PT1667665E

PT1667665E - Cápsulas contendo grânulos de substâncias activas com perfis de libertação distintos

Info

Publication number: PT1667665E
Application number: PT04764591T
Authority: PT
Original assignee: Pharmaton Sa
Priority date: 2003-09-03
Filing date: 2004-08-28
Publication date: 2009-02-13
Also published as: US20050058704A1; PL1667665T3; MXPA06002316A; EP1667665A1; ATE419841T1; SI1667665T1; DK1667665T3; JP4897483B2; CA2537477C; WO2005023229A1; UA87471C2; EP1667665B1; JP2007504189A; CY1108950T1; ES2317024T3; BRPI0413201A; RU2006110549A; RU2356540C2; DE502004008834D1; CA2537477A1

Description

DESCRIÇÃO

"CÁPSULAS CONTENDO GRÂNULOS DE SUBSTÂNCIAS ACTIVAS COM PERFIS DE LIBERTAÇÃO DISTINTOS" A invenção refere-se a cápsulas contendo grânulos de substâncias activas com no minimo três substâncias activas diferentes, em que as substâncias activas são seleccionadas do grupo das substâncias nutritivas, como p. ex. vitaminas, substâncias minerais, oligoelementos, ácidos gordos insaturados e aminoácidos, ou do grupo de substâncias ou extractos vegetais.

Antecedentes da invenção É um facto há muito conhecido que as substâncias activas deveriam ser libertadas no local do organismo onde elas possam ser o mais eficazmente absorvidas. No entanto, isto não é facilmente transposto para a prática. São conhecidas formas de administração que são revestidas de modo a libertarem os fármacos contidos durante um período prolongado, de forma repartida ou retardada no tempo, pelo que resulta um efeito assim designado de efeito de depósito ou retardador. Destas formas de fármaco, devem distinguir-se aquelas com uma libertação controlada ou com uma libertação modificada de substância activa. As últimas formas são empregues em particular quando as substâncias activas têm que atingir de forma orientada um local de absorção distante. 0 provimento de uma substância activa não é determinado, com efeito, só pelo 1 transporte, mas também pela biodisponibilidade. Para cada substância activa existe um local óptimo de libertação ou absorção. Neste caso deve partir-se do principio que, por distintos valores de pH, temperaturas, etc. durante a passagem gastrointestinal, ocorrem perdas que podem ser evitadas pela presente invenção. Isto representa especialmente um problema quando são administradas substâncias activas distintas, com locais de absorção distintos.

No caso de um preparado com vários componentes de substâncias activas subsiste além disso o perigo de as substâncias activas presentes se influenciarem reciprocamente, sendo deste modo inibidas ou mesmo bloqueadas na absorção e actividade, e sendo com isso o seu espectro de substâncias activas diminuído ou o seu potencial perdido. Os ingredientes alimentares também podem diminuir a absorção de determinadas substâncias activas. Por exemplo, o ácido oxálico no espinafre ou o ácido fitínico nos produtos integrais diminuem a absorção de cálcio. Por outro lado, a absorção também pode ser aumentada. Assim, a toma em simultâneo de vitamina D estimula a absorção de cálcio no intestino delgado. Para aproveitar as substâncias activas de forma óptima, seria por conseguinte necessário um seguimento complexo e rigorosamente controlado no tempo da toma das diferentes substâncias individuais, que devido à complexidade e ao dispêndio de tempo necessário não se considera para a utilização diária.

Existem por conseguinte algumas propostas no estado da técnica para superar os problemas acima mencionados:

De acordo com o documento WO 01/72286 AI é disponibilizada uma formulação terapêutica na forma de pérolas para a 2 administração oral, em que o fármaco é libertado em taxas controladas. As pérolas são constituídas por três camadas, um núcleo interno esférico, extrudado, que contém o fármaco a libertar de forma retardada, uma camada externa que contém um fármaco de libertação imediata, bem como uma camada intermédia prevista entre ambas as camadas que pode controlar adicionalmente a libertação do fármaco do núcleo interno. Assim, é revelada uma forma de administração em que, em cada grânulo individual, são concretizadas várias taxas de libertação distintas.

De acordo com os ensinamentos do documento US 3939259, são descritas preparações terapêuticas compostas por partículas com revestimentos desintegráveis de zeína e goma-laca, que contêm um material terapeuticamente activo, em que a libertação é controlada por variação da espessura de camada. Também podem utilizar-se vitaminas. 0 pedido de patente internacional WO 98/19667 propõe uma formulação de libertação prolongada para a substância activa oncológica DFMO. 0 pedido de patente internacional WO 00/69420 descreve uma forma de administração para vitamina C, em que a vitamina C é libertada na forma de microcápsulas no tracto intestinal em 3 pulsos de libertação.

Além disso, o modelo de utilidade alemão DE 20202984 UI ocupa-se de uma cápsula de várias câmaras que desloca no tempo o começo da dissolução de substâncias nutritivas elementares no tracto gastrointestinal, em que a cápsula é composta por várias câmaras ajustadas umas dentro das outras ou umas às outras. As 3 câmaras individuais contêm substâncias activas distintas, como vitaminas, oligoelementos, substâncias minerais e aminoácidos. Apresentam-se assim cápsulas ligadas de forma complicada umas dentro das outras. Esta solução técnica mostra-se tecnicamente muito dispendiosa, além disso mostra-se dificilmente realizável devido aos elementos de estrutura complexos, e não é transponivel, em termos económicos, para a utilização industrial. 0 pedido de patente europeu EP 0820703 descreve formas de administração em que substâncias activas lipofilicas são libertadas rapidamente (menos de uma hora) e substâncias activas hidrofílicas são libertadas lentamente (mais de oito horas). Neste pedido de patente Europeia não há qualquer menção quanto ao respectivo local de libertação. A disponibilização de um sistema que possibilite a formulação e a libertação orientada em relação ao local de libertação de um grande número de substâncias activas diferentes, sem recorrer às estruturas complicadas descritas, representa por conseguinte, como anteriormente, um problema não solucionado no estado da técnica. A presente invenção tem assim por base o objectivo de disponibilizar uma forma de administração simplificada, que proporcione uma biodisponibilidade melhorada para substâncias activas, em particular para substâncias nutritivas, como vitaminas, minerais, oligoelementos, ácidos gordos insaturados, aminoácidos ou extractos e substâncias vegetais. A forma de administração deverá oferecer flexibilidade em relação ao perfil de libertação, de modo a que seja possível uma libertação controlada de forma orientada, rápida mas também retardada, nos 4 locais de absorção no estômago e nas respectivas secções do intestino. A forma de administração deverá além disso ser facilmente e economicamente produzivel.

Descrição detalhada da invenção 0 objectivo anteriormente indicado é solucionado de acordo com a invenção através de uma cápsula contendo grânulos de substâncias activas com no mínimo três substâncias activas diferentes, que se diferenciam em relação ao seu perfil de libertação no tracto gastrointestinal, em que a ou as substâncias activas são seleccionadas do grupo das vitaminas, substâncias minerais, oligoelementos, ácidos gordos insaturados, aminoácidos, extractos e substâncias vegetais. Em contraste com a revelação do documento W0 01/72286, onde em cada grânulo individual são concretizadas várias taxas de libertação distintas, um determinado grânulo de substâncias activas da invenção dispõe de apenas um perfil de libertação. O perfil de libertação pode representar uma dissolução rápida, média e/ou lenta do grânulo de substâncias activas. Por conseguinte, preparam-se cápsulas que contêm vários grânulos distintos que apresentam respectivamente um perfil de libertação distinto. Assim, as substâncias activas contidas são libertadas de forma orientada no local do tracto gastrointestinal onde são o mais eficazmente assimiladas. É por conseguinte objecto da invenção uma cápsula contendo grânulos de substâncias activas que se distinguem em relação ao seu perfil de libertação no tracto gastrointestinal, em que estes grânulos contêm no mínimo duas substâncias activas diferentes que são seleccionadas do grupo das vitaminas, 5 substâncias minerais, oligoelementos, ácidos gordos insaturados, aminoácidos ou extractos e substâncias vegetais, em que estão contidos no mínimo três grupos de grânulos com, respectivamente, o mesmo perfil de libertação, e a libertação das respectivas substâncias activas efectua-se ao longo da totalidade da área de absorção no tracto gastrointestinal (grupo I), apenas no duodeno ou apenas no duodeno e no jejuno (grupo II), apenas no jejuno, apenas no jejuno e íleo ou apenas no íleo (grupo III).

Os diferentes perfis de libertação podem ser ajustados através da composição e/ou a construção dos grânulos de substâncias activas. De um modo preferido, alcançam-se perfis de libertação determinados através de revestimentos distintos dos grânulos, por exemplo por variação da robustez do revestimento e/ou da selecção da composição do revestimento, para, por exemplo, tirar proveito de uma libertação controlada pelo pH. As camadas típicas, usualmente utilizadas farmacológica e tecnologicamente, são revestimentos de película ou açúcar. Revestimentos com libertação retardada (comprimidos de libertação retardada) são, por exemplo, revestimentos de difusão ou revestimentos dissolúveis, como uma camada dissolúvel no intestino, isto é, uma camada que no essencial é resistente ao suco gástrico mas que se dissolve durante a passagem através do intestino. Revestimentos adequados são, por exemplo, goma-laca, zeína, gelatina, acetoftalato de celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, etilcelulose, ácido esteárico, cera de carnaúba, behenato de glicerol, polimerizados de acrilatos e metacrilatos, como Eudragit®, materiais de revestimento, entre outros.

Em casos particulares pode ser vantajoso quando não é utilizado qualquer revestimento de zeína e goma-laca. A 6 tecnologia de revestimento na galénica pertence ao domínio de conhecimento do especialista, de modo que não têm que ser esclarecidos mais detalhes. A presente invenção possibilita, por conseguinte, a selecção das substâncias activas contidas nos grânulos conforme as libertações a estabelecer, retardadas no tempo e controladas relativamente ao local. Por exemplo, vários grânulos podem apresentar o mesmo perfil de libertação, de modo a que estejam presentes um ou vários grupos de grânulos que tenham um perfil de libertação rápido, médio e/ou lento. Também subsiste a possibilidade de libertar substâncias activas ao longo da totalidade do tracto gastrointestinal ou da totalidade do intestino delgado, isto é, pode ter lugar uma libertação imediata, de decurso rápido, como também uma libertação retardada no tempo. As variantes acima da libertação rápida, média e lenta não devem, por conseguinte, ser entendidas apenas em alternativa, mas também em combinação, uma vez que no caso de algumas substâncias activas também são possíveis e desejáveis vários perfis de libertação.

Na presente invenção, "grânulo" deve representar cada forma de apresentação possível para a administração oral, como extrudado, comprimido, partícula, pérola, granulado, drageia e semelhante que, devido ao seu tamanho, possa ser administrada em cápsulas sem que, devido ao tamanho da cápsula revestida, ocorram problemas indesejáveis ao deglutir. De um modo preferido, os grânulos são extrudados de substâncias activas e substâncias auxiliares. A cápsula da invenção serve apenas como material de suporte neutro que é dissolvido de acordo com o respectivo caso de 7 necessidade no local de libertação desejado no tracto gastrointestinal, para libertar os grânulos de substâncias activas contidas e possibilitar-lhes os correspondentes perfis de libertação. Consideram-se tanto cápsulas duras como também cápsulas moles, em gue as últimas são preferidas.

De um modo preferido, as cápsulas de acordo com a invenção contêm no mínimo uma vitamina, em particular no mínimo 2 vitaminas, de um modo mais preferido 2 até 10 vitaminas.

Como exemplo da presente invenção são seleccionadas, a título de exemplo, as substâncias activas do grupo das vitaminas e substâncias minerais. Ingredientes possíveis adicionais provêm dos domínios dos oligoelementos, dos ácidos gordos insaturados, dos aminoácidos e/ou das substâncias e extractos vegetais. No caso das vitaminas, consideram-se tanto vitaminas hidrossolúveis como também lipossolúveis. Vitaminas adequadas são vitaminas hidrossolúveis, como vitamina C, p. ex. ácido L-(+)-ascórbico, ascorbato de cálcio, ascorbato de potássio, ácido 6-palmitoil-L-ascórbico; vitamina Bl, p. ex. cloridrato de tiamina, mononitrato de tiamina; vitamina B12, p. ex. riboflavina, riboflavina 5'-fosfato sódica; vitamina B6, p. ex. cloridrato de piridoxina, vitamina B12, p. ex. cianocobalamina; vitamina H, p. ex. D-biotina, ácido fólico; vitamina PP (niacina), p. ex. nicotinamida, ácido nicotínico; pró-vitamina B5, p. ex. pantenol (formas D e DL), etilpantenol e D-pantotenato de cálcio. Vitaminas lipossolúveis adequadas são, p. ex., vitamina A, como palmitato de vitamina A, acetato de vitamina A, propinato de vitamina A, trans-retinol; vitamina D, p. ex. ergocalciferol, colecalciferol, colecalciferol-colesterol; vitamina E, p. ex. alfa-tocoferol, acetato de alfa-tocoferilo, succinato do ácido alfa-tocoferilo (formas D e DL); vitamina K, como vitamina Kl, 8 p. ex. fitomenadiona, e carotenóides (provitamina), p. ex. licopina, zeaxantina, luteína, alfa-caroteno, beta-caroteno, apocarotinal, gama-caroteno e beta-criptoxantina. A riboflavina é de um modo preferido utilizada na forma de sal, como fosfato de riboflavina, uma vez que a forma de sal mostra maior estabilidade.

De um modo preferido, a cápsula de acordo com a invenção contém 20 até 150, em particular 40 até 120, de um modo o mais preferido cerca de 100 mg de vitamina C, 0,5 até 2,0, em particular 0,8 até 1,5, de um modo o mais preferido cerca de 1,1 mg de vitamina Bl; 0,8 até 2,5, em particular 1,0 até 2,0, de um modo o mais preferido cerca de 1,2 mg de vitamina B2, 0,8 até 2,5, em particular 1,0 até 2,0, de um modo o mais preferido cerca de 1,5 mg de vitamina B6, 0,8 até 5,0, em particular 1,2 até 3,5, de um modo o mais preferido cerca de 3,0 pg de vitamina B12, 5 até 200, em particular 10 até 100, de um modo o mais preferido cerca de 50 pg de D-biotina; 50 até 600, em particular 100 até 500, de um modo o mais preferido cerca de 400 pg de ácido fólico; 5,0 até 50,0, em particular 10 até 30, de um modo o mais preferido cerca de 16 mg de vitamina PP (niacina) ; 1,0 até 50,0, em particular 2 até 20, de um modo o mais preferido cerca de 6 mg de pantenol, 300 até 1300, em particular 500 até 1000, de um modo o mais preferido cerca de 800 pg de vitamina A, 0 até 20, em particular 2,5 até 15,0, de um modo o mais preferido cerca de 5,0 pg de vitamina D, 0,1 até 300, 0, em particular 5,0 até 15,0, de um modo o mais preferido cerca de 12 mg de vitamina E, e 10 até 200, em particular 25 até 150, de um modo o mais preferido cerca de 75 pg de vitamina K.

De acordo com uma forma de realização preferida de um modo particular da invenção, distinguem-se três grupos no caso das 9 substâncias activas ou substâncias nutritivas, isto é, as substâncias activas que são libertadas ao longo da totalidade da área de absorção do tracto gastrointestinal (grupo I), as substâncias activas que são libertadas no duodeno ou no duodeno e no jejuno (grupo II) e aquelas cuja libertação se efectua no jejuno, no jejuno e ileo, ou no ileo (grupo III). De acordo com esta divisão, que representa o local óptimo de absorção para uma substância activa seleccionada, efectua-se de um modo vantajoso a associação da respectiva substância activa aos respectivos grânulos, que dispõem de um perfil de libertação correspondente, para levar as substâncias activas ao local de absorção desejado.

Este principio deve ser esclarecido no exemplo das vitaminas. Por exemplo, vitaminas do grupo I são seleccionadas de niacina, ácido pantoténico, vitamina D e biotina, vitaminas do grupo II são seleccionadas de vitamina A, riboflavina, tiamina e ácido fólico, e vitaminas do grupo III são seleccionadas de vitamina B6, vitamina C e vitamina K. Isto não representa naturalmente qualquer listagem final, mas serve antes meramente de ilustração. Outros exemplos são bem conhecidos, sem mais, do especialista.

De acordo com esta variante da invenção, cada grânulo de substâncias activas contém ou uma ou várias vitaminas do grupo I, II ou III. Mas também podem ser preparadas combinações. Uma vez que as vitaminas do grupo I devem ser libertadas ao longo da totalidade da área e aí absorvidas, subsiste também a possibilidade de estarem presentes dois tipos de grânulos de substâncias activas, em que um tipo contém vitaminas do grupo I e II, e o outro tipo vitaminas do grupo I e III. Com isso, as vitaminas a libertar na totalidade da área estão presentes tanto nos grânulos com o perfil de libertação mais imediato, isto é 10 rápido, como também naqueles com um perfil de libertação mais médio e/ou lento.

Uma libertação "rápida" significa que é alcançada a desejada concentração da vitamina no plasma no intervalo de um tempo relativamente curto, por exemplo cerca de 0,5 até 1 hora após a toma ou, no caso de substâncias activas absorvidas no intestino delgado, após a toma e a passagem no estômago, em que, no essencial, o conteúdo total da vitamina de um grânulo é libertado de uma vez. A libertação e absorção realizam-se neste caso principalmente no estômago ou na parte superior do intestino delgado, em que para isso também têm importância a quantidade e a natureza dos alimentos anteriormente ingeridos e o enquadramento temporal relativamente à última vez em que se ingeriu. Os termos libertação "rápida", "média" e "lenta" são por conseguinte termos relativos e servem como parâmetro, mas não representam qualquer valor absoluto. A associação das substâncias activas, como por exemplo das vitaminas em relação aos perfis de libertação desejados, é determinante para o local de absorção no qual ocorre depois a libertação, de modo que, neste aspecto, deverá proceder-se de forma muito cuidadosa. Um local de libertação errado diminui naturalmente o potencial de actividade da substância activa numa proporção elevada. É também objecto da invenção um processo para a preparação das cápsulas de acordo com a invenção, compreendendo selecção das substâncias activas na forma de, p. ex, vitaminas, substâncias minerais, oligoelementos, ácidos gordos insaturados, aminoácidos ou substâncias 11 ou extractos vegetais com base nos seus respectivos locais de absorção; preparação de vários grupos de grânulos de substâncias activas com perfis de libertação distintos para os respectivos locais de absorção, por introdução das vitaminas e, opcionalmente, de substâncias activas adicionais, gue são distribuídas nos grupos dos grânulos de substâncias activas conforme os perfis de libertação e locais de absorção, e introdução dos grânulos de substâncias activas numa cápsula. A ou as substâncias activas na forma de uma ou várias substâncias activas encontram-se nos grânulos de substâncias activas da invenção de um modo preferido numa quantidade de cerca de 0,001 até cerca de 99% em peso.

Os grânulos de substâncias activas contidos nas cápsulas de acordo com a invenção podem conter, a par das vitaminas descritas acima, substâncias activas adicionais, como substâncias minerais, oligoelementos, extractos vegetais, aminoácidos e ácidos gordos insaturados.

Os exemplos para substâncias minerais compreendem cálcio, como hidrogenofosfato de cálcio, citrato de cálcio; magnésio, como carbonato de magnésio, lactato de magnésio; potássio, como cloreto de potássio, sulfato de potássio; fósforo, como fosfato de cálcio; e cloreto, como cloreto de potássio, cloreto de magnésio. Oligoelementos adequados podem ser tanto sais inorgânicos, como sais orgânicos. São indicados a título de exemplo: ferro, como fumarato de ferro, citrato de ferro, lactato de ferro; zinco, como lactato de zinco, citrato de 12 zinco, óxido de zinco; iodo, como iodato de sódio, iodeto de potássio; cobre, como gluconato de cobre, sulfato de cobre; manganês, como citrato de manganês, sulfato de manganês; molibdénio, como molibdato de sódio, molibdato de amónio; selénio, como selenato de sódio, selenito de sódio; crómio, como cloreto de crómio, citrato de crómio; silicatos, como dióxido de silício, silicato de sódio; e fluoreto, como fluoreto de sódio. Como minerais e oligoelementos são preferidos de um modo particular de acordo com a invenção, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, selénio, fósforo e iodo, os seus sais e misturas destes.

De um modo preferido, a cápsula de acordo com a invenção contém um ou vários grânulos de substâncias minerais, em que um ou vários dos minerais seguintes está contido nas quantidades respectivamente indicadas: 100 até 2500, em particular 500 até 1200, de um modo o mais preferido cerca de 1000 mg de cálcio, 50 até 1000, em particular 100 até 600, de um modo o mais preferido cerca de 375 mg de magnésio, 500 até 5000, em particular 1500 até 3000, de um modo o mais preferido cerca de 2000 mg de potássio, 100 até 2000, em particular 300 até 1500, de um modo o mais preferido cerca de 700 mg de fósforo, 500 até 7500, em particular 750 até 5000, de um modo o mais preferido cerca de 800 mg de cloreto, 0,5 até 50, em particular 1,0 até 20, de um modo o mais preferido cerca de 2.0 mg de manganês, 5,0 até 50, em particular 7,5 até 25, de um modo o mais preferido cerca de 5,0 mg de ferro; 1,0 até 50, em particular 2,5 até 20, de um modo o mais preferido cerca de 5.0 mg de zinco; 10 até 500, em particular 100 até 200, de um modo o mais preferido cerca de 150 pg de iodo, 0,1 até 5,0, em particular 0,5 até 5,0, de um modo o mais preferido cerca de 13 1,0 mg de cobre, 0,5 até 15,0, em particular 1,0 até 12,5, de um modo o mais preferido cerca de 2,0 mg de manganês, 10 até 500, em particular 20 até 450, de um modo o mais preferido cerca de 50 pg de molibdénio, 5 até 250, em particular 10 até 200, de um modo o mais preferido cerca de 55 pg de selénio, 5 até 200, em particular 10 até 150, de um modo o mais preferido cerca de 40 pg de crómio, e 0,5 até 15,0, em particular 1,0 até 10,0, de um modo o mais preferido cerca de 3,5 mg de fluoreto.

Os extractos vegetais utilizáveis são de um modo preferido seleccionados de Ginkgo biloba, Panax Ginseng, Vitis vinifera, isto é folhas de videira como também grainhas, Guarana,

Cimicifuga racemosa e Turnera aphrodisiaca, isto é folhas de Damiana, ou extractos especiais de plantas que são ricos em campferol ou glucósidos de campferol e/ou ricos em luteína ou outros flavonóides. De acordo com a utilização desejada, podem igualmente ser adicionados aminoácidos, em que são preferidos de um modo particular a lisina, arginina e taurina. Também podem estar contidos ácidos gordos insaturados, como ácidos gordos ω, em particular DHA.

Os grânulos de substâncias activas contidos nas cápsulas da invenção estão associados de tal forma que a dose individual usual de uma substância nutricional, por exemplo distribuída em vários grânulos de substâncias activas ou contida num grânulo de substâncias activas, encontra-se na gama de cerca de 10 até 300%, de um modo preferido de cerca de 100% da dose diária recomendada. A quantidade adicional de minerais e oligoelementos encontra-se, de um modo preferido na gama de cerca de 1 até 100% da dose diária recomendada. 14

Os grânulos de substâncias activas da presente invenção podem apresentar substâncias auxiliares adicionais, como amaciadores, p. ex. glicerol, polietilenoglicol, óleo de ricino e monoglicéridos acetilados; agentes de modificação do pH, como hidrogenofosfato de potássio; agentes de enchimento, como carbonato de cálcio; agentes de aglutinação, como celulose microcristalina, estabilizadores, lubrificantes, agentes de desintegração, agentes de desagregação, agentes de separação, corantes e semelhantes.

As vantagens ligadas à presente invenção são de diversos níveis: É evitada a administração de numerosos comprimidos com caracteristicas de libertação distintas. Isto torna-se tanto mais importante no caso de formulações multicomponente, em que se emprega uma multiplicidade de substâncias activas. Por exemplo, um preparado multivitamínico administrado como suplemento alimentar pode conter 10 vitaminas, 5 substâncias minerais e 12 oligoelementos que devem ser libertadas rapidamente, e um número igual de substâncias activas que devem ser libertadas mais lentamente. Isto compreende 54 substâncias activas diferentes com caracteristicas de libertação distintas, o que exigiria demais do consumidor no caso de uma respectiva dosagem única. A toma da cápsula de multicomponentes de acordo com a invenção, contendo diferentes vitaminas e outras substâncias activas ou substâncias nutritivas é por conseguinte muito cómoda e confortável para o consumidor ou para o doente, sendo a toma diária reduzida para uma ou poucas cápsulas. Além disso, a assimilação efectiva das substâncias activas efectua-se quase 15 sem influência umas das outras. As substâncias activas contidas, em particular as vitaminas e outras substâncias nutritivas, bem como extractos e substâncias vegetais, são libertadas no local do tracto gastrointestinal onde elas são o mais eficazmente assimiladas, isto é, a sua biodisponibilidade é claramente melhorada. Através da libertação orientada das substâncias activas distintas, a sua dosagem pode ser mais rigorosamente ajustada, pelo que a quantidade de substância activa pode ser reduzida, isto é optimizada, e podem ser evitadas sobredosagens. Através da libertação orientada de acordo com a invenção, cada substância activa pode ser transportada para o local de absorção desejado, onde aquela pode desenvolver o seu espectro óptimo de substância activa.

Além disso, podem também ser administradas em conjunto substâncias activas que usualmente não são compatíveis ou aceitáveis umas com as outras, uma vez que estas estão presentes separadas umas das outras. Deste modo, alguns oligoelementos e minerais são inaceitáveis em conjunto com algumas vitaminas lipossolúveis. De acordo com a invenção, estes podem ser administrados em conjunto. A presente invenção disponibiliza por conseguinte uma forma de administração nova que, também no caso de um grande número de substâncias activas, fornece a uma óptima biodisponibilidade para cada substância activa individual. 16

Descrição das figuras

As figuras anexas ilustram os presentes ensinamentos, de acordo com a invenção, sem a restringir aos mesmos.

Individualmente mostram: A figura 1 mostra uma representação esquemática de uma forma de administração do estado da técnica de acordo com o documento WO 01/72286; A figura 2 mostra uma representação esquemática de uma forma de realização de acordo com a invenção de uma cápsula da invenção, A figura 3 mostra a absorção de vitaminas seleccionadas em diferentes áreas no intestino delgado, A figura 4 mostra quatro formas de realização de cápsulas do estado da técnica, bem como duas formas de realização de acordo com a invenção de uma cápsula, e A figura 5 mostra três formas de realização diferentes de grânulos para uma cápsula de acordo com a invenção. A figura 1 mostra esquematicamente uma forma de administração de acordo com o documento WO 01/72286, em corte, em que cada grânulo individual apresenta camadas com taxas de libertação distintas. Está representado um núcleo 1.1 com uma taxa de libertação lenta, uma camada 1.3 externa com uma taxa de libertação rápida, e uma camada 1.2 intermédia. Trata-se por conseguinte de uma forma de administração em que, em cada 17 grânulo individual, sao concretizadas várias taxas de libertação distintas. A figura 2 ilustra uma forma de realização de uma cápsula da invenção. Estão representados esquematicamente três grupos diferentes de grânulos de substâncias activas, com base em símbolos diferentes, que apresentam respectivamente outros perfis de libertação. Deste modo, o pentágono com o algarismo de referência 2.1 representa grânulos com uma taxa de libertação lenta, os paralelepípedos marcados com 2.2 são grânulos com uma taxa de libertação média e os círculos assinalados com 2.3 representam grânulos com uma taxa de libertação rápida. Os diferentes grânulos de substâncias activas dos três grupos são transportados para três locais de absorção diferentes, onde a ou as substâncias activas contidas são libertadas e absorvidas e podem desenvolver o seu espectro óptimo de actividade.

Na figura 3 está representado o local ou a área óptima de absorção para vitaminas seleccionadas, na respectiva área do intestino delgado. Mostra-se por exemplo que a niacina, ácido pantoténico e biotina devem estar disponíveis ao longo da totalidade da área, pelo que resulta uma associação de acordo com a invenção no grupo I, como já explicado. De forma correspondente, a vitamina C, tiamina, ácido fólico e vitamina A que podem ser absorvidas no duodeno e jejuno, são associadas ao grupo II. As vitaminas do grupo III, que são essencialmente absorvidas no jejuno e íleo, são a vitamina B6, riboflavina, vitamina D, vitamina B12 e vitamina K aqui representadas. No caso da vitamina B6, mostra-se que a área óptima de absorção se encontra realmente no jejuno e íleo, mas também pode chegar ao duodeno, portanto estense-se também a áreas intermédias. Isto pode ser tido em consideração no caso dos perfis de libertação. 18

Os grânulos de substâncias activas 1 representados na figura 2 podem, por conseguinte, conter uma ou várias vitaminas do grupo I, os grânulos de substâncias activas 2 podem conter uma ou várias vitaminas do grupo II e os grânulos de substâncias activas 3 podem conter uma ou várias vitaminas do grupo III, eventualmente em conjunto com minerais e oligoelementos, bem como substâncias auxiliares adicionais. Os grânulos de substâncias activas 1 representados na figura 2 podem conter também uma ou várias vitaminas do grupo I e II e os grânulos de substâncias activas 2 uma ou várias vitaminas do grupo I e III. É possível uma multiplicidade de variantes e combinações, em particular quando estão contidas substâncias activas e substâncias nutritivas adicionais (substâncias minerais, aminoácidos, ácidos gordos insaturados), bem como extractos e substâncias vegetais. A figura 4 mostra quatro formas de realização conhecidas do estado da técnica, que mostram um efeito correspondente de longa duração devido à forma de administração seleccionada. No caso da cápsula reproduzida mais acima, a cápsula Vital Pharmaton®, um preparado de multivitaminas e substâncias minerais com Ginseng, e da segunda cápsula reproduzida, o agente de circulação Effortil® na forma de perlonguetes de depósito, ambas obteníveis da firma Boehringer Ingelheim GmbH, alcança-se o efeito de longa duração pelo respectivo revestimento exterior da cápsula. Nas segunda e terceira cápsulas representadas, o preparado de vitamina C Cetebe® e a cápsula multivitamínica Eunova®, ambas obteníveis da GlaxoSmithKline Consumer Healthcare GmbH & Co. KG, são empregues pelo contrário grânulos de várias camadas, como está descrito por exemplo no documento WO 01/72286 (ver também figura 1), para manter o efeito de depósito ou de longa duração. 19

Além disso, na figura 4 estão representadas duas formas de realização de acordo com a invenção de cápsulas que mostram os diferentes grânulos de substâncias activas com perfis de libertação distintos numa cápsula. A cápsula I mostra dois grupos de grânulos de substâncias activas e a cápsula II mostra três grupos de grânulos de substâncias activas com perfis de libertação diferentes. Os perfis de libertação estão por conseguinte deslocados no tempo, no caso dos grupos distintos. Através da libertação controlada, orientada para o local de absorção desejado, é possível uma dosagem óptima, que conduz a uma absorção óptima de cada substância activa individual.

Os exemplos seguintes servem para a ilustração de formulações de acordo com a invenção. Eles devem ser entendidos simplesmente como procedimentos possíveis, representados a título de exemplo, sem limitar a invenção ao seu conteúdo.

Exemplos

Para a passagem adoptados os seguintes literatura mais recente do GIT (tracto gastrointestinal) são tempos de trânsito e valores de pH, na (Dressman, 2003) :

Valor de pH (em jejum) Tempo de trânsito Estômago 1-3 1-2 horas (comprimidos) 30 minutos (grânulos) Duodeno 6, 0 3-4 horas Jejuno 6,5 - 6,8 íleo 7,2 - 7,5 20

Devido a estas realidades fisiológicas e às suas implicações ("Absorção de vitaminas no intestino delgado") propomos dividir os ingredientes em três espécies de grânulo:

Espécie de grânulo 1: grânulos de substâncias minerais

Por motivos de estabilidade, é vantajosa uma separação dos minerais das vitaminas. A constituição esquemática de um grânulo deste tipo está representada na figura 5a. 0 núcleo 5.1 do grânulo contendo substância mineral é preparado no processo de extrusão e pode estar opcionalmente provido com um pelicula 5.2 de protecção corado de goma-laca. 0 revestimento não é funcional. Facultativamente, também pode ser alcançada uma resistência do grânulo ao suco gástrico através de um aumento da espessura de camada do revestimento de goma-laca.

Espécie de grânulo 2: grânulos de vitaminas do grupo I + II A constituição esquemática deste grupo de grânulo está representada na figura 5b.

Os grupos de substâncias activas (aqui a titulo de exemplo: grupos de vitaminas) I e II (p. ex. niacina, vit. A, tiamina, ácido fólico, etc.) devem ser libertados ao longo da totalidade de área do intestino delgado ou, de um modo preferido, até ao jejuno. Para isso, é necessário um revestimento 5.4 de película resistente ao suco gástrico (MSR), que impede a entrada de ácido no núcleo 5.3 do grânulo durante 1 - 2 h e que começa a 21 dissolver-se após chegar ao duodeno, para libertar as vitaminas. A título de exemplo, os grupos de vitaminas I e II apresentam a seguinte composição:

Grupo I: Niacina 16 mg Ácido pantoténico 6 mg Biotina 50 pg Vitamina D 5 pg Grupo II: Riboflavina (vit. B2) 1,2 mg Vitamina A 800 (pg de equivalentes de retinol) Tiamina 1,1 mg Ácido fólico 40 0 pg 0 núcleo do grânulo é igualmente preparado no processo de extrusão e é subsequentemente revestido de modo resistente ao suco gástrico, com goma-laca. A verificação do comportamento de libertação é realizada com apoio nas monografias de fármacos correspondentes.

Espécie de grânulo 3: grânulos de vitaminas do grupo III A constituição esquemática deste grupo de grânulo está representada na figura 5b. A espécie de grânulo 3 deverá libertar os seus ingredientes apenas no jejuno ou mais tarde. Isto torna necessária uma membrana 5.6. de retardação por baixo do revestimento MSR 5.7, que retarda o início da libertação das substâncias activas e 22 também a própria libertação das substâncias activas. Esta pode ser constituída por substâncias como ácido esteárico, cera de carnaúba, behenato de glicerol, ou semelhantes. 0 núcleo 5.5 do grânulo é igualmente preparado no processo de extrusão e apresenta a seguinte composição, a título de exemplo:

Grupo III: Vitamina B6 1,5 mg

Vitamina C 100 mg

Vitamina K 75 pg

Alternativamente, também é concebível uma matriz com estas substâncias suplementares lipofílicas ou um aumento simples da espessura do película do revestimento MSR. O ajuste e a verificação do comportamento de libertação são igualmente realizados de acordo com EuAB ou USP.

Mistura de grânulos e enchimento das cápsulas

As três espécies de grânulo resultantes, coradas distintamente, são misturadas umas com as outras e são utilizadas para encher uma cápsula de gelatina dura do tamanho 0 ou Oel (alternativamente 2x tamanho 1). A composição exacta, qualitativa e quantitativa, das vitaminas e substâncias minerais pode ser ajustada de modo flexível às respectivas necessidades ou requisitos.

Lisboa, 2 de Fevereiro de 2009 23

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Cápsula contendo grânulos de substâncias activas que se distinguem em relação ao seu perfil de libertação no tracto gastrointestinal, em que estes grânulos contêm no mínimo duas substâncias activas diferentes, que são seleccionadas do grupo das vitaminas, substâncias minerais, oligoelementos, ácidos gordos insaturados, aminoácidos e/ou extractos e substâncias vegetais, caracterizada por estarem contidos no mínimo três grupos de grânulos com, respectivamente, o mesmo perfil de libertação e a libertação das respectivas substâncias activas se efectuar ao longo da totalidade da área de absorção no tracto gastrointestinal (grupo I), no duodeno ou no duodeno e no jejuno (grupo II), no jejuno, no jejuno e íleo ou no íleo (grupo III).
2. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por os perfis de libertação distintos representarem uma dissolução rápida, média e/ou lenta dos grânulos de substâncias activas.
3. Cápsula de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por os grânulos de substâncias activas serem revestidos e a robustez e/ou composição do revestimento determinarem os diferentes perfis de libertação.
4. Cápsula de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizada por cada grânulo apresentar um perfil de libertação seleccionado e as vitaminas, substâncias minerais, oligoelementos, ácidos gordos insaturados, 1 aminoácidos e/ou extractos e substâncias vegetais serem seleccionados conforme o perfil de libertação.
5. Cápsula de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por as vitaminas do grupo I serem seleccionadas de niacina, ácido pantoténico, biotina e vitamina D.
6. Cápsula de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por as vitaminas do grupo II serem seleccionadas de vitamina A, tiamina, vitamina B2 e ácido fólico.
7. Cápsula de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por as vitaminas do grupo III serem seleccionadas de vitamina B6, vitamina C e vitamina K.
8. Cápsula de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por cada grânulo de substâncias activas conter quer vitaminas e/ou substâncias minerais e/ou oligoelementos e/ou aminoácidos e/ou ácidos gordos insaturados e/ou extractos/substâncias vegetais do grupo I, II ou III.
9. Cápsula de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por estarem presentes dois tipos de grânulos de substâncias activas, em que um tipo contém vitaminas, substâncias minerais, oligoelementos, ácidos gordos insaturados, aminoácidos e/ou extractos e substâncias vegetais do grupo I e II, e o outro tipo do grupo I e III. 2
10. Cápsula de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por as substâncias minerais e oligoelementos serem seleccionados de cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, potássio, manganês, selénio, crómio, fluoreto, fósforo e iodo, os seus sais e misturas destes.
11. Cápsula de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por os extractos vegetais serem seleccionados de Ginkgo biloba, Panax Ginseng, Vitis vinifera, Guarana, Cimicifuga racemosa, Turnera aphrodisiaca, extractos especiais de plantas ricos em campferol ou glucósidos de campferol e/ou ricos em luteína ou outros flavonóides.
12. Cápsula de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por os aminoácidos serem seleccionados de lisina, arginina e taurina.
13. Cápsula de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizada por os ácidos gordos insaturados representarem ácidos gordos ω.
14. Processo para a preparação das cápsulas de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, compreendendo - selecção das substâncias activas com base nos seus respectivos locais de absorção; preparação de no mínimo três grupos de grânulos de substâncias activas com perfis de libertação distintos para os respectivos locais de absorção, por introdução das vitaminas e, opcionalmente, de substâncias activas adicionais, que são distribuídas nos grupos dos 3 grânulos de substâncias activas conforme os perfis de libertação e locais de absorção, e introdução dos grânulos de substâncias activas numa cápsula. Lisboa, 2 de Fevereiro de 2009 4