要每天给药两次以保持活性成份(奈韦拉平)在治疗上适宜的血液浓度。为了方便患者，并有助于确保适当的给药顺应性，对于能每天仅给药一次，同时仍能保持活性成份的治疗上适宜的血液浓度的奈韦拉平的口服给药、延长释放(extended release，XR)制剂有着长期未满足的需求。
药物领域且熟悉奈韦拉平的普通技术人员知道奈韦拉平具有使XR制剂可行性产生问题的物化性质。具体而言，应该理解，XR制剂通常被设计为在经过高pH的肠期间被逐渐吸收。奈韦拉平为弱碱性，因此，预期其在肠内表现为低溶解性。(根据生物药剂学分类系统，奈韦拉平为II类药品)。出于该原因，可以合理预期到奈韦拉平XR制剂能经过胃肠道且在奈韦拉平未完全溶出且吸收的情况下被排出。这使得XR制剂未能发挥其作用。
奈韦拉平具有至少一个使XR制剂的发展异常艰难的其它不利条件：为了达到安全、耐受且有效，血浆水平绝不允许低于抑制病毒复制的临界值，并且也决不允许高至有毒性或无法耐受的水平。就奈韦拉平而言，两者之间的区域相对较窄。这意味着Cmax，ss/Cmin，ss必须相当平坦(flat)。先前已经确定了在每天给药两次后在稳定状态下，立即释放制剂的安全性/耐受性及效力，同时观察到显示出非常“平坦”的PK曲线(Cmax，ss/Cmin，ss＝约1.8)。尽管XR每天给药一次，但任一延长释放(XR)制剂也必须显示出等于或甚至小于每天给药两次的IR制剂的峰/谷比。否则，具有比IR观察到的更大的峰/谷比的XR制剂的临床风险/效益性质会较差。
在这些相当艰巨的挑战之下，本发明的目的为提供奈韦拉平的口服给药XR制剂。
发明概述
本发明为奈韦拉平的延长释放(XR)制剂，其适于每天仅给药一次且仍保持活性成分在治疗上适宜的血液浓度。
附图说明
图1与2分别显示的为奈韦拉平在血浆中的浓度-时间关系，其通过向健康个体给药本发明的奈韦拉平延长释放剂型的单400mg或300mg片剂而获得。
图3显示的为奈韦拉平在血浆中的稳态浓度-时间关系，其通过向健康个体重复每天给药一次本发明的奈韦拉平延长释放剂型的400mg片剂而获得。
图4显示的为本发明延长释放制剂的溶出曲线。
发明详述
在最宽的方面中，在单剂给药空腹健康志愿者之后，本发明提供的延长释放制剂显示出独特的药代动力学曲线，其特征为：
对于包含300mg奈韦拉平的剂型而言，具有下列两项参数：
(a)Cmax几何平均值为1,000至2,300ng/mL；及
(b)AUC0-∞几何平均值为73,400至178,100ng·h/mL；以及
对于包含400mg奈韦拉平的剂型而言，具有下列两项参数：
(a)Cmax几何平均值为1,210至2,740ng/mL；及
(b)AUC0-∞几何平均值为109,000至237,000ng·h/mL。
本发明提供的延长释放制剂进一步特征为Tmax几何平均值为10至48小时(仍是在空腹给药单剂后)。
本发明提供的延长释放制剂进一步特征为在稳态情况下重复每天给药一次后观察到下列的PK参数：
对于300mg剂量：
(a)Cmax，ss几何平均值为2,300至3,700ng/mL；及
(b)AUC0-24h，ss几何平均值为45,000至75,000ng·h/mL；且
对于400mg剂量：
(a)Cmax，ss几何平均值为3,100至4,900ng/mL；及
(b)AUC0-24h，ss几何平均值为60,000至99,000ng·h/mL。
以上注明的多剂量PK参数是在药物血浆浓度已达到稳态后的24小时间隔于禁食下测量的。
本发明提供的延长释放制剂进一步特征为对于300与400mg两种剂量，Cmax，ss/Cmin，ss比率幅度极窄，其为1.1至2，该参数是在稳态期间测量的。
应当注意，这些PK参数是从观察数据而不是从模型数据中得到的。
更进一步地，本发明延长释放制剂的特征为：当在37℃，于含有6％w/w的月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法(USP Paddle Method)测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少2％w/w且不超过30％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少20％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少40％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平。
在优选的实施方案，本发明延长释放制剂的特征为：当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少5％w/w且不超过20％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少30％w/w且不超过80％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少50％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平，。
在更优选的实施方案中，本发明延长释放制剂的特征为：当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，具有体外溶出曲线：在2小时释放至少8％w/w且不超过15％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少45％w/w且不超过60％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少75％w/w且不超过95％w/w的奈韦拉平。
本发明的药物组合物可通过将奈韦拉平与常规载体或赋形剂混合来配制。
本发明的优选实施方案为片剂。
同样优选的为包含延长释放基质的本发明的实施方案，该基质包含赋予奈韦拉平控制释放的亲水性聚合物。该亲水性聚合物可为，但不限于，羟丙基甲基纤维素(HPMC，亦称为羟丙甲纤维素(hypromellose))、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、黄原胶、海藻酸钠、聚氧化乙烯，以及丙烯酸的交联均聚物和共聚物。亦可使用上述亲水性聚合物的混合物。优选的亲水性聚合物为HPMC(羟丙甲纤维素)，尤其是羟丙甲纤维素2910USP、羟丙甲纤维素2906USP或羟丙甲纤维素2208USP，或其混合物。
本发明提供的制剂也可任选包含其它常规赋形剂，例如填充剂、稀释剂、助流剂及粘合剂。
本发明提供的制剂可通过混合单个组分(奈韦拉平药物物质、亲水性聚合物和任选的填充剂、稀释剂、助流剂及粘合剂)，然后使用制粒溶液制粒直至完全而制备。然后将颗粒干燥。将干燥的颗粒研磨，与润滑剂合并并混合以制备用于压制为片剂的最终掺合物。片剂经约10-25kN，优选11-19kN，且更优选13-17kN的力压制为硬度为约11-26kP，优选为16-21kP的所需大小及形状。
优选包含有含由约20％至25重量％的羟丙甲纤维素的延长释放基质的制剂。
更优选的为包含羟丙甲纤维素2208(MethocelTM K4M Premium CR)的制剂。
尤其优选的为药物片剂，其中每个片剂包含：
(a)400mg无水奈韦拉平；
(b)270mg羟丙甲纤维素2208(MethocelTM K4M Premium CR)；
(c)400mg乳糖单水合物；及
(d)10mg硬脂酸镁；
其中每个片剂经约10-25kN的力压制。
本发明可通过下列描述具体片剂的非限制性实施例进一步说明。
实施例1
400mg强度奈韦拉平XR片剂
  EX.1A   EX.1B   EX.1C   EX.1D
 成份   HPMC 20％   HPMC 25％   HPMC 30％   HPMC 40％
 奈韦拉平，无水   400.00mg   400.000mg   400.000mg   400.000mg
 乳糖单水合物，NF   400.00mg   400.000mg   400.000mg   400.000mg
  EX.1A   EX.1B   EX.1C   EX.1D
 羟丙甲纤维素2208(MethocelTM K4M Premium CR)   202.50mg   270.000mg   347.14mg   540.000mg
 硬脂酸镁(植物级)   10.00mg   10.000mg   10.000mg   10.000mg
 片剂重量   1012.50mg   1080.00mg   1157.14mg   1350mg
制备方法
将乳糖、奈韦拉平药物物质与羟丙甲纤维素混合，然后使用水制粒直至完全。随后将颗粒干燥。将干燥颗粒研磨，与润滑剂(硬脂酸镁)合并并混合以制备用于压制为片剂的最终掺合物。片剂通过约10-25kN的力压制为9.3×19.0mm的片剂。
实施例2
300mg强度奈韦拉平XR片剂
  EX.2A   EX.2B   EX.2C   EX.2D
  成份   HPMC 20％   HPMC 25％   HPMC 30％   HPMC 40％
  奈韦拉平，无水   300.000mg   300.000mg   300.000mg   300.000mg
  乳糖单水合物(Granulac 200)   300.000mg   300.000mg   300.000mg   300.000mg
  羟丙甲纤维素2208(MethocelTM K4M Premium CR)   151.875mg   202.500mg   260.355mg   405mg
  硬脂酸镁(植物级)   7.50mg   7.500mg   7.50mg   7.500mg
  片剂重量   759.375mg   810.000mg   867.855mg   1012.5mg
制备方法
将乳糖、奈韦拉平药物物质与羟丙甲纤维素混合，然后使用水制粒直至完全。随后将颗粒干燥。将干燥颗粒研磨，与润滑剂(硬脂酸镁)合并并混合以制备用于压制为片剂的最终掺合物。片剂通过约10-25kN的力压制为9.3×19.0mm的片剂。
实施例3
400mg强度奈韦拉平XR片剂
  EX.3A   EX.3B
 成份   HPMC 20％   HPMC 25％
 奈韦拉平，无水   400.000mg   400.000mg
 乳糖单水合物(Granulac 200)   400.000mg   400.000mg
 羟丙甲纤维素2910(MethocelTM E4M Premium CR)   202.5mg   270mg
 硬脂酸镁(植物级)   10mg   10mg
 片剂重量   1012.5mg   1080mg
制备方法
将乳糖、奈韦拉平药物物质与羟丙甲纤维素混合，然后使用水制粒直至完全。随后将颗粒干燥。将干燥颗粒研磨，与润滑剂(硬脂酸镁)合并并混合以制备用于压制为片剂的最终掺合物。片剂压制为9.3×19.0mm的片剂。
实施例4
300mg强度奈韦拉平XR片剂
  EX.4A   EX.4B
  成份   HPMC 20％   HPMC 25％
  奈韦拉平，无水   300.000mg   300.000mg
  乳糖单水合物(Granulac 200)   300.000mg   300.000mg
  羟丙甲纤维素2910(MethocelTM E4M Premium CR)   151.875mg   202.500mg
  硬脂酸镁(植物级)   7.50mg   7.500mg
  片剂重量   759.375mg   810.000mg
制备方法
将乳糖、奈韦拉平药物物质与羟丙甲纤维素混合，然后使用水制粒直至完全。随后将颗粒干燥。将干燥颗粒研磨，与润滑剂(硬脂酸镁)合并并混合以制备用于压制为片剂的最终掺合物。片剂通过约10-25kN的力压制为9.3×19.0mm的片剂。
上述制剂的药代动力学参数在单剂给药于健康个体群(N＝17)之后进行评估。结果总结于下述表1中。
表1：奈韦拉平制剂在正常个体(N＝17)中的单剂药代动力学参数[几何平均值(％几何CV)]的总结
制剂   AUC0-∞(ng·h/mL)   Cmax(ng/mL)   tmax(h)
  400mg奈韦拉平，HPMC 20％E   182,000(31％)   1,990(28％)   30.4(31％)
  400mg奈韦拉平，HPMC 20％K   149,000(32％)   1,990(27％)   23.5(18％)
  400mg奈韦拉平，HPMC 25％K   155,000(30％)   1,970(32％)   22.7(44％)
  400mg奈韦拉平，HPMC 30％K   166,000(28％)   2,110(24.3％)   27.5(44％)
  400mg奈韦拉平，HPMC 40％K   145,000(47％)   1,610(43％)   25.7(43％)
  300mg奈韦拉平，HPMC 20％E   118,000(31％)   1,660(26％)   24.6(18％)
  300mg奈韦拉平，HPMC 20％K   137,000(51％)   1,660(42％)   23.9(27％)
  300mg奈韦拉平，HPMC 25％K   126,000(34％)   1,770(25％)   24.5(29％)
  300mg奈韦拉平，HPMC 30％K   109,000(29％)   1,340(27％)   24.2(41％)
  300mg奈韦拉平，HPMC 40％K   97,800(64％)   1,350(44％)   25.0(44％)
制剂   AUC0-∞(ng·h/mL)   Cmax(ng/mL)   tmax(h)
  400mg奈韦拉平，IR   210,000(22％)   3,130(12％)   4.31(117％)
  200mg奈韦拉平，IR   114,000(30％)   1,740(21％)   2.17(147％)
上述制剂的药代动力学参数也在感染HIV且先前经
Figure G2008800193577D00081
主即释放片剂治疗的病人多剂给药(每日一次奈韦拉平XR，持续17天)后评估。结果总结于下述表2中。
表2：立即释放(IR)和400mg延长释放(XR)片剂在感染HIV病人的稳态药代动力学参数总结
Figure G2008800193577D00082
gMean＝几何平均值，gCV＝几何CV。
表3：300mg延长释放(XR)片剂在感染HIV病人的稳态药代动力学参数总结
Figure G2008800193577D00083
溶出
实施例1、2、3和4描述的五种制剂的溶出曲线绘于图4中。所示的溶出数据通过下述测试方法得到。
溶出测试方法
USP桨法为例如U.S.Pharmacopoeia XXII(1990)中描述的桨法。
USP装置1(吊篮)于50rpm在37℃的900mL介质中。
选择吊篮(#10筛目)以用于确保片剂不粘附于容器底部且因此使测试期间可到达溶液的表面积减至最小。
片剂溶出使用VanKel VK 750D加热器/循环器型号65-3000，VanKelVK 7000或7010溶出测试台，及VanKel泵型号17-2200(VanKel，Cary，NC)进行。
药物物质溶出速率使用联机Cary 50紫外-可见光分光光度计(VarianAustralia Pty LTD)在330nm下相对于外部标准物测量。
测试的溶出介质：0.05M磷酸盐缓冲液(NaH2PO4/NaOH或NaH2PO4/Na2HPO4/NaOH-均为EM Science，Darmstadt，Germany)，含6％月桂基硫酸钠(13％月桂基硫酸钠的去离子水溶液，Anachemia Chemicals，RousesPoint，NY或月桂基硫酸钠，Spectrum Chemical MFG.CORP.)，并调节至pH6.8。
溶出使用10筛目不锈钢吊篮进行。
溶出参数：
-介质体积：900mL
-温度：37.3℃
-转速：50rpm
-取样时间点：开始四小时是每隔30分钟，然后每隔一小时(4-24小时)
-旋转(infinity spin)：250rpm，15分钟
-联机过滤器：10μm满流过滤器(VanKel，Cary，NC或Quality LabAccessories L.L.S.)。

Claims (24)

1.药物组合物，其：
(a)在延长释放基质中包含300mg奈韦拉平，且当以单剂给药于空腹的人时，显示：
(1)Cmax几何平均值为1,000至2,300ng/mL；及
(2)AUC0-∞几何平均值为73,400至178,100hr(ng/mL)；或
(b)在延长释放基质中包含400mg奈韦拉平，且当以单剂给药于空腹的人时，显示：
(1)Cmax几何平均值为1,210至2,740ng/mL；及
(2)AUC0-∞几何平均值为109,000至237,000hr(ng/mL)。
2.权利要求1的药物组合物，显示的单剂空腹Tmax为10至48小时。
3.权利要求1的药物组合物，其：
(a)在延长释放基质中包含300mg奈韦拉平，且当以多剂给药于人时，显示：
(1)Cmax，ss几何平均值为2,300至3,700ng/mL；及
(2)AUC0-24，ss几何平均值为45,000至75,000hr(ng/mL)；或
(b)在延长释放基质中包含400mg奈韦拉平，且当以多剂给药于人时，显示：
(1)Cmax，ss几何平均值为3,100至4,900ng/mL；及
(2)AUC0-24，ss几何平均值为60,000至99,000hr(ng/mL)。
4.权利要求1的药物组合物，显示在多次给药期间测定的Cmax，ss/Cmin，ss为1.1至2。
5.药物组合物，其在延长释放基质中包含奈韦拉平，当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，所述组合物具有体外溶出曲线：在2小时释放至少2％w/w且不超过30％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少20％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少40％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平。
6.权利要求5的药物组合物，当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少5％w/w且不超过20％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少30％w/w且不超过80％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少50％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平。
7.权利要求5的药物组合物，当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少8％w/w且不超过15％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少45％w/w且不超过60％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少75％w/w且不超过95％w/w的奈韦拉平。
8.药物组合物，其：
(a)在延长释放基质中包含300mg奈韦拉平，且当以单剂给药于空腹的人时，显示：
(1)Cmax几何平均值为1,000至2,300ng/mL；及
(2)AUC0-∞几何平均值为73,400至178,100hr(ng/mL)；或
(b)在延长释放基质中包含400mg奈韦拉平，且当以单剂给药于空腹的人时，显示：
(1)Cmax几何平均值为1,210至2,740ng/mL；及
(2)AUC0-∞几何平均值为109,000至237,000hr(ng/mL)；且
当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，该组合物具有体外溶出曲线：在2小时释放至少2％w/w且不超过30％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少20％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少40％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平。
9.权利要求8的药物组合物，当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少5％w/w且不超过20％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少30％w/w且不超过80％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少50％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平。
10.权利要求8的药物组合物，当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少8％w/w且不超过15％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少45％w/w且不超过60％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少75％w/w且不超过95％w/w的奈韦拉平。
11.药物组合物，其：
(a)在延长释放基质中包含300mg奈韦拉平，且当以单剂给药于空腹的人时，显示：
(1)Cmax几何平均值为1,000至2,300ng/mL；及
(2)AUC0-∞几何平均值为73,400至178,100hr(ng/mL)；且
当以多剂给药于人时，显示：
(1)Cmax，ss几何平均值为2,300至3,700ng/mL；及
(2)AUC0-24，ss几何平均值为45,000至75,000hr(ng/mL)；或
(b)在延长释放基质中包含400mg奈韦拉平，且当以单剂给药于空腹的人时，显示：
(1)Cmax几何平均值为1,210至2,740ng/mL；及
(2)AUC0-∞几何平均值为109,000至237,000hr(ng/mL)；且
当以多剂给药于人时，显示：
(1)Cmax，ss几何平均值为3,100至4,900ng/mL；及
(2)AUC0-24，ss几何平均值为60,000至99,000hr(ng/mL)；
其显示的单剂空腹Tmax为10至48小时；
其显示在多次给药期间测得的Cmax，ss/Cmin，ss为1.1至2；且
当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少2％w/w且不超过30％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少20％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少40％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平。
12.权利要求11的药物组合物，当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少5％w/w且不超过20％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少30％w/w且不超过80％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少50％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平。
13.权利要求11的药物组合物，当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少8％w/w且不超过15％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少45％w/w且不超过60％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少75％w/w且不超过95％w/w的奈韦拉平。
14.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13的药物组合物，其中该延长释放基质包含20重量％至25重量％的羟丙甲纤维素。
15.片剂药物剂型，其中每个片剂包含：
(a)400mg无水奈韦拉平；
(b)270mg羟丙甲纤维素2208(MethoCelTM K4M Premium CR)；
(c)400mg乳糖单水合物；及
(d)10mg硬脂酸镁；
其中每个片剂经10-25kN的力压制。
16.权利要求15的片剂剂型，当以单剂给药于空腹的人时，显示：
(1)Cmax几何平均值为1,210至2,740ng/mL；及
(2)AUC0-∞几何平均值为109,000至237,000hr(ng/mL)。
17.权利要求16的片剂剂型，显示的单剂空腹Tmax为10至48小时。
18.权利要求15的片剂剂型，当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少2％w/w且不超过30％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少20％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少40％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平。
19.权利要求18的片剂剂型，当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少5％w/w且不超过20％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少30％w/w且不超过80％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少50％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平。
20.权利要求19的片剂剂型，当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少8％w/w且不超过15％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少45％w/w且不超过60％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少75％w/w且不超过95％w/w的奈韦拉平。
21.片剂药物剂型，其中每个片剂包含：
(a)400mg无水奈韦拉平；
(b)270mg羟丙甲纤维素2208(MethocelTM K4M Premium CR)；
(c)400mg乳糖单水合物；及
(d)10mg硬脂酸镁；
其中每个片剂经10-25kN的力压制；
当以单剂给药于空腹的人时，显示：
(1)Cmax几何平均值为1,210至2,740ng/mL；及
(2)AUC0-∞几何平均值为109,000至237,000hr(ng/mL)；且
当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少2％w/w且不超过30％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少20％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少40％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平。
22.权利要求21的片剂剂型，当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少5％w/w且不超过20％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少30％w/w且不超过80％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少50％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平。
23.权利要求22的片剂剂型，当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少8％w/w且不超过15％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少45％w/w且不超过60％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少75％w/w且不超过95％w/w的奈韦拉平。
24.权利要求15的片剂剂型，当以多剂给药于人时，显示：
(1)Cmax，ss几何平均值为3,100至4,900ng/mL；及
(2)AUC0-24，ss几何平均值为60,000至99,000hr(ng/mL)；
其显示的单剂空腹Tmax为10至48小时；
其显示在多次给药期间测得的Cmax，ss/Cmin，ss为1.1至2：且
当在37℃，于含有6％w/w月桂基硫酸钠的pH为6.8的体积为900mL的水性缓冲液中，以50rpm，经USP桨法测量溶出时，其具有体外溶出曲线：在2小时释放至少2％w/w且不超过30％w/w的奈韦拉平；在8小时释放至少20％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平；在14小时释放至少40％w/w及最多100％w/w的奈韦拉平。
CN2008800193577A 2007-06-08 2008-06-04 奈韦拉平的延长释放制剂 Active CN101784263B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94276507P 2007-06-08 2007-06-08
US60/942,765 2007-06-08
PCT/US2008/065705 WO2008154234A2 (en) 2007-06-08 2008-06-04 Extended release formulation of nevirapine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101784263A true CN101784263A (zh) 2010-07-21
CN101784263B CN101784263B (zh) 2012-11-07

Family

ID=39739795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008800193577A Active CN101784263B (zh) 2007-06-08 2008-06-04 奈韦拉平的延长释放制剂

Country Status (29)

Country Link
US (1) US8460704B2 (zh)
EP (1) EP2155169B1 (zh)
JP (1) JP5417662B2 (zh)
KR (1) KR101017862B1 (zh)
CN (1) CN101784263B (zh)
AR (1) AR066924A1 (zh)
AU (1) AU2008262031B2 (zh)
BR (1) BRPI0811732A2 (zh)
CA (1) CA2687491C (zh)
CL (1) CL2008001678A1 (zh)
CO (1) CO6150128A2 (zh)
DK (1) DK2155169T3 (zh)
EA (1) EA018377B1 (zh)
EC (1) ECSP099561A (zh)
ES (1) ES2574836T3 (zh)
HK (1) HK1145806A1 (zh)
HU (1) HUE028598T2 (zh)
IL (1) IL199924A0 (zh)
MA (1) MA31430B1 (zh)
MX (1) MX2009007764A (zh)
NZ (1) NZ578664A (zh)
PE (2) PE20090371A1 (zh)
PL (1) PL2155169T3 (zh)
TN (1) TN2009000510A1 (zh)
TW (1) TWI419716B (zh)
UA (1) UA97971C2 (zh)
UY (1) UY31128A1 (zh)
WO (1) WO2008154234A2 (zh)
ZA (1) ZA200904939B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104023784A (zh) * 2011-08-24 2014-09-03 费斯生物制药公司 供持续释放的活性剂制剂

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
US20130172274A1 (en) 2005-12-20 2013-07-04 Duke University Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties
MX2009007764A (es) 2007-06-08 2009-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma Formulacion de nevirapina de liberacion prolongada.
CN105727261A (zh) 2008-06-27 2016-07-06 杜克大学 包含弹性蛋白样肽的治疗剂
WO2012164241A1 (en) 2011-05-30 2012-12-06 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral composition
AU2013229274A1 (en) * 2012-03-05 2014-09-04 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral combinations comprising lamivudine, festinavir and nevirapine
CN104523630B (zh) * 2015-01-22 2017-08-25 山东新时代药业有限公司 一种奈韦拉平片剂
EP3153157A1 (en) 2015-10-09 2017-04-12 Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pharmaceutical composition for prolonged release of nevirapine

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366972A (en) 1989-04-20 1994-11-22 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
CA2030056C (en) 1989-11-17 1995-10-17 Karl D. Hargrave 5,11-dihydro-6h-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][1,4]diazepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US5419917A (en) * 1994-02-14 1995-05-30 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release hydrogel formulation
US6514530B2 (en) 1997-09-09 2003-02-04 Alza Corporation Dosage form comprising means for changing drug delivery shape
DK1035834T3 (da) 1997-12-05 2002-07-08 Alza Corp Osmotisk doseringsform omfattende en første og anden coating
CA2354472C (en) 1998-12-17 2009-02-24 Alza Corporation Conversion of liquid filled gelatin capsules into controlled release systems by multiple coatings
CA2371940C (en) * 1999-03-31 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
JP4919566B2 (ja) * 1999-09-24 2012-04-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗ウイルス組成物
WO2001041742A2 (en) 1999-12-09 2001-06-14 Alza Corporation Antiviral medication
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
WO2002092095A1 (en) 2001-05-11 2002-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of nevirapine to treat or prevent lipid pathology in patients with hiv that is resistant to nevirapine
US20030050620A1 (en) 2001-09-07 2003-03-13 Isa Odidi Combinatorial type controlled release drug delivery device
WO2004043435A2 (en) 2002-11-13 2004-05-27 Control Delivery Systems, Inc. Systemic delivery of antiviral agents
JP2007524616A (ja) 2003-06-20 2007-08-30 ヴァイラル・ジェノミックス・インコーポレーテッド Ｈｉｖを処置するための組成物および方法
ES2286716T3 (es) 2003-10-01 2007-12-01 Lupin Limited Composicion farmaceutica de liberacion controlada y proceso para preparar la misma.
PL1696822T3 (pl) 2003-11-13 2010-08-31 Psivida Inc Wstrzykiwane implanty o opóźnionym wydzielaniu mające matrycę rdzenia i powłokę podatne na erozję biologiczną
PL1632232T6 (pl) * 2004-09-02 2022-06-27 Janssen Pharmaceutica Nv Sól 4-[[4-[[4-(2-cyjanoetenylo)-2,6-dimetylofenylo]amino]-2-pirymidynylo]amino]benzonitrylu
WO2006114709A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical compositions of antiretrovirals
MX2008000084A (es) 2005-06-29 2008-03-18 Panacea Biotec Ltd Composiciones farmaceuticas de liberacion sostenida y procedimientos de las mismas.
US9198862B2 (en) * 2005-07-22 2015-12-01 Rubicon Research Private Limited Dispersible tablet composition
FR2891459B1 (fr) 2005-09-30 2007-12-28 Flamel Technologies Sa Microparticules a liberation modifiee d'au moins un principe actif et forme galenique orale en comprenant
EP1933815A2 (en) * 2005-10-14 2008-06-25 Microdose Technologies Inc. Pharmaceutical packaging of an oral dosage combination
MX2009007764A (es) 2007-06-08 2009-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma Formulacion de nevirapina de liberacion prolongada.

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104023784A (zh) * 2011-08-24 2014-09-03 费斯生物制药公司 供持续释放的活性剂制剂

Also Published As

Publication number Publication date
HK1145806A1 (en) 2011-05-06
UA97971C2 (ru) 2012-04-10
BRPI0811732A2 (pt) 2014-11-18
ES2574836T3 (es) 2016-06-22
EP2155169B1 (en) 2016-03-23
CA2687491A1 (en) 2008-12-18
ZA200904939B (en) 2010-04-28
KR20100020447A (ko) 2010-02-22
MX2009007764A (es) 2009-09-10
AU2008262031B2 (en) 2011-08-25
ECSP099561A (es) 2009-09-29
CL2008001678A1 (es) 2009-09-11
HUE028598T2 (en) 2016-12-28
UY31128A1 (es) 2009-01-30
TWI419716B (zh) 2013-12-21
AR066924A1 (es) 2009-09-23
IL199924A0 (en) 2010-04-15
CA2687491C (en) 2011-09-20
AU2008262031A1 (en) 2008-12-18
PE20131035A1 (es) 2013-10-01
EA200900958A1 (ru) 2010-04-30
KR101017862B1 (ko) 2011-03-04
WO2008154234A2 (en) 2008-12-18
NZ578664A (en) 2011-11-25
DK2155169T3 (en) 2016-06-13
EP2155169A2 (en) 2010-02-24
PL2155169T3 (pl) 2016-09-30
US8460704B2 (en) 2013-06-11
EA018377B1 (ru) 2013-07-30
JP2010520891A (ja) 2010-06-17
MA31430B1 (fr) 2010-06-01
WO2008154234A3 (en) 2010-01-21
TN2009000510A1 (en) 2011-03-31
CO6150128A2 (es) 2010-04-20
WO2008154234A9 (en) 2009-11-26
JP5417662B2 (ja) 2014-02-19
PE20090371A1 (es) 2009-04-24
CN101784263B (zh) 2012-11-07
TW200916127A (en) 2009-04-16
US20100278918A1 (en) 2010-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101784263B (zh) 奈韦拉平的延长释放制剂
US11654150B2 (en) Darunavir combination formulations
AU2003229705C1 (en) High drug load tablet
JP2014088417A (ja) デフェラシロックス分散性錠剤
JP6122639B2 (ja) インテグラーゼ阻害剤を含有する固形医薬組成物
JP6101260B2 (ja) ダルナビル製剤
WO2006115770A2 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
RU2679448C2 (ru) Твердые лекарственные формы, обладающие противорвотным действием, с замедленным высвобождением
KR101798184B1 (ko) 약물 방출제어용 조성물
ES2286715T3 (es) Procedimiento para la preparacion de una forma de dosificacion comprimida muy adecuado para su utilizacion con farmacos de baja solubilidad en agua y formas de dosificacion solidas asi producidas.
CN104434858A (zh) 一种盐酸氨溴索渗透泵控释片药物组合物
AU2010200509A1 (en) High drug load tablet

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1145806

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1145806

Country of ref document: HK