CAPSULA QUE CONTIENE GRANULOS DE SUSTANCIA ACTIVA CON DIFERENTES PERFILES DE LIBERACION Campo de la Invención La invención se refiere a cápsulas que contienen gránulos de sustancia activa con al menos tres sustancias activas distintas, estando seleccionadas las sustancias activas del grupo de las sustancias nutritivas tales como, por ejemplo, vitaminas, sustancias minerales, oligoelementos , ácidos grasos insaturados, y aminoácidos, o del grupo de sustancias o extractos vegetales. Antecedentes de la Invención Es un hecho conocido desde hace tiempo que las sustancias activas deben ser liberadas allí donde puedan ser absorbidas más eficazmente por el organismo. Sin embargo, esto no es traducible sin más a la práctica. Son conocidas formas de presentación que están revestidas de forma que liberan los medicamentos en ellas contenidos, de manera distribuida en un tiempo mayor, o de manera retardada en el tiempo, de lo cual resultan los denominados efecto de depósito o efecto retardado. Dentro de estas formas medicamentosas se deben distinguir las que presentan una liberación controlada de sustancia activa de las que presentan una liberación modificada de sustancia activa. Estas últimas se emplean especialmente cuando las sustancias activas deben ser absorbidas específicamente en un
REF:169497 lugar de absorción distante. En realidad, el suministro de sustancia activa viene determinado no sólo por la aportación, sino también por la biodisponibilidad. Para cada sustancia activa existe un lugar óptimo de liberación o de absorción. De ello se deduce que, a causa de los diversos valores de pH, temperatura, etc., que se dan durante el tránsito gastrointestinal, se originan pérdidas que pueden ser evitadas mediante la presente invención. Estas pérdidas representan un problema, en especial, si se deben administrar distintas sustancias activas, con lugares de absorción diferentes . En el caso de un preparado con varios componentes de sustancia activa existe el riesgo, además, de que las sustancias activas presentes interfieran entre sí, con lo cual pueden verse inhibidos o incluso bloqueados la absorción y el efecto del mismo, y por tanto se puede estrechar su espectro de sustancias activas o perder su potencial . También los ingredientes de los alimentos pueden reducir la absorción de determinadas sustancias activas. Por ejemplo, el ácido oxálico de las espinacas o el ácido fítico de los productos de grano integral disminuyen la absorción del calcio. Por otro lado, también se puede incrementar la absorción. Así, la administración simultánea de vitamina D estimula la absorción del calcio en el intestino delgado. Por tanto, para aprovechar óptimamente las sustancias activas, era necesaria una secuencia de ingestión de las distintas sustancias individuales compleja y exactamente controlada en el tiempo, que no' era adecuada para el uso diario a causa de su prolijidad y de la dedicación de tiempo que requería. Por ello, en el estado de la técnica existen algunas propuestas que superan los problemas que se han mencionado: Según el documento WO 01/72286 , Al se pone a disposición para la administración por vía oral una formulación terapéutica en forma de perlas, en la cual el medicamento es liberado a velocidades controladas . Las perlas están constituidas por tres capas, un núcleo interno extruido con forma esférica, que contiene el medicamento que ha de ser liberado de forma retardada, una capa exterior que contiene un medicamento de liberación inmediata, y una capa intermedia, dispuesta entre las otras dos capas, que puede regular adicionalmente la liberación del medicamento del núcleo interno . Se propone además una forma de presentación en la cual en cada uno de los gránulos individuales se pueden conseguir varias velocidades de liberación diferentes. De acuerdo con las enseñanzas del documento US 3 939
259 se describen composiciones terapéuticas compuestas por partículas con revestimientos auto-desintegrantes de zeína y de goma laca, que contienen un material terapéuticamente activo, siendo regulada la liberación mediante la variación del grosor de la capa. También se pueden emplear vitaminas.
La solicitud de patente internacional WO 98/19667 propone una formulación de "liberación sostenida" para la sustancia activa oncológica DFMO. La solicitud de patente internacional WO 00/69420 describe una forma de presentación para vitamina C, en la cual la vitamina C, en forma de microcápsulas , es liberada en el tracto gastrointestinal en 3 pulsos de liberación. Además, el modelo de utilidad alemán DE 202 02 984 Ul se refiere a una cápsula con varias cámaras, cuya finalidad es la disolución, que se ha de iniciar escalonadamente en el tiempo, de sustancias nutritivas elementales en el tracto gastrointestinal, estando compuestas las cápsulas por varias cámaras, construidas una dentro de otra o una junto a otra. Las cámaras individuales contienen diferentes sustancias activas, por ejemplo vitaminas, oligoelementos , sustancias minerales, y aminoácidos. Surgen así complicadas cápsulas intrincadas una dentro de otra. A causa de estos complejos elementos ' estructurales, esta solución técnica parece técnicamente muy costosa y además difícilmente realizable y no trasladable económicamente al uso industrial . La solicitud de patente europea EP 0 820 703 describe formas de presentación en las cuales sustancias activas lipófilas son liberadas rápidamente (en menos de una hora) , y sustancias hidrófilas son liberadas lentamente (a lo largo de ocho horas) . Esta solicitud de patente europea no hace ninguna afirmación acerca del lugar de liberación respectivo.
El ofrecer un sistema que posibilite la formulación de un gran número de sustancias activas distintas, y su liberación dirigida en lo referente al lugar de liberación, sin recurrir a estructuras de complicado diseño, continúa representando aún un problema no resuelto en el estado de la técnica . La presente invención se basa, por tanto, en la tarea de poner a disposición una forma de presentación simplificada que proporcione una biodisponibilidad mejorada para sustancias activas, en especial para sustancias nutritivas tales como vitaminas, minerales, oligoelementos, ácidos grasos insaturados, aminoácidos, o extractos y sustancias vegetales . La forma de presentación debe ofrecer flexibilidad en cuanto al perfil de liberación, de modo que sea posible de manera controlada la liberación rápida y también la liberación retardada en los lugares de absorción del estómago y de los sectores intestinales correspondientes. Además, la forma de presentación debe poderse fabricar de manera simple y económica. Breve Descripción de la Invención La tarea que se ha mencionado antes se resuelve, de acuerdo con la invención, mediante una cápsula que contiene granulos de sustancia activa con al menos tres sustancias activas diferentes, que se diferencian en su perfil de liberación en el tracto gastrointestinal, estando seleccionadas la o las sustancias activas del grupo de las vitaminas/ sustancias minerales, oligoelementos, ácidos grasos insaturados, aminoácidos, sustancias activas vegetales y extractos de plantas. Contrariamente a lo divulgado en el documento WO 01/72286, en donde en cada granulo individual se pueden conseguir varias velocidades de liberación diferentes, un determinado gránulo de sustancia activa de la invención dispone de sólo un perfil de liberación. El perfil de liberación puede consistir en una disolución rápida, media y/o lenta del gránulo de sustancia activa. Asi, se ponen a disposición cápsulas que contienen varios gránulos distintos, que presentan en cada caso un perfil de liberación diferente. De este modo, en el tracto gastrointestinal las sustancias activas contenidas son liberadas específicamente allí donde van a ser absorbidas más eficazmente. Es objeto de la invención, por consiguiente, una cápsula que contiene gránulos de sustancia activa que se diferencian en cuanto a su perfil de liberación en el tracto gastrointestinal, conteniendo estos gránulos al menos dos sustancias activas diferentes, que están seleccionadas del grupo de las vitaminas, sustancias minerales, oligoelementos, ácidos grasos insaturados, aminoácidos y/o extractos y sustancias vegetales, estando contenidos al menos tres grupos de gránulos con, en cada caso, el mismo perfil de liberación, y teniendo lugar la liberación de las sustancias activas respectivas a lo largo de toda la región de absorción del tracto gastrointestinal (Grupo I) , sólo en el duodeno o sólo en el duodeno y en el yeyuno (Grupo II) , o bien sólo en el yeyuno, sólo en el yeyuno y en el íleon, o sólo en el íleon (Grupo III) . Los distintos perfiles de liberación pueden ser ajustados a través de la composición y/o de la estructura de los gránulos de sustancia activa. Preferentemente, determinados perfiles de liberación se consiguen mediante revestimientos diferentes de los gránulos, por ejemplo variando el grosor del revestimiento y/o mediante la elección de la composición del revestimiento, por ejemplo para aprovechar una liberación regulada por el pH. Son capas típicas, utilizadas farmacológicamente y tecnológicamente con frecuencia, los revestimientos de película y los revestimientos con azúcar. Los revestimientos con liberación retardada (comprimidos retardados) son, por ejemplo, revestimientos de difusión o revestimientos que se disuelven, por ejemplo una capa intestinalmente soluble, es decir, una capa que es sustancialmente resistente al jugo gástrico, pero que se disuelve durante el paso por el intestino. Son revestimientos apropiados, por ejemplo, goma laca, zeína, gelatina, acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, ácido esteárico, cera de carnauba, behenato de glicerilo, polímeros de esteres del ácido acrílico y ésteres del ácido metacrílico, tales como los materiales para revestimiento Eudragit°, y otros. En casos particulares puede resultar ventajoso no recurrir a ningún revestimiento a base de zeína y goma laca. La tecnología de revestimientos en Galénica pertenece a los conocimientos del técnico, de modo que no se precisan explicar más detalles. Por tanto, la presente invención permite elegir las sustancias activas contenidas en los gránulos, de manera acorde con las liberaciones que se .han de producir de manera escalonada y en lugares específicos. Por ejemplo, varios gránulos pueden presentar el mismo perfil de liberación, de manera que estén presentes uno o más grupos de gránulos que tengan un perfil de liberación rápido, medio y/o lento. También existe la posibilidad de liberar sustancias activas a lo largo de todo el tracto gastrointestinal o a lo largo de todo el intestino delgado, es decir, que puede tener lugar una liberación inmediata, que discurre rápidamente, y también una liberación retardada en el tiempo. Las anteriores variantes de liberación rápida, media y lenta son, por consiguiente, no sólo alternativas, sino que se han de entender también en combinación, ya que para muchas sustancias activas también son posibles y deseados varios perfiles de liberación.
"Granulo" debe significar en la presente invención cualquier forma de presentación para la administración por via oral, por ejemplo extrusionados , comprimidos, partículas, perlas, granulados, grageas, y similares, que en virtud de su tamaño pueda ser administrada en cápsulas, sin que se produzcan en la deglución problemas indeseados a causa del tamaño de la cápsula que los envuelve. Preferentemente, los granulos son extrusionados de sustancias activas y auxiliares . La cápsula de la invención sirve sólo como medio vehiculante neutro, que según se precise se disuelve en el lugar de liberación deseado dentro del tracto gastrointestinal, para liberar los gránulos de sustancia activa contenidos y permitir a éstos desarrollar su perfil liberación correspondiente. Entran en consideración tanto cápsulas duras como cápsulas blandas, siendo preferidas estas últimas . Las cápsulas de acuerdo con la invención contienen preferentemente al menos una vitamina, en especial al menos 2 vitaminas, y en la mayoría de los casos preferentemente 2 a 10 vitaminas. Como ejemplos de la presente invención, las sustancias activas se elegirán, a modo ilustrativo, del grupo de las vitaminas y sustancias minerales . Otros ingredientes posibles proceden del campo de los oligoelementos, los ácidos grasos insaturados, los aminoácidos y/o las sustancias y extractos vegetales. Entre las vitaminas entran en consideración tanto las vitaminas hidrosolubles como las vitaminas liposolubles . Son vitaminas apropiadas vitaminas solubles en agua tales como la vitamina C, por ejemplo el ácido (+) -ascórbico, ascorbato calcico, ascorbato potásico, y el ácido 6-palmitoil-L-ascórbico ; la vitamina Bl, por ejemplo hidrocloruro de tiamina, mononitrato de tiamina; la vitamina B2 , por ejemplo riboflavina, riboflavina- 51 -fosfato sódico; la vitamina B6, por ejemplo hidrocloruro de piridoxina, la vitamina B12, por ejemplo cianocobalamina; la vitamina H, por ejemplo D-biotina; el ácido fólico; la vitamina PP (niacina) , por ejemplo nicotinamida, ácido nicotínico; la provitamina B5, por ejemplo el pantenol (formas D y DL) , etilpantenol y D-pantotenato cálcico. Son vitaminas liposolubles adecuadas, por ejemplo, la vitamina A, por ejemplo palmitato de vitamina A, acetato de vitamina A, propionato de vitamina A, trans-retinol; la vitamina D, por ejemplo ergocalciferol , colecalciferol , colecalciferol-colesterol ; la vitamina E, por ejemplo alfa-tocoferol , acetato de alfa-tocoferilo, succinato ácido de alfa-tocoferilo (formas D y DL) ; la vitamina K, por ejemplo la vitamina Kl, por ejemplo fitomenadiona, y carotenoides (provitaminas) , por ejemplo licopina, zeaxantina, luteina, alfa- caroteno, beta-caroteno, apocarotinal , gamma-caroteno y beta-criptoxantina . La riboflavina se emplea preferentemente en forma de sal, por ejemplo fosfato de riboflavina, ya que la forma de sal presenta mayor estabilidad. La cápsula de acuerdo con la invención contiene preferentemente de 20 a 150 mg, especialmente de 40 a 120 mg, y muy preferentemente alrededor de 100 mg de vitamina C, de 0,5 a 2,0 mg, especialmente de 0,8 a 1,5 mg, y muy preferentemente alrededor de 1,1 mg de vitamina Bl; de 0,8 a 2,5 mg, especialmente de 1,0 a 2,0 mg, y muy preferentemente alrededor de 1,2 mg de vitamina B2, de 0,8 a 2,5 mg, especialmente de 1,0 a 2,0 mg, y muy preferentemente alrededor de 1,5 mg de vitamina B6, de 0,8 a 5,0 mg, especialmente de 1,2 a 3,5 mg, y muy preferentemente alrededor de 3,0 µg de vitamina B12, de 5 a 200 mg, especialmente de 10 a 100 mg, y muy preferentemente alrededor de 50 g de D-biotina; de 50 a 600 ^g, especialmente de 100 a 500 /ig, y muy preferentemente alrededor de 400 µg de ácido fólico; de 5,0 a 50,0 mg, especialmente de 10 a 30 mg, y muy preferentemente alrededor de 16 mg de vitamina PP (niacina) ; de 1,0 a 50,0 mg, especialmente de 2 a 20 mg, y muy preferentemente alrededor de 6 mg de pantenol, de 300 a 1300 /¿g, especialmente de 500 a 1000 /xg, y muy preferentemente alrededor de 800 xg de vitamina A, de 0 a 20 g, especialmente de 2,5 a 15,0 µg, y muy preferentemente alrededor de 5 µg de vitamina D, de 0,1 a 300,0 mg.
especialmente de 5,0 a 15,0 mg, y muy preferentemente alrededor de 12 mg de vitamina E, y de 10 a 200 µg, especialmente de 25 a 150 /¿g, y muy preferentemente alrededor de 75 µg de vitamina K. Según una forma de realización especialmente preferida de la invención, en las sustancias activas o sustancias nutritivas se distinguen tres grupos, a saber: las sustancias activas que son liberadas a lo largo de toda la zona de absorción del tracto gastrointestinal (Grupo I) , las sustancias activas que son liberadas en el duodeno o en el duodeno y en el yeyuno (Grupo II) , y aquellas cuya liberación se efectúa en el yeyuno, en el yeyuno y en el íleon, o en el Ileon (Grupo III) . Según esta división, que representa el lugar de absorción óptimo para una sustancia activa seleccionada, se realiza ventajosamente la asignación de la sustancia activa a los granulos respectivos, que cuentan con un perfil de liberación correspondiente, a fin de llevar la sustancia activa al lugar de absorción deseado. Se aclarará este principio con el ejemplo de las vitaminas. Son ilustrativas, por ejemplo, vitaminas del Grupo I seleccionadas de niacina, ácido pantoténico, vitamina D y biotina, vitaminas del Grupo. II seleccionadas de vitamina A, riboflavina, tiamina y ácido fólico, y vitaminas del Grupo III seleccionadas de vitamina B6, vitamina C y vitamina K. Evidentemente, esto no constituye ninguna lista excluyente, sino que sirve solo como ilustración. Otros ejemplos se encuentran disponibles para el técnico, sin mayor complicación . Según esta variante de la invención, cada una de los gránulos de sustancia activa contiene una o varias vitaminas del Grupo I, del Grupo II o del Grupo III. No obstante, también se pueden preparar combinaciones . Puesto que las vitaminas del Grupo I son liberadas en toda la zona, y allí deben ser absorbidas, existe también la posibilidad de que estén presentes dos tipos de gránulos de sustancia activa, conteniendo uno de los tipos vitaminas que pertenecen al Grupo I y al Grupo II, y conteniendo el otro tipo vitaminas que pertenecen al Grupo I y al Grupo III. Con ello, las vitaminas que han de ser liberadas en toda la zona se encuentran tanto en los gránulos con un perfil de liberación previo inmediato, es decir, más rápido, como en los de perfil de liberación previo medio y/o lento. Una liberación "rápida" significa que se alcanza la concentración plasmática deseada de la vitamina en un plazo de tiempo relativamente corto, por ejemplo alrededor de 0,5 a 1 horas tras la ingestión, o bien, en el caso de sustancias activas que se absorben en el intestino delgado, tras la ingestión y el tránsito gástrico, liberándose esencialmente de una vez la totalidad del contenido de vitaminas de un granulo. En este caso la liberación y la absorción tienen lugar principalmente en el estómago o en la porción superior del intestino delgado, siendo también importantes para ello la cantidad y tipo de los alimentos anteriormente ingeridos, y el marco temporal en el cual se realizó la última comida. Por tanto, las expresiones "liberación rápida", "media" y "lenta" son expresiones relativas y sirven como parámetros, pero no constituyen ningún valor absoluto. Al igual que ocurría, por ejemplo, en el caso de las vitaminas respecto a los perfiles de liberación deseados, la coordinación de las sustancias activas es decisiva con respecto al lugar de absorción en el cual tiene después lugar la liberación, por lo cual se debe proceder aguí con mucho cuidado. Resulta evidente que un lugar erróneo de liberación disminuye considerablemente el potencial de efecto de la sustancia activa. Es también objeto de la invención un procedimiento para preparar las cápsulas de acuerdo con la invención, que comprende : seleccionar las sustancias activas en forma de, por ejemplo, vitaminas, sustancias minerales, oligoelementos, ácidos grasos insaturados, aminoácidos o sustancias o extractos vegetales, por su lugar de absorción respectivo; preparar varios grupos de granulos de sustancia activa con distintos perfiles de liberación, destinados a los lugares de absorción respectivos, incorporando las vitaminas y opcionalmente sustancias auxiliares adicionales que se dividen, con arreglo a sus perfiles de liberación y lugares de absorción, de manera análoga a los grupos de granulos de sustancia activa, e - introducir los granulos de sustancia activa en una cápsula . Preferentemente, la o las sustancias activas en forma de una o varias sustancias activas se encuentran en los gránulos de sustancia activa de la invención en una cantidad de aproximadamente 0,001% hasta aproximadamente 99% en peso. Los gránulos de sustancia activa contenidos en las cápsulas de acuerdo con la invención pueden contener, además de las vitaminas antes comentadas a grandes rasgos, otras sustancias activas tales como sustancias minerales, oligoelementos, extractos de plantas, aminoácidos y ácidos grasos insaturados . Los ejemplos de sustancias minerales comprenden calcio, por ejemplo hidrogenofosfato de calcio, citrato de calcio; magnesio, por ejemplo carbonato de magnesio, lactato de magnesio; potasio, por ejemplo cloruro de potasio, sulfato de potasio; fósforo, por ejemplo fosfato de calcio; y cloruro, por ejemplo cloruro de potasio, cloruro de magnesio. Pueden ser oligoelementos adecuados sales tanto inorgánicas como orgánicas. Se mencionarán como ejemplos: hierro, por ejemplo fumarato de hierro, citrato de hierro, lactato de hierro; cinc, por ejemplo lactato de cinc, citrato de cinc, óxido de cinc; yodo, por ejemplo yodato de sodio, yoduro de potasio; cobre, por ejemplo gluconato de cobre, sulfato de cobre; manganeso, por ejemplo citrato de manganeso, sulfato de manganeso; molibdeno, por ejemplo molibdato de sodio, molibdato de amonio; selenio, por ejemplo selenato de sodio, selenito de sodio; cromo, por ejemplo cloruro de cromo, citrato de cromo; silicatos, por ejemplo dióxido de silicio, silicato sódico; y fluoruro, por ejemplo fluoruro de sodio. De éstos se prefieren especialmente como minerales y oligoelementos, de acuerdo con la invención, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, selenio, fósforo y yodo, sus sales y mezclas. Preferentemente, la cápsula de acuerdo con la invención contiene uno o varios gránulos de sustancias minerales, estando contenidos uno o varios de los siguientes minerales en las cantidades que se indican en cada caso: de 100 a 2500 mg, en especial de 500 a 1200 mg, y muy preferentemente alrededor de 1000 mg de calcio, de 50 a 1000 mg, en especial de 100 a 600 mg, y muy preferentemente alrededor de 375 mg de magnesio, de 500 a 5000 mg, en especial de 1500 a 3000 mg, y muy preferentemente alrededor de 2000 mg de potasio, de 100 a 2000 mg, en especial de 300 a 1500 mg, y muy preferentemente alrededor de 700 mg de fósforo, de 500 a 7500 mg, en especial de 750 a 5000 mg, y muy preferentemente alrededor de 800 mg de cloruro, de 0,5 a 50 mg, en especial de 1,0 a 20 mg, y muy preferentemente alrededor de 2,0 mg de manganeso, de 5,0 a 50 mg, en especial de 7,5 a 25 mg, y muy preferentemente alrededor de 5,0 mg de hierro; de 1,0 a 50 mg, en especial de 2,5 a 20 mg, y muy preferentemente alrededor de 5,0 mg de cinc; de 10 a 500 /ig, en especial de 100 a 200 /ig, y muy preferentemente alrededor de 150 //g de yodo, de 0,1 a 5,0 mg, en especial de 0,5 a 5,0 mg, y muy preferentemente alrededor de 1,0 mg de cobre, de 0,5 a 15,0 mg, en especial de 1,0 a 12,5 mg, y muy preferentemente alrededor de 2,0 mg de manganeso, de 10 a 500 xg, en especial de 20 a 450 y muy preferentemente alrededor de 50 µg de molibdeno, de 5 a 250 µg/ en especial de 10 a 200 g, y muy preferentemente alrededor de 55 /xg de selenio, de 5 a 200 µg, en especial de 10 a 150 g/ y muy preferentemente alrededor de 40 µg de cromo, y de 0,5 a 15,0 mg, en especial de 1,0 a 10,0 mg, y muy preferentemente alrededor de 3,5 mg de fluoruro . Los extractos de plantas que se pueden utilizar se seleccionan preferentemente de Ginkgo biloha, Panax Ginseng, Vitis vinifera, es decir, hojas de parra y granos de uva, Guaraná, Cimícifuga racemosa y Turnera aphrodisiaca, es decir, hojas de damiana, o bien extractos vegetales especiales que son ricos en kaempferol o en glucósidos de kaempferol, y/o ricos en luteína u otros flavonoides . Según el uso deseado se pueden añadir, así mismo aminoácidos, siendo especialmente preferidos lisina, arginina y taurina. También pueden estar contenidos ácidos grasos insaturados, tales como ácidos grasos ?-insaturados, en especial DHA. Los gránulos de sustancia activa contenidos en las cápsulas de la invención están constituidos de manera tal que la dosis unitaria usual de una sustancia nutritiva, por ejemplo repartida en varios gránulos de sustancia activa o bien contenida en un solo gránulo de sustancia activa, se sitúa en el intervalo de aproximadamente 10% a 300 %, con preferencia aproximadamente 100%, de la dosis diaria recomendada. Las cantidades adicionales de minerales y oligoelementos presentes se sitúan preferentemente en el intervalo de aproximadamente 1% a 100% de la dosis diaria recomendada . Los gránulos de sustancia activa de la presente invención pueden tener otras sustancias auxiliares, tales como plastificantes, por ejemplo glicerol, polietilenglicol , aceite de ricino, y monoglicéridos acetilados; agentes modificadores del pH, por ejemplo hidrogenofosfato de potasio; cargas, por ejemplo carbonato de calcio;' agentes aglutinantes, por ejemplo celulosa microcristalina, estabilizantes, lubricantes, desintegrantes, disgregantes, desmoldeadores, colorantes y similares. Las ventajas asociadas a la presente invención son numerosas : se evita la administración de numerosos comprimidos con características de liberación diversas. Esto reviste mayor importancia en el caso de formulaciones multicomponente , en las cuales se emplea un gran número de sustancias activas. Por ejemplo, un preparado multivitamínico administrado como complemento nutritivo puede contener 10 vitaminas, 5 sustancias minerales y 12 oligoelementos que deben ser liberados rápidamente, y un número igual de sustancias activas que deben ser liberadas más lentamente. Esto suma 54 sustancias activas distintas, con características de liberación diferentes, lo que resultarla absolutamente excesivo para el usuario en el caso de la dosificación individual respectiva. Por tanto, la ingestión de la cápsula multicomponente de acuerdo con la invención, que contiene diversas vitaminas y otras sustancias activas o sustancias nutritivas, resulta muy cómoda y confortable para el usuario o paciente, reduciéndose la ingesta diaria a una o a pocas cápsulas . Además, la absorción real de las sustancias activas tiene lugar casi sin interferencia mutua. Las sustancias activas contenidas, en especial las vitaminas y otras sustancias nutritivas tales como extractos de plantas y sustancias vegetales, son liberadas en el tracto gastrointestinal allí donde son absorbidas de la manera más eficaz, es decir, se mejora claramente su biodisponibilidad. Mediante la liberación dirigida de las distintas sustancias activas puede ajustarse su dosificación de una manera muy exacta, con lo cual se reduce, o lo que es lo mismo, se puede optimizar, la cantidad de sustancia activa, y se evitan sobredosificaciones. Mediante la liberación dirigida, de acuerdo con la invención, se puede transportar cada sustancia activa al lugar de absorción deseado, en donde ésta puede desarrollar su espectro de acción óptimo. Además, también se pueden administrar juntas sustancias activas que usualmente no son compatibles o aceptables entre sí, ya que las mismas se encuentran separadas unas de otras. Así, algunos oligoelementos y minerales son incompatibles en contacto con algunas vitaminas liposolubles . De acuerdo con la invención, éstos pueden ser administrados juntos. La presente invención pone a disposición, por tanto, una forma de presentación de nueva clase, que proporciona, incluso con un gran número de sustancias activas, una biodisponibilidad óptima para cada una de las sustancias activas individuales . Breve Descripción de las Figuras Las Figuras adjuntas ilustran las enseñanzas de acuerdo con la presente invención, sin que la misma quede limitada a éstas. En particular: la Figura 1 muestra una representación esquemática de una forma de presentación según el estado de la técnica de acuerdo con el documento O 01/72286, la Figura 2 muestra una representación esquemática de una forma de realización, de acuerdo con la invención, de una cápsula de la invención, la Figura 3 muestra la absorción de vitaminas seleccionadas, en distintas zonas del intestino delgado, la Figura 4 muestra cuatro formas de realización de cápsulas del estado de la técnica y dos formas de realización, de acuerdo con la invención, de una cápsula, y las Figuras 5a-5c muestran tres formas de realización distintas de granulos para una cápsula de acuerdo con la invención. Descripción Detallada de la Invención La Figura 1 muestra esquemáticamente en sección una forma de presentación de acuerdo con el documento WO 01/72286, en la cual cada uno de los gránulos individuales presenta capas con velocidades de liberación diferentes. Está representado un núcleo 1.1 con una velocidad de liberación lenta, una capa exterior 1.3 con una velocidad de liberación más rápida, y una capa intermedia 1.2. Se trata, por consiguiente, de una forma de presentación, en la cual en cada uno de los gránulos individuales se producen varias velocidades de liberación distintas. La Figura 2 ilustra una forma de realización de una cápsula de la invención. Por medio de diversos símbolos se representan esquemáticamente tres grupos distintos de gránulos de sustancia activa, que presentan en cada caso perfiles de liberación diferentes. Así, los pentágonos que llevan la referencia 2.1 representan gránulos con una velocidad de liberación lenta, los paralelepípedos designados con la referencia 2.2 representan gránulos con una velocidad de liberación media, y los círculos designados con la referencia 2.3 representan gránulos con una velocidad de liberación rápida. Los distintos gránulos de sustancia activa de los tres grupos son transportados a tres lugares de absorción diferentes, en donde liberan la o las sustancias activas que contienen, éstas son absorbidas, y pueden desarrollar su espectro de acción óptimo. En la Figura 3 está representado el lugar o la zona óptimos de absorción para vitaminas seleccionadas, en la región respectiva del intestino delgado. Se muestra, por ejemplo, que la niacina, el ácido pantoténico y la biotina deben estar disponibles en toda la zona, lo que conduce, como ya se ha explicado, a su asignación en el Grupo I de acuerdo con la invención. De manera análoga, la vitamina C, la tiamina, el ácido fólico y la vitamina A, que son absorbidos en el duodeno y en el yeyuno, son asignados al Grupo II. Las vitaminas del Grupo III, que son absorbidas principalmente en el yeyuno y en el íleon, son las aquí representadas vitamina B6, riboflavina, vitamina D, vitamina B12 y vitamina . En el caso de la vitamina B6 se pone de manifiesto que la zona de absorción óptima se sitúa propiamente en el yeyuno y en el Ileon, pero puede alcanzar también el duodeno, y también se extiende a las zonas intermedias . Esto puede ser tenido en cuenta en los perfiles de liberación. Por tanto, el granulo de sustancia activa 1 representado en la Figura 2 puede contener una o varias vitaminas del Grupo I , el granulo de sustancia activa 2 puede contener una o varias vitaminas del Grupo II, y el gránulo de sustancia activa 3 puede contener una o varias vitaminas del Grupo III, eventualmente junto con minerales y oligoelementos , asi como otras sustancias auxiliares. También puede contener el gránulo de sustancia activa 1 representado en la Figura 2 una o varias vitaminas de los Grupos I y II, y el gránulo de sustancia activa 2 puede contener una o varias vitaminas de los Grupos I y III. Son posibles numerosas variantes y combinaciones, en especial si están contenidas otras sustancias activas y sustancias nutritivas (sustancias minerales, aminoácidos, ácidos grasos insaturados) y extractos y sustancias vegetales . La Figura 4 muestra cuatro formas de ejecución conocidas en el estado de la técnica, que presentan, gracias a la forma de presentación elegida, un efecto prolongado análogo. En el caso de la cápsula dibujada más arriba, las cápsulas de Pharmaton° Vital, un preparado multivitamínico con sustancias minerales y Ginseng, y de la cápsula dibujada en segundo lugar, el medicamento para la circulación Effortil® en forma de "perlongettes" de depósito, disponibles ambas de la razón social Boehringer Ingelheim GmbH, se consigue una acción prolongada mediante un correspondiente revestimiento externo de la cápsula. Por el contrario, en las cápsulas representadas en segundo y tercer lugar, el preparado con vitamina C Cetebe® y la cápsula multivitaminica Eunova*9, disponibles ambas de GlaxoSmithKline Consumer Healthcare GmbH & Co. G, se emplean gránulos de varias capas tal como está descrito, por ejemplo, en el documento WO 01/72286 (véase también la Figura 1) , con el objeto de conseguir el efecto de depósito o de acción prolongada. En la Figura 4 están representadas, además, dos formas de realización de cápsulas de acuerdo con la invención, que presentan los distintos gránulos de sustancia activa, con perfiles de liberación diferentes, en una misma cápsula. La cápsula I muestra dos grupos de gránulos de sustancia activa, y la cápsula II muestra tres grupos de gránulos de sustancia activa, con perfiles de liberación diferentes. Aquí los perfiles de liberación están escalonados en el tiempo entre los distintos grupos. Mediante la liberación controlada, y dirigida al lugar de absorción deseado, es posible una dosificación óptima que conduzca a una absorción también óptima de cada una de las sustancias activas individuales.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar las formulaciones de acuerdo con la invención. Se han de entender exclusivamente como modos de proceder posibles, presentados con fines ilustrativos, sin que la invención quede limitada a su contenido. EJEMPLOS Para el paso a través del tracto gastrointestinal se toman los siguientes tiempos de tránsito y valores de pH de la bibliografía más reciente (Dressman, 2003) :
Basándose en estos datos fisiológicos y en los precedentes ( "Absorption of vitamins in the small intestine"), los autores de la presente invención proponen dividir los ingredientes en tres tipos de gránulos: Tipo 1 de gránulos : Gránulos de sustancias minerales Por razones de estabilidad resulta ventajoso separar los minerales de las vitaminas. En la Figura 5a está representada la estructura esquemática de uno de estos gránulos. Mediante un procedimiento de extrusión se preparan los núcleos de gránulo que contienen sustancias minerales (5.1), y opcionalmente se les puede dotar de una película protectora coloreada 5.2 a base de goma laca. El revestimiento no es funcional. Si se desea, mediante el incremento del grosor del revestimiento de goma laca se puede conseguir también una resistencia gástrica de los granulos. Tipo 2 de gránulos: Grupos I+II de gránulos de vitamina En la Figura 5b está representada la estructura esquemática de este grupo de granulos. Los grupos de sustancias activas (en este caso, a modo de ejemplo, grupos de vitaminas) I y II (por ejemplo niacina, vitamina A, tiamina, ácido fólico, etc.) deben ser liberados a lo largo de toda la región del intestino delgado, o bien, preferentemente, hasta el yeyuno. Para ello es necesario un revestimiento de película con resistencia a jugo gástrico (siglas alemanas MSR) 5.4, el cual impide durante 1-2 horas la penetración de ácido en los núcleos de gránulo 5.3, y una vez alcanzado el duodeno se comienza a disolver y a liberar las vitaminas. Por ejemplo, los grupos de vitaminas I y II tienen las siguientes composiciones: Grupo I : Niacina 16 mg Acido pantoténico 6 mg Biotina 50 g Vitamina D 5 /¿g Grupo II: Riboflavina (vitamina B2) 1,2 mg Vitamina A 800 {µ<3 equivalentes de retinol) Tiamina 1,1 mg Acido fólico 400 µg Los núcleos de los gránulos se preparan también mediante un procedimiento de extrusión, y a continuación se revisten de manera resistente al jugo gástrico con goma laca. La comprobación del comportamiento de liberación se lleva a cabo ajustándose a las correspondientes monografías de las farmacopeas . Tipo 3 de gránulos: Grupo III de gránulos de vitaminas En la Figura 5b está representada la estructura esquemática de este grupo de gránulos. El tipo 3 de gránulos sólo debe liberar sus ingredientes a partir del yeyuno, o más adelante. Esto requiere una membrana de retardo 5.6 bajo el revestimiento MSR 5.7, que retrasa el comienzo de la liberación de sustancia activa y también ralentiza la liberación misma de la sustancia activa. Dicha membrana puede estar constituida por materiales tales como ácido esteárico, cera de carnauba, behenato de glicerilo, o similares. El núcleo de gránulo 5.5 se prepara igualmente en un procedimiento de extrusión, y presenta por ejemplo la siguiente composición: Grupo III: Vitamina B6 1,5 mg Vitamina C 100 mg Vitamina K 75 µg De manera alternativa, también es imaginable una matriz con estos ingredientes lipófilos, o bien un simple aumento del grosor de película del revestimiento MSR. El ajuste y la comprobación del comportamiento de liberación se realizan asimismo de acuerdo con las farmacopeas EuAB o USP . Mezcla de granulados y llenado de cápsulas Se mezclan entre sí los tres tipos de gránulos resultantes, teñidos de distinto color, y se introducen en una cápsula de gelatina dura del tamaño 0 o del tamaño Oel (como alternativa, 2 cápsulas del tamaño 1) . La composición cualitativa y cuantitativa exacta de las vitaminas y sustancias minerales "puede ser adaptada de manera flexible a las necesidades o requisitos de cada caso.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.