BRPI0807742B1

BRPI0807742B1 - Composição multivitamínica e mineral; método para preparar uma composição multivitamínica e mineral; método para reduzir o manchamento induzido pela oxidação em um comprimido multivitamínico e mineral; suplemento multivitamínico e mineral; e método para estabilizar o comportamento de desintegração dos comprimidos multivitamínicos e minerais ao longo do tempo

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Publication date: 2018-08-21

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(54) Título: COMPOSIÇÃO MULTIVITAMÍNICA E MINERAL; MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO MULTIVITAMÍNICA E MINERAL; MÉTODO PARA REDUZIR O MANCHAMENTO INDUZIDO PELA OXIDAÇÃO EM UM COMPRIMIDO MULTIVITAMÍNICO E MINERAL; SUPLEMENTO MULTIVITAMÍNICO E MINERAL; E MÉTODO PARA ESTABILIZAR O COMPORTAMENTO DE DESINTEGRAÇÃO DOS COMPRIMIDOS MULTIVITAMÍNICOS E MINERAIS AO LONGO DO TEMPO (51) lnt.CI.: A23L 33/15; A61K 9/14; A61K 9/16; A61K 9/20; A61K 31/375; A61K 33/00; A61K 33/26; A61K 33/34; A23L 33/16 (30) Prioridade Unionista: 15/02/2007 US 11/706,923 (73) Titular(es): WYETH (72) Inventor(es): ALAN M. GOLDBERG; STEVEN DILLS; WILLIAM MARK; BRUCE SUTTON; CHAD BYERLEY (85) Data do Início da Fase Nacional: 14/08/2009

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COMPOSIÇÃO MULTIVITAMÍNICA E MINERAL; MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO MULTIVITAMÍNICA E MINERAL; MÉTODO PARA REDUZIR O MANCHAMENTO INDUZIDO PELA OXIDAÇÃO EM UM COMPRIMIDO MULTIVITAMÍNICO E MINERAL; SUPLEMENTO MULTIVITAMÍNICO E MINERAL; E MÉTODO PARA ESTABILIZAR O COMPORTAMENTO DE DESINTEGRAÇÃO DOS COMPRIMIDOS MULTIVITAMÍNICOS E MINERAIS AO LONGO DO TEMPO.

CAMPO DA INVENÇÃO [001] Esta invenção se refere a composições de suplemento nutricional. Mais particularmente, esta invenção fornece uma composição e um método para reduzir a degradação em suplementos vitaminicos e minerais associada ao escurecimento e/ou manchamento de comprimidos de suplemento nutricional de múltiplos componentes ao longo do tempo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] Há muito se estabeleceu que um número de compostos químicos tipicamente designados como vitaminas e minerais fornecem um valor significante para manter um indivíduo em um estado saudável e/ou para tratar condições médicas específicas mesmo quando fornecidos em quantidades relativamente pequenas. O corpo humano não é capaz de sintetizar grande parte das vitaminas e minerais que são essenciais para manter a saúde do corpo humano. Assim, vitaminas minerais devem ser obtidos de uma fonte externa.

As duas fontes externas mais comuns são alimentos e suplementos nutricionais. Como a maioria das pessoas não come alimentos que fornecem consistentemente os requerimentos diários necessários de vitaminas e minerais, a suplementação nutricional vitamínica e mineral se tornou um método reconhecido de reunir os padrões médicos e de saúde.

[003] As preparações de vitamina e mineral podem ser administradas para tratar condições médicas específicas ou

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2/23 como suplementos nutricionais gerais. Como é necessário um número de vitaminas e minerais, e as quantidades diárias necessárias são relativamente pequenas, é conveniente que se administre misturas vitamínicas e minerais em forma de comprimido ou de cápsula como um suplemento geral. As dosagens diárias típicas de suplementos multivitamínicos e minerais disponíveis comercialmente são de um ou dois comprimidos ou cápsulas por dia. Não é incomum que se inclua para tais composições duas dúzias de dois ou mais nutrientes em adição aos excipientes necessários para criar a forma de dosagem.

[004] Portanto, não é surpreendente que interações químicas indesejáveis possam ocorrer nessas misturas complexas. As mais comuns dessas reações são as reações de degradação que levam a uma potência reduzida dos nutrientes impactados e podem também fazer com que a composição escureça ou desenvolva manchas escuras repugnantes. As reações de oxidação são exemplificativas de uma forma comum de reações de degradação. A presença de água pode também contribuir com a degradação tanto diretamente, como facilitando as reações tais como as reações de oxidação, por exemplo.

[005] Encontrou-se que tanto a água quanto os componentes de vitamina solúveis em gordura tais como ácido ascórbico (vitamina C) e alfa tocoferil acetato (vitamina Ε), por exemplo, são suscetíveis à degradação química induzida pela umidade em composições de suplemento de componentes múltiplos. A oxidação do ácido ascórbico que é facilitada na presença de água, e que é promovida pela interação do ácido ascórbico com íons polivalentes de metal em uma composição de suplemento alimentar, pode causar o escurecimento do comprimido e/ou manchamento, e tempos prolongados de desintegração que podem causar um impacto na disponibilidade dos componentes para a utilização no corpo.

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3/23 [006] Convencionalmente, acredita-se que a água que contribui com a degradação, é a água no ambiente próxima da composição (por exemplo, água ambiental) e/ou a água que é livremente associada com a superfície ou áreas interfaciais da composição. Por exemplo, o produto de suplementação nutricional disponível comercialmente, One-A-Day® Active, inclui uma instrução de armazenamento que se lê, Se o excesso de umidade penetrar na garrafa, o ferro pode causar um manchamento no comprimido.

[007] Assim, dessecantes foram empregados para melhorar a estabilidade. No entanto, há muitos problemas com dessecantes: Primeiramente, os dessecantes podem ser fisicamente removidos de uma embalagem pelo consumidor contradizendo o efeito benéfico. Em segundo lugar, um dessecante pode perder a eficácia ao longo do tempo e/ou possuir limitações em sua habilidade de remover a água retida. Em terceiro lugar, os dessecantes adicionam custo ao produto final.

[008] Para limitar os conteúdos dos comprimidos a exposição à água ambiental utilizou-se um revestimento no comprimido. Enquanto esse método pode disfarçar os problemas das vistas dos consumidores, os revestimentos de filme polimérico utilizados para datar não reduzem de maneira apreciável os problemas de manchamento e/ou de escurecimento. A análise de comprimidos revestidos velhos sempre revela o manchamento ou o escurecimento do núcleo sob o revestimento.

[009] Shah et al. em A Study of the Chemical and Physical Stability of Ascorbic Acid, Folie Acid, and Thiamine Hydrochloride Tablets Formulated With Emcompress Standard® relatou que a Emcompress Standard® (granulação de dihidrato fosfato bicálcico compressível diretamente) induziram a degradação química e a degradação física do ácido ascórbico (no que diz respeito às ocorrências de

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4/23 desintegração) em ácido ascórbico e comprimidos de hidrocloreto de tiamina. (Shah, D.H. & Aramblo, A., 1975, Drug Devei. & Ind. Pharm., 1, 459-505) A referência atribuiu essas instabilidades à umidade associada com água ambiental ou água que é livremente associada à superfície ou áreas interfaciais da composição.

[0010] Portanto, como a umidade promoveu reações de degradação que levaram a uma perda de potência e/ou à descoloração desagradável dos suplementos nutricionais de complementos múltiplos contendo íons minerais e vitaminas oxidáveis, uma composição e/ou métodos são necessários para reduzir a degradação promovida pela umidade em suplementos nutricionais de complementos múltiplos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0011] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma composição multivitamínica e mineral compreendendo pelo menos um metal polivalente e pelo menos uma vitamina oxidável, em que a composição é substancialmente livre de água retida móvel. Em uma modalidade exemplificativa, pelo menos um metal polivalente é selecionado a partir do grupo que consiste em ferro, magnésio, zinco, selênio, cobre, cobalto, manganês, molibdênio, vanádio, níquel, estanho e cromo, e suas combinações. Em uma modalidade exemplificativa, a vitamina oxidável é selecionada a partir de um grupo que consiste em Vitamina C, Vitamina E, Vitamina A, precursores da Vitamina A, Vitamina B6, Vitamina D3, Vitamina K, ácido fólico e suas combinações.

[0012] Em uma modalidade preferida, a composição ainda compreende fosfato bicálcico anidro. Em outra modalidade preferida, a composição encontra-se em forma de dosagem de comprimido.

[0013] Um método para preparar a composição multivitamínica e mineral da invenção é fornecido. O método

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5/23 compreende fornecer pelo menos uma vitamina oxidável, pelo menos um íon de metal polivalente e fosfato bicálcico anidro; e combinar pelo menos um íon de mineral polivalente, pelo menos uma vitamina oxidável e fosfato bicálcico anidro para formar uma composição, em que a composição é substancialmente livre de água retida móvel. [0014] É fornecido um método para reduzir o manchamento induzido pela oxidação em um comprimido de suplemento de composição multivitamínica e mineral. 0 método compreende combinar pelo menos um metal polivalente selecionado do grupo que consiste em ferro, magnésio, zinco, selênio, cobre, cobalto, manganês, molibdênio, vanádio, níquel, estanho e cromo e suas combinações, e pelo menos uma vitamina oxidável selecionada do grupo que consiste em Vitamina C, Vitamina E, Vitamina A, precursores da Vitamina A, Vitamina B6, Vitamina D3, Vitamina K, ácido fólico e suas combinações, para formar uma composição em que a composição é substancialmente livre de água retida móvel.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0015] A invenção fornece uma composição de suplemento nutricional que compreende pelo menos um metal polivalente e pelo menos uma vitamina oxidável, com uma resistência substancialmente aprimorada à reações que acarretem no escurecimento e /ou manchamento, e reações que podem reduzir a potência de vitaminas oxidáveis. A invenção também inclui métodos para produzir tal composição e métodos para evitar ou reduzir a oxidação, melhorando a estabilidade das vitaminas oxidáveis, e estabilizando o tempo de desintegração de uma composição de suplemento multivitamínico e mineral.

[0016] Os inventores acreditam, sem se aterem à teoria, que a minimização da água retida - tradicionalmente, acreditou-se ser indisponível para a participação em reações químicas em condições ambiente ou em condições

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6/23 quase ambiente - é importante a minimização do manchamento e/ou escurecimento das composições multivitaminicas e minerais compreendendo ions de metal polivalentes e uma vitamina oxidável.

[0017] Em uma modalidade preferida, a composição compreende vitamina C e um ion de metal polivalente, e fosfato bicálcico anidro, em que a composição é substancialmente livre de água retida móvel. A invenção é direcionada para resolver um problema em comprimidos comerciais multivitaminicos e minerais convencionais que para quem observa parecem estar secos e que são preparados a partir de vitaminas bem caracterizadas, minerais e substâncias relacionadas.

[0018] Em adição à estabilidade quimica aprimorada, a composição da invenção tipicamente aprimorou a consistência dos tempos de desintegração do comprimido ao longo do tempo é resistente ao escurecimento e/ou manchamento do comprimido através dos intervalos de tempo consistentes com a vida de prateleira do produto comercial.

[0019] Acredita-se que os cátions de metal polivalentes servem como catalisadores para a oxidação de vitaminas, bem como o processo parece ser facilitado pela presença de água. Tradicionalmente, a água ambiental ou uma superfície livremente associada ou a água intersticial são entregues de modo que sejam a fonte de água que facilita a oxidação de vitaminas na presença de ions de metal polivalentes. Uma observação apoiada pelo fato de que a oxidação da vitamina é acelerada pelo aumento da umidade, e para uma extensão inferior através do aumento de temperatura. No entanto, enquanto essa fonte de água pode ser um fator, o manchamento pode ainda ocorrer quando essas fontes fornecerem quantidades insignificantes de água.

[0020] Certamente, impedir a exposição à umidade dos comprimidos de suplemento multivitamínico e mineral dotados

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7/23 de uma pluralidade de vitaminas e minerais irá ajudar a manter tanto a estabilidade física como a química, mas é frequentemente insuficiente que se impeça o manchamento ao longo do vida de prateleira comercial dos suplementos multivitamínicos e minerais e/ou causar um impacto significante no alongamento dos tempos de desintegração ao longo do tempo. Os inventores descobriram que a água de uma hidratação de uma estrutura cristalina, acredita-se, tradicionalmente, que a mesma está disponível para a reação em ambiente ou condições quase ambientes, podem desempenhar um papel nas reações de oxidaçâo da vitamina na presença de cátions de metal polivalentes que levam ao manchamento de comprimidos de suplemento multivitamínico e mineral. A presente invenção fornece para a minimização da água retida interna disponível para a reação em uma forma sólida de dosagem, por exemplo, água retida móvel. Em uma modalidade exemplificativa, a propensão do ácido ascórbico (por exemplo, Vitamina C) de interagir com cátions de metal polivalentes é minimizada através do uso de fosfato bicálcico anidro como um mineral/excipiente (por exemplo, como uma fonte de cálcio e fósforo e como um diluente e/ou fixador) e evitar o uso de sais de cálcio que possuem água de hidratação.

[0021] Como utilizado aqui, o termo degradação está relacionado à mudança das dadas espécies químicas para espécies químicas diferentes (por exemplo, mudança química). As mudanças químicas que produzem o manchamento e/ou diminuição da potência de um componente ou composto ou ambos são de interesse particular em relação a essa invenção.

[0022] Como utilizado desintegração refere-se à para uma unidade de dosagem nutricional se desintegrar aqui, a frase tempo de quantidade de tempo que leva de comprimido de um suplemento sob condições laboratoriais

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8/23 controladas. Uma das pessoas versadas na técnica está familiarizada com os métodos e procedimentos para a determinação dos tempos de desintegração.

[0023] Como utilizado aqui, o termo estabilidade pode se referir à estabilidade química e/ou estabilidade física. Como utilizada aqui, a frase estabilidade química referese à habilidade de um composto de manter sua identidade química ao longo do tempo. Portanto, a estabilidade implica na habilidade de espécies químicas de resistirem à oxidação ou a outra degradação, por exemplo. Como utilizado aqui, a frase estabilidade física refere-se à habilidade de uma composição de manter propriedades físicas consistentes ao longo do tempo. A habilidade de uma composição de manter um tempo de desintegração consistente ao longo do tempo é exemplificativa de uma estabilidade física.

[0024] Como utilizada aqui, a frase água retida móvel refere-se à água retida que é inserida em uma entidade química por meio de alguma forma de ligação e que pode se tornar disponível para facilitar as reações químicas em sob condições ambientes ou quase ambientes. A água de hidratação, particularmente a água de hidratação na estrutura cristalina de dihidrato de fosfato bicálcico é exemplificativa. Ainda que se considere geralmente que esteja retida e estável sob condições ambientes ou quase ambientes (por exemplo, condições típicas de transporte, armazenamento e uso), na presença de vitaminas oxidáveis e íons de metal polivalentes, a água retida como água de hidratação pode facilitar a reação de oxidação. Como utilizado aqui, o termo substancialmente livre de água retida móvel refere-se a menos do que 0,3% em peso da composição, e pode ser atribuído de maneira convencional à água de hidratação ou à outra água que pode se tornar disponível para a reação sob condições ambientes ou quase

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9/23 ambientes. (A quantidade de 0,3% ou menos inclui por exemplo, menos do que 0,25%, ou menos do que 0,2%, ou menos do que 0,15%, ou menos do que 0,1%, ou menos do que 0,05%) Portanto, o uso de um componente que dispõe de água retida móvel é preferivelmente evitado, mas substancialmente livre de água retida móvel significa que quantidades muito pequenas de água de hidratação associadas com nutrientes podem ser utilizadas e/ou que quantidades traço de formas hidratadas podem estar presentes nas composições designadas com anidro. Um valor máximo para a água retida móvel pode ser calculado através da soma das massas da água de hidratação para cada componente dotado de água de hidratação e comparando-os à massa total da composição para chegar a uma porcentagem.

[0025] O termo multivitaminico e mineral ou suplemento(s) multivitaminico e multimineral deve ser interpretado em relação a um tipo comercial de convencional de suplementos de vitamina e de mineral preparados a partir de materiais de vitamina e mineral específicos. Suplementos multivitamínicos e minerais incluem composições que compreendem pelo menos uma vitamina e pelo menos um mineral e, opcionalmente, relaciona-se a agentes nutricionais tais como carotenóides. No entanto, como utilizado aqui, o termo suplemento multivitaminico e mineral não inclui suplementos com extratos de planta complexos tais como, por exemplo, extratos herbários de multicomponentes complexos e/ou composições com grandes quantidades de material hidrofóbico (por exemplo, maior do que 30% de um material altamente hidrofóbico tal como, por exemplo, fitoesteróis) que acrescentam complexidades adicionais à composição do suplemento. Em outras palavras, a invenção é direcionada para resolver um problema associado aos suplementos nutricionais produzidos de massa convencional geralmente designados como suplemento multivitaminico e mineral que

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10/23 contém uma pluralidade de vitaminas e uma pluralidade de minerais. Os termos multivitaminico e mineral ou multivitaminico e multimineral devem ser interpretados aqui de uma maneira equivalente quando eles procederem aos termos suplemento nutricional, comprimido, ou composição.

[0026] O termo potência refere-se á quantidade de componentes eficazes. Tipicamente, como utilizado aqui, o termo se refere à quantidade eficaz de um dado componente em um dado periodo em comparação à quantidade eficaz do mesmo componente em um segundo periodo. Tipicamente, a potência é expressa como uma porcentagem. Por exemplo, uma redução de 20% na potência do componente A após três meses significa que a quantidade eficaz do componente A presente após um periodo de três meses é de 80% da quantidade eficaz original do componente A.

[0027] Como utilizado aqui, o termo metal polivalente refere-se a um ion de metal que possui uma valência de 2, ou mais alta.

[0028] Como utilizado aqui, o termo vitamina oxidável pode ser aplicado tanto à gordura quanto à vitamina solúvel em água que é submetida à degradação oxidativa, e cuja oxidação pode ser facilitada pela presença de água e de um metal polivalente. Vitaminas oxidáveis incluem, mas não estão limitadas a Vitamina C, Vitamina E, Vitamina A, precursores de Vitamina A, Vitamina B6, Vitamina D3, Vitamina K, e ácido fólico.

[0029] Como discutido acima, a invenção dirige-se à interação indesejável de vitaminas oxidáveis com ions de metal polivalentes na presença de água retida móvel. Portanto, a invenção é aplicável a uma composição em forma de sólido que contém uma vitamina oxidável e um ion de metal polivalente se a vitamina oxidável e o ion de mineral polivalente forem os únicos agentes ativos ou parte de uma

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11/23 mistura vitamínica e mineral. Tal como dito acima, a invenção é particularmente direcionada às misturas complexas de vitaminas e minerais do tipo das encontradas em suplementos comerciais multivitaminicos e minerais. Uma lista de vitaminas, minerais, e de agentes relacionados que podem ser incluídos em suplementos nutricionais e quantidades de dosagem são estabelecidos em guias de referência consagrados tal como o United States Pharmacopeia National Formulary Official Compendium of Standards (por exemplo, o U.S.P.-N.F. Official Compendium of Standards) ou a Diretiva Européia 90/496/EC incluindo emendas que são incorporadas aqui por referência. As quantidades de vitaminas e de minerais podem variar em modalidades específicas mas devem cair tipicamente dentro das quantidades de dosagem estabelecidas no U.S.P.- N.F. Official Compendium of Standards ou na Diretiva da União Européia.

[0030] As vitaminas e as entidades relacionadas que podem ser incluídas em preparações multivitamínicas e minerais incluem, mas não estão limitadas à Vitamina C, Vitamina E, tiamina (Vitamina Bl) , riboflavina (Vitamina B2), niacina (Vitamina B3), piridoxina (Vitamina B6) , ácido fólico, cobalaminas (Vitamina B12), ácido pantoténico (Vitamina B5), Biotina, Vitamina A (e precursores de Vitamina A) , Vitamina D, Vitamina K, outras vitaminas de complexo B, compostos relacionados ao complexo B tais como colina e inositol, por exemplo, e carotenóides tais como luteína, licopeno, zeaxantina, e astaxantina. Dessas vitaminas, a Vitamina C, Vitamina E, Vitamina A, Vitamina B6, Vitamina D3, Vitamina K e o ácido fólico são conhecidos como sendo suscetíveis à oxidação em preparações multivitamínicas e minerais. Das vitaminas listadas acima, a Vitamina Cea vitamina E são particularmente suscetíveis à oxidação na presença de íons de metal polivalentes.

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12/23 [0031] A Vitamina C é frequentemente fornecida como ácido ascórbico em comprimidos multimineraismultivitamínicos. Como o ácido ascórbico é particularmente suscetível à oxidação, ele geralmente é um contribuidor significante para o manchamento e escurecimento. Alternativamente, pode-se utilizar palmitato de ascorbila, um éster hidrofóbico de Vitamina C que possui uma afinidade reduzida com a água. O manchamento reduzido é observado através do uso de palmitato de ascorbila, mas o uso de palmitato de ascorbila tem suas desvantagens que precisam ser consideradas cuidadosamente. O palmitato de ascorbila é relativamente caro em comparação ao ácido ascórbico e é menos potente do que o ácido ascórbico (potência da vitamina C de 42.5%) necessitando de níveis de uso elevados e de comprimidos maiores para os consumidores engolirem. O palmitato de ascorbila também possui propriedades pobres de fluidez de pó que levam a problemas de processamento particularmente durante a compressão, e tipicamente produz comprimidos que ao submetidos a aumentos substanciais de tempos de desintegração sobre os padrões de tempo do vida de prateleira do produto.

[0032] O revestimento ou encapsulamento do ácido ascórbico com vários revestimentos protetores é uma alternativa possível para impedir ou reduzir a oxidação. Os inventores exploraram essa estratégia, mas para os experimentos conduzidos, encontrou-se que o revestimento de filme polimérico possui um impacto negativo indesejável na desintegração do comprimido. Portanto, os inventores descobriram que a água de hidratação pode facilitar a oxidação da Vitamina C e que o impedimento incluindo componentes que possuem água retida móvel em composições compreendendo Vitamina C fornece meios práticos e efetivos de custo para reduzir as reações de degradação que levam ao escurecimento ou manchamento.

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13/23 [0033] A vitamina Ε é tipicamente fornecida como Dlalfa-tocoferil acetato em comprimidos multivitaminicos e minerais. Como a Vitamina C, descobriu-se que a Vitamina E é particularmente suscetível à degradação química induzida pela umidade na presença de ions de metal polivalentes. Tipicamente, a oxidação da Vitamina E não contribui significantemente para o manchamento, mas a oxidação da Vitamina E leva a uma diminuição notável em sua potência ao longo do tempo. Portanto, a oxidação da Vitamina E pode influenciar na qualidade do suplemento nutricional ao longo do tempo. Do mesmo modo, a evitação de incluir componentes que possuam água retida móvel em composições compreendendo Vitamina E reduz a oxidação da Vitamina E.

[0034] Os minerais que podem ser incluídos em suplementos multivitaminicos e minerais incluem, mas não estão limitados ao ferro, iodo, magnésio, zinco, selênio, cobre, cálcio, manganês, silício, molibdênio, vanádio, boro, níquel, estanho, fósforo, cromo, cobalto, cloreto, e potássio. Os componentes minerais de comprimidos multivitamínicos-multiminerais são tipicamente fornecidos em forma de sal. A forma de sal utilizada deve ser uma forma de sal farmaceuticamente aceitável.

[0035] Em alguns casos, os sais podem ser sais de formas hidratadas que possuem água retida de cristalização. Para alguns sais hidratados tais como, por exemplo, dihidrato de fosfato bicálcico, a água retida de cristalização é a água retida móvel que pode tornar-se disponível para facilitar as reações de oxidação em condições ambientes ou quase ambientes. Portanto, evitar o uso de formas de sal que contêm água retida móvel remove uma fonte significante de água e reduz a propensão para ocorrência das reações de oxidação facilitadas pela umidade. O uso de fosfato bicálcico anidro como uma fonte/excipiente de cálcio em lugar do dihidrato de fosfato bicálcico utilizado

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14/23 frequentemente é exemplificativo. Os sais com água de hidratação podem ser geralmente evitados, ou, como a água de hidratação em estruturas cristalinas que tem sido tradicionalmente considerada indisponível sob condições ambiente, pode ser realizado um teste para determinar se um sal hidratado pode contribuir para o processo de oxidação. Esse teste pode ser realizado em qualquer uma das várias maneiras. Por exemplo, uma composição de teste compreendendo o sal hidratado, uma vitamina oxidável e um íon de metal polivalente pode ser preparada e submetida ao teste de estabilidade.

[0036] Muitos sais minerais compreendem íons de metal polivalentes. Por exemplo, o ferro, magnésio, zinco, selênio, cobre, cobalto, manganês, molibdênio, vanádio, níquel, estanho e cromo são fornecidos tipicamente em forma de sal em que o metal está em um estado polivalente. Qualquer íon de metal polivalente pode catalisar reações de oxidação; no entanto, os íons de ferro e de cobre são conhecidos como sendo particularmente problemáticos em composições multivitamínicas e minerais.

[0037] Enquanto a água de hidratação associada à qualquer sal utilizado em uma composição multivitamínica e mineral pode potencialmente ser uma fonte de água retida móvel, os inventores identificaram que o uso comum de sais de cálcio hidratados é particularmente problemático. O dihidrato de fosfato bicálcico é frequentemente utilizado em preparações comerciais multivitamínicas e minerais por ser um ingrediente de baixo custo que proporciona muitos benefícios. Adicionalmente, para fornecer nutrientes de cálcio e fósforo, ele é um excipiente proveitoso para preparar comprimidos que servem como fixadores e/ou diluentes. Devido a esse papel de excipiente/nutriente, o fosfato bicálcico frequentemente compreende uma quantidade

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15/23 significante de um comprimido comercial multivitaminico e mineral.

[0038] Portanto, pelo menos para a razão da quantidade utilizada, eliminar o uso de forma hidratada comum de fosfato bicálcico pode reduzir uma quantidade significante da água retida móvel disponível para facilitar as reações de oxidação indesejáveis. Em uma modalidade, a eliminação da água retida móvel associada com o fosfato bicálcico é realizada através da utilização de fosfato bicálcico anidro. O Fosfato bicálcico anidro fornece os benefícios dos nutrientes de cálcio e de fósforo e os benefícios de excipiente sem que qualquer água retida móvel contribua com as reações de oxidação indesejáveis. Enquanto o uso de fosfato bicálcico anidro é geralmente proveitoso, ele é particularmente útil em composições compreendendo grandes quantidades de cálcio (por exemplo, composições compreendendo mais de 150 mg de cálcio elementar por comprimido). Além disso, o fosfato bicálcico anidro pode ser utilizado com a única fonte de cálcio elementar na composição multivitamínica e mineral ou, alternativamente, utilizado em combinação com outras fontes de cálcio tais como, por exemplo, carbonato de cálcio.

[0039] As composições nutricionais multivitamínicas e minerais, de acordo com a presente invenção, destinam-se a serem administradas oralmente em uma forma sólida. Portanto, a fim de formar uma forma de dosagem sólida, a composição pode ainda compreender excipientes e/ou auxílios de processamento em adição às vitaminas e minerais. Os excipientes exemplificativos e os auxílios de processamento incluem, mas não estão limitados a absorventes, diluentes, flavorizantes, colorantes, estabilizadores, filtros, fixadores, desintegrantes, lubrificantes, agentes de umedecimento, fluidificantes, antiaderentes, agentes de revestimento e filme ou de açúcar, preservativos, tampões,

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16/23 adoçantes artificiais, adoçantes naturais, dispersantes, espessantes, agentes de solubilização e similares, ou alguma combinação deles.

[0040] Geralmente, os excipientes e auxílios de processamento conhecidos pelas pessoas versadas na técnica são adequados para o uso em composições multivitamínicas e minerais da invenção contanto que eles não incluem água que pode facilitar as reações de oxidação. Por exemplo, em algumas modalidades contendo ácido ascórbico, é desejável que se evite o uso de amido como um excipiente para granular o ácido ascórbico visto que o amido é higroscópico. Um agente de granulação adequado exemplificativo para o ácido ascórbico é o HPMC (hidroxipropilmetilcelulose) [0041] A forma de dosagem das composições da presente invenção é sólida. No entanto, a forma de dosagem sólida pode conter um líquido não aquoso ou componentes semisólidos. Formas de dosagem sólidas exemplificativas incluem, mas não estão limitadas aos comprimidos, comprimidos do tipo caplet, cápsulas, formas de dosagem mastigáveis, pó, sachê, e similares. A dosagem diária pode estar incluída em uma única unidade de entrega ou pode compreender múltiplas unidades de entrega. Dividindo a dosagem diária em meio a múltiplas unidades de entrega pode ser desejável se um comprimido for usado, por exemplo, para proporcionar um tamanho de comprimido que seja conveniente para engolir. Se múltiplas unidades de entrega forem utilizadas, eles podem ser administrados um de cada vez ou administrados em intervalos durante o período de dosagem (por exemplo, tipicamente um dia) se desejado. Portanto, deve-se entender que quaisquer quantidades de vitaminas, minerais ou outro agente nutricional relacionado revelado aqui, são para uma dosagem diária e essa dosagem pode ser administrada em uma única unidade de entrega ou em

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17/23 múltiplas unidades de entrega. Além disso, as dosagens são para a quantidade especificada de espécies de nutriente, e a massa de qualquer contra-íon e/ou ligantes associados ás espécies especificadas não está incluída na quantidade especificada.

[0042] Em uma modalidade preferida, o suplemento multivitamínico e mineral é um comprimido preparado através de um método de compressão direta impedindo a exposição da composição à água líquida no processo de fabricação. Os ingredientes da composição podem ser pré-misturados, combinados seqüencialmente, ou combinados através de outros métodos de granulação seca. Alternativamente, a granulação úmida pode ser utilizada. No entanto, se a granulação úmida e/ou revestimento de base aquosa for utilizado nas etapas de processamento, ele deve ser projetado para limitar a exposição à água no processamento, e proporcionar uma na conclusão da secagem efetiva revestimento.

granulação e/ou [0043] EXEMPLO 1 [0044] Três exemplos da composição das modalidades exemplificativas da invenção são fornecidos nas tabelas 1, 2, e 3. Essas composições são representativas e os exemplos das muitas composições que estão dentro do escopo da invenção são fornecidos para fins de ilustração. Os suplementos multivitamínicos e minerais exemplificados nas tabelas de 1 a 3 se destinam a ser uma dose diária e normalmente seriam administrados em uma ou mais unidades de dosagem (por exemplo, um ou mais comprimidos). Se as múltiplas unidades de dosagem forem utilizadas, elas poderão ser tomadas de uma vez, ou em intervalos espaçados durante o dia. As quantidades indicadas são do componente nutriente especificado e não incluem a massa de quaisquer contra-íons. Portanto, o componente especificado pode ser derivado de qualquer composto farmacêutico aceitável, ou

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18/23 sal. Além disso, os exemplos dão quantidades de nutrientes (por exemplo, vitaminas ou minerais) e deve-se entender que os nutrientes especificados podem ser combinados com um ou mais excipientes para preparar a forma final de dosagem. [0045] TABELA 1

Ingrediente	Quantidade/Dosagem Diária
Vitamina A (e precursores)	3500 UI
Vitamina D	400 UI
Vitamina E	30 UI
Vitamina C (ácido ascórbico)	60 mg
Vitamina Bl (tiamina)	1.5 mg
Vitamina B2 (riboflavina)	1.7 mg
Niacina	2 0 mg
Vitamina B6 (piridoxina)	2 mg
Ácido Fólico	400 mcg
Vitamina B12 (cianocobalamina)	6 mcg
Ácido Pantotênico	10 mg
Cálcio	22 0 mg
Fósforo	110 mg
Magnésio	50 mg
Cobre	1 mg
Ferro	18 mg
Manganês	2 mg
Zinco	15 mg

[0046] TABELA 2

Ingrediente	Quantidade/Dosagem Diária
Vitamina A (e precursores)	3000 UI
Vitamina D	400 UI
Vitamina E	45 UI
Vitamina K	50 mcg

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19/23

Vitamina C (ácido ascórbico)	90 mg
Vitamina Bl (tiamina)	1.5 mg
Vitamina B2 (riboflavina)	1.7 mg
Niacina	2 0 mg
Vitamina B6 (piridoxina)	2 mg
Ácido Fólico	400 mcg
Vitamina B12 (cianocobalamina)	6 mcg
Ácido Pantotênico	10 mg
Biotina	30 mg
Cálcio	2 00 mg
Fósforo	100 mg
Magnésio	100 mg
Potássio	4 0 mg
Boro	150 mcg
Cromo	120 mcg
Cobre	2 mg
Iodo	150 mcg
Ferro	18 mg
Manganês	2 mg
Molibdênio	25 mcg
Selênio	25 mcg
Silicio	2 mg
Estanho	10 mcg
Vanádio	10 mcg
Zinco	15 mg
Níquel	5 mcg
Cloreto	36 mg
Luteína	300 mcg
Licopeno	600 mcg
Astaxantina	100 mcg
Zeaxantina	300 mcg
Inositol	50 mg
Colina	55 mg

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20/23 [0047] TABELA 3

Ingrediente	Quantidade/Dosagem Diária
Vitamina A (e precursores)	5000 UI
Vitamina D	200 UI
Vitamina E	60 UI
Vitamina K	25 mcg
Vitamina C (ácido ascórbico)	12 0 mg
Vitamina Bl (tiamina)	4.5 mg
Vitamina B2 (riboflavina)	5.1 mg
Niacina	4 0 mg
Vitamina B6 (piridoxina)	6 mg
Ácido Fólico	800 mcg
Vitamina B12 (cianocobalamina)	18 mcg
Ácido Pantotênico	2 0 mg
Biotina	45 mcg
Cálcio	250 mg
Fósforo	160 mg
Magnésio	4 0 mg
Potássio	80 mg
Boro	60 mcg
Cromo	120 mcg
Cobre	0.5 mg
Iodo	150 mcg
Ferro	9 mg
Manganês	4 mg
Molibdênio	75 mcg
Selênio	7 0 mcg
Silicio	4 mg
Zinco	7.5 mg
Cloreto	72 mg

0048] EXEMPLO 2

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21/23 [0049] A tabela 4 mostra dados de estabilidade para os comprimidos de uma modalidade exemplificativa da invenção preparados com fosfato bicálcico anidro em comparação com a mesma combinação de ingredientes preparados da mesma maneira com a exceção de que o dihidrato de fosfato bicálcico foi utilizado em lugar do fosfato bicálcico anidro. Ambos os conjuntos de comprimidos compreendendo 60 mg/comprimido de Ácido Ascórbico (Vitamina C) e 30 Ul/comprimido de Vitamina E e cátions de metal polivalentes de 18 mg/comprimido de Ferro (como fumarato ferroso), 100 mg/comprimido Magnésio (as óxido de magnésio), 2 mg/comprimido cobre (como óxido cúprico), 15 mg/comprimido de zinco (como óxido de zinco, 2.5 mg/comprimido de manganês (como sulfato de manganês) 5 mcg/comprimido de Níquel (como sulfato de níquel) e 25 mcg/comprimido de Cromo (como cloreto de cromo). Como indicado acima, a única distinção entre os dois conjuntos de comprimidos foi que um grupo foi preparado utilizando dihidrato de fosfato bicálcico e o outro grupo foi preparado utilizando fosfato bicálcico anidro. Em ambos os grupos, a quantidade de cálcio por comprimido foi de 162 mg e a quantidade de fósforo por comprimido foi de 125 mg. Os comprimidos foram armazenados sob condições de tensão de 1 semana em 550/95% de Umidade Relativa (RH) e mais 3 meses em 40C / 75% RH. Os comprimidos foram examinados e testados no início e ao final do período de teste.

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22/23 [0050] TABELA 4

	Vitamina C % Estabilidade da quantidade inicial	Vitamina E % Estabilidade da quantidade inicial	Tempo de desintegração (Inicial)	Tempo de desintegração (Após)
Dihidrato de fosfato bicálcico	57,4	62,5	2,9 - 3,9 minutos	Mais do que 1 hora
Fosfato bicálcico anidro	90,8	94,2	2,9 - 3,4 minutos	8,5- 10,2 minutos

[0051] Como mostrado na tabela 4, sob as condições de tensão especificadas, os comprimidos preparados com fosfato bicálcico anidro mostraram uma potência substancialmente mais elevadas de Vitaminas C e E ao final do período de tempo do que aqueles preparados com dihidrato de fosfato bicálcico (por exemplo, para a Vitamina C, 90.8% em comparação a 57.4%, e para a Vitamina E, 94.2% em comparação a 62.5%). Também os tempos de desintegração para os comprimidos preparados com o fosfato bicálcico anidro mostraram uma mudança substancialmente menos ao longo do tempo do que os tempos de desintegração para os comprimidos preparados utilizando dihidrato de fosfato bicálcico.

[0052] Mediante o exame visual ao final do período de três meses, os comprimidos preparados com fosfato bicálcico anidro não mostraram evidência de manchamento e os comprimidos com dihidrato de fosfato bicálcico tiveram um manchamento substancial interno e externo.

[0053] Ainda que a invenção precedente tenha sido descrita em alguns detalhes a título de ilustração, e em exemplos para fins de clareza do entendimento, será óbvio que certas alterações e modificações poderão ser realizadas dentro do escopo das reivindicações anexadas. A modificação dos modos para a realização da invenção descritos acima

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23/23 será óbvia para aqueles versados na técnica, e destina-se a ser incluída dentro do escopo das reivindicações que seguem.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição multivitamínica e mineral compreendendo pelo menos um metal polivalente e pelo menos uma vitamina oxidável caracterizada por a composição conter menos do que 0,3% em peso da composição de água de hidratação ou de outra água e compreender fosfato bicálcico anidro.
2. Composição multivitamínica e mineral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o metal polivalente ser selecionado a partir do grupo que consiste em ferro, magnésio, zinco, selênio, cobre, cobalto, manganês, molibdênio, vanádio, níquel, estanho, cromo, e suas combinações.
3. Composição multivitamínica e mineral, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada por a vitamina oxidável ser selecionada a partir do grupo que consiste em Vitamina C, Vitamina E, Vitamina A, precursores de Vitamina A. Vitamina Bg, Vitamina D3, Vitamina K, Ácido fólico, e suas combinações.
4. Composição multivitamínica e mineral, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizada por ainda compreender um carotenóide.
5. Composição multivitamínica e mineral, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizada por compreender pelo menos uma dentre a Vitamina Cea Vitamina E.
6. Composição multivitamínica e mineral, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por compreender Vitamina C.
7. Composição multivitamínica e mineral, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada por compreender um metal polivalente selecionado a partir de ferro e cobre.

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8. Composição multivitamínica e mineral, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição estar em uma forma de dosagem sólida.
9. Composição multivitamínica e mineral, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por a forma de dosagem sólida ser selecionada a partir do grupo que consiste em comprimidos, comprimidos do tipo caplet, cápsulas, formas de dosagem mastigáveis, pó, sachê, e suas combinações.

multivitamínica e reivindicações 1 a
10. Composição multivitamínica e mineral, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada por a forma de dosagem sólida ser um comprimido.
11. Método para preparar uma composição mineral conforme definida nas

10, caracterizado por compreender:

fornecer pelo menos uma vitamina oxidável, pelo menos um íon de metal polivalente e fosfato bicálcico anidro; e combinar pelo menos um íon de mineral polivalente, pelo menos uma vitamina oxidável e fosfato bicálcico anidro para formar uma composição em que a composição contém menos do que 0,3% em peso da composição de água de hidratação ou de outra água.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por ainda compreender transformar a composição multivitamínica em um comprimido.
13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o comprimido ser formado por um método de compressão direta.
14. Método para reduzir o manchamento induzido pela oxidação em um comprimido multivitamínico e mineral, caracterizado por compreender: combinar pelo menos um metal polivalente selecionado a partir do grupo que consiste em ferro, magnésio, zinco, selênio, cobre, cobalto, manganês,

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3/4 molibdênio, vanádio, níquel, estanho, cromo, e suas combinações, e pelo menos uma vitamina oxidável selecionada a partir do grupo que consiste em Vitamina C, Vitamina E, Vitamina A, precursores de Vitamina A, Vitamina Bê, Vitamina D3, Ácido fólico, fosfato bicálcico anidro e suas combinações, para formar uma composição, em que a composição contém menos do que 0,3% em peso da composição de água de hidratação ou de outra água; e transformar a composição em comprimidos.
15. Suplemento multivitamínico e mineral compreendendo em uma dosagem diária pelo menos uma vitamina selecionada a partir do grupo consistindo de 15 a 600 mg de vitamina C, e de pelo menos 20 UI a 200 UI de Vitamina E; pelo menos um íon de metal polivalente selecionado do grupo consistindo de 0 a 400 mg de magnésio, de 0 a 50 mg de zinco, de 0 a 12 mg de manganês, de 0 a 4 mg de cobre, de 0 a 300 mcg de cromo, e de 0 a 18 mg de ferro; e de 100 a 1500 mg de cálcio, caracterizado por pelo menos uma porção de cálcio ser fornecida na forma de fosfato bicálcico anidro, e por o suplemento conter menos do que 0,3% em peso da composição de água de hidratação ou de outra água.
16. Suplemento multivitamínico e mineral, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o suplemento estar em uma forma de dosagem de comprimido.
17. Suplemento multivitamínico e mineral, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o comprimido ser formado por compressão direta.
18. Composição multivitamínica e mineral, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender pelo menos 150 mg de cálcio elementar por unidade de dosagem, em que o cálcio elementar é fornecido na forma de fosfato bicálcico anidro, em que a composição contém menos

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4/4 do que 0,3% em peso da composição de água de hidratação ou de outra água.
19. Método para estabilizar o comportamento de desintegração dos comprimidos multivitamínicos e minerais ao longo do tempo, caracterizado por compreender: combinar pelo menos um metal polivalente selecionado a partir do grupo que consiste em ferro, magnésio, zinco, selênio, cobre, cobalto, manganês, molibdênio, vanádio, níquel, estanho, cromo, e suas combinações, e pelo menos uma vitamina oxidável selecionada a partir do grupo que consiste em Vitamina C, Vitamina E, Vitamina A, precursores de Vitamina A, Vitamina Bg, Vitamina D3, Ácido fólico, fosfato bicálcico anidro, e suas combinações, para formar uma composição, em que a composição contém menos do que 0,3% em peso da composição de água de hidratação ou de outra água; e transformar a composição em comprimidos.

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