ES2317024T3

ES2317024T3 - Capsulas que contienen granulos cargados de medicamento con diferentes perfiles de liberacion.

Info

Publication number: ES2317024T3
Application number: ES04764591T
Authority: ES
Inventors: Sergej Anschutz; Roland Schneider
Original assignee: Pharmaton SA
Current assignee: Pharmaton SA
Priority date: 2003-09-03
Filing date: 2004-08-28
Publication date: 2009-04-16
Anticipated expiration: 2024-08-28
Also published as: RU2356540C2; JP4897483B2; RU2006110549A; SI1667665T1; JP2007504189A; MXPA06002316A; PT1667665E; DK1667665T3; EP1667665A1; UA87471C2; CA2537477A1; EP1667665B1; CY1108950T1; WO2005023229A1; CA2537477C; ATE419841T1; DE502004008834D1; US20050058704A1; BRPI0413201A; PL1667665T3

Abstract

Cápsulas que contienen gránulos de principio activo, que se diferencian por su perfil de liberación en el tracto gastrointestinal, dichos gránulos contienen por lo menos dos principios activos diferentes, que se eligen entre el grupo formado por las vitaminas, las sales minerales, los óligoelementos, los ácidos grasos insaturados, los aminoácidos y/o los extractos y sustancias vegetales, caracterizadas porque contienen por lo menos tres grupos de gránulos, cada uno de ellos con su propio perfil de liberación; y dicha liberación de los principios activos correspondientes tiene lugar a lo largo de todo el tramo de resorción del tracto gastrointestinal: (grupo I); en el duodeno o en el duodeno y en el yeyuno; (grupo II); en el yeyuno, en el yeyuno y en el íleo o en el íleo (grupo III).

Description

Cápsulas que contienen gránulos cargados de medicamento con diferentes perfiles de liberación.

La invención se refiere a cápsulas que contienen gránulos (bolitas, pellets) de principio activo que contienen por lo menos dos principios activos distintos, los principios activos se eligen entre el grupo formado por nutrientes, p.ej. vitaminas, sales minerales, óligoelementos, ácidos grasos insaturados y aminoácidos o el grupo de las sustancias o los extractos vegetales.

Antecedentes de la invención

Es un hecho conocido desde hace mucho tiempo que los principios activos deberían liberarse en aquella parte del cuerpo, en la que puedan resorberse con la máxima eficacia. Sin embargo, esto no es fácil de llevar a la práctica.

Se conocen formas de administración, que están recubiertas de tal manera, que liberan los medicamentos que contienen de modo repartido en un largo intervalo de tiempo o de modo retardado, de aquí resulta un efecto llamado "depot" o "retard". Entre estas formas medicamentosas cabe distinguir aquellas que son de una liberación de principio activo controlada o modificada. Estas últimas se utilizan en especial cuando los principios activos tienen que llegar específicamente a un lugar de resorción distante. El abastecimiento de un principio activo depende no solo de la aportación, sino también de la biodisponibilidad. Para cada principio activo existe un lugar óptimo para la liberación o la resorción. Para ello hay que partir del hecho de que debido a diferentes valores del pH, temperatura, etc., durante el paso por el estómago e intestino se producen pérdidas, que son las que la presente invención pretende evitar. Esto plantea en particular un problema cuando se administran diferentes principios activos que tienen diferentes lugares de resorción.

Además, en un preparado que contenga diversos componentes de principios activos, se corre el riesgo de que los principios activos presentes tengan efectos negativos entre sí, con lo cual se puede inhibir o incluso bloquear la resorción y el efecto, por tanto se reduce el espectro del principio activo o incluso se puede perder su potencial de acción.

Por ejemplo, el ácido oxálico de las espinacas o el ácido fítico de los productos derivados de cereales integrales reducen la absorción del calcio. Por otro lado, la absorción puede potenciarse. Por ejemplo, la administración simultánea de vitamina D estimula la resorción del calcio en el intestino delgado. Para aprovechar al máximo los principios activos sería, pues, necesaria una sucesión compleja y estrictamente controlada en el tiempo de la toma de las diferentes sustancias individuales, que no es viable en el uso práctico, dada su minuciosidad y la necesaria dedicación de tiempo.

Existen, pues, algunas recomendaciones del estado de la técnica para afrontar los problemas aludidos:

Según el documento WO 01/72286 A1 se proporciona una formulación terapéutica en forma de perlas para la administración oral, cuyo principio activo se libera con velocidad controlada. Las perlas están formadas por tres capas, un núcleo interior extruido esférico, que contiene el medicamento que se pretende liberar de modo retardado, una capa exterior, que contiene un medicamento que se tiene que liberar inmediatamente y una capa intermedia, intercalada entre las dos capas anteriores, que puede ayudar a regular la liberación del medicamento del núcleo interior. Se propone, pues, una forma de administración, que con un solo gránulo permite realizar diferentes velocidades de liberación.

Según las enseñanzas de la patente US-3 939 259 se describen formulaciones terapéuticas formadas por partículas con capas de zeína y de goma laca, que pueden descomponerse, que contienen el material terapéuticamente activo, en este caso la liberación se regula a través de la variación de los grosores de capa. Pueden contener vitaminas.

La solicitud de patente internacional WO 98/19667 propone una formulación de "liberación sostenida" para el principio activo oncológico DFMO.

La solicitud de patente internacional WO 00/69420 describe una forma de administración de la vitamina C, en la que la vitamina C contenida en microcápsulas se libera en el tracto gastrointestinal en 3 pulsos de liberación.

Además, en el modelo registrado alemán DE 202 02 984 U1 se describe una cápsula multicámara para la disolución iniciada de modo temporalmente retardado de nutrientes elementales en el tracto gastrointestinal, dicha cápsula consta de varias cámaras dispuestas unas dentro de las otras o unas al lado de las otras. Las distintas cámaras contienen diferentes sustancias activas, por ejemplo vitaminas, óligoelementos, sales minerales y aminoácidos. Por consiguiente se presentan en formas de cápsulas compartimentadas de geometría complicada. Desde el punto de vista técnico, este diseño parece muy costoso, además, por la complejidad de los elementos estructurales, es difícil de realizar y, desde el punto de vista industrial, no es viable económicamente.

En la solicitud de patente europea EP 0 820 703 se describen formas de administración, en las que los principios activos lipófilos se liberan rápidamente (en menos de una hora) y los hidrófilos se liberan lentamente (en más de ocho horas). En los que respecta al correspondiente lugar de liberación, en esta solicitud de patente europea no se efectúa ninguna afirmación.

Por consiguiente, la aportación de un sistema, que permita la formulación y la liberación específica en un lugar de liberación de un número considerable de principios activos diferentes, sin tener que recurrir a las estructuras complicadas mencionadas, continúa siendo un problema que no se ha resuelto en el estado de la técnica.

La presente invención tiene, pues, como objetivo desarrollar una forma de administración simplificada, que proporcione una mejor biodisponibilidad de los principios activos, en especial de los nutrientes de tipo vitaminas, sales minerales, óligoelementos, ácidos grasos insaturados, aminoácidos o extractos y sustancias vegetales. La forma de administración debería poseer flexibilidad en cuanto a los perfiles de liberación, de modo que sea posible de forma controlada y específica una liberación rápida o incluso retardada en los lugares de resorción del estómago y de los correspondientes tramos del intestino. Además, la forma de administración debería ser fácil y económica de fabricar.

Descripción detallada de la invención

El objetivo recién nombrado se alcanza según la invención con una cápsula que contiene gránulos de por lo menos tres tipos diferentes de principios activos, que se diferencian por su perfil de liberación en el tracto gastrointestinal, el o los principios activos se eligen entre el grupo formado por vitaminas, sales minerales, óligoelementos, ácidos grasos insaturados, aminoácidos, principios activos vegetales y extractos vegetales. A diferencia de la publicación de la WO 01/72286, en la que en cada gránulo individual se realizan diversas velocidades de liberación diferentes, un gránulo determinado de principio activo de la invención dispone solamente de un perfil de liberación. El perfil de liberación puede constituir una liberación rápida, media y/o lenta del gránulo de principio activo. Se fabrican, pues, cápsulas que contienen diversos gránulos diferentes, cada uno de ellos tiene un perfil de liberación distinto. De este modo, los principios activos contenidos en los gránulos se liberan específicamente en un lugar del tracto gastrointestinal, en el que pueden absorberse con la máxima eficacia.

Es, pues, objeto de la invención una cápsula, que contiene gránulos de principio activo, que se diferencian por su perfil de liberación en el tracto gastrointestinal, los gránulos contienen por lo menos por lo menos dos principios activos diferentes, que se eligen entre el grupo formado por vitaminas, sales minerales, óligoelementos, ácidos grasos insaturados, aminoácidos y/o extractos y sustancias vegetales, en ellos están contenidos por lo menos tres grupos de gránulos, de ellos cada grupo tiene el mismo perfil de liberación y la liberación de los principios activos correspondientes se realiza a lo largo de todo el tramo de resorción del tracto gastrointestinal (grupo I), solo en el duodeno o solo en el duodeno y en el yeyuno (grupo II), solo en el yeyuno, solo en el yeyuno y el íleo o solo en el íleo (grupo III).

Los diferentes perfiles de liberación pueden ajustarse a través de la composición y/o de la estructura de los gránulos de principios activos. Se consiguen con preferencia determinados perfiles de liberación con diversos recubrimientos de los gránulos, por ejemplo variando el grosor del recubrimiento y/o seleccionando la composición del recubrimiento, para aprovechar por ejemplo la liberación regulada por el pH. Las capas típicas empleadas a menudo en el aspecto farmacológico y tecnológico son recubrimientos de tipo película o bien de azúcar. Los recubrimientos de liberación retardada (tabletas "retard") son por ejemplo recubrimientos de difusión o recubrimientos solubles, como pueda ser una capa soluble en el intestino, es decir, una capa sustancialmente resistente a los jugos gástricos, pero que se disuelva durante el paso por el intestino. Los recubrimientos idóneos son por ejemplo goma laca, zeína, gelatinas, acetoftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, ácido esteárico, cera de carnauba, behenato de glicerina, polímeros de acrilatos y metacrilatos, por ejemplo los materiales de recubrimiento de tipo Eudragit®, entre otros.

En casos aislados puede ser ventajoso que no se aplique ningún recubrimiento de zeína ni de goma laca. La tecnología del recubrimiento en galénica forma parte de los conocimientos de los expertos, por tanto no es necesario describirla con más detalle.

La presente invención permite, pues, elegir oportunamente los principios activos contenidos en los gránulos con arreglo a las liberaciones de inicio retardado y controladas localmente. Por ejemplo, varios gránulos pueden tener el mismo perfil de liberación, de modo que estén presentes uno o más grupos de gránulos, que tengan un perfil de liberación rápida, media y/o lenta. Existe también la posibilidad de liberar los principios activos a lo largo de todo el tracto gastrointestinal o de todo el intestino delgado, es decir, puede realizarse una liberación inmediata, de curso rápido o bien una liberación temporalmente retardada. Las variantes anteriores de liberación rápida, media y lenta deberán entenderse, pues, no solo como alternativas, sino también como combinables, porque muchos principios activos pueden dotarse también de varios perfiles de liberación, que son posibles y deseables.

"Gránulo" (pellet) significa en la presente invención cualquier forma de administración oral posible, por ejemplo un material extrusionado, una tableta, una partícula, una perla, un granulado, una grageas y similares, que por su tamaño puede administrarse dentro de cápsulas, sin que por el tamaño de la cápsula envolvente surjan problemas molestos en el momento de tragarla. Los gránulos son con preferencia materiales extrusionados formados por principios activos y auxiliares.

Las cápsulas de la invención actúan solamente como vehículos neutros, que según se necesite se disuelven en el lugar deseado del tracto gastrointestinal, con el fin de liberar los gránulos que contienen el principio activo y facilitarles los perfiles de liberación deseados. Se toman en consideración las cápsulas duras y también las blandas, siendo preferidas las últimas.

Las cápsulas de la invención contienen con preferencia por lo menos una vitamina, en especial por lo menos 2 vitaminas, con preferencia especial de 2 a 10 vitaminas.

Como ejemplo de la presente invención, los principios activos se eligen de modo ilustrativo entre el grupo de las vitaminas y sales minerales. Otros posibles contenidos proceden de los ámbitos de los óligoelementos, de los ácidos grasos insaturados, de los aminoácidos y/o de las sustancias y extractos vegetales. En el caso de las vitaminas se toman en consideración tanto las vitaminas solubles en agua como las solubles en grasas. Las vitaminas idóneas son las vitaminas solubles en agua, por ejemplo la vitamina C, p.ej. el ácido L-(+)-ascórbico, el ascorbato cálcico, el ascorbato potásico, el L-ascorbato de 6-palmitoílo, la vitamina B1, p.ej. el clorhidrato de tiamina, el mononitrato de tiamina; la vitamina B2, p.ej. la riboflavina, el riboflavina-5'-fosfato sódico; la vitamina B6, p.ej. el clorhidrato de piridoxina, la vitamina B 12, p.ej. la cianocobalamina; la vitamina H, p. ej. la D-biotina; el ácido fólico; la vitamina PP (niacina), p.ej. la nicotinamida, el ácido nicotínico; la pro-vitamina B5, p.ej. el pantenol (formas D y DL), el etilpantenol y el D-pantotenato cálcico. Las vitaminas solubles en grasas idóneas son p.ej. la vitamina A, como la vitamina A-palmitato, vitamina A-acetato, vitamina A-propionato, trans-retinol; la vitamina D, p.ej. el ergocalciferol, el colecalciferol, el colecalciferolcolesterol; la vitamina E, p.ej. el alfa-tocoferol, el acetato de alfa-tocoferilo, el succinato de alfa-tocoferilo (formas D y DL); la vitamina K, por ejemplo la vitamina K1, p.ej. la fitomenadiona y los carotinoides (provitaminas), p.ej. el licopeno, la zeaxantina, la luteína, el alfa-caroteno, el beta-caroteno, el apocarotinal, el gamma-caroteno y el beta-criptoxantina. La riboflavina se emplea con preferencia en forma de sal, por ejemplo el fosfato de riboflavina, porque las formas salinas tienen una estabilidad mayor.

La cápsula de la invención contiene con preferencia de 20 a 150 mg de vitamina C, en especial de 40 a 120, con preferencia especial aprox. 100 mg; de 0,5 a 2,0 mg de vitamina B1, en especial de 0,8 a 1,5, con preferencia especial aprox. 1,1 mg; de 0,8 a 2,5 mg de vitamina B2, en especial de 1,0 a 2,0, con preferencia especial aprox. 1,2; de 0,8 a 2,5 mg de vitamina B6, en especial de 1,0 a 2,0, con preferencia especial aprox. 1,5; de 0,8 a 5,0 \mug de vitamina B12, en especial de 1,2 a 3,5, con preferencia especial aprox. 3,0; de 5 a 200 \mug de D-biotina, en especial de 10 a 100, con preferencia especial aprox. 50; de 50 a 600 \mug de ácido fólico, en especial de 100 a 500, con preferencia especial aprox. 400; de 5,0 a 50,0 mg de vitamina PP (niacina), en especial 10 a 30, con preferencia especial aprox. 16 mg; de 1,0 a 50,0 mg de pantenol, en especial de 2 a 20, con preferencia especial aprox. 6; de 300 a 1300 \mug de vitamina A, en especial de 500 a 1000, con preferencia especial aprox. 800; de 0 a 20 \mug de vitamina D, en especial de 2,5 a 15,0, con preferencia especial aprox. 5; de 0,1 a 300,0 mg de vitamina E, en especial de 5,0 a 15,0, con preferencia especial aprox. 12; y de 10 a 200 \mug de vitamina K, en especial de 25 a 150, con preferencia especial aprox. 75.

Según una forma especialmente preferida de ejecución de la invención cabe distinguir en los principios activos o nutrientes tres grupos, es decir, los principios activos que se liberan a lo largo de todo el tramo de resorción del tracto gastrointestinal (grupo I), los principios activos que se liberan en el duodeno o en el duodeno y en el yeyuno (grupo II) y aquellos que se liberan en el yeyuno, en el yeyuno y en el íleo o en el íleo (grupo III). Según esta clasificación, que representa el lugar óptimo de resorción de un principio activo elegido, se realizará la atribución de los principios activos en cuestión con ventaja a los gránulos correspondientes, que presentan un perfil de liberación apropiado, con el fin de llevar los principios activos hasta el lugar de resorción deseado. Este principio se ilustrará con el ejemplo de las vitaminas. Por ejemplo, las vitaminas del grupos I se eligen entre la niacina, el ácido pantoténico, la vitamina D y la biotina; las vitaminas del grupo II se eligen entre la vitamina a, la riboflavina, la tiamina y el ácido fólico; y las vitaminas del grupo III se eligen entre la vitamina B6, la vitamina C y la vitamina K. Esto, obviamente, no pretende ser una enumeración exhaustiva, sino que se presenta solamente a título ilustrativo. Otros ejemplos son familiares para los técnicos.

Según esta variante de la invención, cada gránulo de principio activo contiene una o varias vitaminas del grupo I, II o III. Pero se pueden presentar también combinaciones. Las vitaminas del grupo I se liberan a lo largo de todo el tramo y tienen que resorberse en él, por ello existe también la posibilidad de que estén presentes dos tipos de gránulos de principio activo, en tal caso un tipo contiene vitaminas del grupo I y el otro tipo contiene vitaminas del grupo I y III. De este modo dentro de los gránulos están presentes vitaminas que se liberan a lo largo de todo el tramo y tienen un perfil de liberación mayormente inmediato, es decir, rápido y también aquellas que tienen un perfil de liberación medio y/o lento.

Una liberación "rápida" significa que se alcanza la concentración deseada de la vitamina en el plasma en un período de tiempo relativamente corto, por ejemplo de 0,5 a 1 hora después de la ingestión o bien, en el caso de los principios activos resorbidos en el intestino delgado, después de la ingestión y paso por el estómago; el contenido total de vitamina de un gránulo se libera fundamentalmente de una vez. La liberación y la resorción tienen lugar principalmente en el estómago o en la parte superior del intestino delgado; pero son importantes para ello la cantidad y el tipo de comida ingerida anteriormente y el marco temporal, es decir, cuando se ha ingerido la última comida. Los términos de liberación "rápida", "media" y "lenta" son, pues, términos relativos y sirven como parámetros, pero no constituyen valores absolutos.

La atribución de los principios activos, por ejemplo vitaminas, a los perfiles deseados de liberación es determinante para el lugar de resorción, en el que después tendrá lugar la liberación, de modo que se debería actuar con sumo cuidado. Obviamente, un lugar de liberación incorrecto reduce en gran manera el potencial de acción del principio activo.

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Es también objeto de la invención un procedimiento para la fabricación de las cápsulas de la invención, que consiste en:

- elegir los principios activos p.ej. en forma de vitaminas, sales minerales, óligoelementos, ácidos grasos insaturados, aminoácidos o sustancias o extractos vegetales en función de su correspondiente lugar de resorción;

- fabricar varios grupos de gránulos de principios activos que tengan distintos perfiles de liberación para los lugares de resorción en cuestión, incorporando vitaminas y opcionalmente otros principio activos, que, con arreglo a los perfiles de liberación y los lugares de resorción, corresponden a los grupos de gránulos de principios activos y

- alojar los gránulos de principio activo dentro de una cápsula.

El o los principios activos, en forma de uno o más principios activos, están presentes en los gránulos de la invención en una cantidad comprendida entre el 0,001 y el 99% en peso.

Los gránulos de principio activo contenidos dentro de las cápsulas de la invención pueden contener, además de las vitaminas ya mencionadas, otros principios activos, como son sales minerales, óligoelementos, extractos vegetales, aminoácidos y ácidos grasos insaturados.

Los ejemplos de sales minerales incluyen al calcio, por ejemplo el hidrogenofosfato cálcico, el citrato cálcico; el magnesio, por ejemplo el carbonato magnésico, el lactato magnésico; el potasio, por ejemplo el cloruro potásico, el sulfato potásico; el fósforo, por ejemplo el fosfato cálcico; y los cloruros, por ejemplo el cloruro potásico, el cloruro magnésico. Los óligoelementos adecuados pueden ser sales inorgánicas o también orgánicas. A título ilustrativo cabe mencionar: el hierro, como el fumarato de hierro, el citrato de hierro, el lactato de hierro; el cinc, por ejemplo el lactato de cinc, el citrato de cinc, el óxido de cinc; el yodo, por ejemplo el yodato sódico, el yoduro potásico; el cobre, por ejemplo el gluconato de cobre, el sulfato de cobre; el manganeso, por ejemplo el citrato de manganeso, el sulfato de manganeso; el molibdeno, por ejemplo el molibdato sódico, el molibdato amónico; el selenio, por ejemplo el selenato sódico, el selenito sódico; el cromo, por ejemplo el cloruro de cromo, el citrato de cromo; los silicatos, por ejemplo el óxido de silicio, el silicato sódico; y los fluoruros, por ejemplo el fluoruro sódico. Como sales minerales y óligoelementos son especialmente preferidos según la invención el calcio, el magnesio, el hierro, el cinc, el cobre, el manganeso, el selenio, el fósforo y el yodo, sus sales y las mezclas de los
mismos.

La cápsula de la invención contiene con preferencia uno o más gránulos de sales minerales; los gránulos pueden contener una o más sales minerales siguientes en las cantidades que se indican en cada caso:

de 100 a 2500 mg de calcio, en especial de 500 a 1200, con preferencia especial aprox. 1000; de 50 a 1000 mg de magnesio, en especial de 100 a 600, con preferencia especial aprox. 375; de 500 a 5000 mg de potasio, en especial de 1500 a 3000, con preferencia especial aprox. 2000; de 100 a 2000 mg de fósforo, en especial de 300 a 1500, con preferencia especial aprox. 700; de 500 a 7500 mg de cloruros, en especial de 750 a 5000, con preferencia especial aprox. 800; de 0,5 a 50 mg de manganeso, en especial de 1,0 a 20, con preferencia especial aprox. 2,0; de 5,0 a 50 mg de hierro, en especial de 7,5 a 25, con preferencia especial aprox. 5,0; de 1,0 a 50 mg de cinc, en especial de 2,5 a 20, con preferencia especial aprox. 5,0; de 10 a 500 \mug de yodo, en especial de 100 a 200, con preferencia especial aprox. 150; de 0,1 a 5,0 mg de cobre, en especial de 0,5 a 5,0, con preferencia especial aprox. 1,0; de 0,5 a 15,0 mg de manganeso, en especial de 1,0 a 12,5, con preferencia especial aprox. 2,0; de 10 a 500 \mug de molibdeno, en especial de 20 a 450, con preferencia especial aprox. 50; de 5 a 250 \mug de selenio, en especial de 10 a 200, con preferencia especial aprox. 55; de 5 a 200 \mug de cromo, en especial de 10 a 150, con preferencia especial aprox. 40; y de 0,5 a 15,0 mg de fluoruros, en especial 1,0 a 10,0, con preferencia especial aprox. 3,5.

Los extractos vegetales que pueden utilizarse se eligen con preferencia entre Ginkgo biloba, Panax ginseng, Vitis vinifera, es decir, hojas de parra, pero también las pepitas de uva, Guarana, Cimicifuga racemosa y Turnera aphrodisiaca, es decir, hojas de damiana o extractos vegetales especiales, que tienen concentraciones altas de kampferol o de glucósidos de kampferol y/o concentraciones altas de luteína o de otros flavonoides. En función de la utilización deseada se pueden añadir también aminoácidos, siendo especialmente preferidos la lisina, la arginina y la taurina. Pueden incorporarse también ácidos grasos insaturados, p.ej. los ácidos \omega-grasos, en especial el DHA.

Los gránulos de principio activo incorporados a las cápsulas de la invención tienen una composición tal que la dosis individual habitual de un nutriente, repartida por ejemplo en varios gránulos de principio activo o incorporada a un gránulo de principio activo, se sitúe entre el 10 y el 300% de la dosis diaria recomendada, con preferencia en torno al 100%. La cantidad adicional de sales minerales u óligoelementos presentes se sitúa con preferencia entre el 1 y el 100% de la dosis diaria recomendada.

Los gránulos de principio activo de la presente invención pueden contener otros auxiliares, por ejemplo plastificantes, p.ej. glicerina, polietilenglicol, aceite de ricino y monoglicéridos acetilados; agentes para modificar el pH, p.ej. el hidrogenofosfato potásico; cargas de relleno, p.ej. el carbonato cálcico; aglutinantes, p.ej. celulosa microcristalina; estabilizadores, lubricantes, fragmentadores (explosionantes), desintegrantes, desmoldeantes, colorantes y similares.

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Las ventajas que conlleva la presente invención son múltiples:

Se evita la administración de muchas tabletas con diferentes características de liberación. Esto es importante sobre todo en las formulaciones multicomponente, en las que se emplea un gran número de principios activos. Por ejemplo, un preparado multivitamínico administrado como complemento nutritivo puede contener 10 vitaminas, 5 sales minerales y 12 óligoelementos, que tienen que liberarse rápidamente y un número igual de principios activos, que tienen que liberarse más lentamente. Esto supone 54 principios activos diferentes con diferentes características de liberación, lo cual en caso de dosis individuales de cada uno de ellos desbordaría por completo al consumidor.

La ingestión de las cápsulas multicomponente de la invención, que contienen diversas vitaminas y otros principios activos o nutrientes, es, pues, muy cómoda y confortable para el consumidor o paciente, la ingestión diaria se reduce a una o unas pocas cápsulas. Además, la absorción real de los principios activos tiene lugar prácticamente con independencia entre sí. Los principios activos incorporados, en especial las vitaminas y otros nutrientes, por ejemplo extractos y sustancias vegetales, se liberan en el tracto gastrointestinal, en el lugar en el que se absorben de modo más eficaz, es decir, se mejora sustancialmente su biodisponibilidad. Con la liberación específica de los distintos principios activos se pude ajustar su dosificación con mucha más exactitud, con lo cual se reduce la cantidad de principio activo, es decir, puede optimizarse y se evitan las sobredosis. Con la liberación específica de la invención puede transportarse cada principio activo hasta el lugar de resorción deseado, en el que entonces dicho principio activo puede desplegar su espectro de acción óptimo.

Además pueden administrarse simultáneamente principios activos que normalmente no son compatibles entre sí, porque ahora están presentes en forma separada. Por ejemplo, algunos óligoelementos y sales minerales son incompatibles con algunas vitaminas solubles en grasas. Gracias a la presente invención pueden administrarse juntos.

La presente invención proporciona, pues, una forma de administración novedosa, que permite conseguir una biodisponibilidad óptima de cada principio activo individual, incluso en el caso de administrarse simultáneamente un número considerable de principios activos.

Descripción de las figuras

Las figuras adjuntas ilustran las enseñanzas de la presente invención sin limitarla a ellas. En concreto:

la figura 1 es una representación esquemática de una forma de administración del estado de la técnica según el documento WO 01/72286;

la figura 2 es una representación esquemática de una forma de ejecución de una cápsula de la invención;

la figura 3 representa la resorción de vitaminas seleccionadas en diversos tramos del intestino delgado;

la figura 4 representa cuatro forma de ejecución de las cápsulas del estado de la técnica y dos formas de ejecución de una cápsula según la presente invención; y

la figura 5 representa tres formas de ejecución distintas de gránulos para incorporar a una cápsula de la presente invención.

En la figura 1 se representa esquemáticamente una sección de una forma de administración según el documento WO 01/72286; en la que cada uno de los gránulos presenta capas de diferentes velocidades de liberación. Se representa un núcleo 1.1 de una velocidad de liberación lenta, una capa exterior 1.3 de una velocidad de liberación rápida y una capa intermedia 1.2. Se trata, pues, de una forma de administración, en la que en cada uno de los gránulos individuales se realizan varias velocidades diferentes de liberación.

En la figura 2 se ilustra una forma de ejecución de una cápsula de la invención. Con tres símbolos distintos se representan tres grupos diferentes de gránulos de principio activo, que en cada caso presentan perfiles de liberación diferentes. Por ejemplo, los cinco aros con el código de referencia 2.1 representan gránulos de velocidad de liberación lenta, los cuadrados que llevan el código 2.2 son gránulos que tienen una velocidad de liberación media y los círculos que llevan el código 2.3 son gránulos de una velocidad de liberación rápida. Los diversos gránulos de principios activos de los tres grupos se transportan hasta tres lugares distintos de resorción, en los que se liberan y se resorben el o los principios activos presentes y pueden desplegar su espectro de acción óptimo.

En la figura 3 se representa el lugar o zona de resorción óptima dentro del correspondiente tramo del intestino delgado para las vitaminas elegidas. Se indica, por ejemplo, que la niacina, el ácido pantoténico y la biotina pueden estar disponibles a lo largo de todo el recorrido, de ello se deriva una pertenencia según la invención al grupo I, tal como se ha indicado. Por consiguiente, la vitamina C, la tiamina, el ácido fólico y la vitamina A, que se resorben en el duodeno y el yeyuno, pertenecen al grupo II. Las vitaminas del grupo III, que se resorben principalmente en el yeyuno y en el íleo, como son la vitamina B6, la riboflavina, la vitamina D, las vitaminas B12 y la vitamina K aquí representadas. En el caso de la vitamina B6 se ha constatado que la zona óptima de resorción se sitúa propiamente en el yeyuno y en íleo, pero esta zona puede prolongarse hasta el duodeno, es decir, puede extenderse hasta un tramo intermedio. Esto puede tenerse en cuenta en los perfiles de liberación.

Los gránulos 1 de principios activos representados en la figura 2 pueden contener, pues, una o varias vitaminas del grupo I, los gránulos 2 de principios activos pueden contener una o varias vitaminas del grupo II y los gránulos 3 de principios activos pueden contener una o más vitaminas del grupo III, eventualmente junto con sales minerales y óligoelementos así como otros auxiliares. Los gránulos 1 de principios activos representados en la figura 2 pueden contener también una o varias vitaminas de los grupos I y II y los gránulos 2 de principios activos pueden contener una o más vitaminas de los grupos I y III. Es posible un gran número de variantes y combinaciones, en especial cuando se incorporan otros principios activos y nutrientes (sales minerales, aminoácidos, ácidos grasos insaturados) así como extractos y sustancias vegetales.

En la figura 4 se representan cuatro formas de ejecución ya conocidas por el estado de la técnica, que por la forma de administración elegida presentan una acción de larga duración. En el caso de las cápsulas representadas en la parte superior, es decir, las cápsulas Pharmaton®Vital, un preparado multivitamínico y de sales minerales con Ginseng, y en el caso de la cápsula representada en segundo lugar, el medicamento para la insuficiencia circulatoria Efortil® en forma perloide (perlongette), ambos suministrados por la empresa Boehringer Ingelheim GmbH, el efecto de largo duración se consigue con el correspondiente recubrimiento exterior de las cápsulas. En cambio, en las cápsulas representadas en segundo y tercer lugar, el preparado de vitamina C Cetebe® y la cápsula multivitamínica Eunova®, ambos suministrados por GlaxoSmithKline Consumer Healthcare GmbH & Co. KG, se emplean gránulos multicapa, descritos por ejemplo en el documento WO 01/72286 (ver también la figura 1), para conseguir el efecto "depot" o de larga duración.

Se representan en la figura 4 dos formas de ejecución de la invención de cápsulas, en las que los distintos gránulos de principios activos incorporados a una cápsula presentan diferentes perfiles de liberación. La cápsula I contiene dos grupos de gránulos de principios activos y la cápsula II contiene tres grupos de gránulos de principios activos de diferentes perfiles de liberación. Por tanto, los perfiles de liberación están temporalmente desplazados en los diferentes grupos. Con la liberación controlada específicamente en el lugar de resorción deseado es posible realizar una dosificación óptima, que conduce a una resorción óptima de cada principio activo individual.

Los siguientes ejemplos ilustran las formulaciones de la presente invención. Deberán entenderse como procedimientos ilustrativos ejemplares, sin limitar la invención a estos contenidos.

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Ejemplos

Para el paso a través del tracto gastrointestinal (GIT) se toman los siguientes tiempos de tránsito y valores de pH (Dressman, 2003):

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Debido a estas peculiaridades fisiológicas y sus condicionantes ("Absorption of vitamins in the small intestine") proponemos distribuir los contenidos de tres tipos de gránulos:

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Tipo de gránulo 1

Gránulos de sales minerales

Por razones de estabilidad es ventajoso separar las sales minerales de las vitaminas. En la figura 5 se presenta una distribución esquemática de un gránulo de este tipo.

El núcleo del gránulo 5.1 que contiene sales minerales se fabrica por extrusión y puede dotarse de forma óptima de una película protectora coloreada 5.2 de goma laca. El recubrimiento no es funcional. Opcionalmente, aumentando el grosor de la capa del recubrimiento de goma laca puede conseguirse un gránulo de mayor resistencia gástrica.

Tipo de gránulo 2

Gránulos de vitaminas de los grupos I+II

En la figura 5b se presenta la estructura esquemática de este grupo de gránulos.

Los grupos de principios activos I y II (a título de ejemplo: grupos de vitaminas) (p.ej. niacina, vit. A, tiamina, ácido fólico, etc.) deberían liberarse a lo largo de todo el intestino delgado, o con preferencia hasta el yeyuno. Para ello se requiere un recubrimiento de tipo película 5.4 resistente al jugo gástrico 5.4, que impide durante 1-2 h la penetración del ácido en el núcleo del gránulo 5.3 y, después de llegar al duodeno, empieza a disolverse y liberar las vitaminas. De forma ilustrativa, los grupos de vitaminas I y II presentan las composiciones siguientes:

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El núcleo de los gránulos se fabrica también por extrusión y después se recubre con goma laca para que sea resistente a los jugos gástricos. La comprobación del comportamiento de liberación se realiza con arreglo a las correspondientes monografías de la farmacopea.

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Tipo de gránulo 3

Gránulos de vitaminas del grupo III

La estructura esquemática de este grupo de gránulos se presenta en la figura 5b.

El tipo de gránulo 3 debería liberar su contenido a partir del yeyuno o incluso más tarde.

Esto requiere la disposición de una membrana retardante 5.6 debajo del recubrimiento MSR 5.7, que retrasa el inicio de la liberación del principio activo y también la misma liberación del principio activo. Puede fabricarse con materiales del tipo ácido esteárico, cera de carnauba, behenato de glicerina y similares. El núcleo del gránulo 5.5 se fabrica también por extrusión y presenta por ejemplo la composición siguiente:

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Como alternativa cabría pensar en una estructura formada con estos aditivos lipófilos o simplemente en un aumento del grosor de la película del recubrimiento MSR.

El ajuste y la comprobación del comportamiento de liberación se efectúa con arreglo a las farmacopeas europea y americana (EuPh y USP).

Mezclado de gránulos y envasado en cápsulas

Se mezclan entre sí las tres clases de gránulos resultantes, de coloraciones distintas y se envasan en una cápsula de gelatina dura del tamaño 0 ó 0-1 (como alternativa 2x tamaño 1).

La composición cualitativa y cuantitativa exacta de las vitaminas y sales minerales puede adaptarse de modo flexible a las necesidades o exigencias correspondientes.

Claims

1. Cápsulas que contienen gránulos de principio activo, que se diferencian por su perfil de liberación en el tracto gastrointestinal, dichos gránulos contienen por lo menos dos principios activos diferentes, que se eligen entre el grupo formado por las vitaminas, las sales minerales, los óligoelementos, los ácidos grasos insaturados, los aminoácidos y/o los extractos y sustancias vegetales, caracterizadas porque contienen por lo menos tres grupos de gránulos, cada uno de ellos con su propio perfil de liberación; y dicha liberación de los principios activos correspondientes tiene lugar a lo largo de todo el tramo de resorción del tracto gastrointestinal: (grupo I); en el duodeno o en el duodeno y en el yeyuno; (grupo II); en el yeyuno, en el yeyuno y en el íleo o en el íleo (grupo III).

2. Cápsulas según la reivindicación 1, caracterizadas porque los diferentes perfiles de liberación corresponden a una disolución rápida, media y/o lenta de los gránulos de principio activo.

3. Cápsulas según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizadas porque los gránulos de principio activo están recubiertos y el grosor y/o la composición del recubrimiento determinan los diferentes perfiles de liberación.

4. Cápsulas según las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizadas porque cada gránulo presenta un perfil de liberación seleccionado y su contenido: vitaminas, sales minerales, óligoelementos, ácidos grasos insaturados, aminoácidos y/o extractos y sustancias vegetales, se elige en consonancia con el perfil de liberación.

5. Cápsulas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque, las vitaminas del grupo I se eligen entre niacina, ácido pantoténico, biotina y vitamina D.

6. Cápsulas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque, las vitaminas del grupo II se eligen entre vitamina A, tiamina, vitamina B2 y ácido fólico.

7. Cápsulas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque, las vitaminas del grupo III se eligen entre vitamina B6, vitamina C y vitamina K.

8. Cápsulas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque cada gránulo de principio activo contiene vitaminas y/o sales minerales y/u óligoelementos y/o aminoácidos y/o ácidos grasos insaturados y/o extractos vegetales/sustancias de los grupos I, II o III.

9. Cápsulas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque incorporan dos tipos de gránulos de principios activos; un tipo contiene vitaminas, sales minerales, óligoelementos, ácidos grasos insaturados, aminoácidos y/o extractos vegetales o sustancias de los grupos I y II y el otro tipo contiene sustancias de los grupos I y III.

10. Cápsulas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque las sales minerales y óligoelementos se eligen entre calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, potasio, manganeso, selenio, cromo, fluoruros, fósforo e yodo, sus sales y sus mezclas.

11. Cápsulas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque los extractos vegetales se eligen entre Ginkgo biloba, Panax ginseng, Vitis vinifera, Guarana, Cimicifuga racemosa, Turnera aphrodisiaca, extractos vegetales especial de alto contenido de kampferol o de glucósidos de kampferol y/o de alto contenido en luteína o en otros flavonoides.

12. Cápsulas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque los aminoácidos se eligen entre lisina, arginina y taurina.

13. Cápsulas según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque los ácidos grasos insaturados son ácidos \omega-grasos.

14. Procedimiento para la fabricación de cápsulas según una de las reivindicaciones de 1 a 13, que consiste en:

- elegir los principios activos en función de su correspondiente lugar de resorción;

- alojar los gránulos de principio activo dentro de una cápsula.