CN101827590A - 用于持续释放对乙酰氨基酚和曲马多的双层组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于在最初给药后至少12小时内运送对乙酰氨基酚和曲马多的双层组合物。该双层组合物的单次给药，能够在最初给药后的不到半小时-约1小时内开始提供镇痛效果，并且在最初给药后维持至少12小时。

Description

用于持续释放对乙酰氨基酚和曲马多的双层组合物
相关申请的引用
本申请要求2007年10月16日提交的序号为60/980,203的美国专利申请的权利和优先权，其全部内容以引用的方式结合到本申请中。
技术领域
本发明总体上涉及含有曲马多和对乙酰氨基酚的组合物，并且更具体地，涉及一种控制释放马多和对乙酰氨基酚的双层组合物。
背景技术
对乙酰氨基酚和曲马多常用作镇痛药，并且已单独或者组合使用了许多年。一种含有曲马多和对乙酰氨基酚的速释片剂组合物及其应用，已经在例如美国专利5,336,691中描述过，其美国专利再颁号为RE39,221。速释组合物已经可以商业获得，其商品名为
Figure GPA00001102770300011
其通常每4-6小时给药于成人。
Figure GPA00001102770300012
已多年成功地用于急性疼痛的控制。
然而，仍然需要生产同时含有曲马多和对乙酰氨基酚的持续释放制剂以更好地控制疼痛、提供患者更多的便利以及提高生活质量。人们希望这种持续释放的产品将改善患者的便利性，因为它们不要求患者在12小时时间内记住要用药多次，然后再用药。这个特征具有额外的优势，可以避免爆发性疼痛(break-through pain)，其可能发生在速释产品的重复给药遗漏或者时间弄错时。而且，人们相信持续释放产品将改善生活质量，因为它们通常降低了血浆浓度的起伏，潜在地提供了更一致的镇痛效果。
一般说来，因为对乙酰氨基酚的药效较低，因此需要给予大剂量以提供有效的和长时间的镇痛效果，并且由于和近端的小肠相比，胃肠道的末端区域，例如结肠的吸收表面积较小，人们认为以单剂量给药对乙酰氨基酚以获得足够高的血浆浓度从而获得8小时以上的持续镇痛效果是困难的。多种用于运送对乙酰氨基酚和曲马多组合的持续释放制剂已经描述在，例如美国专利7,374,781和美国专利申请US2003/0092724 A1中。然而，在美国或欧洲，还没有批准同时含有曲马多和对乙酰氨基酚的持续释放制剂。
作为结果，仍然存在一种需求，即需要一种能够长时间运送对乙酰氨基酚和曲马多，例如至少约12小时，以便于在那段时间内控制疼痛。
发明概述
本发明提供一种用于在给药后至少12小时内运送曲马多和对乙酰氨基酚的双层组合物。这种组合物的给药提供快速地开始镇痛，例如在给药后大约半小时至大约1小时，并且镇痛持续时间为给药后至少12小时。预期该组合物释放对乙酰氨基酚和曲马多，从而两种活性成分能够在体内互相协同作用，以在12小时内缓解疼痛。
一方面，本发明提供一种用于释放对乙酰氨基酚和曲马多的双层组合物。该双层组合物含有第一层，其限定快速释放部分，含有对乙酰氨基酚。该双层组合物还含有第二层，其和第一层相邻，其限定持续释放部分，含有作为活性成分的对乙酰氨基酚和曲马多，以及作为控制释放赋形剂的交联高直链淀粉。该组合物的体外释放动力学为：在U.S.P.III型仪器中在37℃下于250ml pH 6.8的磷酸钾一价溶液中每分钟浸入(dips per minute)20次检测1小时，然后除去溶液并用新鲜的250ml pH 6.8的磷酸钾一价溶液替换，再检测11小时后，对乙酰氨基酚和曲马多按照表1所示的动力学释放。
表1
  时间(小时)  对乙酰氨基酚的释放％(重量)   曲马多的释放％(重量)
  1   30-60   ≤35
  4   60-90   45-65
  8   80-90   ≤90
  12   ≥90   ≥90
在一个实施方式中，第一层含有约70％-约90％w/w的对乙酰氨基酚，而第二层含有约40％-约60％w/w的对乙酰氨基酚和约5％-约15％w/w的曲马多。
另一方面，本发明提供一种用于运送曲马多和对乙酰氨基酚的双层组合物。该双层组合物含有第一层，其限定该组合物的快速释放部分，含有对乙酰氨基酚。该双层组合物还含有第二层，其限定该组合物的持续释放部分，含有对乙酰氨基酚、曲马多和交联高直链淀粉。该双层组合物，当给药于哺乳动物(例如人类)时，释放对乙酰氨基酚和曲马多，从而在最初给药于该哺乳动物后的至少12小时，使该哺乳动物血浆中对乙酰氨基酚∶曲马多的重量比例为至少6∶1。
本发明的双层组合物，当给药于哺乳动物例如人类后，作为单次的大剂量给药，可以在摄入后的约半小时-约1小时内产生镇痛效果，并且在摄入后维持至少12小时。因此，本发明的组合物可用于向需要的患者提供快速和持续的镇痛缓解作用。
附图说明
本发明用附图进行说明，但不限于附图，其中：
图1是本发明的示例性的双层组合物的示意图；
图2是示例性的完整双层组合物(实施例1的组合物1)的体外溶出曲线图，其中使用U.S.P.III型仪器显示对乙酰氨基酚(●)或曲马多(△)在12小时期间内的释放；
图3是示例性的完整双层组合物(实施例1的组合物2)的体外溶出曲线图，其中使用U.S.P.III型仪器显示对乙酰氨基酚(●)或曲马多(△)在12小时期间内的释放；
图4是在U.S.P.III型仪器中从实施例1的组合物1(-△-)或实施例2的组合物2(●)释放的对乙酰氨基酚和曲马多的比例作为时间的函数图。虚线表示对乙酰氨基酚对曲马多的比例(约5.7∶1，基于临床前研究)，高于该比例，据信活性成分的效果是协同的，低于该比例，据信活性成分的效果是加和的；
图5A-5C是在禁食条件下组合物1单次两片剂量(每片含75mg曲马多和650mg对乙酰氨基酚)给药后曲马多(图5A)、O-去甲基曲马多(M1)(图5B)和对乙酰氨基酚(APAP)(图5C)的体内平均血浆浓度(+SD)图；
图6A-6C是在(i)禁食条件下组合物1单次两片剂量(每片含75mg曲马多和650mg对乙酰氨基酚)给药后(●)，或者(ii)禁食条件下
Figure GPA00001102770300031
片剂两次两片剂量(每片含37.5mg盐酸曲马多和325mg对乙酰氨基酚)每剂间隔6小时给药后(▲)，曲马多(图6A)、O-去甲基曲马多(M1)(图6B)和对乙酰氨基酚(APAP)(图6C)的体内平均血浆浓度(±SD)图；
图7A-7C是在禁食条件下组合物2单次两片剂量(每片含75mg曲马多和650mg对乙酰氨基酚)给药后曲马多(图7A)、O-去甲基曲马多(M1)(图7B)和对乙酰氨基酚(APAP)(图7C)的体内平均血浆浓度(±SD)图；
图8A-8C是在(i)禁食条件下组合物2单次两片剂量(每片含75mg曲马多和650mg对乙酰氨基酚)给药后(●)，或者(ii)禁食条件下
Figure GPA00001102770300041
片剂两次两片剂量(每片含37.5mg盐酸曲马多和325mg对乙酰氨基酚)每剂间隔6小时给药后(▲)，曲马多(图8A)、O-去甲基曲马多(M1)(图8B)和对乙酰氨基酚(APAP)(图8C)的体内平均血浆浓度(±SD)图；
图9是在组合物1(-◆-)或组合物2(-■-)给药后，血浆中对乙酰氨基酚∶曲马多重量比例作为给药后时间的函数图；以及
图10A-10B是显示使用III型仪器从实施例1的组合物2释放对乙酰氨基酚(图10A)或曲马多(图10B)的图，其中活性成分从完整的片剂中的释放动力学以-*-表示，活性成分从半片剂的释放动力学以-▲-表示，其中半片剂通过将完整片剂一分为二获得。
发明详述
本发明部分基于发现了可能生产出一种制剂，其能够在12小时的时间内从单一剂型独立地释放曲马多和对乙酰氨基酚，从而在整个12小时期间内产生镇痛效果。具体地说，该制剂设计成在给药后从约半小时-约1小时开始提供对乙酰氨基酚治疗有效的血浆浓度，然后同时释放曲马多和剩下的对乙酰氨基酚以提供足以实现镇痛协同效果的每种活性药物的血浆浓度，以及从而在至少12小时内持续有效的镇痛效果。因此，在最初的足以开始镇痛的对乙酰氨基酚快速释放后，组合物以不同的速度同时释放对乙酰氨基酚和曲马多，从而它们都能够达到适于体内协同作用的肠内吸收速度以及随后的血浆水平，因此在12小时的时间内提供镇痛效果。据发明人所知，至今还不能生产出一种制剂，其中含有对乙酰氨基酚和曲马多的单一剂型能够达到合适的释放和摄入动力学，从而有利于快速以及12小时的持续镇痛，因为剂型穿过个体的胃、上部胃肠道和下部胃肠道。
图1提供了本发明的示例性制剂的示意图。具体地说，如图1所示，双层组合物10含有快速释放层20和持续释放层30。快速释放层20含有对乙酰氨基酚40。持续释放层30含有在控制释放赋形剂，例如交联高直链淀粉内的对乙酰氨基酚40和曲马多50。然而，应该理解，对于某些制剂，快速释放层20也可以含有一定量的曲马多50。
一方面，该双层组合物含有第一层，其限定快速释放部分，含有对乙酰氨基酚。该双层组合物还含有第二层，其和第一层相邻，其限定持续释放部分，含有作为活性成分的对乙酰氨基酚和曲马多，以及作为控制释放赋形剂的交联高直链淀粉。该组合物的体外释放动力学为：在U.S.P.III型仪器中在37℃下于250ml pH 6.8的磷酸钾一价溶液中每分钟浸入(dips per minute)20次检测1小时，然后除去初始磷酸钾溶液并用新鲜的250ml pH 6.8的磷酸钾一价溶液替换，再检测11小时后，对乙酰氨基酚和曲马多按照表1所示的动力学释放。
本发明的双层组合物含有第一层，其限定快速释放部分(例如通过速释基质)，当在U.S.P.III型仪器中在前面提到的条件下检测时，其中快速释放部分中至少50％(可选地至少60％或70％)重量的对乙酰氨基酚在30分钟内释放。而且，该双层组合物还含有第二层，其限定持续释放部分(例如通过控制释放的基质)，当在U.S.P.III型仪器中在前面提到的条件下检测时，持续释放部分中不超过50％(可选地不超过40％或30％)重量的对乙酰氨基酚在30分钟内释放。应当理解释放动力学可以在完整的双层片剂上检测，例如通过展开讨论的释放曲线，例如实施例1中的，或者通过检测标记(例如放射标记或者荧光标记)的对乙酰氨基酚的释放。或者，每层的释放动力学可以分开检测。例如，可以由含有和快速释放部分相同的配方的组合物检测释放动力学，然后在分开的试验中由含有和持续释放部分相同的配方的组合物检测释放动力学。
而且，当一次大剂量给药予哺乳动物例如人类后，该双层组合物能够实现：(i)从最初给药后约半小时内开始的对乙酰氨基酚的治疗有效的血浆浓度，和(ii)在最初给药后至少约12小时的曲马多和对乙酰氨基酚联合的治疗有效的血浆浓度。
术语“治疗效果”是本领域认可的，指的是药理活性物质引起的动物，特别是哺乳动物，更特别是人类的局部或全身效果。术语“治疗有效量”的意思是这个量的这种物质在可应用于任何治疗的合理的利益/风险比例下产生某种理想的局部或全身效果。这种物质的治疗有效量将取决于进行治疗的个体和病况、个体的体重和年龄、病况的严重程度、给药的方式等而变化，其可以由本领域技术人员容易地确定。例如，本发明特定的组合物可以达到充足血浆浓度的充足量给药，以产生可应用于这种治疗的合理的利益/风险比例。
在另一方面，本发明提供用于运送曲马多和对乙酰氨基酚的双层组合物。该双层组合物含有第一层，其限定该组合物的快速释放部分，含有对乙酰氨基酚。该双层组合物含有第二层，其限定该组合物的持续释放部分，含有对乙酰氨基酚、曲马多和交联高直链淀粉。该双层组合物，当给药于哺乳动物(例如人类)后，释放对乙酰氨基酚和曲马多，从而在最初给药于该哺乳动物后的至少12小时，使该哺乳动物血浆中对乙酰氨基酚∶曲马多的重量比例大于5.7∶1，优选为至少6∶1。
应当理解，在特定的情况下，对乙酰氨基酚和曲马多的镇痛特性可以是加和的(例如，当对乙酰氨基酚和曲马多的重量比例低于5.7∶1时)，而在特定的情况下，对乙酰氨基酚和曲马多的镇痛特性可以是协同的(例如，当对乙酰氨基酚和曲马多的重量比例高于5.7∶1时，基于临床前数据)。本发明的组合物，如实施例2所讨论以及如图4所示，在12小时内释放对乙酰氨基酚和曲马多，从而它们能够协同地互相作用以在12小时期间内提供镇痛效果。例如，本发明的组合物释放对乙酰氨基酚和曲马多，从而释放比例的范围在约25∶1-约8∶1。而且，如实施例4所讨论的和如图9所示，对乙酰氨基酚和曲马多的血浆浓度是这样的，在至少12小时期间，对乙酰氨基酚∶曲马多的重量比例大于约6∶1。
本发明的双层组合物释放对乙酰氨基酚和曲马多，从而在12小时期间内，所释放的对乙酰氨基酚和曲马多的重量比例为至少6∶1、为至少7∶1、为至少8∶1、为至少9∶1或为至少10∶1。应当理解在特定的实施方式中，当在体外用U.S.P.III型仪器检测时，在约30分钟-1小时内检测时，所释放的对乙酰氨基酚和曲马多的重量比例从约25∶1变化，逐渐在12小时内落入约8∶1。应当理解在特定的实施方式中，在给药后约30分钟-1小时内，血浆中对乙酰氨基酚和曲马多的重量比例从约200∶1变化，逐渐在12小时内降至约6∶1-约10∶1。作为结果，希望从双层组合物中释放的对乙酰氨基酚的量足够使对乙酰氨基酚和曲马多在长时间内相互协同作用，从而双层组合物能够快速地减轻疼痛，并且相信能够持续达12小时。
如实施例5所示，本发明的双层组合物可以分开或者另外地分成亚单位，其中每个亚单位基本上具有和其衍生自的完整或未弄破的固体剂型相同的释放特性。剂型可以二等分，例如分成基本上相等的两份，或者可以分成其它的份数，例如三份或四份。剂型也可以分成不相等份数，例如三分之一/三分之二。
这里描述的完整和分开的双层组合物的体外溶出曲线可以用拟合因子或其它的数学对照进行比较。这种拟合因子是本领域技术人员所知的，用于预测不同剂型的生物等效性。拟合因子f1代表两条曲线间的相对误差，或者换句话说，所有检测点上的平均相对差异。拟合因子f1有时称为差异因子。对于生物等效性，每个样品点的平均相对差异应当在约0-约15％。在一些实施方式中，组合物和/或制剂在完整剂型和完整剂型的亚单位间的差异因子可以小于约15％、小于约15％或者小于约7％。拟合因子f2是两条曲线间方差的平均值的对数转化。拟合因子f2有时称为相似因子。对于生物等效性，相似因子应当在约50-约100间，例如在亚单位和完整剂型间。在一些实施方式中，组合物和/或制剂在完整剂型和完整剂型衍生的亚单位间的相似因子可以为至少50、至少55、至少60、至少65、至少70、至少75、至少80和至少85。
通过将这里公开的剂型分成具有基本上相似释放曲线的基本上相似但更小的剂量可以使用剂型定制特定的持续剂量。例如小剂量可以用于重量轻的患者和/或给儿科使用。或者，可以患者更易接受更小的形式提供剂量。例如，患者可以将一剂量分成为更容易吞下的组分，而仍然保持剂型的释放性质。由患者在一种剂型的基础上改变患者所用的剂量的能力也可以是方便的，例如对于医生或药剂师。
在一些实施方式中，所述剂型，例如片剂，可以有刻痕。优选地，刻痕的片剂或未刻痕的片剂以高分开准确度进行分开，从而确保它们每个所得的亚部分具有匹配或均衡的释放曲线。分开准确性可以通过例如，评估同一片剂分开后的部分的质量均匀性确定，所述分开例如二等分。片剂的质量均匀性可以使用U.S.P.的均匀性试验限度(RSD低于6％)，根据从片剂部分的平均质量的相对标准偏差(RSD)确定。刻痕可以具有不同的深度，例如从约0％(例如无刻痕)-约50％的片剂深度。每个片剂可以具有1、2或多个刻痕，和/或在片剂的一面或者两面进行刻痕。
在一些实施方式中，对乙酰氨基酚可以分成如表2所示的第一层和第二层。
表2
  双层组合物位于第一层中的总对乙酰氨基酚百分数   双层组合物位于第二层中的总对乙酰氨基酚百分数
  10％   90％
  双层组合物位于第一层中的总对乙酰氨基酚百分数   双层组合物位于第二层中的总对乙酰氨基酚百分数
  15％   85％
  20％   80％
  25％   75％
  30％   70％
  35％   65％
  40％   60％
  45％   55％
  50％   50％
  55％   45％
  60％   40％
  65％   35％
  70％   30％
类似地，在一些实施方式中，曲马多可以分成如表3所示的第一层和第二层。
表3
  双层组合物位于第一层中的总曲马多百分数   双层组合物位于第二层中的总曲马多百分数
  0％   100％
  5％   95％
  10％   90％
  15％   85％
  20％   80％
  双层组合物位于第一层中的总曲马多百分数   双层组合物位于第二层中的总曲马多百分数
  25％   75％
  30％   70％
  35％   65％
  40％   60％
  45％   55％
  50％   50％
在一个实施方式中，第一层(快速释放部分)含有双层组合物中对乙酰氨基酚总含量的约30-40％，第二层(持续释放部分)含有双层组合物中对乙酰氨基酚总含量的约60-70％，以及双层组合物中100％的曲马多。在另一个实施方式中，第一层含有双层组合物中对乙酰氨基酚总含量的约40％，第二层含有双层组合物中对乙酰氨基酚总含量的60％，以及双层组合物中100％的曲马多。在另一个实施方式中，第一层含有双层组合物中对乙酰氨基酚总含量的约30％，第二层含有双层组合物中对乙酰氨基酚总含量的约70％，以及双层组合物中100％的曲马多。
在特定的情形下，第一层含有约70％-约90％w/w的对乙酰氨基酚。第二层含有约40％-约60％w/w的对乙酰氨基酚和约5％-约15％w/w的曲马多。
交联高直链淀粉作为控制释放赋形剂。在特定的实施方式中，第二层含有约5％w/w-约30％w/w的交联高直链淀粉，更优选地，含有约10％w/w-约20％w/w的交联高直链淀粉。在特定的实施方式中，第二层含有约5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，20％，21％，22％，23％，24％，或25％w/w的交联高直链淀粉。
在一个实施方式中，交联高直链淀粉用氧氯化磷交联和/或含有羟丙基侧链。合适的赋形剂已经由Labopharm，Inc.，Laval，Canada开发并且可以从该公司商业获得，商品名为
Figure GPA00001102770300091
赋形剂的合成描述在例如美国专利6,607,748中，在此以全文引用的方式结合到本申请中用于所有目的。本申请预期的组合物可以包括交联高直链淀粉和一种或多种其它的控制释放赋形剂，例如羟丙甲基纤维素。
淀粉的交联代表改性淀粉强有力的方法。通常，交联淀粉颗粒以增强浆糊对剪切和加热的抗性。这种化学交联的淀粉在加工操作和通常的货架寿命期间提供理想的平滑构造并具有粘度稳定性。在一些实施方式中，本申请中预期交联高直链淀粉可以在交联后成胶状。在优选的实施方式中，交联高直链淀粉可以在成胶之前包括其它的化学改性(例如羟丙基化)。
交联高直链淀粉可以根据本领域中描述的方法实现。例如，直链淀粉的交联可以Mateescu [BIOCHEMIE 60：535-537(1978)]描述的方式进行，通过使直链淀粉和表氯醇在碱性介质中反应。在相同的方式中，淀粉也可以用选自下组的试剂交联，表氯醇、脂肪酸酐、三偏磷酸钠和氧氯化磷或其它交联试剂，包括但不限于，2，3-二溴丙醇、乙酸和二或三价羧酸的线性混合酸酐、乙烯基砜、双环氧化物、氰尿酰氯、六氢-1，3，5-三丙烯酰基-s-三嗪、六亚甲基二异氰酸酯、甲苯-2，4-二异氰酸酯、N，N-亚甲基双丙烯酰胺、N，N′-双(羟基甲基)亚乙基脲、碳酸-羧酸混合酸酐、碳酸和多价羧酸的咪唑化物(imidazolide)、多价羧酸的咪唑鎓盐和多羧酸的胍衍生物。所用的反应条件将随着所用交联剂的类型和量以及碱的浓度、淀粉的量和类型变化。
预期含有超过约40％w/w的直链淀粉的淀粉可以用于形成交联高直链淀粉，例如豌豆和皱皮豌豆淀粉、黄豆淀粉、杂交或基因改性的木薯或土豆淀粉、或者任何其它根、块茎或谷物淀粉。优选地，含有约70％w/w直链淀粉的高直链淀粉用作基础原料。例如，可以使用高直链淀粉Cerestar AmyloGel03003(Cerestar U.S.A.Inc.)。在特定的制剂中，赋形剂含有交联高直链淀粉，其含有约65％-约75％w/w的用氧氯化磷交联的直链淀粉。
在特定的其它实施方式中，第二层可选地含有羟丙基甲基纤维素以增强第二层的持续释放特性。在特定的实施方式中，第二层含有约5％w/w-约20％w/w的羟丙基甲基纤维素。在特定的实施方式中，第二层含有6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％或15％w/w的羟丙基甲基纤维素。
在特定的实施方式中，第一层可选地进一步含有颗粒剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。此外，在特定的实施方式中，第二层可选地进一步含有颗粒剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
用于第一层和/或第二层的颗粒剂的例子可以选自下组：共聚维酮和淀粉。不过淀粉是优选的。用于第一层和/或第二层的填充剂的例子可以选自下组：喷雾干燥的乳糖、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖和微晶纤维素。不过微晶纤维素是优选的。用于第一层和/或第二层的润滑剂的例子可以选自下组：硬脂酰富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、氢化植物油等。不过硬脂酰富马酸钠是优选的。用于第一层和/或第二层的助流剂的例子可以选自下组：胶体二氧化硅、滑石等。不过胶体二氧化硅是优选的。用于第一层的崩解剂的例子可以选自下组：交联聚维酮、乙醇酸淀粉钠、海藻酸钠和交联羧甲基纤维素钠。但是交联羧甲基纤维素钠是优选的。用于第二层的粘合剂的例子可以选自下组：聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚卡泊菲和共聚维酮。不过，共聚维酮是优选的。应当理解本领域技术人员熟知的其它添加剂当然也可以在不脱离本发明的范围和精神内包括到根据本发明的双层组合物中。
在一个实施方式中，第一和第二层具有以下组成。第一层(快速释放层)含有约70％-约90％w/w的对乙酰氨基酚、约5％-约15％w/w的淀粉、约1-约4％w/w的微晶纤维素、约1％-约3％w/w的羧甲基纤维素钠、约0.5％-约2％w/w的硬脂酰富马酸钠和约0.1％-约1％w/w的胶体二氧化硅。第二层(持续释放层)含有约40％-约60％w/w的对乙酰氨基酚、约5％-约15％w/w的曲马多、约5％-约10％w/w的淀粉、约1％-约6％w/w的微晶纤维素、约5％-约25％w/w的交联高直链淀粉、约5％-约15％w/w的羟丙甲基纤维素、约0％-约5％w/w的共聚维酮、约0.5％-约2％w/w的硬脂酰富马酸钠和约0.1％-约1％w/w的胶体二氧化硅。
应当理解本发明的双层组合物可以采取多种形状和形式，例如，片剂、囊片或椭圆形片，并且可以包衣或不包衣。不过片剂是优选的。
生产本发明的双层片剂的示范性的制剂方案如下：通过混合
Figure GPA00001102770300111
(来自Mallinckrodt Chemical Inc.)(对乙酰氨基酚和淀粉的混合物)、胶体二氧化硅、微晶纤维素和硬脂酰富马酸钠形成第一层(快速释放层)的组合物。通过混合
Figure GPA00001102770300112
胶体二氧化硅、微晶纤维素、
Figure GPA00001102770300113
(Labopharm Inc.，Laval，Canada)、盐酸曲马多、聚乙烯吡咯酮S-630、羟丙基甲基纤维素和硬脂酰富马酸钠形成第二层(持续释放层)的组合物。使用第一和第二层的组合物使用PiccolaTM双层片剂压制机(SMI Inc.，NJ，USA)生产双层片剂。双层片剂具有的优选的硬度范围是190-250牛顿。
应当理解该组合物可以用于治疗需要镇痛的哺乳动物，例如人类。该组合物可以用于例如控制急性疼痛。该方法包括给药本申请描述的组合物之一，其含有有效量的曲马多和对乙酰氨基酚。当给药予哺乳动物例如人类时，作为单次的大剂量可以包括例如，一片或者多片药片，该双层组合物能够：(i)在最初给药后的约半小时内实现有效的对乙酰氨基酚血浆浓度，并且在最初给药后持续至少约12小时，以及(ii)在最初给药后的约12小时期间实现有效的曲马多血浆浓度。
本发明现在将通过以下实施例的方式进行说明，给出这些实施例的目的仅仅是说明性的，没有限制本发明范围的意图。
具体实施方式
实施例1
在该实施例中，制备了两种双层组合物，称为组合物1和组合物2，并且在U.S.P.30描述的U.S.P.III型仪器中在37±0.5℃下于250ml pH 6.8的磷酸钾一价溶液中每分钟浸入(dips per minute)20次检测1小时，然后在除去最初的磷酸钾溶液并用新鲜的250ml pH 6.8的磷酸钾一价溶液替换后再检测11小时，表征它们的体外释放特性。
第一种示例性双层组合物，称为组合物1，按照表4描述的成分制备。表4A描述了快速释放层的配方，表4B描述了持续释放层的配方，以及表4C描述了完整的片剂中每种成分含量的百分数。
表4A-组合物1的快速释放层
  成分   层(mg)   层％
  对乙酰氨基酚   260.0   84.3
  淀粉   28.89   9.4
  微晶纤维素   7.24   2.3
  成分   层(mg)   层％
  交联羧甲基纤维素钠   6.14   2.0
  硬脂酰富马酸钠   4.62   1.5
  成分   层(mg)   层％
  胶体二氧化硅   1.54   0.5
  FD&C Yellow 6   0.12   0.0
  总计   308.55   100
表4B-组合物1的持续释放层
Figure GPA00001102770300131
表4C-完整的片剂中每种成分的百分数
Figure GPA00001102770300132
Figure GPA00001102770300141
组合物1如下制备：通过混合各层的成分然后使用PiccolaTM双层压片机(SMI Inc.，NJ，USA)制造双层片剂。所得双层片剂的硬度范围为190-250牛顿。
生产后，使用U.S.P.(III型仪器)在前面提到的条件下检测对乙酰氨基酚和曲马多的体外释放曲线。结果汇总于图2。对乙酰氨基酚的释放由实心圆圈表示，曲马多的释放由空心三角表示。根据图2，至少50％的对乙酰氨基酚在第一小时内释放，而余下的对乙酰氨基酚则在余下的11小时内释放。在大约第一个30分钟期间，对乙酰氨基酚以突释动力学释放，从而具有准0级释放动力学。曲马多在整个12小时期间以一级释放动力学释放。
第二种双层组合物，称为组合物2，按照表5描述的成分制备。表5A描述了快速释放层的配方，表5B描述了组合物2持续释放层的配方，以及表5C描述了完整的片剂中每种成分含量的百分数。
表5A-组合物2的快速释放层
  成分   层(mg)   层％
  对乙酰氨基酚   195.0   84.4
  成分   层(mg)   层％
  淀粉   21.66   9.4
  微晶纤维素   6.16   2.7
  交联羧甲基纤维素钠   4.62   2.0
  硬脂酰富马酸钠   2.31   1.0
  胶体二氧化硅   1.16   0.5
  FD&C Yellow 6   0.09   0.0
  总计   231.0   100
表5B-组合物2的持续释放层
Figure GPA00001102770300151
表5C-完整的片剂中每种成分的百分数
Figure GPA00001102770300152
组合物2按照组合物1的描述制造。按照前面组合物1的描述检测对乙酰氨基酚和曲马多的释放曲线，结果汇总于图3。对乙酰氨基酚的释放由实心圆圈表示，曲马多的释放由空心三角表示。根据图3，至少40％的对乙酰氨基酚在第一小时内释放，而余下的对乙酰氨基酚则在余下的11-11.5小时内释放。使用这种组合物，在大约第一个30分钟期间，对乙酰氨基酚以突释动力学释放，然后在余下的时间以准0级释放动力学释放。曲马多在整个12小时期间以一级释放动力学释放。
实施例2
该实施例显示了对乙酰氨基酚和曲马多从双层组合物中的相对释放作为时间的函数。具体地说，研究了实施例1组合物2的相对体外释放动力学以确定是否两种活性成分以它们能够互相协同作用的方式释放。
应当理解的是，基于临床前研究，当对乙酰氨基酚和曲马多的重量比例低于5.7∶1时，据信每种活性成分提供的治疗缓解作用是加和的。然而，当对乙酰氨基酚和曲马多的重量比例高于5.7∶1时，据信每种活性成分提供的治疗缓解作用是协同的。
图4显示了在12小时期间从组合物2释放的对乙酰氨基酚和曲马多的比例。在最初的30分钟内，对乙酰氨基酚和曲马多的释放比例为约25∶1。在12小时后，该比例降至约8∶1。
释放动力学显示对乙酰氨基酚快速释放，表明其能够在给药予哺乳动物时提供快速镇痛作用。而且，对乙酰氨基酚和曲马多的释放动力学均表明，即使在单剂量给药后，它们能够在整个12小时期间提供持续的缓解作用。
实施例3
该实施例描述了向多个个体给药组合物1后，曲马多、O-去甲基曲马多(M1)和对乙酰氨基酚(APAP)的体内血浆浓度水平。结果如图5所示。
具体地说，在17个健康雄性和雌性个体中进行了开放标签的、随机的、三向的交叉研究。在禁食条件下给药组合物1单次两片剂量(每片含75mg盐酸曲马多和650mg对乙酰氨基酚)后，在从17个个体获得的血浆中，检测了曲马多(见图5A)、M1(见图5B)和APAP(见图5C)的随时间变化的平均浓度(±SD)。体内研究，如图4所示，对乙酰氨基酚的Tmax为约30分钟-约1小时。然后，对乙酰氨基酚的血浆浓度在随后的23小时内逐渐降低。曲马多和M1的Tmax为约4-约6小时。然后，曲马多和M1的血浆浓度在随后的30-32小时内逐渐降低。
图6叠加了在(i)禁食条件下给药组合物1单次两片剂量(每片含75mg盐酸曲马多和650mg对乙酰氨基酚)后(实心圆圈)，或者(ii)禁食条件下给药
Figure GPA00001102770300171
片剂两次两片剂量(每片含37.5mg曲马多和325mg对乙酰氨基酚)，间隔6小时给药后(实心三角)，曲马多(见图6A)、M1(见图6B)和APAP(见图6C)的血浆浓度。使用组合物1取得的显示血浆浓度的相同的数据绘制在图5和6中。结果显示，和
Figure GPA00001102770300172
片剂两次6小时间隔给药的分开剂量相比，使用组合物1的单一剂量，能够使曲马多和对乙酰氨基酚在12小时期间达到治疗有效的血浆浓度。
实施例4
该实施例描述了向多个个体单次给药组合物2后，曲马多、M1和APAP的体内血浆水平。结果如图7所示。
在禁食条件下给药组合物2单次两片剂量(每片含75mg盐酸曲马多和650mg对乙酰氨基酚)后，在从17个个体获得的血浆中，检测了曲马多(见图7A)、M1(见图7B)和APAP(见图7C)的随时间变化的平均浓度(±SD)。体内研究，如图7所示，显示对乙酰氨基酚的Tmax为约30分钟-约1小时。然后，对乙酰氨基酚的血浆浓度在随后的23小时内逐渐降低。曲马多和M1的Tmax为约4-约6小时。然后，曲马多和M1的血浆浓度在随后的30-32小时内逐渐降低。
图8叠加了在(i)给药组合物2单次两片剂量(每片含75mg盐酸曲马多和650mg对乙酰氨基酚)后(实心圆圈)，或者(ii)禁食条件下给药
Figure GPA00001102770300173
片剂两次两片剂量(每片含37.5mg曲马多和325mg对乙酰氨基酚)，间隔6小时给药后(实心三角)，曲马多(见图8A)、M1(见图8B)和APAP(见图8C)的血浆浓度。使用组合物2取得的显示血浆浓度的相同数据绘制在图7和8中。
和实施例2相似，这些结果显示，和
Figure GPA00001102770300174
片剂两次6小时间隔给药的分开剂量相比，使用组合物2的单一剂量，能够使曲马多和对乙酰氨基酚在12小时期间达到治疗有效的血浆浓度。
图9显示接受组合物1(见实施例3)和组合物2(本实施例)的个体的血浆中对乙酰氨基酚和曲马多的重量比例。给药后30分钟-1小时后，该比例峰值为约200∶1，然后该比例在随后的5-6小时内降低。给药后的至少12小时期间，血浆中的对乙酰氨基酚和曲马多的重量比例大于约6∶1。具有不同体外释放曲线(见图3)的组合物1和组合物2在给药后的12小时期间似乎都提供非常相似的血浆浓度曲线。
实施例5
本实施例显示，即使本发明的双层组合物分成更小的亚单位，所得亚单位具有和其衍生自的完整片剂相同的释放动力学。
实施例1组合物2的3片双层片剂切成两半以生成两个相等的亚单位，每个亚单位都具有第一层(快速释放层)和第二层(控制释放层)。按照实施例1的描述在U.S.P.III型仪器中检测药物释放的动力学，并且将释放动力学和完整片剂取得的动力学相比较。结果如图10所示，其中图10A显示对乙酰氨基酚的释放动力学，图10B显示对曲马多的释放动力学。每个半片剂的释放％相对于完整片剂是重量正常化的。
结果显示对乙酰氨基酚的释放动力学(图10A)在完整片剂和半片剂中基本上是相同的。曲马多的释放动力学(图10B)在完整片剂和半片剂中基本上是相同的。这些曲线的相似因子为至少50。完整剂型和完整剂型的亚单位之间的差异因子低于约15％。这些结果显示可以将本发明的双层组合物二等分成更小剂型，而不影响任何一种活性成分的释放动力学。
通过引用结合
在本申请中引用的每篇专利和科技文献都以全文引用的方式结合到本申请中，用于所有目的。
等效物
尽管本发明已经通过其优选实施方式进行了说明，应当理解，在不脱离本发明的精神和范围内，本发明意图覆盖如所附的权利要求定义的更宽的方面。

Claims (24)

1.一种用于运送曲马多和对乙酰氨基酚的双层组合物，该双层组合物含有：
a.第一层，其限定该组合物的快速释放部分并含有对乙酰氨基酚；和
b.第二层，其限定该组合物的持续释放部分并含有对乙酰氨基酚、曲马多和交联高直链淀粉，
其中，在U.S.P.III型仪器中在37℃下于250ml pH 6.8的磷酸钾一价溶液中每分钟浸入20次检测1小时，然后除去该溶液并用新鲜的250mlpH 6.8的磷酸钾一价溶液替换，检测11小时，对乙酰氨基酚和曲马多按照如下的动力学释放：
  时间(小时)   对乙酰氨基酚的释放％(重量)   曲马多的释放％(重量)   1   30-60   ≤35   4   60-90   45-65   8   80-90   ≤90   12   ≥90   ≥90
2.如权利要求1的组合物，其中所述双层组合物单次大剂量给药后：(i)最初给药后的约半小时内，实现对乙酰氨基酚有效的血浆浓度，并且在最初给药后持续至少约12小时，和(ii)最初给药后的至少约12小时期间，实现曲马多有效的血浆浓度。
3.一种用于运送曲马多和对乙酰氨基酚的双层组合物，该双层组合物含有：
a.第一层，其限定该组合物的快速释放部分并含有对乙酰氨基酚；和
b.第二层，其限定该组合物的持续释放部分并含有对乙酰氨基酚、曲马多和交联高直链淀粉，
其中，当该组合物给药于哺乳动物后，该双层组合物释放对乙酰氨基酚和曲马多，从而在给药于该哺乳动物后的至少12小时内，使该哺乳动物血浆中对乙酰氨基酚∶曲马多的重量比例为至少6∶1。
4.如权利要求1、2或3的组合物，其中第二层进一步含有羟丙基甲基纤维素。
5.如权利要求1-4任何一项的组合物，其中第一层含有颗粒剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
6.如权利要求1-5任何一项的组合物，其中第二层含有颗粒剂、填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
7.如权利要求5或6的组合物，其中颗粒剂选自下组：共聚维酮和淀粉。
8.如权利要求5或6的组合物，其中填充剂选自下组：乳糖、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖和微晶纤维素。
9.如权利要求5或6的组合物，其中润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、卤化植物油。
10.如权利要求5或6的组合物，其中助流剂的选自下组：滑石和胶体二氧化硅。
11.如权利要求5的组合物，其中崩解剂选自下组：交联聚维酮、乙醇酸淀粉钠、海藻酸钠和交联羧甲基纤维素钠。
12.如权利要求6的组合物，其中粘合剂选自下组：聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚卡泊菲和共聚维酮。
13.如权利要求1-12任何一项的组合物，其中第二层含有约5％w/w-约30％w/w的交联高直链淀粉。
14.如权利要求1-13任何一项的组合物，其中：(i)第一层含有约10％的对乙酰氨基酚，第二层含有约90％的对乙酰氨基酚，(ii)第一层含有约15％的对乙酰氨基酚，第二层含有约85％的对乙酰氨基酚，(iii)第一层含有约20％的对乙酰氨基酚，第二层含有约80％的对乙酰氨基酚，(iv)第一层含有约25％的对乙酰氨基酚，第二层含有约75％的对乙酰氨基酚，(v)第一层含有约30％的对乙酰氨基酚，第二层含有约70％的对乙酰氨基酚，(vi)第一层含有约35％的对乙酰氨基酚，第二层含有约65％的对乙酰氨基酚，(vii)第一层含有约40％的对乙酰氨基酚，第二层含有约60％的对乙酰氨基酚，(viii)第一层含有约45％的对乙酰氨基酚，第二层含有约55％的对乙酰氨基酚，(ix)第一层含有约50％的对乙酰氨基酚，第二层含有约50％的对乙酰氨基酚，(x)第一层含有约55％的对乙酰氨基酚，第二层含有约45％的对乙酰氨基酚，(xi)第一层含有约60％的对乙酰氨基酚，第二层含有约40％的对乙酰氨基酚，(xii)第一层含有约65％的对乙酰氨基酚，第二层含有约35％的对乙酰氨基酚，或(xiii)第一层含有约70％的对乙酰氨基酚，第二层含有约30％的对乙酰氨基酚。
15.如权利要求1-14任何一项的组合物，其中：(i)第一层含有约50％的曲马多，第二层含有约50％的曲马多，(ii)第一层含有约45％的曲马多，第二层含有约55％的曲马多，(iii)第一层含有约40％的曲马多，第二层含有约60％的曲马多，(iv)第一层含有约35％的曲马多，第二层含有约65％的曲马多，(v)第一层含有约30％的曲马多，第二层含有约70％的曲马多，(vi)第一层含有约25％的曲马多，第二层含有约75％的曲马多，(vii)第一层含有约20％的曲马多，第二层含有约80％的曲马多，(viii)第一层含有约15％的曲马多，第二层含有约85％的曲马多，(ix)第一层含有约10％的曲马多，第二层含有约90％的曲马多，(x)第一层含有约5％的曲马多，第二层含有约95％的曲马多，或(xi)第一层含有约0％的曲马多，第二层含有约100％的曲马多。
16.如权利要求1-15任何一项的组合物，其中第一层含有约70％-约90％w/w的对乙酰氨基酚，第二层含有约40％-约60％w/w的对乙酰氨基酚和约5％-约15％w/w的曲马多。
17.一种用于运送曲马多和对乙酰氨基酚的双层组合物，该双层组合物含有：
a.第一层，其限定该组合物的快速释放部分并含有约70％-约90％w/w的对乙酰氨基酚、约5％-约15％w/w的淀粉、约1％-约4％w/w的微晶纤维素、约1％-约3％w/w的交联羧甲基纤维素钠、约0.5％-约2％w/w的硬脂酰富马酸钠和约0.1％-约1％w/w的胶体二氧化硅；和
b.第二层，其限定该组合物的持续释放部分并含有约40％-约60％w/w的对乙酰氨基酚、约5％-约15％w/w的曲马多、约5％-约25％w/w的交联高直链淀粉、约5％-约10％w/w的淀粉、约1％-约6％w/w的微晶纤维素、约5％-约15％w/w的羟丙甲基纤维素、约0％-约5％w/w的共聚维酮、约0.5％-约2％w/w的硬脂酰富马酸钠和约0.1％-约1％w/w的胶体二氧化硅。
18.如权利要求1-17任何一项的组合物，其中该双层组合物的溶剂可接触的表面限定刻痕，该刻痕能够使该组合物沿着该刻痕破裂以生成两个亚单位。
19.如权利要求18的组合物，其中亚单位中的至少一个的对乙酰氨基酚和曲马多的释放动力学和其衍生自的完整的组合物基本相同。
20.如权利要求19的组合物，其中亚单位中的至少一个和其衍生自的组合物的溶出曲线具有至少为50的相似因子。
21.如权利要求1-20任何一项的组合物，其中在12小时期间，从双层组合物中释放的对乙酰氨基酚和曲马多的重量比例大于约6∶1。
22.治疗需要镇痛的哺乳动物的方法，该方法包括给药该哺乳动物如权利要求1-21任何一项的组合物，以提供至少12小时的镇痛。
23.如权利要求1-21任何一项的组合物的用途，用于在哺乳动物中提供至少12小时的镇痛。
24.如权利要求1-21任何一项的组合物的用途，用于制备一种在哺乳动物中提供至少12小时的镇痛的药品。
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