TW200927196A - Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol - Google Patents
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Description
200927196 六、發明說明: 【明戶斤屬rf支】 有關申請案之參考 5 ❹ 10 15 ❿ 20 本申请案主張2GG7年1G月16日中請之美國專利申請案 序號第60/980,203號之利益及優先權。該申請案之全文在此 併入本案以為參考資料。 發明領域 本發明-般而言係有關於含特拉嗎竇及乙酿胺苯紛之 組成物’且更詳細地,係有關於用來控制性釋放特拉嗎寶 及乙醯胺苯紛之雙層組成物。 【先前冬奸;3 發明背景 乙醯胺苯紛及特拉嗎竇為習用之止痛劑且多年來業經 單獨或-起㈣。含特拉嗎f及乙_笨盼之立即釋放鍵 劑組成物、及其用途業經描述在,例如美國專利第5,336,691 號中,該專利以美國專利第RE39,221號重新發佈。立即釋 放組成物係以品名Ultracet®在市面上有售,其通常以每4至 6小時對成人投與。多年來’ Ult⑽#經成功地用急性痛 處置。 然而,有必要製備可促進更佳疼痛處置及病患方便性 與生活品質之兼含躲嗎f及乙_麵之持釋性釋放配 方。已預_續性釋放產物可提供改良的絲方便性,因 為其不需要記得在12小時⑽料多劑量。此特性之附加 優點為可避免若忽略或記料m卩釋放產物的重複投 3 200927196 #可能發生之突發性疼痛。而且,咸信持續性釋放產物可 改善生活品質,因為其通常可降低血浆濃度中之變動,可 潛在地提供更一致的止痛。 -般而言’由於乙si絲紛為需要大缝投與才能得 5到有效且延長的止痛之低效力藥物且由於胃腸道之遠側區 . 域,諸如大腸之用於吸收作用的表面積小於近侧小腸,所 : 以咸信號很難僅投與單-劑量之乙酿胺祕以獲得可持續 .止痛超過8小時之夠高血衆濃度。用於遞送乙酿胺苯齡與特 。 拉嗎竇之組合的許多持釋性釋放配方業經描述在,例如& ❹ 〇國專利第7,374,781號及美國專利公開案第US2003/0092724 A1中。然而迄今在美國或歐洲尚無兼含特拉嗎寶及乙酿胺 本酌·之持釋性釋放配方被核准。 因此,仍需要能長時間,例如至少12小時,遞送乙醯 胺苯紛及特拉嗎竇以在該段長時間内促進疼痛處置之組成物。 15 【發明内容】 發明概要 本發明提供在投藥後,驗遞送雜嗎竇及乙醯絲 〇 盼’歷時至少12小時之雙層組成物。此種組成物之投藥可 20在投藥例如在約半小時至約一小時内提供快速的止痛 在才又藥後’止痛時間可持續至少約12小時。已預期該等 β成物可釋放乙酿胺苯紛及特拉嗎竇,因此兩種活性成份 0在活體内彼此協同作用以減輕疼痛,歷時12小時。 本發明一方面係提供用來釋放乙醯胺苯酚及特拉嗎竇 之雙層、’且成物。該雙層組成物包括可界定含乙醯胺苯盼之 4 200927196 快速釋放部份的第-層。該雙層組成物亦包括可界定含作 為活性成份之乙醯胺笨酚與特拉嗎竇、及作為受控性釋放 賦形劑之父聯性尚直鏈搬粉的持續釋放部份之鄰接該第一 層的第二層。該等組成物具有活體以釋放動力學。因此, 5虽於37C下在25〇毫升璘酸二氫卸(ρΗ ό8)中以每分鐘2〇次 浸數在U.S.P.第III型裝置内進行測試,費時―小時後移除該 /合液並以250毫升新的碟酸二氫鉀(pH 68)取代,費時叫、 時’該乙酿胺苯紛及特拉嗎f係以表1内所揭示之動力學釋 放。 10
表1 時間(小時) 乙醯胺苯酚 釋放%(重量比) 特拉嗎竇 釋放%(重量比) 1 30-60 <35 4 60-90 45-65 8 __80-90 <90 12 >90 >90 在實施例中’該第一層包含自約70至約90% w/w乙 酿胺苯盼’然該第二層包含自賴至細% w/w乙酿胺笨 盼及自約5至約15% vv/w特拉嗎寶。 本發明另一方面係提供用來遞㈣f及乙_ 紛之雙層組成物。該雙層組成物包括可界定含乙酿胺笨紛 之該組成物的快速釋放部份之第—層。該雙層組成物包括 可界定含乙醯胺苯齡、特拉嗎竇、及交聯性高直鏈幾粉 該組成物的持續性職部份之第二層。當對哺乳動物(例如 5 200927196 寶,藉Γ射觀絲及特拉嗎 I笨=哺乳動物初投與後歷時至烟、時,乙醯 =紛.特拉嗎寶在該哺乳動物之血裝内的重量比為至少 5 10 15 20 =動物(例如人類)投與時,呈單一围式劑量之本 ^雙層組成物可在攝食後之約半小時至約一小時内 產生止痛,歷時在攝食後至少12小時。 ^ 繼其之病患得到快速且持績的止痛= 本發明經闡明,但不受限於附圖,其中 第1圖為本發明之代表性雙層組成物的圖示; 紛(·)Π為闡明表示使顧找置第ΠΙ卿放乙酿胺苯 次特拉嗎竇(△),歷時12小時之代表性完整雙層 (例1之組成物)的活體外溶解特性之曲線圖; 第3圖為闡明表示使用u.s.p.裝置第m型釋放乙酿 ·)或特拉嗎竇(△) ’歷時12小時之代表性完整雙層 (實例1之組成物2)的活體外溶解特性之曲線圖; ,第4圖為表示在U.S.P·第III型襞置内以時間為變數,自 =例1之組成物1(各)或實例2之組成物(_·_)釋放之 本齡對特拉嗎竇的比率。虛線表*乙賴 之^⑽臨料研究祕料,約5.7:1),切 咸信°玄等活性成份之作用具協同性且在該比率以下,丄 s等活1±成份之作用具協同性且在該比率以下* 活性成份之_具加祕; 如该等 糊為闡明於禁食條件下,在單一、雙_鍵劑劑 25 200927196 量之組成物1(各旋劑含有75毫克特技嗎寶及㈣毫克乙酿 胺苯盼)後特拉嗎竇(第5A圖)、〇_去甲基特拉嗎寶(M1)(第 5B圖)、及乙酿胺笨紛(APAP)(第5,)之活體内平均血錢 度的曲線圖; 5 帛6A_6C圖為闞明在⑴於禁食條件下,單一、雙-錠劑 劑量之組成物i(各錠劑含有75毫克特拉嗎寶及㈣毫克乙 醯胺苯酚)(·)或(ii)於禁食條件下,雙、雙錠劑劑量之 uuracet®_ (各_含有37 ·5毫克特拉嗎f犯及奶毫克 乙醯胺苯酚),各劑量分隔6小時(▲)後,特拉嗎竇(第6A 10圖)、0_去甲基特拉嗎竇(Ml)(第6B圖)、及乙醯胺苯酚 (APAP)(第6C圖)的活體内平均血漿濃度(±SD)之曲線圖; 第7A-7C圖為闡明於禁食條件下,在單一、雙鍵劑劑 量之組成物2(各錠劑含有75毫克特拉嗎竇及65〇毫克乙醯 胺苯紛)後’特拉嗎竇(第7A圖)、〇-去甲基特拉嗎竇(Ml)(第 15 7B圖)、及乙酿胺笨酚(APAP)(第7C圖)之活體内平均血漿濃 度(±SD)的曲線圖; 第8A-8C圖為闡明在⑴於禁食條件下,單一、雙-錠劑 劑量之組成物2(各錠劑含有75毫特拉嗎竇及650毫克乙醯 胺苯盼)(·)或(ii)於禁食條件下,雙、雙鍵劑劑量之Ultracet® 20錠劑(各錠劑含有37.5毫克特拉嗎竇HC1及325毫克乙醯胺 苯盼),各劑量分隔6小時(▲)後,特拉嗎竇(第8A圖)、〇-去甲基特拉嗎竇(Ml)(第8B圖)及乙醯胺苯酚(第8C圖)之活 體内平均血漿濃度(±SD)的曲線圖; 第9圖為闡明在投藥後,以時間為變數之組成物1(_命_) 200927196 或組成物2(··~)投藥後,乙醯胺苯盼:特拉嗎竇在血漿内之 重量比的曲線圖;及 第10Α-10Β圖為闡明使用第m型裝置自實例丨之組成 物2釋放乙酿胺笨紛(第說圖)或特拉嗎竇(第10B圖)之曲線 5圖,其中得自該等完整鍵劑之活性成份的釋放動力學係以 表示,而得自藉將完整錠劑分成一半而產生之一半錠劑 的活性成份之釋放動力學係以-▲-表示。 I:實施方式3 較佳實施例之詳細說明 10 树明部份係基於以下發現:可製備能以12小時自單 -劑型獨立釋放特拉嗎f及乙醯胺苯㈣在全部12小時内 產生止痛之配方。更詳細地,該配方經設計可在投藥後自 約半小時至約-小時提供治療上有效之乙酿胺笨紛的灰衆 濃度,其後該特拉嗎竇及乙酿胺苯盼之同時釋放可提供足 15以獲得止痛增效作用之各活性劑的血紫濃度,因此,可在 至少12小時内獲得持續性有效的止痛。所以,在初快速釋 放足以產生止痛之乙酿胺苯紛後,該等組成物可以以不同 速率一起釋放乙酿胺苯盼及特拉嗎竇,因此其皆可獲得腸 吸收率及後續適於活體内增效之血浆含量並藉此供止痛, 20歷時12小時。就本發明者所知,迄今尚未能製備其中當含 乙醯胺苯酚及特拉嗎竇之單一劑型越過患者之胃、上胃腸 道及下胃腸道時可獲得合適釋放及吸收動力學以促進快速 但是持續性之止痛,歷時12小時之配方。 第1圖提供本發明代表性配方之簡圖。更詳細地,如第 200927196 5 Ο 10 15 ❿ 20 1圖所示,雙層組成物10包含快速釋放層20及持續釋放層 30。快速釋放層包含乙醯胺苯酚。持續釋放層30兼包含乙 醯胺苯酚40及特拉嗎竇50在受控性釋放賦形劑(諸如交聯 性高直鏈澱粉)内之混合物。然而’已知就特定配方而言, 快速釋放層20亦可包括特定數量之特拉嗎竇5〇。 在一方面中,該雙層組成物包括可界定含乙醯胺苯酚 之快速釋放部份的第一層。該雙層組成物亦包括可界定含 作為活性成份之乙醯胺苯紛與特拉嗎寶、及作為受控性釋 放賦形劑之交聯性高直鍵澱粉之持續釋放部份的鄰接該第 一層的第二層。該等組成物具有活體以釋放動力學。因此, 當於37°C下在250毫升磷酸二氫鉀(ρΗ 6·8)中以每分鐘2〇次 浸數在U.S.P.第III型裝置内進行測試,費時一小時後移除該 溶液並以250毫升新的填酸二氫鉀(pH 6.8)取代,費時11小 時’該乙醯胺苯龄及特拉嗎竇係以表1内所揭示之動力學釋放。 本發明該等雙層組成物含有可界定快速釋放部份之第 一層(例如藉立即釋放基質而界定),其中當於上述條件下在 U.S.P.第hi型裝置内測定時,該快速釋放部份中之至少 50(可選擇性’至少60或70)重量%乙酿胺苯酚係在3〇分鐘内 釋放。而且,該等雙層組成物含有可界定持續釋放部份之 第二層(例如藉受控性釋放基質而界定),其中當於上述條件 下的U.S.P.第III型裝置内測定時,該持續釋放部份中之不超 過50(可選擇性,不超過40或30)重量%乙醯胺苯酚係在3〇分 鐘内釋放。已知,例如可藉展開,例如實例丨中所述之釋放 特性的捲積或藉測定經標記(例如放射性標記或螢光性標 9 200927196 記)乙醯胺苯酚之釋放而在完整雙層錠劑上測定釋放動力 學。或者可各別測定各層之釋放動力學。例如可先後自含 有與該快速釋放部份相同之配方的組成物、及在各別實驟 中自含有與該持續釋放部份相同之配方的組成物測定該釋 5 放動力學。 而且當以單一大丸劑形式對哺乳動物(例如人類)投與 時,該雙層組成物可獲得⑴在初投藥時,在約半小時内出 現之治療上有效之乙醢胺苯_血㈣度及⑼在初投藥 後,特拉嗎寶及乙醯胺苯紛之合併治療上有效血浆濃度, 10 歷時至少約12小時。 賊為本項技_丨^^制§㈣理活性物質 而在動物’特別為哺乳動物且更明確為人類體内產生之局 部或全雜_。該短m有效量,,意指於適用於任 15 :=之合理效益性/危險性比下可產生某種所欲局部 或王身性效用之此種㈣岐量q㈣ 而測定之此種物㈣治療上有 般技#者 η . * ,效1可根據以下因素而不 同.也。療之患者及病症、該患者之體重 之嚴重程度、投藥之方式等。例如可投:症 定組成物以獲得能產生適用於 特 危險性比蚊夠血槳濃f 合理效益性/ = 月另一方面係提供用來遞送特拉嗎育及乙醯胺笨 之兮组成^物。該雙層組成物包括可界定含乙酿胺笨盼 之該組成物之快速釋放部份的第—層 可界定含乙酿胺祕、特拉q 層、、且成物包括 胺本盼肖拉馬W、及交聯性高直鏈搬粉之 20 200927196 人 該組成物之持卿料份的第二層。料魏_(例如八 類)投與時’在對該哺乳動物初投與後,該雙層組成物可釋 於該乙_祕及特拉嗎竇,藉此乙__及特拉嗎寶 在該哺礼動物之血漿内的重量比大於57: ι、較佳至少。 5 1,費時至少12小時。 6知於特定條件下’該乙_苯酴及特㈣竇之此痛 : 性質可具加成性(例如其中乙醯胺苯紛對特拉嗎寶之重量 比小於5.7 : D ’然而於特定環境下,該乙醯胺苯紛及特拉 © 嗎竇之止痛性質可具協同性(例如根據臨床前之資料,其中 10乙醯胺苯酚對特拉嗎竇之重量比大於5.7:丨)。如實例2及第 4圖所述’本發明該等組成物在12小時内可釋放乙醯胺苯齡 及特拉嗎竇,藉此其可彼此協同性交互作用以提供止痛, 歷時12小時。例如本發明该等組成物可釋放乙醯胺苯盼及 特拉嗎竇,藉此該釋放比在約25! : 1至約8 : 1之範圍内。而 15且,如實例4及第9圖所示,乙醯胺苯酚及特拉嗎竇之血漿 濃度玎致使該乙醯胺苯酚:特拉嗎竇之重量比大於約6: 1, © 費時炱少12小時。 本發明該等雙層組成物可釋放乙酿胺苯酚及特拉嗎 竇,因此在12小時内,所釋放乙醯胺苯酚對特拉嗎竇之重 20量比為至少6 : 1、至少7 : 1、至少8 : 1 '至少9 : 1或至少 10 : 1。已知在特定實施例中,當在約3〇分鐘至1小時内測 定時,所釋放乙醯胺苯酚對特拉嗎竇之重量比範圍為自約 25 : 1,然後當在U.S.P.第III型裂置内進行活體外測定時, 該重量比以丨2小時逐漸降至8 : 1。已知在特定實施例中, 11 200927196 在投藥後之物分鐘至—小_ 拉嗎竇之重量“ 内該乙醯胺本酚對特 …至ωΓΐ1,然後以12小時降至約 胺苯紛J,已預期自該雙層組成物所釋放之乙酿 胺本紛的數置足以使該 5地作用,歷時長時門田嗎寶彼此協同性 續歷時12?: 雙層組成物可提供咸信能持 ,時12小時之快速疼痛舒減。 =在實例5中所示,可粉碎本發明該等雙層組成 =’其中各亞單位元具有實質上與衍生該亞單位之
兀、或未粉碎固體劑型相同之釋放性質。劑型可對切,例 =細實質上相等部份或可分成其它分數的部份,例如 二專分或四等分。劑型亦可分成不相等的部份例如三分 之一 /三分之二。
—可使用擬合因數或其它數學比較法比較如文中所述之 完整雙層组成物與經分離之雙層組成物的活體外溶解特 15性。此等擬合因數為熟悉本項技藝者所知且其係用以預測 不同劑型之生物可用率等量。擬合因數fi代表兩曲線間之相 對誤差或換言之,有關於所有測定點之平均相對差異。擬 合因數fl有時稱為差異因數。就生物可用率等量而言,各試 樣點之平均相對差異應該在約〇至約15%之間。在某些實施 20例中,組成物及/或配方之完整劑型與該完整劑塑之亞單位 元間的差異因數為小於約15%、小於約1〇%或小於約7%。 擬合因數L為兩曲線間之差異平方的平均值之對數變換。擬 合因數4有時稱為相似性因數。就生物可用率等量而言,該 相似性因數應該介於約5〇與約1〇〇之間,例如介於該等亞單位 12 200927196 元形式與完整劑型之間。在某些實施例中,組成物及/或配 方之完整劑型與衍生自該完整劑型之亞單位間的相似性因 數為至少50、至少55、至少60、至少65、至少70、至少75、 至少80、及至少85。 5 可藉將文中所述之劑型分裂成具有實質上類似釋放特 性之實質上類似但較小之劑量而修飾特定持續劑量。例如 較小之劑量可用於體重較輕之病患及/或可用於兒科用 途。或者,可提供更容易被患者接受之較小形式的劑量。 例如患者可將劑量分成容易吞嚥組份且又可維持該劑型之 10 釋放性質。對例如醫生或藥劑師而言,亦容易根據病患接 受之劑型改變對該患者投與之劑量。 在某些實施例中,可將該等劑型(例如錠劑)刻痕。較佳 以高斷裂準確度粉碎經刻痕錠劑或未刻痕錠劑,藉以確保 得自各所形成小部份之按比例釋放特性的配合。可例如藉 15 評估該相同錠劑之組分離(例如對切)部份的質量均勻性而 測定斷裂準確度。可使用U.S.P.均勻性之試驗限值(在6%以 下之RSD)根據得自錠劑切段之平均質量的相對標準偏差 (RSD)以測定錠劑之質量均勻性。刻痕可具有不同深度,例 如該錠劑深度之自約0%(例如無刻痕)至約。各錠劑可 20 具有1、2或多條刻痕,及/或在該錠劑之一或兩側上刻痕。 在特定實施例中,該乙醯胺苯酚可如表2中所述分配在第一 層及第二層。 13 200927196 表2 位於第一層之雙層組成物 的總乙醯胺苯酚% 位於第二層之雙層組成物 的總乙醯胺苯酚% 10% 90% 15% 85% 20% 80% 25% 75% 30% 70% 35% 65% 40% 60% 45% 55% 50% 50% 55% 45% 60% 40% 65% 35% 70% 30%
類似地,在特定實施例中,該特拉嗎竇可如表3中所述 分配在第一層與第二層。 5 表3 位於第一層之雙層組成物 的總乙醯胺苯酚% 位於第二層之雙層組成物 的總乙醯胺苯酚% 0% 100% 5% 95% 10% 90% 15% 85% 20% 80% 25% 75% 30% 70% 35% 65% 40% 60% 45% 55% 50% 50%
在一實施例中,該第一層(快速釋放部份)包含該雙層組 成物之約30-40%總乙醯胺苯酚組份,而該第二層(持續釋放 14 200927196 部份)包含該雙層組成物之60-70%總乙醯胺苯酚組份及該 雙層組成物之1〇〇%特拉嗎竇。在另一實施例中,該第一層 包含該雙層組成物之約40%總乙醯胺苯酚組份,而該第二 層包含該雙層組成物之60%總乙醯胺苯酚組份及該雙層組 5成物之100%特拉嗎竇。在另一實施例中,該第一層包含該 雙層組成物之約30%總乙醯胺苯酚組份,而該第二層包含 該雙層組成物之約70%總乙醯胺苯酚組份及該雙層組成物 之100%特拉嗎竇。 〇 在特定情況下,該第一層包含自約70%至約90% w/w之 10乙醯胺苯酚。該第二層包含自約40%至約60% w/w乙醯胺苯 酴及自約5%至約15% w/w特拉嗎竇。 s亥交聯性咼直鏈澱粉可作為受控性釋放賦形劑。在特 定實施例中,該第二層包含自約5% w/w至約3〇% w/w交聯 性咼直鏈氣粉、且更佳自約1〇% w/w至約2〇% w/w交聯性高 :15直鏈澱粉。在特定實施例中,該第二層包含約5%、6%、7%、 8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、 〇 18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%或25% w/w交聯 性高直鏈澱粉。 在一實施例中’該交聯性高直鏈澱粉係與磷醯氣交聯 20及/或包含羥丙基侧鏈。合適的賦形劑業經Labopharm,Inc., (Laval, Canada)研發且以品名c〇NTRAMID®得自該公司。 該CONTRAMID®賦形齊j之合成描述在,例如美國專利第 6,607,748號中,該專利之全文實際上在此併入本案以為參 考責料。文中涵蓋之粗成物可包括交聯性高直鍵激粉及一 15 200927196 或多種額外受控性釋放賦形劑,例如羥丙基甲基纖維素。 搬粉之交聯作用代表用來改質澱粉之很有效的方法。 通常’趟粉顆粒經交聯以增加其糊狀物之抗剪切性及抗熱 性。此等化學性交聯之澱粉可提供所欲平滑構造且在加工 5操作期間及正常保存期限内具有黏度安定性。在某些實施 例中’可在交聯後’將如文中涵蓋之交聯性高直鏈澱粉粒 _ 化。在一較佳實施例中,在粒化前,交聯性高直鏈澱粉可 進行另外化學改質法(例如羥基丙基化反應)。 可根據本項技藝所述之程序以進行該高直鏈澱粉之交 〇 10 聯作用。例如可以以 Mateescu [BIOCHEMIE 60:535-537 (1978)]中所述之方法進行直鏈澱粉之交聯反應,其係藉在 驗介質内使直鏈澱粉與環氧氣丙烷反應。使用相同方法, 亦可以使澱粉與選自由環氧氣丙烷、己二酸酐、三偏磷酸 鈉及碟醯氯所組成之群組之試劑或其它交聯劑,其包括, 15 但不限於以下之交聯劑進行交聯反應:2,3-二溴丙醇、乙酸 及二-三元羧酸之直鏈混合酸酐、乙烯基颯、二環氧化合 物、三聚氰氯、六氫-1,3,5-三丙烯醯基-s-三讲、六亞曱基 〇 二異氰酸酯、甲苯2,4-二異氰酸酯、N,N-亞甲雙丙烯醯胺、 N,N’-雙(羥甲基)伸乙基脲、碳酸-羧酸混合酸酐、碳酸及多 20 元羧酸之咪唑化物、多元羧酸之咪唑鏘鹽、及多羧酸之胍 衍生物。所使用反應條件可根據所使用之交聯劑類型與數 量、及鹼濃度、澱粉之數量與類型而不同。 已預期可使用含超過約40% w/w直鏈澱粉之澱粉之形 成交聯性高直鏈澱粉’例如碗豆及皺碗豆澱粉、豆澱粉、 16 200927196 5 ❹ 10 15 ❹ 20 混種或基因改質之木薯或馬鈴薯澱粉、或任何其它根莖、 塊莖或榖類澱粉。較佳使用含約70% w/w直鏈激粉之高直 鏈澱粉作為基礎物質。例如可使用高直鏈澱粉,Cerestar AmyloGel 03003 (CerestarU.S.A. Inc.)。在特定配方内,該 賦形劑包括與鱗醯氣交聯之含介於約65%與約75% w/w間 之直鏈澱粉的交聯性高直鏈澱粉。 在某些其它實施例中,該第二層可選擇性包含能增強 s亥第二層之持續釋放性質的經丙基甲基纖維素。在特定實 施例中,該第二層包含自約5% w/w至約20% w/w羥丙基甲 基纖維素。在特定實施例中,該第二層包含6%、7%、8%、 9% ' 10% ' 11% ' 12% ' 13% ' 14%或15% w/w經丙基甲基 纖維素。 在特定實施例中,該第一層可選擇性包含粒化劑、填 料、分解劑、潤滑劑及助滑劑中之一或多種。此外,在特 定實施例中,該第二層可選擇性進一步包含粒化劑、填料、 黏結劑、潤滑劑、及助滑劑中之—或多種。 同於a玄第一層及/或第二層之代表性粒化劑可選自由 共帕吡酮(copovidone)及澱粉所組成之群組。然而較佳為澱 粉。用於該第一層及/或第二層之代表性填料可選自以下所 組成之群組;喷霧乾燥乳糖、預膠化澱粉、糊精、麥芽糖 及微纖維狀纖維素。然而,較佳為微纖維狀纖維素。用於 該第一層及/或第二層之代表性潤滑劑可選自以下所組成 之群組;硬脂基反丁稀二酸納、硬脂酸鎂、硬脂酸約、硬 脂酸、氫化植物油或諸如此類。然而,較佳為硬脂基反丁 17 200927196 烯二酸鈉。用於該第一層及/或第二層之代表性助滑劑可選 自以下所組成之群組:膠態二氧化矽、滑石或諸如此類。 然而較佳為膠態二氧化矽。用於該第一層之代表性分解劑 可選自以下所組成之群組:交聯之聚乙烯咣咯酮 5 (crosP〇vid〇ne)、乙醇酸鈉澱粉、海藻酸鈉及交聯之羧甲基 纖維素(croscarmelose)鈉。然而較佳為交聯之羧甲基纖維素 鈉。用於該第二層之代表性黏結劑可選自以下所組成之群 組:聚氧化乙烯、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖 維素、聚卡巴費爾(polycarbophil)及共帕吡酮。然而較佳為 1〇共帕吡酮。已知只要不違背本發明之範圍及精神,為熟悉 本項技藝者所熟知之其它添加劑當然可包含在本發明該雙 層組成物内。 在一實施例中,該第一及第二層具有以下組成。該第 層(快速釋放層)包含自約70%至約90% w/w乙醯胺苯 5酚,自約5%至約15% w/w澱粉、自約1至約4% w/w微結晶 狀纖維素、自約1%至約3% w/w交聯之羧甲基纖維素鈉'自 約0.5%至約2% w/w硬脂基反丁烯二酸鈉、及自約〇1%至約 w/w膠態二氧化矽。該第二層(持續釋放層)包含自約 4〇%至約60% w/w乙醯胺苯酚、自約5%至約15% w/w特拉嗎 2〇 寥 賈、自約5%至約1〇% w/w澱粉、自約1%至約6% w/w微結晶 狀纖維素、自約5%至約25% w/w交聯性高直鏈殿粉、自約 5%至約15% w/w羥丙基曱基纖維素、自約〇%至約5% w/w 共帕吼酮、自約0.5%至約2% w/w硬脂基反丁烯二酸鈉、及 自約0.1%至約1% w/w膠態二氧化石夕。 200927196 已知本發明該等雙層組成物可以呈多種形狀及形式, 例如鍵劑、囊片或卵形物,且可經覆膜或未經覆膜。然而 較佳為錢劑。 用於製備本發明該等雙層錠劑之代表性調配方法如 5 下.藉、/見合COMPAP®-L(得自 Mallinckrodt Chemical Inc.)(乙 酿胺笨酚與澱粉之混合物)、膠態二氧化矽、微結晶狀纖維 素、及硬脂基反丁烯二酸鈉而形成該第一層(快速釋放層) 之組成物。藉混合COMPAP®-L、膠態二氧化矽、微結晶狀 ® 纖維素、Contramid®(Labopharm Inc” Laval, Canada)、特拉 10嗎竇HCl、聚維酮(plasdone)S-630、羥丙基甲基纖維素、及 硬脂基反丁烯二酸鈉而形成該第二層(持續釋放層)之組成 物。利用Piccola™雙層製片機(SMI Inc.,NJ,USA),使用該 第一及第二層之組成物以製備該雙層錠劑。該等雙層錠劑 之較佳硬度在190至250牛頓(Newton)之範圍。 15 已知該等組成物可用於治療需要止痛之哺乳動物,例 如人類。例如該等組成物可用以處理急性痛。該方法包括 © 投與文中所述之該等組成物中之一種,其含有有效量之特 拉嗎竇及乙醯胺苯盼。當以可包括,例如一錠劑或多錠劑 之單一團式劑量對該哺乳動物(例如人類)投與時,該雙層組 20 成物可獲得⑴初投藥後,在約半小時内得到有效血漿之乙 醯胺苯酚濃度並在初投藥後,可持續至少約12小時,及(u) 初投藥後,得到有效血漿之特拉嗎竇濃度,歷時至少約12 小時。 現在可藉以下實例而闡明本發明,該等實例僅用於閣 19 200927196 明且無意限制本發明之範圍。 實例 實例1 在本實例中,係製備雙層組成物,亦即組成物1及組成 5物2,且於37±0.5。(:下在250毫升磷酸二氫鉀(PH 6.8)中以每 分鐘20次浸數在如u.S.P. 30中所述2υ·5·Ρ·第ΠΙ型裝置内 進行測試,費時一小時後,移除該初磷酸鉀溶液並以250毫 升新的磷酸二氫鉀(pH 6.8)取代,費時11小時以表示該等雙 層組成物之活體外釋放性質。 0 使用表4内所述之組份以製備第一代表性雙層組成物 (亦稱為組成物1)。表4A描述該快速釋放層之配方,表4B描 述該持續釋放層之配方,而表4C描述以該完整錠劑之百分 率為基準計之各組份的含量。 表4A-組成物1之快速釋放層 成份 層(毫克) 層f~ 乙醯胺苯酚 260.0 84.T—~ 澱粉 28.89 9Λ~~~~ 微結晶狀纖維素 7.24 23 交聯之羧甲基纖維素鈉 6.14 2.0~~~ 硬脂基反丁烯二酸鈉 4.62 lS~~ 膠態二氧化矽 1.54 0.5 FD&C Yellow 6 0.12 αδ 總計 308.55 100~~ 200927196 表4B-組成物丨之持續釋放層 k份 — 層(毫克) 層% 乙醯胺苯酚 390.0 53.5 澱粉 43.33 5.9 特拉嗎竇HC1 75.0 10.3 '"微結晶狀纖維素: 17.29 2.4 CONTRAMID® 145.0 19.9 羥丙基甲基纖維素 43.5 6.0 硬脂基反丁稀二酸納 10.95 1.5 膠態二氧化矽 3.63 0.5 總計 728.7 100 表4C-各組份在該完整錠劑内之百分率 成份 錠劑(毫克) 錠劑% 乙醯胺苯酚 650.0 62.7 特拉嗎竇HC1 75.0 7.2 澱粉 72.22 7.0 微結晶狀纖維素 24.53 2.4 交聯之羧曱基纖維素鈉 6.44 0.6 硬脂基反丁烯二酸鈉 15.57 1.5 膠態二氧化矽 5.17 0.5 FD&C Yellow 6 0.12 0.0 CONTRAMID® 1 145.0 14.0 羥丙基甲基纖維素 43.5 4.2 總計 1037.25 100 5 組成物1之製法如下:混合各層之組份,然後使用
Piccola™雙層製片機(SMI Inc” NJ,USA)產生該雙層錠 劑。所形成雙層錠劑之硬度在190至250牛頓之範圍内。 製成後’在上述條件下使用該U.S.P.(第ΠΙ型裝置)以測 定乙醯胺苯酚及特拉嗎竇之活體外釋放特性。結果摘述在 10第2圖中。乙醯胺苯酚釋放%係由實心圓圈表示,而特拉嗎 竇釋放率係空心三角形表示。根據第2圖,係在第一小時内 21 200927196 釋放至少50%乙醯胺苯酚,然而在剩下的11小時内釋放剩 下的乙醯胺苯酚。在約前30分鐘内,以突然釋放的動力學 形式釋放乙醯胺苯酚,其後以準零階釋放動力學形式釋 放。在整個12小時内,特拉嗎竇係以第一階動力學形式釋放。 5 使用表5内所述之組份製備第二雙層組成物(亦即組成 物2)。表5A描述該快速釋放層之配方,表5B描述組成物2 之該持續釋放層的配方,而表5C描述以該完整錠劑之百分 率為基準計,各組份之含量。 10 表5A-組成物2之快速釋放層 成份 層(毫克) 層% 乙醯胺苯酚 195.0 84.4 澱粉 21.66 9.4 微結晶狀纖維素 6.16 2.7 交聯之羧甲基纖維素鈉 4.62 2.0 硬脂基反丁烯二酸鈉 2.31 1.0 膠態二氧化矽 1.16 0.5 FD&C Yellow 6 0.09 0.0 總計 231.0 100 表5B-組成物2之持續釋放層 成份 層(毫克) 層% 乙醯胺苯酚 455 54.2 澱粉 50.55 6.0 特拉嗎竇HC1 75.0 8.9 微結晶狀纖維素 36.85 4.4 CONTRAMID® 84.0 10.0 羥丙基甲基纖維素 92.4 11.0 共帕11比酮 33.6 4.0 硬脂基反丁烯二酸鈉 8.4 1.0 膠態二氧化矽 4.2 0.5 總計 840.0 100 22 200927196 表5C-各組份在該完整錠劑内之百分率 成份 錠劑(毫克) 錠劑% 乙醯胺苯酚 650.0 60.7 特拉嗎竇HC1 75.0 7.0 澱粉 72.21 6.7 微結晶狀纖維素 43.01 4.0 交聯之羧甲基纖維素鈉 4.62 0.4 硬脂基反丁烯二酸鈉 10.71 1.0 膠態二氧化矽 5.36 0.5 FD&C Yellow 6 0.09 0.01 CONTRAMID® 84.0 7.8 羥丙基甲基纖維素 92.4 8.6 共帕a比酮 33.6 3.1 總計 1071 100 如組成物1所述製備組成物2。如上文組成物1所述測定 乙醯胺苯酚及特拉嗎竇之活體外釋放特性且結果摘述在第 5 3圖内。乙醢胺苯酚釋放率係由實心圓圈表示且特拉嗎竇釋 放率係由空心三角形表示。根據第3圖,係在第一小時内釋 放至少40%乙醯胺苯酚,然而在剩下的11至11.5小時内釋放 剩下的乙醯胺苯酚。藉使用本組成物,係在約前30分鐘内 以突然釋放動力學形式釋放乙醯胺苯酚,繼而在剩下的時 10 間内以準零階釋放動力學形式釋放。在整個12小時内,特 拉嗎竇係以第一階釋放動力學形式釋放。 實例2 本實例表示以時間為變數,乙醯胺苯酚及特拉嗎竇自 該等雙層組成物之相對釋放。更詳細地,研究組成物2自實 15 例1之相對活體外釋放動力學以測定這兩種成份之釋放是 否可彼此協同作用。 23 200927196 Θ已知,根據臨床前研究,於乙醯胺麵對特 重ΐ比小於5.7 : 1下,咸信藉各活性成份而 :之 緩解具 協同性 緩解具加成性。然、而,於乙酿胺苯盼對特拉嗎^性 大於5.7 . 1下,咸信藉各活性成份而獲得之治療性比 比 第4圖表示乙醜胺笨紛及特拉嗎竇以叫 釋放的比例。在前30分鐘内,乙_苯盼對特拉^ 例為約25]。12小時後,該比例降至約8:1。 10
該釋放動力學顯示乙酿胺苯盼可快速釋放,-火 對哺乳動物投與時,可提供快速止痛。此外,乙酿胺^ 及特拉嗎竇之釋放動力學表示甚至在投與單1量^本, 整個12小時内,其可提供持續釋放。 實例3 本實例描述對許多個體投與組成物1後,特抵嗎f、〇 15去曱基特拉嗎竇_、及乙醯胺苯酚(ApAp)之活體 濃度含量。其結果示於第5圖内。 ❹ 更詳細地,係在17個健康的雄性及雌性試驗者體内進 仃開放標記、隨機取樣、三方交叉試驗。於禁食條件下, 在投與單-、雙-鍵劑劑量之組成物j(各錠劑含有乃毫克特 拉嗎竇HC1及650毫克乙酿胺苯盼)後,經過一段時間後在得 自π個試驗者之血漿中測定特拉嗎竇(見第5八圖)、魈1(見第 5B圖)、及APAP(見第5C圖)之平均濃度(±SD)。如第4圖申 所示’該等活體内試驗顯示乙醯胺苯酚之Tmax為約3〇分鐘至 約一小時。其後,血漿之乙醯胺苯酚濃度接著在下23小時 24 200927196 内逐漸下降。特拉嗎竇及Ml之Tmax為約4至約6小時。其後, 該血漿之特拉嗎竇及Ml濃度在接下來的3〇至32小時逐漸 下降。 第6圖涵蓋在禁食條件下投與⑴單一、雙_錠劑之組成 5物〗(各錠劑含有75毫克特拉嗎竇HC1及650毫克乙醯胺苯 酌·)(實心圓圈)或(ii)間隔6小時投與之兩、雙_錠劑劑量之 Ultracet®錠劑(各錠劑含有37.5毫克特拉嗎竇及325毫克乙 醯胺苯酚)(實心三角形)後,血漿之特拉嗎竇(見第6八圖)、 〇 Ml(見第6B圖)及APAP(見第6C圖)濃度。表示使用組成物i 10所獲得之血漿濃度的相同數據係在第5及6圖中以曲線圖表 示。其結果證明與間隔6小時投與之兩各別劑量之ultracet® 錠劑比較’使用單一劑量之組成物1可獲得治療上有效之血 漿特拉嗎竇及乙酿胺苯盼濃度,歷時12小時。 實例4 15 本實例描述對許多個體單一投與組成物2後,活體内血 漿之特拉嗎竇、Ml、及APAP含量。其結果示於第7圖内。 ® 於禁食條件下’在投與單一、雙-錠劑劑量之組成物2(各 錠劑含有75毫克特拉嗎竇HC1及650毫克乙醯胺苯酚)後,經 過一段時間在得自17個個體之血漿中測定特拉嗎竇(見第 20 7A圖)、Ml(見第7B圖)、及APAP(見第7C圖)之平均濃度 (土SD)。如第7圖所示,該等活體内試驗顯示乙醯胺苯酚之 Tmax為約30分鐘至約一小時。其後,血漿之乙醯胺苯酚濃度 接著在下23小時内逐漸下降。特拉嗎竇及為約4 至約6小時。其後,該血漿之特拉嗎竇及Ml濃度在接下來 25 200927196 的30至32小時逐漸下降。 第8圖涵蓋在禁食條件下投與⑴單一、雙-錠劑之組成 物2(各錠劑含有75毫克特拉嗎竇HC1及650毫克乙醯胺笨 酚)(實心圓圈)式(ii)間隔6小時投與之兩、雙-錠劑劑量之 5 Ultracet®錠劑(各錠劑含有37.5毫克特拉嗎竇及325毫克乙 醯胺苯酚)(實心三角形)後,血漿之特拉嗎竇(見第8A圖)、
Ml(見第8B圖)及APAP(見第8C圖)濃度。表示使用組成物2 所獲得之相同數據係在第7及8圖中以曲線圖表示。 這些結果’如實例2中所述之結果,證明與間隔6小時 © 10 投與之兩各別劑量之Ultracet®錠劑比較,使用單一劑量之 組成物2可獲得治療上有效之血漿特拉嗎竇及乙醯胺苯酚 濃度,歷時12小時。 第9圖表示在接受組成物1(見實例3)及組成物(本實例) 之個體的血漿内之乙醯胺苯酚:特拉嗎竇的重量比。投藥 15後,30分鐘至1小時後,最高重量比為200 : 1,其後在接下 來的5至6小時内該重量比下降。投藥後,血漿内之乙醯胺 苯盼:特拉嗎寶的重量比大於6 :丨,歷時至少12小時,具 〇 有不同的活體外釋放特性之組成物1及組成物2(見第3圖)在 投藥後’仍可提供很類似的血漿濃度特性,歷時20小時。 20复^ 本實例表示甚至當本發明該雙層組成物再分成較小亞 單位元時’所形成之亞單位具有與衍生彼等之完整錠劑相 同之釋放動力學。 將實例1之組成物的3個雙層錠劑切成一半以產生兩相 26 200927196 等亞單位,各亞單位兼具有第一層(該快速釋放層)及第二層 (該持續釋放層)。該藥物之釋放動力學後在如實例工中所述 之U.S.P.第III型裝置内測定且比較該釋放動力學與得自^ 整錠劑之釋放動力學。其結果示於第10圖内,其中第1〇Α 5圖表示乙醯胺苯盼之釋放動力學,而第1〇B圖表示特拉嗎寶 之釋放率。各半片錠劑之釋放%係相對於該完整錢劑 重量歸一化。 其結果證明該等完整錠劑與半片鍵劑之乙酿胺苯盼釋 放動力學(第10A圖)本質上相同。類似地,該其整竣劑與半 1〇片錠劑之特拉嗎竇釋放動力學(第1〇B圖)本質上相同。這此 曲線之類似因數為至少50。該完整劑型與其亞單位元^ 差異因數小於約I5%。這些結果顯示可將本發明該等雙層 組成物對切成較小劑型且不會影響任一活性成份之釋放動 力學。 15 可併入本案作為參考之資料 文中有關之專利及科學文件的全文實際上各在此併入 本案以為參考資料。 雖然本發明業經其較佳實施例而闡明,但是已知只要 不違背如附加申請專利範圍内之定義的本發明精神及範 20圍,本發明有意涵蓋其廣泛方面。 【圖式簡單說*明】 第1圖為本發明之代表性雙層組成物的圖示; 第2圖為闡明表示使用usp裝置第m型釋放乙酿胺苯 物或特拉嗎竇(△)’歷時12小時之代表性完整雙層組成 27 200927196 物(實例1之組成物)的活體外溶解特性之曲線圖; 第3圖為闡明表示使用U.S.P.裝置第m型釋放乙醯胺苯 酚(·)或特拉嗎竇(△)’歷時12小時之代表性完整雙層組成 物(實例1之組成物2)的活體外溶解特性之曲線圖; 5 第4圖為表示在U.S.P.第III型裝置内以時間為變數,自 實例1之組成物或實例2之組成物(_·_)釋放之乙醯胺 苯酚對特拉嗎竇的比率。虛線表示乙醯胺笨酚對特拉嗎竇 之比率(以臨床前研究為基準計,約5·7: υ,在該比率以上, 咸信該等活性成份之作用具協同性且在該比率以下,咸信 ❹ 10該等活性成份之作用具協同性且在該比率以下,咸信該等 活性成份之作用具加成性; 第5A-5C圖為闡明於禁食條件下,在單一、雙錠劑劑 量之組成物1(各錠劑含有75毫克特拉嗎竇及65〇毫克乙醯 胺苯酚)後,特拉嗎竇(第5Α圖)、0-去曱基特拉嗎竇(Μ1)(第 15 5Β圖)、及乙醯胺苯酚(ΑΡΑΡ)(第5C圖)之活體内平均血漿濃 度的曲線圖; 第6A-6C圖為闡明在⑴於禁食條件下,單一、雙錠劑 0 劑量之組成物1(各錠劑含有75毫克特拉嗎竇及65〇毫克乙 醯胺苯酚)(·)或(ii)於禁食條件下,雙、雙錠劑劑量之 20 Ultracet@鍵劑(各錠劑含有37.5毫克特拉嗎竇HC1及325毫克 乙醯胺苯酚)’各劑量分隔6小時(▲)後,特拉嗎竇(第6A 圖)、〇-去甲基特拉嗎竇(M1)(第沾圖)、及乙醯胺苯酚 (APAP)(第6C圖)的活體内平均血漿濃度(±SD)之曲線圖; 第7A-7C圖為闡明於禁食條件下,在單一、雙錠劑劑 28 200927196 量之組成物2(各錠劑含有75毫克特拉嗎竇及65〇毫克乙醯 胺苯酚)後,特拉嗎竇(第7A圖)、〇_去甲基特拉嗎竇(M1)(第 7B圖)、及乙醯胺笨酚(ApAp)(第7(:圖)之活體内平均血漿濃 度(土SD)的曲線圖; 5 第8A-8C圖為闡明在⑴於禁食條件下,單一、雙_錠劑 劑量之組成物2(各錠劑含有75毫特拉嗎竇及65〇毫克乙醯 胺苯盼)(·)或⑼於禁食條件下,雙、雙_錠劑劑量之Ultracet® 錠劑(各錠劑含有37.5毫克特拉嗎竇HC1及325毫克乙醯胺 © 苯酚),各劑量分隔6小時(▲)後,特拉嗎竇(第8A圖)、〇- 10去甲基特拉嗎竇(Ml)(第8B圖)及乙醯胺苯酚(第8C圖)之活 體内平均血漿濃度(±SD)的曲線圖; 第9圖為闡明在投藥後,以時間為變數之組成物1(_令_) 或組成物2(-·-)投藥後,乙醯胺苯酚:特拉嗎竇在血漿内之 重量比的曲線圖;及 15第10A-10B圖為闡明使用第出型裝置自實例1之組成物2釋 放乙醯胺苯酚(第10A圖)或特拉嗎竇(第10B圖)之曲線圖, ® 其中得自該等完整錠劑之活性成份的釋放動力學係以 表示’而得自藉將完整鍵劑分成一半而產生之一半鍵劑的 活性成份之釋放動力學係以-▲-表示。 【主要元件符號說明】 (無) 29
Claims (1)
- 200927196 七、申請專利範圍: 1. 一種用來遞送特拉嗎竇及乙醯胺苯酚之雙層組成物,該 雙層組成物包含: a. 可界定該組成物之快速釋放部份且包含乙醯胺苯酚之 第一層;及 b. 可界定該組成物之持續釋放部份且包含乙醯胺苯酚、 特拉嗎竇、及交聯性高直鏈澱粉之第二層,其中,當於37°C下在250毫升磷酸二氫鉀(pH 6.8)中以 每分鐘20次浸數在U.S.P.第III型裝置内進行測試,費時 一小時後移除該溶液並以250毫升新的磷配二氫鉀(pH 6.8)取代,費時11小時,該乙醯胺苯酚及特拉嗎竇係以 下述動力學釋放 時間(小時) 乙醯胺苯酚 釋放%(重量比) 特拉嗎竇 釋放%(重量比) 1 30-60 <35 4 60-90 45-65 8 80-90 <90 12 >90 >902. 如申請專利範圍第1項之組成物,其中該雙層組成物之 單一團式藥可獲得⑴初投藥後,在約半小時内得到有效 血漿之乙醯胺苯酚濃度並在初投藥後,可持續至少約12 小時,及(ii)初投藥後,得到有效血漿之特拉嗎竇濃度, 歷時至少約12小時。 3. —種用來遞送特拉嗎竇及乙醯胺苯酚之雙層組成物,該 雙層組成物包含: 30 200927196 a. 可界定該組成物之快速釋放部份且包含乙醯胺苯酚之 第一層;及 b. 可界定缝成物之持賴放部份且包含乙胺苯紛、 特拉嗎竇、及交聯性高直鏈澱粉之第二層, 其中,該雙層組成物當對哺乳動物投與時,可釋放 該乙醯胺笨酚及特拉嗎竇,因此對該哺乳動物投與 後,在該哺乳動物之血漿中的乙醯胺笨酚:特拉嗎竇 之重量比為至少6 : i歷時至少12小時。 4.如申叫專利範圍第丨項之組成物,其中該第二層進一步 包含羥丙基曱基纖維素。 5·如申請專利範圍第丨項之組成物,其中該第—層包含粒 化劑、填料、分解劑、潤滑劑、及助滑劑中之一或多種。 如申叫專利範圍第1_5項中任一項之組成物,其中該第 二層包含粒化劑、填料、黏結劑、潤滑劑、及助滑劑中 之一或多種。 7·如申凊專利範圍第5或6項之組成物其中該粒化劑係選 自由共帕吡酮及澱粉所組成之群組。 8.如申5f專利範圍第咏項之組成物,其中該填料係選自 由乳糖、預膠化㈣、崎、麥芽糖及微_狀纖維素 所組成之群組。 •如U利la®第5或6項之組成物,其巾制滑劑係選 自由硬月B酸鎖硬月旨酸舞、硬脂酸、硬脂基反丁稀二酸 鈉、及#化植物油所組成之群組。 申明專利範圍第5或6項之組成物,其中該助滑劑係選 31 200927196 自由滑石及膠態二氧切所组成之群組。 申專利範圍第5項之組成物,其中該分解劑係選自 交聯之聚乙稀魏綱、乙醇酸納澱粉、海蕩酸納及交 聯之羧曱基纖維素鈉所組成之群組。 申明專利範圍第6項之組成物,其巾該黏結劑係選自 聚氧化乙埽、甲基纖維素、經丙基纖維素、經乙基纖 維素、聚卡巴菲爾及共帕„比_所組成之群組。 13.如申請專利第13、5、6、似12項巾任—項之組 成物,其中該第二層包含自約5% w/w至約3〇% w/w交聯 ❹ 性高直鏈殿粉。 14·如申請專利範圍第1-3、5、6、11及12項中任一項之組 成物,其中⑴該第一層包含自約1〇%該乙醯胺苯盼且該 第二層包含約90%該乙醯胺苯酚,⑴)該第一層包含約 15%該乙醯胺苯酚且該第二層包含約85%該乙醯胺苯 酚’(iii)該第一層包含約20%該乙醯胺苯酚且該第一層 包含約80%該乙醯胺苯酚’(iv)該第一層包含約25%該乙 酿胺苯紛且該第二層包含約75%該乙醯胺苯盼,(v)該第 Ο -層包含約30%該乙醯胺笨酚且該第二層包含約70%該 乙醯胺苯盼,(vi)該第一層包含約35%該乙醯胺苯酴且 該第二層包含約65%該乙醯胺笨酚,(vii)該第一層包含 約40%該乙醯胺苯酚且該第二層包含約60%該乙醯胺苯 酚,(viii)該第一層包含約45%該乙醯胺苯酚且該第二層 包含約55%該乙醯胺苯酚,(ix)該第一層包含約50%該乙 醯胺苯酚且該第二層包含約50%該乙醯胺笨酚,(X)該第 32 200927196 一層包含約55%該乙醯胺苯酚且該第二層包含約45%該 乙醯胺苯酚,(xi)該第一層包含約6〇%該乙醯胺苯酚且 該第二層包含約40%該乙醯胺苯酚,(xii)該第一層包含 約65%該乙醯胺苯酚且該第二層包含約35%該乙醯胺苯 酚,或(xiii)該第一層包含約70%該乙醯胺苯酚且該第二 層包含約30%該乙酿胺苯酿。 ❹ ❹ 15.如申請專利範圍第^、5、6、11及12項中任一項之組 成物,其中⑴該第一層包含約50%該特拉嗎竇且該第二 層包含約50%該特拉嗎竇,⑼該第一層包含約45%該特 拉嗎竇且該第二層包含約55%該特拉嗎竇,(出)該第— 層包含約娜該特拉嗎竇且該第二層&含約6〇%該特拉 嗎竇,⑽該第-層包含約35%該特拉嗎寶且該第二層 匕3約65%該特拉嗎竇,⑺該第一層包含約3⑽該特拉 嗎寶且該第二層包含約观該特拉嗎竇,⑽該第-層 包含約25%該特拉嗎竇且該第二層包含約75%該特拉嗎 竇,(vii)該第—層包含約2〇%該特拉嗎寶且該第二層包 含約8〇%該特拉嗎竇,_)該第-層包含約15%該特拉 嗎竇且該第二層包含約85%該特拉嗎竇,⑽該第—層 包含約1G%該料嗎竇且該第二層包含約娜該特拉嗎 竇(X)該第層包含約5%該特拉嗎寶且該第二層包含 約95%該特拉嗎竇,或⑽該第一層包含約0%該特技嗎 寶且該第二層包含約100%該特拉嗎竇。 16·如申請專利範圍第〜5、6、狀12項中任一項之組 f物其中該第—層包含自約70%至約90% w/w乙醯胺 + 乂第〜層包含自約至約60% w/w乙酿胺笨 33 200927196 紛及自約5%至約15% w/w特拉嗎竇。 17. —種用來遞送特拉嗎竇及乙醯胺苯酚之雙層組成物,該 雙層組成物包含: a. 可界定該組成物之快速釋放部份且包含以下組份之第 一層:自約70%至約90% w/w乙醯胺苯紛、自約5%至 約15% w/w殿粉、自約1 %至約4% w/w微結晶狀纖維 素、自約1%至約3% w/w交聯之羧甲基纖維素鈉、自約 0.5%至約2% w/w硬脂基反丁稀二酸鈉、及自約ο ι%至 約1% w/w膠態二氧化梦;及 b. 鄰接該第一層且可定義該組成物之持續釋放部份並包 含以下組份之第二層:自約40%至約60% w/w乙醯胺苯 酚、自約5%至約I5% w/w特拉嗎竇、自約5%至約25% w/w交聯性高直鏈澱粉、自約5%至約1〇%殿粉、自約 1%至約6% w/w微結晶狀纖維素、自約5%至約15% w/w 經丙基甲基纖維素、自約〇%至約5% w/w共帕吨嗣、自 約0.5%至約2% w/w硬脂基反丁稀二酸納、及自約0.1% 至約1 % w/w膠態二氧化石夕。 18. 如申請專利範圍第1-17項中任一項之組成物,其中該雙 層組成物之溶劑可接近表面可界定使該組成物沿著刻 痕斷裂以產生兩亞單位元之該刻痕。 19. 如申请專利範圍第18項之組成物,其中就乙醯胺苯酚及 特拉嗎竇而g ’該等亞單位中之至少一個具有與衍生其 之該完整組成物實質上相同之釋放動力學。 20. 如申明專利把圍第19項之組成物,其中該等亞單位中之 200927196 至少一個及衍生其之該組成物的溶解特性具有至少50 之相似性因數。 21. 如申請專利範圍第1-3、5、6、11、12、17-20項中任一 項之組成物,其中在12小時内,自該雙層組成物所釋放 之乙醯胺苯酚;特拉嗎竇的重量比大於約6 : 1。 22. —種如申請專利範圍第1-3、5、6、11、12、17-20項中 任一項之組成物,其適用於提供哺乳動物之止痛,歷時 至少12小時。 23. —種如申請專利範圍第1-21項中任一項之組成物在製備 用於提供哺乳動物止痛,歷時至少12小時之藥物的用途。 ❹ 35
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WO2012007159A2 (en) | 2010-07-14 | 2012-01-19 | Grünenthal GmbH | Novel gastro-retentive dosage forms |
CN102670542A (zh) * | 2011-03-17 | 2012-09-19 | 北京天衡药物研究院 | 盐酸曲马多渗透泵控释片 |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US9050335B1 (en) | 2011-05-17 | 2015-06-09 | Mallinckrodt Llc | Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
US10702485B2 (en) | 2011-07-09 | 2020-07-07 | Syntrix Biosystems Inc. | Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol |
JP6255474B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2017-12-27 | マリンクロッド エルエルシー | 機能的割線を有する即時放出用の乱用抑止性固体剤形 |
DE102013009114A1 (de) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Franz Gerstheimer | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen |
KR101710792B1 (ko) * | 2015-07-14 | 2017-02-28 | 주식회사 유영제약 | 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물 |
US9980900B2 (en) * | 2015-12-22 | 2018-05-29 | Revogenex Ireland Ltd | Intravenous administration of tramadol |
US9693949B1 (en) * | 2015-12-22 | 2017-07-04 | Revogenex Ireland Ltd | Intravenous administration of tramadol |
EP3694557B1 (en) * | 2017-10-13 | 2022-04-13 | Altus Formulation Inc. | Starch-based release modifying excipients and pharmaceutical compositions derived therefrom |
GB2567493B (en) | 2017-10-13 | 2019-12-18 | Altus Formulation Inc | Starch-based release modifying excipients and pharmaceutical compositions derived therefrom |
US11000488B2 (en) | 2019-03-22 | 2021-05-11 | Syntrix Biosystems Inc. | Treating pain using desmetramadol |
DE102021210130A1 (de) * | 2021-09-14 | 2023-03-16 | Robert Bosch Gesellschaft mit beschränkter Haftung | Fluidleitvorrichtung für einen Scheibenwischer |
Family Cites Families (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
US5004613A (en) * | 1987-07-27 | 1991-04-02 | Mcneil-Ppc, Inc. | Oral sustained release pharmaceutical formulation and process |
US4968509A (en) * | 1987-07-27 | 1990-11-06 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
US4820522A (en) * | 1987-07-27 | 1989-04-11 | Mcneilab, Inc. | Oral sustained release acetaminophen formulation and process |
US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
US5603956A (en) * | 1990-11-27 | 1997-02-18 | Labopharm Inc. | Cross-linked enzymatically controlled drug release |
CA2041774C (en) * | 1990-11-27 | 1994-04-19 | Mircea A. Mateescu | Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
HU219332B (hu) | 1991-09-06 | 2001-03-28 | Mcneilab Inc | Transz-(+)-2-[(dimetil-amino)-metil]-1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexanolt és acetaminofent tartalmazó szinergetikus gyógyszerkészítmények |
US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
US5616343A (en) * | 1993-03-25 | 1997-04-01 | Labopharm, Inc. | Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets |
NZ260408A (en) * | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
IL110014A (en) * | 1993-07-01 | 1999-11-30 | Euro Celtique Sa | Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics |
IT1264696B1 (it) * | 1993-07-09 | 1996-10-04 | Applied Pharma Res | Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata |
DE4329794C2 (de) * | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
US6210714B1 (en) * | 1993-11-23 | 2001-04-03 | Euro-Celtique S.A. | Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating |
GB9519363D0 (en) * | 1995-09-22 | 1995-11-22 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical formulation |
AUPN605795A0 (en) * | 1995-10-19 | 1995-11-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Analgesic pharmaceutical composition |
US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
US5807575A (en) * | 1997-02-14 | 1998-09-15 | Rougier Inc. | Manufacture of cross-linked amylose useful as a excipient for control release of active compounds |
BE1011045A3 (fr) * | 1997-03-14 | 1999-04-06 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques pour la liberation controlee de substances actives. |
FR2772615B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2002-06-14 | Lipha | Comprime multicouche pour la liberation instantanee puis prolongee de substances actives |
US6284273B1 (en) * | 1998-02-24 | 2001-09-04 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds |
US6245357B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-06-12 | Alza Corporation | Extended release dosage form |
US6156342A (en) * | 1998-05-26 | 2000-12-05 | Andex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral dosage form |
IT1301966B1 (it) * | 1998-07-30 | 2000-07-20 | Zambon Spa | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica |
US6245387B1 (en) * | 1998-11-03 | 2001-06-12 | Diamon-Fusion International, Inc. | Capped silicone film and method of manufacture thereof |
ATE313319T1 (de) * | 1999-03-31 | 2006-01-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Vorgelatinierte stärke in einer formulierung mit gesteuerter freigabe |
SK287105B6 (sk) | 1999-12-20 | 2009-12-07 | Schering Corporation | Dvojvrstvový orálny dávkový prostriedok s predĺženým uvoľňovaním |
US6761895B2 (en) * | 2000-04-17 | 2004-07-13 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug delivery system for averting pharmacokinetic drug interaction and method thereof |
GB0009522D0 (en) * | 2000-04-19 | 2000-06-07 | Smithkline Beecham Plc | Composition |
US6955821B2 (en) * | 2000-04-28 | 2005-10-18 | Adams Laboratories, Inc. | Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients |
US6607748B1 (en) | 2000-06-29 | 2003-08-19 | Vincent Lenaerts | Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture |
EP1322303A1 (en) * | 2000-10-03 | 2003-07-02 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Delivery system for multi-pharmaceutical active materials at various release rates |
US20020106408A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-08-08 | Johnatan Bacon | Prolamin-based sustained-release compositions and delayed-onset compositions |
US6968551B2 (en) * | 2001-06-11 | 2005-11-22 | John Hediger | System and user interface for generation and processing of software application installation instructions |
US20030092724A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-05-15 | Huaihung Kao | Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic |
US8329217B2 (en) * | 2001-11-06 | 2012-12-11 | Osmotica Kereskedelmi Es Szolgaltato Kft | Dual controlled release dosage form |
KR100522239B1 (ko) | 2002-07-16 | 2005-10-18 | 주식회사 서울제약 | 아세트아미노펜을 함유하는 제어방출성의 경구용 제제 |
WO2004026308A1 (fr) * | 2002-09-21 | 2004-04-01 | Shuyi Zhang | Compose d'acetamidophenol et de tramadol a liberation prolongee |
ATE400819T1 (de) * | 2002-10-25 | 2008-07-15 | Labopharm Inc | Zubereitungen mit kontrollierter freisetzung |
TWI319713B (en) * | 2002-10-25 | 2010-01-21 | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy | |
US8487002B2 (en) * | 2002-10-25 | 2013-07-16 | Paladin Labs Inc. | Controlled-release compositions |
CA2419349A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-08-20 | Geoffrey Lambert | A modular display holder for a card |
ATE544447T1 (de) * | 2003-09-26 | 2012-02-15 | Alza Corp | Arzneistoffcoating mit hohem wirkstoffanteil sowie methoden zu dessen herstellung |
US20080031901A1 (en) * | 2004-09-24 | 2008-02-07 | Abbott Laboratories | Sustained release monoeximic formulations of opioid and nonopioid analgesics |
US20060172006A1 (en) * | 2003-10-10 | 2006-08-03 | Vincent Lenaerts | Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy |
CN1926728A (zh) * | 2004-01-07 | 2007-03-07 | 光谱物理学公司 | 工业用直接二极管泵浦超快速放大器系统 |
US7622137B2 (en) * | 2004-05-21 | 2009-11-24 | Accu-Break Technologies, Inc. | Dosage forms contained within a capsule or sachet |
US8541026B2 (en) * | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
US20060257473A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Porranee Puranajoti | Extended release tablet |
WO2007025005A2 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release formulations of nalbuphine |
ES2620293T3 (es) * | 2005-09-09 | 2017-06-28 | Paladin Labs Inc. | Composición de liberación sostenida de fármacos |
WO2007103113A2 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Pozen Inc. | Dosage forms for administering combinations of drugs |
US20070237816A1 (en) * | 2006-04-06 | 2007-10-11 | David Finkelstein | Acetaminophen formulation for joint pain relief |
-
2008
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