CN105232532A - 维生素c和维生素k的组合及其用途 - Google Patents

Abstract

本文提供了一种用于治疗、预防或控制个体中的骨质溶解的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

Description

维生素C和维生素K的组合及其用途

本申请是申请日为2010年07月19日、申请号为201080039404.1、名称为“用于治疗骨质溶解或延长假体移植物的维生素C和维生素K以及它们的组合物”的发明申请的分案。

相关申请的交叉参考

本申请要求2009年7月20日提交的美国临时申请No.61/227,041的优先权，在此引入其全部公开内容作为参考。

领域

本文提供的是一种用于治疗、预防或控制个体中的骨质溶解的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

背景

假体关节置换是一种常见的手术过程，全球每年至少有1百万个关节置换体被植入(Bullough，J.JointBoneSurg.(Br)1994，76，687-688)。然而，在10年之内，大约10％的假体关节置换失败。大多数情况下，这些失败是由于在正常活动中产生从人工植入体表面脱离的金属磨粒所触发的不利生物反应。这种生物反应可能会导致相邻组织和植入体所连接的骨的炎症性刺激，造成致人虚弱的疼痛，并且在某些情况下，需要昂贵的二次修复手术(Bae，J.BoneJointSurg.B1981，63，435-440；Kovacik等人，Clin.Orthop.Relat.Res.2003，379，186-194；和Tuan，J.Am.Acd.Ortho.Surg.2008，16，S42)。

因此，需要对于延长假体移植物的功能寿命和治疗与假体移植物相关的无菌性骨质溶解的有效疗法。

发明内容

本文提供的是一种用于治疗、预防或控制个体中的骨质溶解的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，所述骨质溶解是无菌性骨质溶解。在另一个实施方案中，所述骨质溶解由炎症引起。在另一个实施方案中，所述骨质溶解由个体中的假体移植物引起。在另一个实施方案中，所述骨质溶解由个体中的假体移植物的颗粒碎片引起。在某些实施方案中，用含有约500mgL-抗坏血酸钠和约5mg1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠的胶囊口服治疗个体。在另一个实施方案中，所述炎症与骨或与骨有关的软骨或组织相关联或影响它们。

本文还提供的是一种治疗、预防或控制与个体中的假体移植物有关的炎症的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，所述炎症与个体中的假体移植物的颗粒碎片有关。在某些实施方案中，用含有约500mgL-抗坏血酸钠和约5mg1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠的胶囊口服治疗个体。

本文还提供的是一种治疗、预防或控制个体中的假体移植物引起的炎症的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，所述炎症由个体中的假体移植物的颗粒碎片引起。在某些实施方案中，用含有约500mgL-抗坏血酸钠和约5mg1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠的胶囊口服治疗个体。

本文还提供的是一种增长个体中的假体移植物的功能寿命的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，用含有约500mgL-抗坏血酸钠和约5mg1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠的胶囊口服治疗个体。

本文提供的是一种治疗、预防或控制个体中的假体移植物引起的NFκB-介导的病症、紊乱或疾病的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，治疗、预防或控制的NFκB-介导的病症、紊乱或疾病由个体中的假体移植物的颗粒碎片引起。在某些实施方案中，用含有约500mgL-抗坏血酸钠和约5mg1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠的胶囊口服治疗个体。

本文提供的是一种减少暴露于假体颗粒碎片的细胞中的NFκB产生的方法，包括使所述细胞与有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物接触。

本文提供的是一种增强暴露于假体颗粒碎片的细胞的增殖的方法，包括使所述细胞与有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物接触。

附图说明

图1示出对暴露于金属颗粒的人滑膜成纤维细胞的细胞存活率的影响。

图2示出对暴露于金属颗粒的人滑膜成纤维细胞中的NFκB水平的影响。

图3示出对暴露于金属颗粒的人滑膜成纤维细胞中的细胞因子/趋化因子水平的影响。

具体实施方式

为方便理解本文披露的内容，一些术语定义如下。

一般来说，此处使用的命名和本文所述的有机化学、药物化学、生物化学、生物学和药理学等的实验程序是本领域中众所周知的和常用的那些。除非另有说明，此处所用的所有技术和科学术语一般具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。

针对诸如核酸分子、多肽、宿主细胞等生物材料使用的术语“天然存在的”或“原生的”是指在自然界中发现的并且没有人为操纵的材料。相似地，“非天然存在的”或“非原生的”是指不是在自然界中发现的或者已经人为进行结构修饰或合成的材料。

术语“骨质溶解”是指骨组织的溶解或退化。在某些实施方案中，术语“骨质溶解”是指假体移植物引起的骨组织的溶解或退化，包括作为持续疾病过程的一部分的骨组织的主动吸收或溶解。

术语“核因子κB”和“NFκB”在本文中互换使用，是指含有Rel同源性(RH)结构域的转录因子的Rel家族的成员或其变体，例如，记载在Carpenter等人，Ann.Rev.Biochem.1987，56，881-914中。NFκB的例子包括但不限于RelA(p65)、c-Rel、p50、p52和果蝇dorsal和Dif的基因产物。NFκB变体包括与原生NFκB基本上同源的蛋白，即，与原生NFκB的氨基酸序列相比，具有一个或多个天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或替换的蛋白(例如，NFκB衍生物、同源物和片段)。NFκB变体的氨基酸序列与原生NFκB至少约80％相同、至少约90％相同或至少约95％相同。在某些实施方案中，NFκB是其p65或变体。

术语“NFκB-介导的病症、紊乱或疾病”是指以不当的NFκB活性(例如，活性比正常的小或大)为特征的病症、紊乱或疾病。不当的NFκB功能活性可能是由于在通常不表达NFκB的细胞中NFκB表达、增加的NFκB表达或细胞内活化程度引起的，从而导致例如炎性和免疫相关的紊乱或疾病；或者减少的NFκB表达引起的。NFκB-介导的病症、紊乱或疾病可以是由不当的NFκB活性完全或部分介导的。在某些实施方案中NFκB-介导的病症、紊乱或疾病是指NFκB活性的调控导致对于基础病症或紊乱的一些影响，例如，NFκB拮抗剂或激动剂导致至少一些正在接受治疗的患者中的某种改善。

术语“个体”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人类)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“个体”和“患者”互换使用，例如，用于指哺乳动物个体，如人个体，在一个实施方案中，指人。

术语“治疗”的含义包括减轻或消除紊乱、疾病或病症，或与紊乱、疾病或病症相关的一种或多种症状；或减轻或消除紊乱、疾病或病症的病灶。

术语“预防”的含义包括延缓和/或解除紊乱、疾病或病症和/或其伴随症状的发作；阻止个体获得紊乱、疾病或病症；或减少个体获得紊乱、疾病或病症的风险。

术语“控制”是指防止或减缓病症、紊乱或疾病或其一种或多种症状(例如，疼痛)的进展、蔓延或恶化。有时，个体得益于预防剂或治疗剂的有益效果不会导致病症、紊乱或疾病的治愈。在一个实施方案中，术语控制是指防止或减缓骨质溶解的疼痛的进展、蔓延或恶化。

术语“接触”是指使治疗剂和细胞或组织在一起，从而由于这种接触产生生理和/或化学效果。接触可以在体外、离体或体内发生。在一个实施方案中，治疗剂与细胞培养物中的细胞接触(体外)，以确定治疗剂对细胞的作用。在另一个实施方案中，治疗剂与细胞或组织的接触包括向具有待被接触的细胞或组织的个体施用治疗剂。

术语“治疗有效量”和“有效量”的含义包括当施用时足以防止正在接受治疗的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状发展或在一定程度上减轻的化合物或化合物的组合的量。术语“治疗有效量”或“有效量”也指足以引起研究人员、兽医、医生或临床医师所寻求的生物分子(例如，蛋白、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人的生物或医学响应的化合物量。

术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理上可接受的载体”或“生理上可接受的赋形剂”是指药学上接受的材料、组合物或运载体，如液体或固体填料、稀释剂、溶剂或封装材料。在一个实施方案，“药学上可接受的”每种成分是指与药剂配方的其他成分兼容，并且适用于与人和动物的组织或器官接触，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应、免疫原性或其他问题或并发症，相当于合理的利益/风险比。参见，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版；LippincottWilliams&Wilkins：Philadelphia，PA，2005；HandbookofPharmaceuticalExcipients，第6版；Rowe等人，Eds.，ThePharmaceuticalPressandtheAmericanPharmaceuticalAssociation：2009；和HandbookofPharmaceuticalAdditives，第3版；Ash和AshEds.，GowerPublishingCompany：2007；PharmaceuticalPreformulationandFormulation，第2版；GibsonEd.，CRCPressLLC：BocaRaton，FL，2009。

术语“约”或“大约”是指由本领域技术人员确定的可以接受的误差，其部分取决于如何测量或确定值。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在1、2、3或4个标准偏差之内。在某些实施方案中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％之内。

术语“活性成分”和“活性物质”是指被单独施用或与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合施用至个体以治疗、预防或缓解病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物。本文中所用的“活性成分”和“活性物质”可以是此处所述的化合物的光学活性异构体。

术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”是指被施用至个体以治疗、预防或缓解病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。

术语是指含有L-抗坏血酸盐和1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸盐的药物组合物。在某些实施方案中，术语是指其中L-抗坏血酸盐与1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸盐的重量比为100或200的药物组合物。

术语“烷基”是指直链或支链的饱和单价烃基，其中烷基可以按本文所述的任选地被取代。除非另有说明，术语“烷基”还包括直链和支链的烷基。在某些实施方案中，烷基是具有1～20(C_1-20)、1～15(C_1-15)、1～10(C₁-₁₀)或1～6(C_1-6)个碳原子的直链的饱和单价烃基，或3～20(C_3-20)、3～15(C_{3- 15})、3～10(C_3-10)或3～6(C_3-6)个碳原子的支链的饱和单价烃基。本文中所用的直链的C_1-6和支链的C_3-6烷基也被称为“低级烷基”。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有异构体形式)、正丙基、异丙基、丁基(包括所有异构体形式)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构体形式)和己基(包括所有异构体形式)。例如，C_1-6烷基指1～6个碳原子的直链的饱和单价烃基或3～6个碳原子的支链的饱和单价烃基。

术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的直链或支链的单价烃基，在一个实施方案中，含有1～5个碳-碳双键。烯基可以按本文所述的任选被取代。本领域技术人员可以理解，术语“烯基”还包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或者，“E”和“Z”构型。除非另有说明，本文中所用的术语“烯基”包括直链的和支链的烯基。例如，C_2-6烯基指2～6个碳原子的直链的不饱和单价烃基或3～6个碳原子的支链的不饱和单价烃基。在某些实施方案中，烯基是2～20(C_2-20)、2～15(C_2-15)、2～10(C_2-10)或2～6(C_2-6)个碳原子的直链的单价烃基或3～20(C_3-20)、3～15(C_3-15)、3～10(C_3-10)或3～6(C_3-6)个碳原子的支链的单价烃基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基和4-甲基丁烯基。

术语“炔基”是指含有一个或多个碳-碳三键的直链或支链的单价烃基，在一个实施方案中，含有1～5个碳-碳三键。炔基可以按本文所述的任选被取代。除非另有说明，术语“炔基”还包括直链的和支链的炔基。在某些实施方案中，炔基是2～20(C_2-20)、2～15(C_2-15)、2～10(C_2-10)或2～6(C_2-6)个碳原子的直链的单价烃基或3～20(C_3-20)、3～15(C_3-15)、3～10(C_3-10)或3～6(C_{3- 6})个碳原子的支链的单价烃基。炔基的例子包括但不限于乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH₂C≡CH)。例如，C_2-6炔基指2～6个碳原子的直链的不饱和单价烃基或3～6个碳原子的支链的不饱和单价烃基。

术语“任选被取代”用于指基团，如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基或烷氧基，可以被独立地选自例如以下的一个或多个取代基取代：(a)烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基；和(b)卤素、氰基(-CN)、硝基(-NO₂)、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^bR^c、-C(NR^a)NR^bR^c、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)OR^a、-OC(O)NR^bR^c、-OC(＝NR^a)NR^bR^c、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-OS(O)NR^bR^c、-OS(O)₂NR^bR^c、-NR^bR^c、-NR^aC(O)R^d、-NR^aC(O)OR^d、-NR^aC(O)NR^bR^c、-NR^aC(＝NR^d)NR^bR^c、-NR^aS(O)R^d、-NR^aS(O)₂R^d、-NR^aS(O)NR^bR^c、-NR^aS(O)₂NR^bR^c、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^bR^c和-S(O)₂NR^bR^c，其中每个R^a、R^b、R^c和R^d独立地是(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-7环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^b和R^c与它们连接的氮原子一起形成杂芳基或杂环基。除非另有说明，本文中所用的可以被取代的所有基团均是“任选被取代”。

在某些实施方案中，“光学活性”和“对映异构体活性”是指对映异构体过量不低于约50％、不低于约70％、不低于约80％、不低于约90％、不低于约91％、不低于约92％、不低于约93％、不低于约94％、不低于约95％、不低于约96％、不低于约97％、不低于约98％、不低于约99％、不低于约99.5％或不低于约99.8％的分子集合。在某些实施方案中，按相关外消旋物总重量计，化合物包括约95％或更多的目标对映异构体和约5％或更少的不优选的对映异构体。

在描述光学活性化合物时，前缀R和S用来表示分子绕其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用来表示该化合物的光学旋转，即由光学活性化合物旋转的偏振光面的方向。(-)前缀表明该化合物是左旋的，即化合物使偏振光面向左或逆时针方向旋转。(+)前缀表明该化合物是右旋的，即化合物使偏振光面向右或顺时针方向旋转。然而，光学旋转的符号，(+)和(-)不涉及到分子的绝对构型，R和S。

术语“溶剂化物”指本文提供的化合物或其盐，其还包括化学计量或非化学计量量的通过非共价的分子间力结合的溶剂。如果溶剂是水，则溶剂化物是水合物。

术语“无铬”是指含有不超过100ppm、50ppm、20ppm、10ppm、5ppm、2ppm、1ppm、0.1ppm、10bpm或1bpm的铬的化学品(例如，化合物或组合物)。在一个实施方案中，术语“无铬”是指含有不超过10ppm的铬的化学品。在另一个实施方案中，术语“无铬”是指含有不超过5ppm的铬的化学品。在另一个实施方案中，术语“无铬”是指含有不超过2ppm的铬的化学品。在另一个实施方案中，术语“无铬”是指含有不超过1ppm的铬的化学品。在另一个实施方案中，术语“无铬”是指含有不超过1ppm的铬的化学品。可以使用本领域技术人员公知的常规技术来确定铬含量，例如，电感耦合等离子体(ICP)技术。

维生素C

本文中所用的术语“维生素C”是指L-抗坏血酸或其药学上可接受的盐；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。维生素C也称作L-木糖型抗坏血酸、3-氧代-L-古洛呋喃内酯(烯醇型)、L-3-氧代苏己糖醛酸内酯、抗坏血病维生素、cevitamicacid、adenex、allercorb、ascorin、ascorteal、ascorvit、cantan、cantaxin、catavinC、cebicure、cebion、cecon、cegiolan、celaskon、celin、cenetone、cereon、cergona、cescorbat、cetamid、cetabe、cetemican、cevalin、cevatine、cevex、cevimin、ce-vi-sol、cevitan、cevitex、cewin、ciamin、cipca、concemin、C-vin、daviamonC、duoscorb、hybrin、laroscorbine、lemascorb、planavitC、proscorbin、redoxon、ribena、scorbacid、scorbu-C、testascorbic、vicelat、vitacee、vitacimin、vitacin、vitascorbol和xitix。

在一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸。在另一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸的药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

制备药学上可接受的盐中使用的适合碱包括但不限于无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，如伯、仲、叔和季脂肪族和芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、胆碱、二甲基乙醇胺、乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和氨基丁三醇。

在一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸的碱或碱土金属的盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸的钠、钾、钙或镁盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸钠或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸钠，也称作维生素C钠、ascorbin、sodascorate、natrascorb、cenolate、ascorbicin或cebitate。在另一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸钾或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸镁或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素C是L-抗坏血酸镁。

在某些实施方案中，本文提供的维生素C是D-抗坏血酸或药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

在某些实施方案中，或本文提供的维生素C是无铬的。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素C含有不超过100ppm、50ppm、20ppm、10ppm、5ppm、2ppm、1ppm、0.1ppm、10bpm或1bpm的铬。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素C含有不大于10ppm的铬。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素C含有不大于5ppm的铬。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素C含有不大于2ppm的铬。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素C含有不大于1ppm的铬。

维生素K

本文中所用的术语“维生素K”是指式I或II的2-甲基-1,4-萘醌衍生物：

或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种以上非对映异构体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；其中R¹是烷基、烯基、炔基或-SO₃H；和R²是羟基或氨基。

在某些实施方案中，本文提供的维生素K是维生素K₁、维生素K₂、维生素K₃、维生素K₄、或维生素K₅，或其混合物。

在一个实施方案中，本文提供的维生素K是维生素K₁或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。维生素K₁也称作叶绿醌，[R-[R*,R*-(E)]]-2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基-2-十六碳烯基)-1,4-萘二酮、2-甲基-3-植基-1,4-萘醌、3-植基甲萘醌、phytomenadione、植物甲萘醌、aqua-merphyton、konakion、mephyton、mono-day、veda-K₁和veta-K₁。

在另一个实施方案中，本文提供的维生素K是维生素K₂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。维生素K₂也称作menaquinone、2-甲基-3-全反式-聚戊烯基-1,4-萘醌。维生素K₂的一些非限制例子包括menaquinone4，也称作维生素K₂₍₂₀₎；menaquinone6，也称作维生素K₂₍₃₀₎；和menaquinone7，也称作维生素K₂₍₃₅₎。

在另一个实施方案中，本文提供的维生素K是维生素K₃或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。维生素K₃也称作甲萘醌、2-甲基-1,4-萘二酮、2-甲基-1,4-萘醌、menaphthone、维生素K₂₍₀₎、kanone、kappaxin、kayklot、kayquinone、klottone、kolklot和thyloquinone、1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸和1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠。

在一个实施方案中，本文提供的维生素K是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素K是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸盐(也称作甲萘醌亚硫酸氢盐)或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。制备药学上可接受的盐中使用的适合碱包括但不限于无机碱，如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，如伯、仲、叔和季脂肪族和芳香族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、胆碱、二甲基乙醇胺、乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡萄糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和氨基丁三醇。

在一个实施方案中，本文提供的维生素K₃是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸的碱或碱土金属盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素K₃是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸的钠、钾、钙或镁盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素K₃是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素K₃是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钾或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素K₃是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸镁或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素K₃是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠。在另一个实施方案中，本文提供的维生素K₃是无水1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠。在另一个实施方案中，本文提供的维生素K₃是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠水合物。在另一个实施方案中，本文提供的维生素K₃是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠三水合物。

在某些实施方案中，本文提供的维生素K是维生素K₄或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。维生素K₄也称作甲萘氢醌、2-甲基-1,4-萘二醇、2-甲基-1,4-萘并氢醒、2-甲基-1,4-萘醌醇和二氢维生素K₃。

在某些实施方案中，本文提供的维生素K包括维生素K₃和维生素K₄或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在某些实施方案中，本文提供的维生素K是维生素K₅或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。维生素K₅也称作4-氨基-2-甲基-1-萘酚、4-氨基-2-甲基-1-萘酚、1-羟基-2-甲基-4-氨基萘、2-甲基-4-氨基-1-羟基萘、2-甲基-4-氨基-1-萘酚、3-甲基-4-羟基-1-萘基胺和新卡明。

在某些实施方案中，本文提供的维生素K是无铬的。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素K含有不超过100ppm、50ppm、20ppm、10ppm、5ppm、2ppm、1ppm、0.1ppm、10bpm或1bpm的铬。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素K含有不大于10ppm的铬。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素K含有不大于5ppm的铬。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素K含有不大于2ppm的铬。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素K含有不大于1ppm的铬。

在某些实施方案中，本文提供的维生素K是无铬维生素K₃。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素K₃含有不超过100ppm、50ppm、20ppm、10ppm、5ppm、2ppm、1ppm、0.1ppm、10bpm或1bpm的铬。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素K₃含有不大于10ppm的铬。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素K₃含有不大于5ppm的铬。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素K₃含有不大于2ppm的铬。在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素K₃含有不大于1ppm的铬。

在某些实施方案中，本文提供的维生素K是无铬1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠。在某些实施方案中，无铬1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠含有不超过100ppm、50ppm、20ppm、10ppm、5ppm、2ppm、1ppm、0.1ppm、10bpm或1bpm的铬。在某些实施方案中，无铬1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠含有不大于10ppm的铬。在某些实施方案中，无铬1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠含有不大于5ppm的铬。在某些实施方案中，无铬1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠含有不大于2ppm的铬。在某些实施方案中，无铬1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠含有不大于1ppm的铬。

在某些实施方案中，本文提供的无铬维生素K₃通过美国专利No.6,468,414中记载的铈介体电化学技术(CETECH^TM)制备，在此引入该专利全部公开内容作为参考。可选择地，无铬维生素K₃可从商业来源获得，如PRO-K^TM(LonzaGroupLtd，Switzerland)。

药物组合物：维生素C和K的组合

在一个实施方案中，本文提供的是药物组合物，其含有(a)维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，连同(b)维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物还含有药学上可接受的运载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。

在另一个实施方案中，本文提供的是药物组合物，其含有(a)维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及(b)无铬维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物还含有药学上可接受的运载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。

在另一个实施方案中，本文提供的是药物组合物，其含有(a)无铬维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及(b)无铬维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物还含有药学上可接受的运载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。

另一个实施方案中，本文提供的是无铬药物组合物，其含有(a)维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及(b)维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物还含有药学上可接受的运载体、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。

在某些实施方案中，本文提供的药物组合物是无铬的。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物含有不超过100ppm、50ppm、20ppm、10ppm、5ppm、2ppm、1ppm、0.1ppm、10bpm或1bpm的铬。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物含有不大于10ppm的铬。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物含有不大于5ppm的铬。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物含有不大于2ppm的铬。在某些实施方案中，本文提供的药物组合物含有不大于1ppm的铬。

在一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中维生素C与维生素K的重量比为约1～约500、约4～约500、约10～约500、约50～约500、约25～约250或、50～约200、约50～约150或约80～约120。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中维生素C与维生素K的重量比为约1、约2、约4、约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240或约250。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中维生素C与维生素K的重量比为约100。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中维生素C与维生素K的重量比为约200。

在一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中维生素C与维生素K的摩尔比为约1～约500、约4～约500、约10～约500、约25～约250或约50～约200、约50～约150或约80～约120。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中维生素C与维生素K的摩尔比为约1、约2、约4、约10、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、约100、约110、约120、约130、约140、约150、约160、约170、约180、约190、约200、约210、约220、约230、约240或约250。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中维生素C与维生素K的摩尔比为约100。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中维生素C与维生素K的摩尔比为约200。

本文提供的药物组合物可以配制成用于口服、胃肠外和表面施用的各种剂型。药物组合物也可以配制成为修饰释放剂型，包括延时的-、扩展的-、延长的-、持续的-、脉冲的-、受控的-、加速的-、快速的-、靶向的-、程序化的-释放和胃滞留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，同上；Modified-ReleaseDrugDeliverTechnology，Rathbone等人，Eds.，DrugsandthePharmaceuticalScience，MarcelDekker，Inc.：NewYork，NY，2003；Vol.126)。

在一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成口服施用剂型。在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成胃肠外施用剂型。在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成静脉施用剂型。在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成表面施用剂型。在另一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成局部注射剂型。

在一个实施方案中，本文提供的药物组合物配制成胶囊。在一个实施方案中，所述胶囊含有约10mg～约1,000mg、约25mg～约900mg、约50mg～约800mg、约100mg～约700mg、约200mg～约600mg、约300mg～约600mg或约400mg～约600mg的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和约0.1mg～约10mg、约1mg～约9mg、约2mg～约8mg、约3mg～约7mg或约4mg～约6mg的维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，所述胶囊含有约400mg～约600mg的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和约4mg～约6mg的维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，所述胶囊含有约200mg、约300mg、约400、约500、约600mg、约700mg、约800mg或约900mg的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg或约10mg的维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，所述胶囊含有约500mg的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和约5mg的维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，所述胶囊基本上由以下物质构成：维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；和维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素C是L-抗坏血酸或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素C是L-抗坏血酸的碱或碱土金属盐，或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素C是L-抗坏血酸的钠、钾、钙或镁盐，或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素C是L-抗坏血酸钠。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素C是L-抗坏血酸镁。

在一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素K是维生素K₃，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素K是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素K是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸的碱或碱土金属盐，或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素K是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸的钠、钾、钙或镁盐，或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素K是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠，或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素K是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钾，或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素K是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸镁，或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素K是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素K是无水1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素K是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠水合物。在另一个实施方案中，在本文提供的药物组合物中的维生素K是1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠三水合物。

在一个实施方案中，所述胶囊含有约500mgL-抗坏血酸钠和约5mg1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠或其水合物。在另一个实施方案中，所述胶囊含有约500mgL-抗坏血酸镁和约5mg1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠或其水合物。在另一个实施方案中，所述胶囊含有约500mgL-抗坏血酸钠和约5mg无水1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠。在另一个实施方案中，所述胶囊含有约500mgL-抗坏血酸钠和约5mg1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠三水合物。在另一个实施方案中，所述胶囊含有约500mgL-抗坏血酸镁和约5mg无水1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠。在另一个实施方案中，所述胶囊含有约500mgL-抗坏血酸镁和约5mg1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠三水合物。

在一个实施方案中，所述胶囊基本上由以下物质组成：维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，所述胶囊基本上由以下物质构成：维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K₃，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，所述胶囊基本上由以下物质构成：L-抗坏血酸钠和1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠或其水合物。在另一个实施方案中，所述胶囊基本上由以下物质构成：L-抗坏血酸镁和1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠或其水合物。在另一个实施方案中，所述胶囊基本上由以下物质构成：L-抗坏血酸钠和无水1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠。在另一个实施方案中，所述胶囊基本上由以下物质构成：L-抗坏血酸钠和1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠三水合物。在另一个实施方案中，所述胶囊基本上由以下物质构成：L-抗坏血酸镁和无水1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠。在另一个实施方案中，所述胶囊基本上由以下物质构成：L-抗坏血酸镁和1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠三水合物。

本文提供的药物组合物还可以按本领域技术人员已知的来配制。含有维生素C和K的药物组合物的一些例子记载于美国专利No.7,091,241中，在此引入其全部公开内容作为参考。

本文提供的药物组合物可以以单位-剂量形式或多-剂量形式提供。本文中所用的单位-剂量形式指物理上分散的单位，适于施用至个体，例如，人和动物个体，并按本领域已知的独立包装。每个单位-剂量含有足以产生所需治疗效果的预定量的活性成分以及所需的药物载体或赋形剂。单位-剂量形式的例子包括安瓿、注射剂和单独包装的片剂和胶囊。单位-剂量形式可以分次或多次施用。多-剂量形式是在一个容器中包装的多个相同单位-剂量形式，以分离的单位-剂量形式施用。多-剂量形式的例子包括小瓶、片剂或胶囊瓶、或者品脱或加仑瓶。

本文提供的药物组合物可以一次施用，或在时间间隔多次施用。应该理解，精确剂量和治疗时间可以随正在接受治疗的患者的年龄、体重和病症变化，并且可以利用已知的测试方案或者从体内或体外试验或诊断数据外推来经验确定。应该进一步理解，对于任何特定的个体，具体给药方案应该根据个人的需要和施用或监督制剂施用的人员的专业判断随时间调整。

A.口服施用

本文提供的口服施用的药物组合物可以以固体、半固体或液体的口服施用剂型提供。本文中所用的口服施用还包括口腔、舌和舌下施用。适合的口服剂型包括但不限于片剂、速溶片、咀嚼片、胶囊剂、丸剂、条剂、药片、止咳糖、锭剂、药包、小药丸、药用口香糖、颗粒剂、散装粉、泡腾或非泡腾粉末或颗粒、口服雾、溶液、乳剂、悬浮液、圆圆、喷剂、药酒和糖浆。除了活性成分之外，药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘结剂、填料、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、滑动剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮和分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸和二氧化碳的来源。

粘结剂或制粒剂赋予片剂凝聚力，以确保片剂在压缩后完好无损。适合的粘结剂或制粒剂包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉(例如，STARCH1500)；明胶；糖类，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如洋槐、藻酸、藻、爱尔兰苔提取、潘瓦尔胶、盖提胶、依莎贝果外皮的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP胶)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状黄氏胶和瓜尔豆胶；纤维素类，如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如VICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMCCorp.，MarcusHook，PA)；和其混合物。适合的填料包括但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、dextrates、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预糊化淀粉和其混合物。本文提供的药物组合物中的粘结剂或填料量随制剂类型变化，并可以由本领域技术人员容易地确定。粘结剂或填料在本文提供的药物组合物中可以为约50～约99重量％。

适合的稀释剂包括但不限于磷酸氢钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和粉状糖。某些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇，当以足够量存在时，可以赋予一些压缩片剂各种性能，允许通过咀嚼在嘴中崩解。这种压缩片剂可以用作咀嚼片。本文提供的药物组合物中的稀释剂量随制剂类型变化，并可以由本领域技术人员容易地确定。

适合的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素类，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；藻酸；树胶类，如瓜尔豆胶和VeegumHV；柑橘纸浆；交联纤维素类，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交联吡咯烷酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如淀粉乙醇酸钠；波拉克林钾、淀粉；如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；aligns；其混合物。崩解剂在本文提供的药物组合物中的量随制剂类型变化，并可以由本领域技术人员容易地确定。本文提供的药物组合物中的崩解剂量随制剂类型变化，并可以由本领域技术人员容易地确定。本文提供的药物组合物可以含有约0.5～约15％或约1～约5重量％的崩解剂。

适合的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇类，如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松；硅石或硅胶，如200(W.R.GraceCo.，Baltimore，MD)和(CabotCo.ofBoston，MA)；和其混合物。本文提供的药物组合物可以含有约0.1～约5重量％的润滑剂。

适合的滑动剂包括但不限于胶体二氧化硅、(CabotCo.ofBoston，MA)和无石棉滑石粉。适合的着色剂包括但不限于任何经批准认证的溶于水的FD&C染料和在氧化铝水合物上悬浮的不溶于水的FD&C染料和色淀和其混合物。色淀是由水溶性染料吸附到重金属水合氧化物上组合，导致不溶性的染料形式。适合的调味剂包括但不限于从诸如水果等植物中提取的天然香料，并产生愉快味觉的化合物的合成混合物，如薄荷油和水杨酸甲酯。适合的甜味剂包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和诸如糖精和天冬氨酰苯丙氨酸甲酯等人造甜味剂。适合的乳化剂包括但不限于明胶、刺槐、黄氏胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(20)、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80(80)和三乙醇胺油酸酯。适合的悬浮和分散剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、黄氏胶、Veegum、刺槐、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的防腐剂包括但不限于甘油、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。适合的润湿剂包括但不限于丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和月桂醇聚氧乙烯醚。适合的溶剂包括但不限于甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。乳液中使用的适合的非水性液体包括但不限于矿物油和棉籽油。适合的有机酸包括但不限于柠檬酸和酒石酸。适合的二氧化碳的来源包括但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。

应该理解，许多载体和赋形剂可以发挥多种功能，即使在同一制剂中。

本文提供的口服施用的药物组合物可以作为压缩片剂、片剂粉碎物、咀嚼止咳糖、迅速溶解片剂、多压缩片剂、肠包衣片剂、糖衣或膜衣片剂提供。肠包衣片是用抵抗胃酸作用但在肠道内溶解或崩解的物质涂布的压缩片剂，从而在胃部的酸性环境中保护活性成分。肠包衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。糖衣片剂是用糖衣包围的压缩片剂，可用于盖住味道或气味和保护片剂不被氧化。膜衣片剂是用水溶性物质的薄层或膜覆盖的压缩片剂。膜衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸纤维素邻苯二甲酸酯。膜包衣赋予与糖衣相同的一般特性。多压缩片剂是由超过一个的压缩循环形成的压缩片剂，包括分层片剂和压涂或干涂的片剂。

片剂剂型可以从粉末、结晶或颗粒状形式的活性成分单独或与一种或多种本发明所述的载体或赋形剂(包括粘结剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合来制备。调味剂和甜味剂特别用于形成咀嚼片和止咳糖。

本文提供的口服施用的药物组合物可作为软或硬胶囊提供，可从明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制造。硬明胶胶囊，也被称作干填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分比另一部分更滑动，从而完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是一种柔软、球状壳，如明胶壳，通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以含有防腐剂以防止微生物生长。适合的防腐剂是如本文所述的那些，包括对甲苯甲酸甲酯和丙酯和山梨酸。本发明提供的液体、半固体、固体剂型可以封装在胶囊中。适合的液体和半固体剂型包括在碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。含有此类溶液的胶囊可以根据美国专利No.4,328,245、4,409,239和4,410,545描述的制备。本领域技术人员已知的是，胶囊也可以被涂布，从而改变或维持活性成分的溶解。

本文提供的口服施用的药物组合物可以液体和半固体剂型提供，包括乳液、溶液、悬浮液、药酒和糖浆。乳液是一种两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，可以是水包油型或油包水型。乳液可以包括药学上可接受的非水液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可以包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括药学上可接受的乙缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)，例如，乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂，如丙二醇和乙醇。药酒是透明的、有甜味的水醇溶液。糖浆是糖的浓水溶液，例如蔗糖，也可以含有防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇中的溶液可以用足够量的药学上可接受的液体载体(例如，水)稀释，以方便施用。

其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本发明提供的活性成分和二烷基化的单或聚烷撑二醇的剂型，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧化剂，如丁基化的羟基甲苯(BHT)、丁基化的羟基茴香醚(BHA)、没食子酸、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、酸性亚硫酸盐、偏亚硫酸氢钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。

口服施用的本文提供的药物组合物也可以以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以如美国专利No.6,350,458所述制备。

本文提供的口服施用的药物组合物可以作为非泡腾或泡腾颗粒和粉末提供，以重配为液体剂型。非泡腾颗粒或粉末中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。泡腾颗粒或粉末中使用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳的来源。

着色剂和调味剂可用于上述所有剂型中。

本文提供的口服施用的药物组合物可以配制为立即或修饰释放剂型，包括延时的、持续的、脉冲的、受控的靶向的和程序化释放形式。

B.胃肠外施用

本文提供的药物组合物可以通过注射、输液或植入而胃肠外施用，从而局部或全身施用。本文中所使用的胃肠外施用包括静脉、动脉、腹腔、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉、滑膜内和皮下施用。

本文提供的胃肠外施用的药物组合物可以配制成适合于胃肠外施用的任何剂型，包括溶液、悬浮液、乳液、胶束、脂质体、微球面三角形、纳米系统以及在注射之前适合于溶液或悬浮液的固体形式。这种剂型可以根据药物科学领域技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，同上)。

用于胃肠外施用的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性运载体、水混溶性运载体、非水性运载体、抵抗微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、溶解度促进剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、隐蔽或螯合剂、抗冻剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。

适合的水性运载体包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸化的林格氏注射液。适合的非水性运载体包括但不限于蔬菜源的固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、椰子油的中链甘油三酯和棕榈籽油。适合的水混溶性运载体包括但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。

适合的抗菌剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、噻汞撒、苯扎氯铵(例如，氯化苄索)、对甲苯甲酸甲酯和丙酯和山梨酸。适合的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和葡萄糖。适合的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂是如本文所述的那些，包括酸性亚硫酸盐和偏亚硫酸氢钠。适合的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。适合的悬浮和分散剂是如本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。适合的乳化剂是如本文所述的那些，包括聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。适合的隐蔽或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚7-β-环糊精(CyDex，Lenexa，KS)。

当本文提供的药物组合物配制成用于多剂量施用时，多剂量胃肠外制剂必须含有抑菌或抑真菌浓度的抗菌剂。所有胃肠外制剂必须消毒，这是本领域中已知的并被实践。

在一个实施方案，胃肠外施用的药物组合物以易于使用的无菌溶液提供。在另一种实施方案中，药物组合物以无菌干的可溶性产品提供，包括冻干粉和皮下注射片剂，在使用之前用运载体重配。在另一个实施方案中，药物组合物以易于使用的无菌悬浮液提供。在另一个实施方案中，药物组合物以无菌干的不可溶性产品提供，在使用之前用运载体重配。在另一个实施方案中，药物组合物以易于使用的无菌乳液提供。

本文提供的胃肠外施用的药物组合物可以配制为立即释放剂型或修饰释放剂型，包括延时的、持续的、脉冲的、受控的靶向的和程序化释放形式。

药物组合物可以配制为悬浮液、固体、半固体或触变液体，作为植入的储库施用。在一个实施方案中，本文提供的胃肠外施用的药物组合物分散在固体内部基质中，被不溶于体液中但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。

适合的内部基质包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯或增塑或未塑化的聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的水凝胶)、胶原蛋白、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。

适合的外部聚合物膜包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。

C.表面施用

本文提供的药物组合物可以表面施用至皮肤、口或粘膜。本文中所使用的表面施用包括：真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道、呼吸系统和直肠施用。

本文提供的药物组合物可以配制成适于用于局部或全身效果的表面施用的任何剂型，包括乳液、溶液、悬浮液、霜剂、凝胶、水凝胶、药膏、尘粉、敷料、药酒、洗液、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、膜剂、气雾剂、灌注剂、喷雾剂、栓剂、绷带、真皮贴。本文提供的药物组合物的表面制剂还可以包括脂质体、胶束、微球、纳米系统和其混合物。

适用于本发明提供的表面制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性运载体、水混溶性运载体、非水性运载体、抵抗微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、溶解度促进剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、润湿或乳化剂、络合剂、隐蔽或螯合剂、渗透促进剂、抗冻剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。

药物组合物也可以通过电击、离子导入、声透入、超音波导入或微针或无针注射而表面施用，如POWDERJECT^TM(ChironCorp.，Emeryville，CA)和BIOJECT^TM(BiojectMedicalTechnologiesInc.，Tualatin，或)。

本文提供的药物组合物可以以药膏、霜剂和凝胶的形式提供。适合的药膏运载体包括油质或烃运载体，包括猪油、苯偶姻化的猪油、橄榄油、棉籽油和其他油、白凡士林；可乳化或吸收的运载体，如亲水性凡士林、羟基硬脂硫酸酯和无水羊毛脂；可除水的运载体，如亲水性药膏；水溶性药膏运载体，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液运载体，油：包水(W/O型)乳剂或水包油(O/W型)乳液，包括十六烷醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，同上)。这些运载体是润肤的，但一般需要加入抗氧化剂和防腐剂。

适合的霜剂可以是水包油或油包水型的。适合的霜剂运载体可以是可水洗的，并含有油相(乳化剂)和水相。油相也被称为“内部”相，一般由凡士林和诸如十六烷基或硬脂基醇等脂肪醇构成。水相的量一般但不一定超过油相，并一般含有保湿剂。霜剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。

凝胶是半固体的悬浮型系统。单相凝胶含有在液体载体内基本上均匀分布的有机大分子。适合的胶凝剂但不限于包括交联的丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧基聚烷撑和亲水性聚合物，如聚环氧乙烷、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，如黄氏胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以加入诸如醇或甘油等分散剂，或可以通过滴定、机械混合和/或搅拌分散胶凝剂。

本文提供的药物组合物可以以栓剂、阴道栓剂、探针、药膏或糊剂、糊剂、粉剂、敷料、霜剂、橡皮膏、避孕药、药膏、溶液、乳液、悬浮液、止血垫、凝胶、泡沫、喷雾剂或灌肠剂的形式直肠、尿道、阴道、阴道前庭施用。这些制剂可以使用Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(同上)中所述的常规方法制造。

直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入身体开孔的固体，在常温下固体但在体温下熔化或软化而在开孔内释放活性成分。当配制本文提供的药物组合物时直肠和阴道栓剂中使用的药学上可接受的载体包括基材或运载体，如硬化剂，在接近体温时产生熔点；和如本文所述的抗氧化剂，包括酸性亚硫酸盐和偏亚硫酸氢钠。适合的运载体包括但不限于可可脂(可可油)、甘油-明胶、聚乙二醇(聚氧乙烯乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白和黄蜡以及脂肪酸的甘油单、二和三酸脂的适宜混合物和水凝胶，如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸。也可以使用各种运载体的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压缩或成型来制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2～约3g。

本文提供的药物组合物可以以溶液、悬浮液、药膏、乳液、凝胶形成溶液、溶解用粉末、凝胶、眼插入物和移植物的形式眼内施用。

本文提供的药物组合物可以鼻内或通过吸入呼吸道施用。药物组合物可以气溶胶或溶液的形式提供，使用压力容器、泵、喷射器、雾化器(如使用电水动力学以产生薄雾的雾化器)或喷雾器单独或与诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷等适合的推进剂组合输送。药物组合物还可以作为喷射用的干粉单独或与惰性载体(如乳糖或磷脂)组合和滴鼻液提供。对于鼻内使用，粉末可以含有生物粘附剂，包括壳聚糖或环糊精。

压力容器、泵、喷射器、雾化器或喷雾器中使用的溶液或悬浮液可以配制以含有乙醇、水性乙醇或适合替代剂，用于分散、增溶或延长本发明提供的活性成分的释放；作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，如失水山梨醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。

本文提供的药物组合物可以微粉化至适于吸入输送的尺寸，如约50微米或更小，约10微米或更小。这种粒径的粒子可以使用本领域技术人员已知的粉碎方法制备，如螺旋气流磨、流化床气流磨、超临界流体加工形成纳米粒子、高压均质化或喷雾干燥。

吸入器或吹入器中使用的胶囊、泡罩和药筒可以配制成含有本文提供的药物组合物的混合粉末；适合的粉末基材，如乳糖或淀粉；及性能改善剂，如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水或一水合物的形式。其他适合的赋形剂或载体包括但不限于右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和藻糖。吸入/鼻内施用的本文提供的药物组合物可以进一步包括适合的风味剂，如薄荷醇和左旋薄荷脑；和/或甜味剂，如糖精和糖精钠。

用于表面施用的本文提供的药物组合物可以配制为立即释放剂型或修饰释放剂型，包括延时的、持续的、脉冲的、受控的靶向的和程序化释放形式。

D.修饰释放

本文提供的药物组合物可以配制为修饰释放剂型。本文中所用的，术语“修饰释放”指当通过相同的路径施用时，剂型中的活性成分的释放速率和位置不同于立即释放剂型。修饰释放剂型包括但不限于延时的-、扩展的-、延长的-、持续的-、脉冲的、受控的、加速的和快速的、靶向的、程序化释放和胃滞留剂型。可以使用本领域技术人员已知的各种修饰释放装置和方法制备修饰释放剂型中的药物组合物，包括但不限于基质控释装置、渗透控释装置、多粒子控释装置、离子交换树脂、肠包衣、多层包衣、微球、脂质体以及它们的组合。活性成分的释放速率也可以通过改变活性成分的粒子大小和多晶型来改变。

修饰释放的例子包括但不限于美国专利No.：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；和6,699,500中所述的那些。

1.基质控释装置

修饰释放剂型中的本文提供的药物组合物可以使用本领域技术人员已知的基质控释装置制造(参见，Takada等人，“EncyclopediaofControlledDrugDelivery”,Vol.2，MathiowitzEd.，Wiley，1999)。

在某些实施方案中，使用侵蚀基质装置配制修饰释放剂型中的本文提供的药物组合物，所述侵蚀基质装置是水可溶胀的、可侵蚀的或可溶解的聚合物，包括但不限于合成聚合物和天然聚合物及其衍生物，如多糖和蛋白。

形成侵蚀基质的材料包括但不限于甲壳素、壳聚糖、葡聚糖和茁霉多糖、胶琼脂、阿拉伯树胶、梧桐胶、刺槐豆胶、胶黄氏、卡拉胶、胶盖提、瓜尔豆胶、黄原胶和硬葡聚糖；淀粉，如糊精和麦芽糊精；亲水性胶体，如果胶；磷脂，如卵磷脂；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原蛋白；纤维素，如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、醋酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸(HPMCAT)和乙基羟基乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(RohmAmerica，Inc.，Piscataway，NJ)；聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和乙基-1-谷氨酸的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚D-(-)-3-羟丁酸；和其他丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸氯化物均聚物和共聚物。

在某些实施方案中，使用非侵蚀基质装置配制药物组合物。活性成分溶解或分散在惰性基质中，并主要通过在施用后扩散进惰性基质中释放出来。适用作非侵蚀基质装置的材料包括但不限于不溶性塑料，如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸本酯、氯化的聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化的尼龙、塑化的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷和硅树脂碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯；和脂肪化合物，如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酸酯。

在基质控释系统，可以控制所需的释放动力学，例如，通过采用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒子大小、活性成分与聚合物的比例以及组合物中的其他赋形剂或载体。

修饰释放剂型中的本文提供的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压缩、干或湿造粒然压缩、和熔化-造粒后压缩。

2.渗透控释装置

可以使用渗透控释装置制造修饰释放剂型中的本文提供的药物组合物，包括但不限于一室系统、二室系统、非对称膜技术(AMT)和挤出核心系统(ECS)。一般来说，这种装置具有至少两个组成部分：(a)含有活性成分的核心；和(b)带有至少一个输送端口并封装核心的半透膜。半透膜控制水从使用的环境到核心的流入，从而通过输送端口挤出而药物释放。

除了活性成分之外，渗透装置的核心任选地包括渗透剂，产生水从使用的环境输送进装置的核心的驱动力。一类渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。适合的作为渗透剂的水可溶胀的亲水性聚合物包括但不限于亲水性乙烯基和丙烯酸类聚合物、多糖(藻酸钙)、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联的PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯的共聚物、含有大的PEO嵌段的聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、卡拉胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶和淀粉乙醇酸钠。

另一类渗透剂是osmogens，其能够吸收水而影响周围涂层阻挡的渗透压梯度。适合的osmogens包括但不限于无机盐，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、和硫酸钠；糖类，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、藻糖和木糖醇；有机酸，如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸和酒石酸；尿素；和其混合物。

不同溶出度的渗透剂可被用来影响活性成分最初从剂型输送的迅速程度。例如，无定形糖如MANNOGEM^TMEZ(SPIPharma，Lewes，DE)可用于提供在最初几个小时的快速输送，以迅速产生所需的治疗效果，并逐步和连续释放其余量以在较长时期内保持治疗或预防效果的理想水平。在这种情况下，在这样的速率下释放活性成分，以代替代谢和分泌的活性成分的量。

核心还可以包括如本文所述的各种其他赋形剂和载体，以提高剂型的性能或促进稳定性或加工。

形成半透膜时使用的材料包括各种等级的丙烯酸酯类、乙烯类、醚类、聚酰胺类、聚酯类和纤维素衍生物，它们在生理学相关的pH下是水可渗透的和水不溶性的，或容易通过化学改变变成水不溶性的，如交联。形成包衣中使用的适合聚合物的例子包括塑化的、未塑化的和加强的醋酸纤维素(CA)、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、丙酸CA、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CA乙基氨基甲酸酯、CA甲基氨基甲酸酯、CA琥珀酸酯、醋酸纤维素偏苯三酸(CAT)、CA二甲基氨基醋酸酯、CA乙基碳酸酯、CA氯乙酸酯、CA乙基草酸酯、CA甲基磺酸酯、CA丁基磺酸酯、CA对甲苯磺酸酯、醋酸琼脂、直链淀粉三醋酸酯、β-葡聚糖醋酸酯、β-葡聚糖三醋酸酯、乙醛二甲基醋酸酯、刺槐豆胶的三醋酸酯、羟基化的乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚丙烯酸和酯及聚甲基丙烯酸和酯及其共聚物段、淀粉、葡聚糖、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜也可以是疏水性微孔膜，其中孔基本上充满了气体，没有被水性运载体浸湿，但水蒸汽可透过，如美国专利No.5,798,119中披露的。这种疏水性但水蒸汽可透过的膜通常由疏水性聚合物构成，如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜上的输送端口可以通过机械或激光钻孔在涂布后形成。输送端口也可以通过侵蚀水溶性材料的塞子或通过在核心的缩进上使膜的较薄部分破裂而原位形成。此外，输送端口可以在涂布过程中形成，如同在美国专利No.5,612,059和5,698,220披露的非对称膜涂层类型。

活性成分的释放总量和释放速率基本上可以通过半透膜的厚度和孔隙度、核心的组成以及输送端口的数量、大小和位置来调节。

渗透控释剂型中的药物组合物可以进一步包括如本文所述的额外的常规赋形剂或载体，以促进制剂的性能或加工。

渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，同上；Santus和Baker，J.ControlledRelease1995，35，1-21；Verma等人，DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy2000，26，695-708；Verma等人，J.ControlledRelease2002，79，7-27)。

在某些实施方案中，本文提供的药物组合物配制为AMT控释剂型，其包括涂布含有活性成分和其他药学上可接受的赋形剂或载体的核心的非对称渗透膜。参见，美国专利No.5,612,059和WO2002/17918。AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压缩、干燥造粒、湿造粒以及浸涂法。

在某些实施方案中，本文提供的药物组合物配制为ESC控释剂型，其包括涂布含有活性成分、羟乙基纤维素和其他药学上可接受的赋形剂或载体的核心的渗透膜。

3.多粒子控释装置

修饰释放剂型中的本文提供的药物组合物可以配制成多粒子控释装置，其包括多个粒子、颗粒剂或小球，直径约10μm～约3mm、约50μm～约2.5mm或约100μm～约1mm。可以通过本领域技术人员已知的方法制备这种多粒子，包括干湿造粒、挤出/滚圆、辊-压实、熔融-凝固和喷涂种子核心。参见，例如，MultiparticulateOralDrugDelivery；MarcelDekker：1994；和PharmaceuticalPelletizationTechnology，MarcelDekker：1989。

如本文所述的其他赋形剂或载体可以与药物组合物共混，以有助于加工和形成多粒子。由此产生的粒子本身可以构成多粒子装置或可以通过各种甩膜材料涂布，如肠衣聚合物、水可溶胀的和水溶性聚合物。多粒子可以被进一步处理成胶囊或片剂。

4.靶向输送

本文提供的药物组合物可以被配制成靶向特定组织、受体或将要治疗的个体的身体其他区域，包括脂质体-、加封红细胞-及抗体-基输送系统。其例子包括但不限于美国专利No.6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；和5,709,874中公开的那些。

使用方法

在一个实施方案中，本文提供了一种治疗、预防或控制个体中的假性肿瘤的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，所述假性肿瘤是多囊肾病。在某些实施方案中，所述假性肿瘤是多囊肝病。在某些实施方案中，所述假性肿瘤是无菌性骨质溶解。

在一个实施方案中，本文提供了一种用于治疗、预防或控制个体中的骨质溶解的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，所述骨质溶解是无菌性骨质溶解。在另一个实施方案中，所述骨质溶解由炎症引起。在另一个实施方案中，所述骨质溶解由个体中的假体移植物引起。在另一个实施方案中，所述骨质溶解由个体中的假体移植物的颗粒碎片引起。在某些实施方案中，与单独施用维生素C或K相比，维生素C和K的组合在治疗、预防或控制骨质溶解时具有协同效应。在某些实施方案中，与单独施用维生素C或K₃相比，维生素C(在一个实施方案中，L-抗坏血酸钠或镁)和维生素K₃(在一个实施方案中，1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠)的组合在治疗、预防或控制骨质溶解时具有协同效应。

尽管没有受到任何理论限制，但是维生素C和K的组合的协同效应允许使用更低剂量的维生素C和/或K，和/或更不频繁地将该组合施用患有病症、紊乱或疾病的个体。利用更低剂量的组合(例如，预防剂或治疗剂)和/或更不频繁地施用该组合的能力较少降低了与将该组合向个体施用相关的毒性，而不降低该组合预防或治疗病症、紊乱或疾病的疗效。此外，协同效应可能会导致维生素C和/或K在预防或治疗病症、紊乱或疾病时的疗效提高。此外，该组合的协同效应可以避免或减少与单独使用维生素C或K相关的不利或不希望的副作用。

在另一个实施方案中，本文提供了一种治疗、预防或控制与个体中的假体移植物有关的炎症的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，所述炎症与个体中的假体移植物的颗粒碎片相关。在某些实施方案中，与单独施用维生素C或K相比，维生素C和K的组合在治疗、预防或控制与假体移植物相关的炎症时具有协同效应。在某些实施方案中，与单独施用维生素C或K₃相比，维生素C(在一个实施方案中，L-抗坏血酸钠或镁)和维生素K₃(在一个实施方案中，1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠)的组合在治疗、预防或控制与假体移植物相关的炎症时具有协同效应。

在另一个实施方案中，本文提供了一种治疗个体中的关节紊乱的方法，包括手术更换个体的髋或关节和长期地向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

在另一个实施方案中，本文提供了一种治疗、预防或控制个体中的假体移植物引起的炎症的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，所述炎症由个体中的假体移植物的颗粒碎片引起。在某些实施方案中，与单独施用维生素C或K相比，维生素C和K的组合在治疗、预防或控制由假体移植物引起的炎症时具有协同效应。在某些实施方案中，与单独施用维生素C或K₃相比，维生素C(在一个实施方案中，L-抗坏血酸钠或镁)和维生素K₃(在一个实施方案中，1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠)的组合在治疗、预防或控制由假体移植物引起的炎症时具有协同效应。

在另一个实施方案中，本文提供了一种增长个体中的假体移植物的功能寿命的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，与单独施用维生素C或K相比，维生素C和K的组合在增长假体移植物的功能寿命时具有协同效应。在某些实施方案中，与单独施用维生素C或K₃相比，维生素C(在一个实施方案中，L-抗坏血酸钠或镁)和维生素K₃(在一个实施方案中，1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠)的组合在增长假体移植物的功能寿命时具有协同效应。

在另一个实施方案中，本文提供了一种治疗、预防或控制个体中的假体移植物引起的NFκB-介导的病症、紊乱或疾病的方法，包括向个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在某些实施方案中，治疗、预防或控制NFκB-介导的病症、紊乱或疾病的方法由个体中的假体移植物的颗粒碎片引起。在某些实施方案中，与单独施用维生素C或K相比，维生素C和K的组合在治疗、预防或控制个体中的NFκB-介导的病症、紊乱或疾病时具有协同效应。在某些实施方案中，与单独施用维生素C或K₃相比，维生素C(在一个实施方案中，L-抗坏血酸钠或镁)和维生素K₃(在一个实施方案中，1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠)的组合在治疗、预防或控制个体中的NFκB-介导的病症、紊乱或疾病时具有协同效应。

在一个实施方案中，所述NFκB-介导的病症、紊乱或疾病是炎症。在另一个实施方案中，所述NFκB-介导的病症、紊乱或疾病是骨质溶解。在另一个实施方案中，所述NFκB-介导的病症、紊乱或疾病是无菌性骨质溶解。在另一个实施方案中，所述NFκB-介导的病症、紊乱或疾病是由炎症引起的骨质溶解。

本文提供的方法中使用的维生素C和/或K可以作为单剂量输送，例如，单次推注，或作为单次口服片剂或药丸输送。

在一个实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C和/或K被配制成单一单位剂型。在另一个实施方案中，维生素C和K分别配制成各自的单一单位剂型。在一个实施方案中，维生素C和K配制在本文所讨论的药物组合物中。

在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C和/或K随着时间的推移施用，例如，随着时间的推移连续滴注或随着时间的推移分丸剂量。

本文提供的方法中使用的维生素C和/或K可以每天一次施用(QD)，或分成多个每天剂量，如每天两次(BID)、每天三次(TID)、每天四次(QID)、每天五次、每天六次、每天七次、每天八次、每天九次或每天十次。此外，施用可以是连续的，即，每天或间歇性地施用。本文中所用的术语“间歇性地”是指定期或不定期地停止和开始。例如，间歇性地施用本文提供的化合物是每周施用1～6天，周期施用(例如，连续2～8周每天施用，然后休息没有施用达1周)，或隔日施用。

在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C和/或K每天施用约1～约20次、每天约1～约15次、每天约1～约10次或每天约1～约5次。在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C和/或K每隔1～10小时施用，每隔2～8小时施用，每隔3～7小时施用，每隔4～6小时施用，或每隔5～6小时施用。在某些实施方案中，本文提供的方法中的维生素C和/或K每隔1小时施用，每隔2小时施用，每隔3小时施用，每隔4小时施用，每隔5小时施用，每隔6小时施用，每隔7小时施用，每隔8小时施用，每隔9小时施用，或每隔10小时施用。在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C和/或K每天施用一次。在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C和/或K每天施用5次。在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C和/或K每天施用10次。在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C和/或K每隔4、5或6小时施用。

在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C以约1～约1,000mg/kg/天、约5～约500mg/kg/天或约10～约100mg/kg/天的量被施用至个体。在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C以约10mg/kg/天、约20mg/kg/天、约30mg/kg/天、约40mg/kg/天、约50mg/kg/天、约60mg/kg/天、约70mg/kg/天、约80mg/kg/天、约90mg/kg/天、约100mg/kg/天、约200mg/kg/天、约300mg/kg/天、约400mg/kg/天或约500mg/kg/天的量被施用至个体。

在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素K以约0.01～约50mg/kg/天、约0.015～约50mg/kg/天、约0.05～约40mg/kg/天、约0.2～约30mg/kg/天或约10～约30mg/kg/天的量被施用至个体。在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素K以约0.015mg/kg/天、约5mg/kg/天、约25mg/kg/天或约30mg/kg/天的量被施用至个体。

维生素C和/或K的施用量可以以单位“mg/kg/天”或“g/kg/天”之外的单位表示。例如，胃肠外的剂量可以表示为mg/m²/天。对于个体的给定身高或体重或二者，本领域技术人员很容易知道如何将剂量从mg/kg/天转换为mg/m²/天(参见，www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。

在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C以每隔4小时约0.1g～约3g的量被施用至个体。在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素K以每隔4小时约0.2mg～约300mg的量被施用至个体。

在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C以每天约500mg～约3,000mg的量被施用至个体。在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素K以每天约3mg～约30mg的量被施用至个体。在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C以每天约2,000mg～约3,000mg的量被施用至个体；和维生素K以每天约12mg～约19mg的量被施用至个体。在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C以每天约2,000mg～约3,000mg的量被施用至个体；和维生素K以每天约20mg～约30mg的量被施用至个体。

在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C以每天约2,000mg的量被施用至个体；和维生素K以每天约12mg的量被施用至个体。在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C以每天约3,000mg的量被施用至个体；和维生素K以每天约19mg的量被施用至个体。

在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C以每天约2,000mg的量被施用至个体；和维生素K以每天约20mg的量被施用至个体。在某些实施方案中，本文提供的方法中使用的维生素C以每天约3,000mg的量被施用至个体；和维生素K以每天约30mg的量被施用至个体。

在某些实施方案中，维生素C和K作为一个或多个胶囊施用，每个胶囊含有约500mgL-抗坏血酸钠和约3mg1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠。

在某些实施方案中，维生素C和K作为一个或多个胶囊施用，每个胶囊含有约500mgL-抗坏血酸钠和约5mg1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠。

取决于将要治疗的病症、紊乱或疾病和个体的状况，本文提供的方法中的维生素C和/或K可以通过口服、胃肠外(例如，肌肉、腹腔、静脉、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)、吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或表面(例如，透皮或局部)的施用途径施用。本文提供的方法中的维生素C和/或K可以单独或组合地与适于各种施用途径的药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂和运载体配制成适合的剂量单位。

在一个实施方案中，维生素C被口服施用。在另一个实施方案中，维生素C被胃肠外施用。在另一个实施方案中，维生素C被静脉内施用。

在一个实施方案中，维生素K被口服施用。在另一个实施方案中，维生素K被胃肠外施用。在另一个实施方案中，维生素K被静脉内施用。

维生素C和K的施用途径可以相同或不同。在某些实施方案中，维生素C和K均被口服施用。

在一个实施方案中，维生素C与维生素K同时施用。在另一个实施方案中，维生素C与维生素K分开施用。在另一个实施方案中，维生素C与维生素K顺序施用。在另一个实施方案中，维生素C在维生素K之前施用。在另一个实施方案中，维生素C在维生素K之后施用。上述中的每一种均包含在术语“联合”之内。

在某些实施方案中，1,000mg的维生素C和10mg的维生素K₃的组合被施用至个体，每天2次(2,000mg的维生素C和20mg的维生素K₃)。在某些实施方案中，1,000mg的维生素C和10mg的维生素K₃的组合被施用至个体，每天2次，持续13周。

在某些实施方案中，1,000mg的维生素C和6.2mg的维生素K₃的组合被施用至个体，每天2次(每天2,000mg的维生素C和12.4mg的维生素K₃)。在某些实施方案中，1,000mg的维生素C和6.2mg的维生素K₃的组合被施用至个体，每天2次，持续13周。

在某些实施方案中，5,000mg的维生素C和50mg的维生素K₃的日剂量被施用至个体。

在某些实施方案中，维生素C和维生素K₃分别以5g/m²/天和50mg/m²/天的水平施用。在某些实施方案中，维生素C和维生素K₃分别以5g/m²/天和50mg/m²/天的水平施用，持续7天。

在某些实施方案中，维生素C和维生素K₃的组合在进餐后被施用至个体。

在某些实施方案中，所述假体颗粒碎片包括微米、亚微米或纳米颗粒。在某些实施方案中，所述假体颗粒碎片含有聚合物。在某些实施方案中，所述假体颗粒碎片含有聚乙烯。在某些实施方案中，所述假体颗粒碎片含有常规超高分子量聚乙烯(UHMWPE)或高度交联的聚乙烯(XLPE)。在某些实施方案中，所述假体颗粒碎片含有陶瓷、氧化铝或氧化锆。在某些实施方案中，所述假体颗粒碎片含有金属。在某些实施方案中，所述假体颗粒碎片含有钴(Co)、铬(Cr)、钼(Mo)、锰(Mn)、钛(Ti)、铝(Al)、钒(V)、铁(Fe)、镍(Ni)、铟(In)、钽(Ta)、锆(Zr)、铌(Nb)或其混合物，其将包括不同的表面化学计量组成。在某些实施方案中，所述假体颗粒碎片含有Co、Cr和Mo。

在某些实施方案中，所述假体颗粒碎片的表面含有聚合物。在某些实施方案中，所述假体颗粒碎片的表面含有聚乙烯。在某些实施方案中，所述假体颗粒碎片的表面含有常规超高分子量聚乙烯(UHMWPE)或高度交联的聚乙烯(XLPE)。在某些实施方案中，所述假体颗粒碎片的表面含有金属。在某些实施方案中，所述假体颗粒碎片的表面含有钴(Co)、铬(Cr)、钼(Mo)、锰(Mn)、钛(Ti)、铝(Al)、钒(V)、铁(Fe)、镍(Ni)、铟(In)、钽(Ta)、锆(Zr)、铌(Nb)或其混合物，其将包括不同的表面化学计量组成。在某些实施方案中，所述假体颗粒碎片的表面含有Co、Cr和Mo。

在某些实施方案中，个体是哺乳动物。在某些实施方案中，哺乳动物是人。

本文提供的方法包括治疗个体，无论患者的年龄如何，尽管一些病症、紊乱或疾病在一定的年龄是较常见的。在某些实施方案中，个体是男性。在某些实施方案中，个体是女性。在某些实施方案中，个体是老年人。老年男性和妇女的进一步定义见下文。

在某些实施方案中，个体是年龄不小于约20岁、不小于约30岁、不小于约40岁、不小于约45岁、不小于约50岁、不小于约55岁、不小于约60岁、不小于约65岁、不小于约70岁或不小于约80岁的人。在某些实施方案中，个体是年龄大于约60、大于约65、大于约70或大于约75的人。在某些实施方案中，个体是年龄约20～约30岁、约30～约40岁、约40～约50岁、约50～约60岁、约60～约70岁或约70～约80岁的人。在某些实施方案中，个体是年龄约20～约110岁、约30～约100岁、约40～约100岁、约50～约100岁、约50～约95岁、约50～约90岁或约50～约85岁的人。

在某些实施方案中，个体患有骨质减少症。在某些实施方案中，个体患有骨质疏松症。在某些实施方案中，个体患有骨关节炎。在某些实施方案中，个体患有类风湿性关节炎。在某些实施方案中，个体患有癌性关节或骨疾病。在某些实施方案中，个体患有激素或药物诱发的骨损失。在某些实施方案中，个体患有由于零重力条件(太空旅行)造成的骨量(密度)损失。

在某些实施方案中，个体具有假体移植物。在某些实施方案中，个体不具有假体移植物。假体移植物的例子包括但不限于假体髋、膝、肩、肘、腕、踝、腕小骨、拇指、手、脚、颞下颌关节和脊柱置换的椎间盘关节。在一个实施方案中，所述假体移植物是假体髋置换。在另一个实施方案中，所述假体移植物是假体膝置换。在另一个实施方案中，所述假体移植物是假体肩置换。在某些实施方案中，个体具有金属敏感性/过敏反应的倾向。

在某些实施方案中，个体在假体移植物手术之前用本文提供的方法中的至少一种治疗。在某些实施方案中，个体在假体移植物手术期间用本文提供的方法中的至少一种治疗。在某些实施方案中，个体在假体移植物手术之后用本文提供的方法中的至少一种治疗。在某些实施方案中，用本文提供的方法中的至少一种作为手术后的维持疗法对个体进行治疗。在某些实施方案中，个体在手术后立即用本文提供的方法中的至少一种进行治疗。在某些实施方案中，个体在手术后用本文提供的方法中的至少一种进行常规治疗，例如长期治疗，包括约1年、约2年、约3年、约4年或超过4年的治疗。

在某些实施方案中，将要用本文提供的方法中的一种进行治疗的个体未用本文提供的方法中的任一种治疗过。在某些实施方案中，将要用本文提供的方法中的一种进行治疗的个体已经用本文提供的方法中的一种治疗过。

如果有必要，该组合方案可以重复施用，例如，直到患者表现出稳定的疾病或消退，或直到患者表现出疾病进展或不可接受的毒性。稳定的疾病或其缺乏可以通过本领域已知的方法确定，如患者症状的评价、体格检查、已使用X射线、CAT、PET、MRI扫描成像的假体移植物的部位可视化或者患者的血液(静脉穿刺)或滑液吸收的分析。

在某些实施方案中，该组合方案针对急性使用或短期使用，例如，在本文所述的病症、紊乱或疾病的发病期。在某些实施方案中，该组合方案针对慢性使用或长期使用，例如，在本文所述的病症、紊乱或疾病的发病期之前、之后和期间。

在某些实施方案中，该组合方案在长时间内被施用至个体，约1天～约50年、约10天～约25年、约1个月～约10年、约6个月～约5年。在某些实施方案中，该组合方案被施用至个体约12周。在某些实施方案中，该组合方案被施用至个体约6个月。在某些实施方案中，该组合方案被施用至个体约1年。在某些实施方案中，该组合方案被施用至个体约2年。

在某些实施方案中，该组合方案周期性地被施用至个体。周期性疗法涉及在一定时间施用本文提供的组合方案，然后休息一段时间，并重复这种顺序施用。

本文中所用的术语“组合方案”包括使用多于一种的疗法(例如，一种或多种预防和/或治疗剂)。然而，术语“组合方案”的使用并没有限制疗法(例如，预防和/或治疗剂)被施用至个体的顺序。第一疗法(例如，预防或治疗剂，如本文提供的维生素C)可以在施用第二疗法(例如，预防或治疗剂，如维生素K)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时、或之后(例如、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之后)被施用至个体。

本文提供的方法还可以包括施用用于治疗和/或预防本文描述的病症、紊乱或疾病的额外治疗剂。

在三联疗法中，治疗剂的有效剂量可以一起、交替或连续地施用。给定的剂量取决于治疗剂的吸收、灭活和排泄率以及本领域技术人员已知的其他因素。应该注意，各剂量值也随着将要缓解的病症的严重程度变化。应该进一步理解，对于任何特定的个体，具体给药方案应该根据个人的需要和施用或监督组合物施用的人员的专业判断随时间调整。

额外治疗剂的例子包括但不限于抗动脉粥样硬化剂，如ACAT抑制剂；抗生素，如蒽环类抗生素、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素和普卡霉素；抗凝血剂，如醋硝香豆素、阿加曲班、比伐卢定、来匹卢定、fondaparinux、肝素、苯茚二酮、华法林和希美加群；抗真菌剂，如阿莫罗芬、两性霉素B、阿尼芬净、联苯苄唑、布替萘芬、布康唑、卡泊芬净、环哟酮胺、克霉唑、益康唑、芬替康唑、菲利平、氟康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、咪康唑、萘替芬、纳他霉素、制霉菌素、奥昔康唑、福康唑、泊沙康唑、利福霉素、舍他康唑、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑和伏立康唑；抗炎剂，例如，非甾体抗炎剂，如醋氯芬酸、阿西美、amoxiprin、阿司匹林、阿扎丙宗、贝诺酯、溴芬酸、卡洛芬、塞来昔布、水杨酸胆碱镁、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、依托考昔、faisl胺、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、洛索洛芬、鲁米昔布、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、甲基水杨酸、水杨酸镁、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羟布宗、帕瑞昔布、保泰松、炎痛喜康、水杨基水杨酸、舒林酸、苯磺唑酮、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸和托美汀；抗血小板剂，如GPIIb/IIIa阻滞剂(例如，阿昔单抗、依非巴特和替罗非班)、P2Y(AC)拮抗剂(例如，氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)、西洛他唑、双嘧达莫和阿司匹林；抗增生药，如甲氨蝶呤、FK506(他克莫司)和霉酚酸酯；抗TNF抗体或可溶性TNF受体，如依那西普、雷帕霉素和来氟米特；aP2抑制剂；β-肾上腺素能药物，如卡维地洛和美托洛尔；胆汁酸螯合剂，如questran钙通道阻滞剂，如苯磺酸氨氯地平；化疗药物；双膦酸盐，如阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐、帕米膦酸盐和依替膦酸盐；环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，如塞来昔布和罗非昔布；环孢菌素；细胞毒素药物，如如硫唑嘌呤和环磷酰胺；利尿剂，如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟甲噻、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、替尼酸、氯噻酮、腹安酸、莫唑胺、bumetanide、氨苯喋啶、阿米洛利和安体舒通；内皮素转化酶(ECE)抑制剂，如磷氨米酮；酶，如L-天冬酰胺酶；因子VIIa抑制剂和因子Xa抑制剂；法尼基蛋白转移酶抑制剂；贝特类；生长因子抑制剂，如PDGF活性调节剂；生长激素促分泌素受体；HMGCoA还原酶抑制剂，如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又名，伊伐他汀、尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(也称为罗苏伐他汀、atavastatin或visastatin)；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；激素剂，如糖皮质激素(例如，氢化可的松和可的松)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素、促黄体激素释放激素拮抗剂和醋酸奥曲肽；免疫抑制剂；盐皮质激素受体拮抗剂，如螺内酯和醛固酮；微管干扰素剂，如ecteinascidin；微管稳定剂，如紫杉醇、多西紫杉醇和埃博霉素A-F；MTP抑制剂；尼亚新；磷酸二酯酶抑制剂，如PDEIII抑制剂(例如，西洛他唑)和PDEV抑制剂(例如，西地那非、他达拉非和伐地那非)；植物衍生产物，如长春花生物碱、鬼臼素和紫杉醇；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；铂配合物，如顺铂、赛特铂和卡铂；钾通道开放剂；异戊烯基蛋白转移酶抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂；蛋白丝氨酸/苏氨酸抑制剂；肾素抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；类固醇，如醛固酮、倍氯米松、倍他米松、醋酸去氧皮质酮、氟氢可的松、氢化可的松(皮质醇)、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松和去炎松；TNF-α抑制剂，如替尼达普；凝血酶抑制剂，如水蛭素；溶栓剂，如阿尼普酶、瑞替普酶、替奈普酶、组织型纤溶酶原激活物(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和苯甲酰纤溶酶原激酶激活物(APSAC)；血栓素受体拮抗剂，如伊非曲班；拓扑异构酶抑制剂；血管肽酶抑制剂(双NEP-ACE抑制剂)，如omapatrilat和gemopatrilat；以及其他试剂，例如，羟基脲、卡巴肼、米托坦、六甲基三聚氰胺和金化合物。

在一个实施方案中，本文提供的是一种减少暴露于假体颗粒碎片的细胞中的NFκB产生的方法，包括使所述细胞与治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物接触。在某些实施方案中，与单独施用维生素C或K相比，维生素C和K的组合在NFκB产生时具有协同效应。

在另一个实施方案中，本文提供的是一种降低暴露于假体颗粒碎片的细胞中的细胞因子水平的方法，包括使所述细胞与治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物接触。在某些实施方案中，与单独施用维生素C或K相比，维生素C和K的组合在降低细胞因子水平时具有协同效应。在一个实施方案中，所述细胞因子是IL-6。

在另一个实施方案中，本文提供的是一种降低暴露于假体颗粒碎片的细胞中的趋化因子水平的方法，包括使所述细胞与治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物接触。在某些实施方案中，与单独施用维生素C或K相比，维生素C和K的组合在降低趋化因子水平时具有协同效应。在一个实施方案中，所述趋化因子是IL-8。

在另一个实施方案中，本文提供的是一种增强暴露于假体颗粒碎片的细胞的增殖的方法，包括使所述细胞与治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物接触。在某些实施方案中，与单独施用维生素C或K相比，维生素C和K的组合在增强细胞增殖时具有协同效应。

在某些实施方案中，所述细胞是哺乳动物细胞。在某些实施方案中，哺乳动物是人细胞。在某些实施方案中，所述细胞是成纤维细胞。在某些实施方案中，所述细胞是人成纤维细胞。在某些实施方案中，所述细胞是滑膜成纤维细胞。在某些实施方案中，所述细胞是人滑膜成纤维细胞。在某些实施方案中，所述细胞是人巨噬细胞、T淋巴细胞或B淋巴细胞。

在某些实施方案中，通过在使所述细胞与维生素K接触之前，使所述细胞与维生素C接触而处理细胞。在某些实施方案中，通过在与维生素K同时，使所述细胞与维生素C接触而处理细胞。在某些实施方案中，通过在使所述细胞与维生素K接触之后，使所述细胞与维生素C接触而处理细胞。

例如，通过对与感兴趣的化合物接触的细胞数量进行计数，将其与未同所述化合物接触的相同细胞的细胞增殖进行比较，从而检验细胞增殖。可以使用本领域已知的任何方法容易地确定细胞数量和细胞大小(例如，台盼蓝排斥和细胞计数、3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基溴化四唑(MTT)以及测量细胞中的H-胸苷进入新生DNA)。

本文提供的组合方案也可以使用本领域技术人员公知的包装材料作为制造品提供。参见，例如，美国专利No.5,323,907；5,052,558；和5,033,252。药物包装材料的例子包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器以及适于施用和治疗的选定制剂和预期模式的任何包装材料。

本发明也提供试剂盒，当由医生使用时，可以将适量的活性成分至个体的施用过程简化。在某些实施方案中，本发明提供的试剂盒包括容器和本文提供的组合方案中的化合物的剂型。

在某些实施方案中，试剂盒包括含有在一个或多个容器中的本文提供的组合方案中的化合物的剂型的容器。

本发明提供的试剂盒可以进一步包括用来施用活性成分的装置。所述装置的例子包括但不限于注射器、无针头注射器滴包、贴片和吸入器。本发明提供的试剂盒还可以包括施用活性成分的避孕套。

本发明提供的试剂盒可以进一步包括可用于施用一种或多种活性成分的药学上可接受的运载体。例如，如果活性成分以固体形式提供，其必须被重配以进行胃肠外施用，试剂盒可以包括活性成分可以在其中溶解的适合运载体的密封容器，形成适于胃肠外施用的无颗粒消毒溶液。药学上可接受的运载体的例子包括但不限于：水性运载体，包括但不限于美国药典注射用水、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏注射液；水混溶性运载体，包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性运载体，包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

通过以下非限制实施例将进一步理解本发明内容。

实施例

实施例1

假体颗粒碎片对人滑膜成纤维细胞的影响

在本实施例中使用两种不同的金属颗粒粉末源，CoCrMo-I和CoCrMo-II，每一种的尺寸小于10μm。这些粉末是ASTMF75级材料，并常用在关节置换修复术中。能量色散光谱法(ESD)用于确定大块金属组成，X射线光电子能谱法(XPS)用于确定颗粒的表面金属组成。结果列于表1。尽管多次EDS面积扫描识别出粉末的大块金属组成类似于ASTMF75CoCrMo标准，但是多次XPS调查扫描显示表面金属组成不同。

使用关于人类研究的机构审查委员会批准的实验方案，进行细胞培养研究，向CoCrMo-I和CoCrMo-II暴露人滑膜成纤维细胞，以评估不同材料可能对细胞存活率的任何影响。从接受全膝置换的四个同意的人志愿捐赠者的膝关节的组织收集细胞。根据(Mostardi等人，J.Biomed.Mater.Res.1999，47，60；和Mostardi等人，J.Biomed.Mater.Res.2002，59，605)所述的处理收集的组织，在转移到多个25cm²的培养瓶中之前使每个捐赠者细胞株传代。然后在暴露于实验粉末之前，允许每个培养瓶中的成纤维细胞生长融合(占据给定面积的单细胞层；1×10⁶个细胞/瓶)。

表1

a.实验不确定度为2％。

b.实验不确定度为<5％。

c.由美国试验材料协会公布的标准。

在暴露于融合的成纤维细胞培养物之前，将CoCrMo-I和CoCrMo-II粉末进行消毒，并通过鲎变形细胞裂解物分析法验证没有内毒素。将诱发最小和最大细胞毒作用的各金属粉末的两个质量剂量(0.004g和0.04g)分别加到捐赠者细胞株的单独培养瓶中。此外，将未加入金属粉末的含有捐赠者细胞株的培养瓶用作融合对照。

在使各金属粉末接触培养瓶5天后，使用血球计数仪和台盼蓝排斥对每个培养瓶进行细胞存活计数(计数没有染上染料颜色的存活细胞的数目)。首先，将得到的存活率计数相对于各自未致敏的对照瓶计数归一化，然后对全部四个捐赠者平均化，从而对于每个金属粉末样品产生复合的平均和标准偏差。

所用的金属粉末类型对细胞存活率表现出显著影响(p<0.0001)。暴露于0.004g剂量的CoCrMo-I粉末的成纤维细胞造成存活率的11％小幅降低，而CoCrMo-II粉末的相同暴露剂量造成存活率降低86％。在更高的0.04g剂量时对成纤维细胞存活率的影响差异更显著，其中CoCrMo-I粉末造成存活率的30％中度降低，CoCrMo-II粉末造成存活率降低97％。参见，Kovacik等人，ColloidsandSurfaceB：Biointerfaces2008，65，269-275。

实施例2

维生素C和K₃对暴露于金属颗粒的人滑膜成纤维细胞的影响

对于本实施例中的所有细胞暴露研究使用金属暴露剂量0.01g(实施例1中所述的CoCrMo-I)。以100：1比例制备(75.0μM的维生素C(L-抗坏血酸钠)和0.75μM的无铬维生素K₃(维生素K₃亚硫酸氢钠))。

按实施例1中所述的，收集和处理人滑膜成纤维细胞。在将约1×10⁶个细胞接种到10个75cm²培养瓶中之前，使捐赠者细胞株传代一次。然后，将烧瓶培养5天，以呈现约5×10⁶个细胞。将5个烧瓶培养24hr，包括：a)对照(仅有细胞)，b)仅用处理的细胞，c)仅暴露于金属的细胞，d)在金属暴露之前用处理24hr的细胞，和e)在处理之前暴露于金属24hr的细胞。将以同样方式准备的其余5个烧瓶培养48hr。

对于各自时间间隔(24hr或48hr)的烧瓶分析细胞存活率(具有台盼蓝排斥的血球计数仪)和NFκB水平(EZ-DetectNFκBp65TranscriptionAssay，ThermoFisherScientific，Rockford，IL)。结果列于表2。

表2

由于成纤维细胞存活率在24hr时是对照的104％，在48hr时是对照的167％，因此在该剂量对成纤维细胞没有毒性。与24和48hr后的对照成纤维细胞相比，在暴露于金属后成纤维细胞存活率保持恒定，为112％和110％存活率。当成纤维细胞在暴露于金属之前暴露于24hr时，成纤维细胞存活率为106％和117％。在48hr时细胞存活率的增大可能是由于诱导的成纤维细胞的细胞分裂。象金属单独处理的情况那样，在金属处理后的处理时，成纤维细胞存活率保持恒定，为106％和108％。

当用处理滑膜成纤维细胞时，NFκB水平24hr升到对照的120％，然后48hr降到对照的79％。成纤维细胞暴露于金属24hr导致NFκB水平增加到对照的149％。NFκB水平48hr返回到对照的95％。在暴露于金属之前用预处理成纤维细胞导致NFκB水平24hr为对照的49％。NFκB水平48hr升到对照的58％。在金属接触后的的施用导致NFκB水平24hr略微增加到对照的109％。然后，NFκB水平48hr降低到对照的31％。

实施例3

维生素C和K₃对暴露于金属颗粒的人滑膜成纤维细胞的影响

对于本实施例中的所有细胞暴露研究使用金属暴露剂量0.01g(实施例1中所述的CoCrMo-I和CoCrMo-II)。按实施例2所述制备

按实施例1中所述的，收集和处理人滑膜成纤维细胞。将滑膜成纤维细胞接种到6个培养瓶中进行培养，在每个培养瓶中呈现约5×10⁶个细胞。对于每种金属，将3个烧瓶培养24hr，包括：a)对照(仅有细胞)，b)仅暴露于金属的细胞，和在用处理之前暴露于金属24hr的细胞。

分析各培养瓶的细胞存活率、NFκB、细胞因子(IL-6)和趋化因子(IL-8)水平(200xMAP平台，MiraiBioGroup，SouthSanFrancisco，CA)。结果示于图1、2和3。

实施例4

对人皮肤成纤维细胞的细胞毒作用

通过3-[4,5-二甲基噻唑-2-基]-2,5-二苯基溴化四唑分析(MTT)评价在本实施例中使用HS68成纤维细胞。结果示于表3～5。

表3.单独维生素

表4

a.维生素C与维生素K₃的比例为100。

表5

a.维生素C与维生素K₃的比例为200。

实施例5

胶囊制剂(1,000mg的维生素C和10mg无铬维生素K₃)

对于100粒胶囊，将抗坏血酸钠粉末(100g)和水溶性无铬维生素K₃(甲萘醌亚硫酸氢钠)粉末(1.0g)混合在一起。然后，将混合物以每粒胶囊1,010mg的量放入胶囊中，没有任何补充成分或任何药学上可接受的赋形剂。

实施例6

胶囊制剂(500mg的维生素C和5mg无铬维生素K₃)

对于100粒胶囊，将抗坏血酸钠粉末(50g)和水溶性无铬维生素K₃(甲萘醌亚硫酸氢钠)粉末(0.5g)混合在一起。然后，将混合物以每粒胶囊505mg的量放入胶囊中，没有任何补充成分或任何药学上可接受的赋形剂。

实施例7

胶囊制剂(500mg的维生素C和3.1mg无铬维生素K₃)

对于100粒胶囊，将抗坏血酸钠粉末(50g)和水溶性无铬维生素K₃(甲萘醌亚硫酸氢钠)粉末(0.31g)混合在一起。然后，将混合物以每粒胶囊503.1mg的量放入胶囊中，没有任何补充成分或任何药学上可接受的赋形剂。

实施例8

胶囊制剂(200mg的维生素C和2mg无铬维生素K₃)

对于100粒胶囊，将抗坏血酸钠粉末(20g)和水溶性无铬维生素K₃(甲萘醌亚硫酸氢钠)粉末(0.3g)混合在一起。然后，将混合物以每粒胶囊202mg的量放入胶囊中，没有任何补充成分或任何药学上可接受的赋形剂。

实施例9

片剂制剂(500mg的维生素C和5mg无铬维生素K₃)

对于100片片剂，将抗坏血酸钠粉末(50g)和水溶性无铬维生素K₃(甲萘醌亚硫酸氢钠)粉末(0.5g)与微晶纤维素混合在一起。

实施例10

胃肠外制剂(5g维生素C和50mg无铬维生素K₃)

通过将抗坏血酸钠(5g)和NaCl(1.2g)溶解在注射用无菌水(300mL)中制备维生素C溶液。通过将无铬甲萘醌亚硫酸氢钠(50mg)溶解在注射用无菌水(5mL)中制备无铬维生素K₃溶液。

这些溶液必须是无氧的(例如，用气态氮灌注)；通过过滤进行消毒(孔径大约0.22nm的微孔过滤器)；并且对于维生素C溶液引入无菌和缺乏氧的小瓶中，或对于维生素K₃溶液引入玻璃小瓶中。对于每个系列的制得的小袋和小瓶必须通过本领域已知的方法检查无热原和稳定性。由于两种维生素都是氧、光和温度敏感的，所以溶液应该保存在黑暗中的大约4℃的缺氧条件下。

另外，通过就在使用前在输液袋中在300mL无菌无热原生理盐水中混合抗坏血酸钠(5g)和无铬甲萘醌亚硫酸氢钠(50mg)来制备胃肠外溶液。

实施例11

胶囊制剂(1,000mg的维生素C和10mg无铬维生素K₃)

对于100粒胶囊，将抗坏血酸钠粉末(100g)和水溶性无铬维生素K₃(甲萘醌亚硫酸氢钠，≤2ppmCr)粉末(1.0g)混合在一起。然后，将混合物以每粒胶囊1,010mg的量放入胶囊中，没有任何补充成分或任何药学上可接受的赋形剂。

实施例12

胶囊制剂(500mg的维生素C和5mg无铬维生素K₃)

对于100粒胶囊，将抗坏血酸钠粉末(50g)和水溶性无铬维生素K₃(甲萘醌亚硫酸氢钠，≤2ppmCr)粉末(0.5g)混合在一起。然后，将混合物以每粒胶囊505mg的量放入胶囊中，没有任何补充成分或任何药学上可接受的赋形剂。

实施例13

胶囊制剂(500mg的维生素C和3.1mg无铬维生素K₃)

对于100粒胶囊，将抗坏血酸钠粉末(50g)和水溶性无铬维生素K₃(甲萘醌亚硫酸氢钠，≤2ppmCr)粉末(0.31g)混合在一起。然后，将混合物以每粒胶囊503.1mg的量放入胶囊中，没有任何补充成分或任何药学上可接受的赋形剂。

实施例14

胶囊制剂(200mg的维生素C和2mg无铬维生素K₃)

对于100粒胶囊，将抗坏血酸钠粉末(20g)和水溶性无铬维生素K₃(甲萘醌亚硫酸氢钠，≤2ppmCr)粉末(0.3g)混合在一起。然后，将混合物以每粒胶囊202mg的量放入胶囊中，没有任何补充成分或任何药学上可接受的赋形剂。

实施例15

片剂制剂(500mg的维生素C和5mg无铬维生素K₃)

对于100片片剂，将抗坏血酸钠粉末(50g)和水溶性无铬维生素K₃(甲萘醌亚硫酸氢钠，≤2ppmCr)粉末(0.5g)与微晶纤维素混合在一起。

实施例16

胃肠外制剂(5g维生素C和50mg无铬维生素K₃)

通过将抗坏血酸钠(5g)和NaCl(1.2g)溶解在注射用无菌水(300mL)中制备维生素C溶液。通过将无铬甲萘醌亚硫酸氢钠(50mg，≤2ppmCr)溶解在注射用无菌水(5mL)中制备维生素K₃溶液。

这些溶液必须是无氧的(例如，用气态氮灌注)；通过过滤进行消毒(孔径大约0.22nm的微孔过滤器)；并且对于维生素C溶液引入无菌和缺乏氧的小瓶中，或对于维生素K₃溶液引入玻璃小瓶中。对于每个系列的制得的小袋和小瓶必须通过本领域已知的方法检查无热原和稳定性。由于两种维生素都是氧、光和温度敏感的，所以溶液应该保存在黑暗中的大约4℃的缺氧条件下。

另外，通过就在使用前在输液袋中在300mL无菌无热原生理盐水中混合抗坏血酸钠(5g)和无铬甲萘醌亚硫酸氢钠(50mg，≤2ppmCr)来制备胃肠外溶液。

实施例17

使用维生素C和K₃治疗患者中的骨质溶解

患者A：

使用钴-铬-钼(CoCrMo)膝系统，使56岁的女性患者A具有双侧全膝关节置换术(TKA)。TKA后的4个月，患者A在她的两个膝盖中表现出逐步肿胀和疼痛。TKA后的6个月，患者A无法返回到工作并开始接受伤残。

在她的术后护理中，为患者A开据非甾体类抗炎药，膝盖对此有一些响应。在治疗过程中，进行多次膝盖穿刺，没有证据表明感染。血液实验发现所有参数都落入正常范围内，除了升高的C-反应蛋白和类风湿因子。

评估患者A的炎症性关节炎，但没有发现类风湿。怀疑可能的假肢金属敏感性，在TKA后约1年，将样本送到芝加哥的医疗设施，进行金属敏感性分析。增殖分析和细胞分析显示出患者A对于镍(Ni)具有中等程度(5倍)的淋巴细胞过度反应和对于铬(Cr)具有3倍的淋巴细胞过度反应。建议将CoCrMo组件系统更改为锆(Zr)组件系统。

TKA后约18个月，患者A在她的左膝中接受由第二个整形外科医生进行的更改的ZrTKA系统。然而，在手术后，两个膝盖对于触摸继续变得越来越疼痛，并伴有显著肿胀。第一次TKA后的约7年，据估计，患者A的两个膝盖的运动功能活动范围(aROM)为约10°(0，10)。

第一次TKA后的约8年，将(维生素C500mg+无铬维生素K₃3.1mg)施用至患者A(两片，每天两次)。大约10天后，患者A的状况不变。由于患者A表现出腹泻且该腹泻与相关，因此她已经暂时停止服用大约6周后和在继续服用后，患者A的状况大幅改善。第一次再灌注时，两个膝盖中的肿胀明显减少，疼痛明显缓解。在此期间，患者A在多年前进行过仪器颈部手术的部位表现出显著的颈部不适；这种不适最有可能被她的膝盖疼痛所掩盖。考虑到对于颈部手术所用金属的反应，患者A的剂量增加到3片，每天两次。在剂量增加后，患者A的颈部疼痛在数周内彻底解决了。她的肿胀已经完全解决。在治疗后，患者A的左膝具有稍多于60°的屈曲，完全伸展，右膝稍多于50°的屈曲，完全伸展。

患者B：

使用钴-铬-钼(CoCrMo)/(TiAlV)膝系统，使63岁的男性患者A的右膝具有单侧全膝关节置换术(TKA)。1年后，患者B选择使用相同的膝系统进行对侧(左)膝的第二次选择性的单侧全膝关节置换术。在过去7年的过程中，患者B表现出显著的左膝髌股关节疼痛和中度的右膝整体疼痛。最近，患者B发生了一起小事故，他从路边下跌并撞击了他的左膝。在第二个治疗的骨科医生的照顾下，建议为可能松动的髌骨组件安排左全膝关节更换手术。或者，原外科医生建议首先对被怀疑的假肢炎症反应尝试疗法。患者B开始口服剂量的维生素C和K₃(两个胶囊，每天两次，维生素C500mg+无铬维生素K₃5mg)。

在摄取维生素C和K₃补充剂之前的办公室评估期间，使用标准SF36问卷、视觉模拟评分、外科膝关节的医院评分(HSS)和膝关节学会膝关节评分(KSS)双边评估患者B。使用视觉模拟评分(100mm)，患者B描述他的目前双边膝盖疼痛为50、他的当前功能能力为32和他的当前能量水平为26。患者B的总体健康被描述为“尚可”，比一年前稍差。他目前的状况对在典型的一天中通常进行的大多数活动(剧烈活动、携带食品杂货、爬楼梯、弯曲/跪、洗澡等)发生限制。在上个月，他的状况使他削减工作或活动所花费的“时间量”，他说他“完成的更少”，他限于工作或活动的“种类”，在进行工作或活动时他有“困难”。平均而言，他的左膝疼痛在边走边休息时被描述为“中等”，而右膝疼痛被描述为“温和的”。患者B的左膝的运动活动范围(ROM)为107°(8°伸展滞后，115屈曲)，右膝为118°ROM(0°伸展滞后，118屈曲)。他的左膝的总HSS评分差(60.4)，而右膝好(83.8)。相似地，他的左膝的总KSS疼痛评分为44.4，KSS功能为50，而右膝对于疼痛评分为93.6，对于功能为100。

在口服大约3个月后，患者B的整体健康状况已经大大改善。患者B说，他的双侧膝关节疼痛已经显著改善，并且整体上他的一般健康状况得到了改善，他目前感觉他有更大的能量水平(参与从家到公寓的实际活动)。他的治疗整形外科医生的最近的办公室评价表明关节改善，他的治疗医生再次推迟了更改手术，取而代之的是第二次的维生素C和K₃的再灌注。

在治疗后，使用标准SF36问卷、视觉模拟评分、外科膝关节的医院评分(HSS)和膝关节学会膝关节评分(KSS)双边评估患者B。视觉模拟评分(100mm)表明他的当前的双边膝盖疼痛改善，描述为60，他的当前功能能力为60，他的当前能量水平为80。虽然仍然遭受左膝不适，但是患者的一般健康现在描述为“良好”，比6个月前好很多。他的最新状况为在进行典型的一天中通常进行的大多数活动时受到更少的限制。患者B陈述，在本次评估前一天，他在花园里挖地3小时。在上个月，他的状况没有使他削减工作或活动所花费的“时间量”，他说他不再“完成的更少”，他不限于工作或活动的“种类”，在进行工作或活动时他没有更多的“困难”。平均而言，他的左膝疼痛在边走边休息时仍被描述为“中等”，右膝疼痛已经提高到“无”或无疼痛且“温和”。他可以完全伸展左膝，运动的活动范围(ROM)为大约110°(0°伸展滞后，110°屈曲)，而他的右膝持续具有大约120°的ROM(0°伸展滞后，120屈)。他的左膝的总HSS评分有所改善，为60.4～66.8，但仍然被认为差，而右膝已经提高到优良(92)。相似地，他的左膝的总KSS疼痛评分已经改善15.6点(从44.4至60)，KSS功能已经改善30点(从50至80)，而右膝也改善，对于疼痛评分为99，对于功能为100。尽管左膝已经改善，但持续的中度疼痛表明，先前持续的撞击伤可能已经使髌骨骨折或者使髌骨组件松动，处于只能通过手术评价来作出结论的状况。

提供上面例子用于向本领域技术人员充分公开如何制造和使用要求保护的实施方案，而不是限制本文所披露的范围。本领域技术人员显然可以在所附权利要求书的范围内作出变化。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请全部引入作为参考，就好象每个出版物、专利或专利申请均被具体和单独地被引入作为参考。

Claims (33)

1.一种用于治疗或控制个体中的骨质溶解的方法，该方法包括向该个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及无铬维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该无铬维生素K的铬含量不超过10ppm。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述骨质溶解是无菌性骨质溶解。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述骨质溶解由炎症或个体中的假体移植物引起。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述假体移植物选自假体髋、膝、肩、肘、腕、踝、腕小骨、拇指、手、脚、颞下颌关节和脊柱置换的椎间盘关节中的一种。

5.如权利要求3所述的方法，其中所述假体移植物是关节置换或者膝或髋置换。

6.如权利要求3所述的方法，其中所述骨质溶解由所述个体中的所述假体移植物的颗粒碎片引起。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述假体颗粒碎片包含金属。

8.如权利要求7所述的方法，其中所述金属是钴、铬、钼、锰、硅、钛、铝、钒、钽、镍、铁、铌、锆、氧化铝，或其混合物。

9.如权利要求1所述的方法，其中所述个体是哺乳动物。

10.如权利要求1所述的方法，其中维生素C被口服施用或者无铬维生素K被口服施用。

11.如权利要求1所述的方法，其中维生素C和K以单一组合物一起施用，所述组合物含有维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及无铬维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

12.如权利要求1所述的方法，其中维生素C和K一起配制成单一口服剂型。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述单一口服剂型作为片剂或胶囊提供。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述胶囊含有约500mg的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物和约5mg的无铬维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

15.如权利要求13所述的方法，其中所述胶囊基本上由以下物质组成：维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及无铬维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

16.如权利要求1所述的方法，其中该无铬维生素K是无铬维生素K₃。

17.如权利要求1所述的方法，其中该无铬维生素K是无铬1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸或其药学上可接受的盐；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

18.如权利要求17所述的方法，其中该无铬维生素K是无铬1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠或1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸镁，或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

19.如权利要求1所述的方法，其中维生素C是L-抗坏血酸或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

20.如权利要求19所述的方法，其中维生素C是L-抗坏血酸的碱或碱土金属盐，或其药学上可接受的溶剂化物或水合物；或者L-抗坏血酸钠，或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

21.如权利要求19所述的方法，其中维生素C是L-抗坏血酸镁，或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

22.如权利要求1所述的方法，其中维生素C与该无铬维生素K的重量比为约50至约500。

23.如权利要求22所述的方法，其中维生素C与该无铬维生素K的重量比为约100。

24.如权利要求1所述的方法，其中维生素C以每天约500mg-约3,000mg的量施用，且该无铬维生素K以每天约3mg-约30mg的量施用。

25.如权利要求24所述的方法，其中维生素C以每天约2,000mg或约3,000mg的量施用，且该无铬维生素K以每天约12mg-约19mg的量施用。

26.如权利要求13所述的方法，其中维生素C和K作为一个或多个胶囊施用，每个胶囊包含约500mgL-抗坏血酸钠和约3mg该无铬1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠。

27.如权利要求13所述的方法，其中维生素C和K作为一个或多个胶囊施用，每个胶囊包含约500mgL-抗坏血酸钠和约该无铬5mg1,2,3,4-四氢-2-甲基-1,4-二氧代-2-萘磺酸钠。

28.一种增长个体中的假体移植物的功能寿命的方法，该方法包括向该个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。

29.一种治疗或控制个体中的无菌性骨质溶解的方法，该方法包括向该个体联合施用治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及无铬维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该无铬维生素K的铬含量不超过10ppm。

30.一种用于治疗或控制具有假体移植物的个体中的骨质溶解的方法，该方法包括向该个体联合治疗有效量的维生素C，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及维生素K，或其单一对映异构体、对映异构体的混合物或非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中该个体具有金属敏感性/过敏反应的倾向。

31.如权利要求9所述的方法，其中所述个体是人。

32.如权利要求6所述的方法，其中所述假体移植物的颗粒碎片包含聚合物。

33.如权利要求31所述的方法，其中所述聚合物是聚乙烯。