JP2000507613A - Ｄｆｍｏ含有持続放出配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 異なったタイプのＤＦＭＯのコアを含有するカプセル、錠剤、または他の形の医薬配合物が提供される。これらは、胃腸管や結腸、直腸へのＤＦＭＯの直接的でコンスタントな提供が可能である。ＤＦＭＯ含有の顆粒としては、急速放出の顆粒、緩慢放出の顆粒として配合されたもの、及び／または胃部、腸部、または結腸直腸部放出として配合される。胃腸管にコンスタントなＤＦＭＯを放出する本医薬の使用方法が提供される。ＤＦＭＯ光学異性体の（＋）と（−）の比を調節することにより、ラセミ体に比較して医薬作用を高め、毒性を低減する。ＤＦＭＯの結腸への直接送達のみならず全身的な送達をする調剤と方法もまた記述されている。

Description

【発明の詳細な説明】 ＤＦＭＯ含有持続放出配合物 本出願は、1996年11月１日出願の米国仮出願第60/030,266号の利益を請求する 。 技術分野 本発明は、癌の治療のための医薬配合物及びその用途に関する。より詳細には 、本発明は、癌の治療のための変更された放出分布を有するアルファ−ジフルオ ロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）含有経口医薬配合物に関する。これらの配合物 は、特定の癌を治療するために改変され得る。 背景技術 in vivo及びin vitroの双方において、ＤＦＭＯは、Ｌ−オルニチンからプト レッシンへの転換に寄与するオルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）の酵素活 性化不可逆的阻害剤であり、プトレッシンは、次いでスペルミジン及びスペルミ ンのような長鎖ポリアミンへ転換する。これらの長鎖ポリアミンは、細胞性増殖 に必要である。従って、ＯＤＣを阻害することによって、ＤＦＭＯは、ポリアミ ンの形成及びこれに続く細胞性増殖を抑制する。異常で、促進された細胞性増殖 は、発癌性組織において生じる。ＤＦＭＯがポリアミン形成を抑制することがで きるので、細胞性増殖を抑制することができ、遂には癌を改善し予防することが できる。多くの動物研究及び／又はヒトの臨床試行は、ラセミ化ＤＦＭＯの使用 と特定の新生物障害に関連している。加えて、健常人でのラセミ化ＤＦＭＯの薬 物速度論を決定するための臨床研究が報告されている（Heagele,1981）。ラセミ 化ＤＦＭＯは、短い排除半減期を有すると報告されており、即ち、迅速な腎排除 が実行された場合に、ｔ_1/2は、約３.５時間である。最大の血漿濃度は、ラセミ 化ＤＦＭＯ含有溶液の経口投与後、約６時間以内に生じる。平均腎クリアラン スが、約０.９９ｍＬ／分／ＬｃＫｇで８３％の薬物排除である場合に、平均全 体内クリアランスは約１.２０ｍＬ／分／ＬｃＫｇである。平均の見かけの容量 分布は約０.３３７Ｌ／ＬｃＫｇであり、これは７０ＬｃＫｇのヒトの２４Ｌに 相当する。24時間の尿サンプル中の変化しない薬物の量は経口投与後で約44％で あり、Ｌ.ｃ.投与後で約80％である。 約３ｇ／ｍ²Ｖの用量で、ＤＦＭＯの定常状態レベル、386-622、μＭが達成さ れ得る。６時間毎での２.２５ｇ／ｍ²のＤＦＭＯ用量が、細胞毒性薬剤によって 試験済みの患者におけるフェーズII試験で推奨されている(Abeloffrら、1984)。 経口ＤＦＭＯの最大許容用量（ＭＴＤ）もまた試されている(Abeloffら、1984 )。進行した固形腫瘍又はリンパ腫の患者へ、経口的な、ＣＩによる又はパルス ＩＶ注入(Griffinら、1987)による４日間のＤＦＭＯコースのＭＴＤも研究して いる。２８日間のスケジュールにおける経口ＤＦＭＯの２４時間コースを受けた ある患者は、血小板減少症（ＤＬＴ）を発症した。胃腸の副作用もまた処置患者 において観察されている(Abeloffら、1987)。聴力測定異常は、ＤＦＭＯ治療に 関連した更なる副作用である(Griffinら、1987)。これらの患者集団において、 治療的応答は言及されなかった。 Griffinらの研究(1987)は、経路（ＰＯ、ＣＩ及びＩＶ）及びＤＦＭＯ投与の スケジュール（ボーラス及び連続注入）を比較した。吐き気や嘔吐は、言及され たもっとも頻繁で深刻な毒性であるが、これは主として経口ＤＦＭＯを受けた患 者に発生した。下痢もまた経口ＤＦＭＯを受けた患者に観察された。軽い白血球 減少症は、全てに投与経路で更に観察された。軽い血小板減少症もある患者にお いて発生した。治療的な応答は薬物投与の経路のいずれでも報告されなかった。 In vivoにおいてポリアミンプールを顕著に減少させるラゼミ化ＤＦＭＯにつ いての既知の最小有功量は、１日あたり約０.４３ｇである。報告されているこ れらの調製剤の最大許容用量は、１日あたり約１２ｇ／ｍ²(経口投与)である。 ＤＦＭＯのこれらのラセミ化調製剤についての報告されている最小の毒量は、耳 毒性の用語のものであるが、これは慢性な経口投与で１日あたり０.２５−６.０ ｇ／ｍ²に基づいた累積用量で約１５０ｇ／ｍ²である。ＧＩ毒性は、ラセミ化 ＤＦＭＯ調製剤のＩＶ投与よりもＰＯ投与の間で優勢に生じる。(-)−ＤＦＭＯ は、ＯＤＣ阻害に主として寄与するエナンチオマーであると幾つか報告されてい る(Danzin、1987)。しかしながら、ＤＦＭＯに関連した副作用は、特定のエナン チオマー形に突き当たる。 トリカルシウムホスフェート（ＴＣＰ）及びアルミニウムカルシウムホスフェ ート（ＡｌＣＡＰ）カプセル配合物は、移植片としてラットでテストされ、トリ パノソーマ病の治療に提案されている(Benghuzziら、1988)。ラセミ化ＤＦＭＯ と、急速放出層に比較される遅延放出層とを含む積層タブレット配合物が、ラッ ト及びマウスのモデルにおいて、受精率と妊娠を制御するためにテストされた(B eyら、米国特許第4,309,442号)。ラセミ化ＤＦＭＯを含む慣用の放出硬質ゼラチ ンカプセル及びタブレット配合物も知られており、これはラット、イヌ及び／又 はマウスのモデルにおいて妊娠の制御、非悪性の増殖性皮膚疾患の治療及び／又 は癌の化学的予防についてテストされた(Beyら、米国特許第4,495,488号)。 ＤＦＭＯの急速なクレアランス率にもかかわらず、また、有用なＤＦＭＯ治療 に関連した毒性及び／又は喜ばしくない副作用を伴うことなく、治療の間で高い ＤＦＭＯの血漿濃度を維持することができる配合物について、医学分野において 必要性が依然として存在している。 発明の概略 本発明の目的は、癌の治療又は予防のための経口固形ＤＦＭＯ含有医薬配合物 を提供することである。ある態様における本発明の配合物は最小毒性濃度又は最 大許容用量よりも低く、最小有効濃度又は最小治療濃度よりも高く、患者のＤＦ ＭＯ血漿レベルを維持する。 本発明の更に他の目的は、延長された期間にわたり治療量のＤＦＭＯを胃腸（ ＧＩ）管に提供するように、上述された配合物を患者に投与することによって、 治療する方法又は癌の危険率を減らす方法を提供することである。 本発明の他の目的は、ラセミ化ＤＦＭＯに関連した改良された医薬活性を有す るＤＦＭＯ含有投与形態を提供することである。投与形態は、光学的に純性な(- )−ＤＦＭＯ若しくは(+)−ＤＦＭＯ又は定義された割合の(-)−ＤＦＭＯ：(+)− ＤＦＭＯを、副作用若しくは毒性を減らし、治療効能を高め、及び／又はラセミ 化ＤＦＭＯに関連した改良された薬物速度論で含むであろう。 ある態様では、本発明は、経口投与形態を含む結腸直腸癌の治療又は予防のた めの経口持続放出医薬配合物を提供する。ある実施形態では、この投与形態は、 コアとコアを取り囲む外層とを含み、ここで： １） 前記コアは、急速放出顆粒及び緩慢放出顆粒を含み、各顆粒は、治療的量 の(+)−ＤＦＭＯ、(-)−ＤＦＭＯ若しくは定義された割合の(+)−ＤＦＭ Ｏ：(-)−ＤＦＭＯ、又は医薬的に許容可能なその塩を含む；並びに、 ２） 前記外層は、前記コアの結腸直腸放出のためのｐＨ感応性コーティングを 含む。 ここで上述された配合物は、癌又は腫瘍細胞増殖の阻害及び結腸直腸癌の回復 に有用であることが期待され、本発明の範囲内である。 この医薬配合物がラセミ化、光学的に純性な若しくは(+)：(-)エナンチオマー の定義された割合のＤＦＭＯを、癌の治療又は予防用の他の治療的化合物と組み 合わせて含み得ることも期待され、本発明の範囲内である。 投与形態コアを構成する顆粒が、in vivo又はin vitroで０次、１次、２次Ｄ ＦＭＯ放出分布を個々に又は協同して示し得ることもまた期待され、本発明の範 囲内である。急速放出及び緩慢放出顆粒は、協同して作用することができ、経口 持続放出配合物を投与される患者に、約０.１μＭから約１０００μＭの範囲の( +)−ＤＦＭＯ、(-)−ＤＦＭＯ又は定義された割台の(+)−ＤＦＭＯ：(-)−ＤＦ ＭＯの平均定常状態血漿濃度レベルをもたらすことができる。 本配合物が癌の位置にかかわらず治療的利益をもたらし得ることが期待され、 本発明の範囲内である。 他の態様では、本発明は、コアとこのコアを取り囲む外層とを有する経口投与 形態を含む結腸直腸癌の治療又は予防のための経口持続放出医薬配合物が提供さ れ、ここで： １） 前記コアは、急速放出顆粒および緩慢放出顆粒を含み、各顆粒は、治療的 量の(+)−ＤＦＭＯ、(-)−ＤＦＭＯ若しくは定義された割合の(+)−ＤＦＭＯ：( -)−ＤＦＭＯ、又は医薬的に許容可能なその塩を含み；そして、 ａ）急速放出顆粒は、外層の溶解後２時間以内に、ＤＦＭＯの主要な部位であ る結腸直腸管に放出し； ｂ）緩慢放出顆粒は、外層の溶解後８時間以内に、ＤＦＭＯの主要な部位であ る結腸直腸管に放出する；並びに、 ２） 前記外層は、約６のｐＨで又はこれよりも高いｐＨでのコアの結腸直腸放 出のためのｐＨ感応性コーティング又は細菌感受性を含む。 他の態様では、本発明は癌の治療又は予防のための経口固形多薬剤放出分布医 薬配合物を提供する。ある実施形態では、これらの経口固形多薬剤放出分布医薬 配合物は、コアの胃部放出のために、コアとこのコアの胃部放出のためにコアを 取り囲む外層とを有する経口投与形態を含み、ここでコアは異なる放出特性を有 するＤＦＭＯ含有顆粒を含み；顆粒は、(+)−ＤＦＭＯ、(-)−ＤＦＭＯ若しくは 定義された割合の(+)−ＤＦＭＯ：(-)−ＤＦＭＯ、又は医薬的に許容可能なその 塩を含む。 他の実施形態では、癌の治療又は予防のための経口固形多薬剤放出分布医薬配 合物は： コアとコアの胃部放出のためにコアを取り囲む外層とを有する経口投与形態 を含み、ここで該コアが； 胃部放出顆粒； 腸放出顆粒；及び 結腸直腸放出顆粒を含み、 ここで各顆粒が、治療的量の(+)−ＤＦＭＯ、(-)−ＤＦＭＯ若しくは定義された 割合の(+)−ＤＦＭＯ：(-)−ＤＦＭＯ、又は医薬的に許容可能なその塩を含む。 前記投与形態は、ＧＩ管にわたるＤＦＭＯのデリバリーのための異なる放出特 性を有する種々のＤＦＭＯ含有顆粒を含有することができることが期待され、本 発明の範囲内である。顆粒は、異なる重量比の範囲で存在してもよく、それぞれ が異なる量のＤＦＭＯを含有してもよく、また他の顆粒をそれ自身が含んでもよ い。この多薬物放出分布医薬配合物の全体のＤＦＭＯの放出特性は、０次制御放 出分布に近似することができる。 ＤＦＭＯ含有顆粒が患者内に存在している期間の大部分にわたり、血漿中のＤ ＦＭＯ濃度が最小有効濃度で又はそれ以上に維持され得ると意図されている。胃 部放出、腸放出及び結腸直腸放出顆粒は、協同的に作用することもでき、経口固 形多薬剤放出分布医薬配合物を投与される患者に、約０.１μＭから約１０００ μＭの範囲の(+)−ＤＦＭＯ、(-)−ＤＦＭＯ若しくは定義された割合の(+)−Ｄ ＦＭＯ：(-)−ＤＦＭＯの平均定常状態血漿濃度レベルをもたらすことができる 。 長年の特許法習慣に続き、語「ひとつの（“a”及び“an”）」は、本明細書 において用いられる場合、「１以上の」を意味する。 本発明の他の態様では、結腸直腸癌の治療又は予防のための経口持続放出医薬 配合物が提供される。ある実施形態では、配合物は、コアとこのコアを取り囲む 外層とを有する経口投与形態を含み；ここで、 １）コアは急速放出顆粒及び緩慢放出顆粒を含み、各顆粒は治療的量の(+)− ＤＦＭＯ、(-)−ＤＦＭＯ若しくは定義された割合の(+)−ＤＦＭＯ：(-) −ＤＦＭＯ、又は医薬的に許容可能なその塩を含み； ２）急速放出顆粒は更にバインダーを含み； ３）緩慢放出顆粒は更にポリマーを含み；そして、 ４）外層は、約６のｐＨで又はそれ以上でのコアの結腸直腸部放出のための ｐＨ感応性コーティングを含む。 更に他の態様では、本発明は、経口固形多薬剤放出分布医薬配合物を提供する 。ある実施形態では、配合物は癌の治療又は予防に用いられる。これらの配合物 のいくつかは：コアと、コアの胃部放出のためにコアを取り囲む外層とを有する 経口投与形態を含むものとして定義されることができ、ここでコアは： バインダー及び賦形剤を含む胃部放出顆粒； 腸薬剤デリバリーに適当なポリマーを含む腸部放出顆粒；及び 約６よりも大きい又はこれに等しいｐＨで溶解するポリマーを含む結腸直腸部 放出顆粒； を含み、各顆粒は、治療的量の(+)−ＤＦＭＯ、(-)−ＤＦＭＯ若しくは定義さ れた割合のそれら、又は医薬的に許容可能なその塩を含む。 更に他の態様では、本発明は、患者における結腸直腸癌の治療又は予防のため の経口持続放出医薬配合物を提供する。ある実施形態では、これらの配合物は、 コアとこのコアを取り囲む外層とを有する経口投与形態を含み、ここで： 前記コアは、急速放出顆粒及び緩慢放出顆粒を含み、各顆粒は治療的量の(+) −ＤＦＭＯ、(-)−ＤＦＭＯ若しくは定義された割合の(+)−ＤＦＭＯ：(-)−Ｄ ＦＭＯ、又は医薬的に許容可能なその塩を含み； 前記外層はコアの結腸直腸部放出のためのｐＨ感応性コーティングを含み； ここで、緩慢放出及び急速放出顆粒は、(+)−ＤＦＭＯ、(-)−ＤＦＭＯ若しく は定義された割合の(+)−ＤＦＭＯ：(-)−ＤＦＭＯを含有する緩慢放出及び／又 は急速放出顆粒が持続放出医薬配合物を投与された患者に存在する時間の大部分 にわたり、最小有効濃度よりも高い全ＤＦＭＯの平均定常状態血漿濃度をもたら す。 他の態様では、本発明は、癌の治療又は予防のための経口固形多薬剤放出分布 医薬配合物を提供する。ある実施形態では、配合物は、 コアとコアの胃部放出のためのコアを取り囲む外層とを有する経口投与形態を 含むものとして定義されることができ、ここでコアは： 胃部放出顆粒； 腸部放出顆粒；及び 結腸直腸部放出顆粒； を含み、各顆粒は、治療的量の(+)−ＤＦＭＯ、(-)−ＤＦＭＯ若しくは定義され た割合の(+)−ＤＦＭＯ：(-)−ＤＦＭＯ、又は医薬的に許容可能なその塩を含み 、胃部放出、腸部放出及び結腸直腸部放出顆粒は、(+)−ＤＦＭＯ、(-)−ＤＦＭ Ｏ若しくは定義された割合の(+)−ＤＦＭＯ：(-)−ＤＦＭＯを含有する胃部放出 、腸部放出及び／又は結腸直腸部放出顆粒が多薬剤放出分布医薬配合物を投与さ れた患者中に存在する期間の大部分にわたり、最小有効濃度よりも高い全ＤＦＭ Ｏの平均定常状態血漿濃度を協同してもたらす。 更に他の態様では、本発明は、約０.１μＭから約１０００μＭ、又は約１μ Ｍから約１００μＭ、又は約１μＭから約５０μＭの範囲の全ＤＦＭＯの平均定 常状態血漿濃度をもたらす上述の持続放出又は多薬剤放出分布医薬配合物を提供 する。 本発明において用いられる成分は、以下のような種々の商業供給源から入手さ れる：“EUDRAGIT(商品名）”ポリマー(Rohm Pharma，Germany)、“AQUA-COAT( 商品名)”及び“AQUATERIC(商品名)”(F.M.C.Corp.,PA)、“SURELEASE(商品名) ”及び“COATERIC(商品名）”(Colorcon,Inc.,PA)、“AQOAT(商品名）”(Shin-E tsu Chemical Corp.,Japan)。 他に示さなければ、全ての他の化学物質は、Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI )又はSigma Chemical Co.(St.Louis，MO)から購入した。ラセミ化及びエナンチ オマー化形のＤＦＭＯはIlex Oncologyから入手した。 ここで用いられる場合、用語「顆粒」とは、粒子、結晶、ミニタブレット、結晶 、粉末、微粒子物又は他の同様の固体形状物を意味する。本発明に用いられる顆 粒は、これらを作り上げる成分及び方法によって放出速度分布が制御された拡散 及び／又は溶解を示し得る。 ここで用いられる場合、用語「吸着剤」とは、物理的又は化学的（化学吸着） 手法によってその表面上に他の分子を保持することができる薬剤を意味すること を意図している。このような化合物には、粉末化及び活性化木炭などが含まれる が、これらは例示であって制限ではない。 ここで用いられる場合、用語「抗酸化剤」とは、酸化を阻害し、従って、酸化 工程による調製物の劣化を防止するために用いられる薬剤を意味することを意図 している。このような化合物には、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート 、ブチル化ヒドロキシアニゾール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、 モノチオグリセロール、プロピルガレート、ナトリウムアスコルベート、ナトリ ウムバイサルフェート、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート及びナ トリウムメタバイサルファイトなどが含まれるが、これらは例示であって制限の ものではない。 本発明の記載に用いられる場合、顆粒は、ある実施形態では、凝集物、ペレッ ト、タブレット、１以上の粒子の集合体、又はこれらの組み合わせとして定義さ れる。 ここで用いられる場合、用語「緩衝剤」とは、酸又はアルカリの希釈又は添加 の際にｐＨの変化に抵抗するために用いられる化合物を意味することを意図して いる。このような化合物には、カリウムメタホスフェート、カリウムホスフェー ト、一塩基ナトリウムアセテート並びに、ナトリウムシトレート無水物及び二水 和物などが含まれるが、これらは例示であって制限のものではない。 ここで用いられる場合、用語「着色剤」とは、液体及び固体（例えば、タブレ ット及びカプセル）医薬調製物に対して色を与えるために用いられる化合物を意 味することを意図している。このような化合物には、ＦＤ＆Ｃレッド３号、ＦＤ ＆Ｃレッド２０号、ＦＤ＆Ｃイエロー６号、ＦＤ＆Ｃブルー２号、Ｄ＆Ｃグリー ン５号、Ｄ＆Ｃオレンジ５号、Ｄ＆Ｃレッド８号、カラメル及び酸化第二鉄、レ ッドなどが含まれるが、これらは例示であって制限のものではない。 ここで用いられる場合、用語「香味剤」とは、医薬調製物に対して好ましい香 り及びしばしば匂いを分け与えるために用いられる化合物を意味することを意図 している。天然香味剤に加えて、多くの合成香味剤も用いられる。このような化 合物には、アニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミ ント油及びバニリンなどが含まれるが、これらは例示であって制限のものではな い。 ここで用いられる場合、用語「甘味剤」とは、調製物に甘みを分け与えるため に用いられる化合物を意味することを意図している。このような化合物には、ア スパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、サッカリンナトリ ウム、ソルビトール及びシュークロースなどが含まれるが、これらは例示であっ て制限のものではない。 ここで用いられる場合、用語「タブレット付着防止剤」とは、製造中に錠剤化 装置においてパンチ及びダイに対するタブレット配合物の配合剤の粘着を防止す る薬剤を意味することを意図している。このような化合物には、マグネシウムス テアレート及びタルクなどが含まれるが、これらは例示であって制限のものでは ない。 ここで用いられる場合、用語「タブレットバインダー」とは、タブレット顆粒 形成において粉末粒子の付着を起こすために用いられる物質を意味することを意 図している。このような化合物には、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメ チルセルロースナトリウム、圧縮糖（例えばＮｕＴａｂ）、エチルセルロース、 ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及びプレゼラチン化デ ンプンなどが含まれるが、これらは例示であって制限のものではない。 ここで用いられる用語「タブレット及びカプセル希釈剤」とは、タブレット及 びカプセルの調製において所望の体積、流れ特性、及び圧縮特性を作り出すため に充填剤として用いられる不活性物質を意味することを意図している。このよう な化合物には、二塩基カルシウムホスフェート、カオリン、ラクトース、マンニ トール、微晶質セルロース、粉末化セルロース、沈降化カルシウムカーボネート 、ソルビトール及びデンプンなどが含まれるが、これらは例示であって制限のも のではない。 ここで用いられる場合、用語「タブレット直接圧縮賦形剤(tablet directcomp ression excipient)」とは、直接圧縮タブレット配合物に用いられる化合物を意 味することを意図している。このような化合物には、二塩基カルシウムホスフェ ート（例えばＤＩＴＡＢ）などが含まれるが、これらは例示であって制限のもの ではない。 ここで用いられる場合、用語「タブレット崩壊剤」とは、より迅速に分解又は 溶解される一層小さい粒子へ固体質量の破壊を促進するために固体投与形態に用 いられる化合物を意味することを意図している。このような化合物には、アルギ ン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微晶質セルロース（例えば、Ａ ＶＩＣＥＬ）、ポラクリリンカリウム（例えば、ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ）、ナトリ ウムアルギネート、ナトリウムデンプングリコレート、及びデンプンなどが含ま れるが、これらは例示であって制限のものではない。 ここで用いられる場合、用語「タブレットグライダント(glidant)」とは、タ ブレット圧縮の間で摩擦を減らすためにタブレット及びカプセル配合物に用いら れる薬剤を意味することを意図している。このような化合物には、コロイド状シ リカ、コーンスターチ及びタルクなどが含まれるが、これらは例示であって制限 のものではない。 ここで用いられる場合、用語「タブレット潤滑剤」とは、タブレット圧縮の間 で摩擦を減らすためにタブレットに用いられる物質を意味することを意図してい る。このような化合物には、カルシウムステアレート、マグネシウムステアレー ト、鉱油、ステアリン酸及び亜鉛ステアレートなどが含まれるが、これらは例示 であって制限のものではない。 ここで用いられる場合、用語「タブレット／カプセル不透明化剤」とは、カプ セル又はタブレットコーティングを不透明にするために用いられる化合物を意味 することを意図している。これは単独で、又は着色剤と組み合わせて用いられて もよい。このような化合物には、二酸化チタンなどが含まれるが、これらは例示 であって制限のものではない。 ここで用いられる場合、用語「タブレットつや出し剤」とは、魅力的な光沢を 被覆タブレットに与えるために用いられる化合物を意味することを意図している 。このような化合物には、カルナバ蝋、及びホワイトワックスなどが含まれるが 、これらは例示であって制限のものではない。 医薬配合の分野において用いられる化合物は一般に種々の機能又は目的を果た すことは、理解されるべきである。従って、ここで示された化合物がただ１つの み言及され、又はここで１語以上を定義するために用いられるならば、その目的 又は機能は、示された目的又は機能のみに限定されるものとして構成されるべき ではない。 用語「単位投与形態」は、ある量の治療的化合物含有配合物を含有する単一又 は多投与形態を意味するためにここで用いられ、ここでこの量は、１以上の予め 決定された単位が単一の治療的投与のために普通要求されるような量である。多 投与形態、例えば評価されたタブレットでは、前記予め決定された単位が、ある フラクション、例えば１／２の評価タブレットであることができる。 「ハロ」又は「ハロゲン」は、ここで用いられる場合、フルオロ、クロロ、ブ ロモ及びヨードを差し；「対イオン」は、小さく、負に帯電した種、例えばクロ ライド、ヒドロキシド、アセテート、スルフェートなどを表わすために用いられ る。 ここで用いられる場合、用語ＤＦＭＯとは、その医薬的に許容可能な塩及び／ 又は異性体形態のアルファージフルオロメチルオルニチンを意味することを意図 している。(+)−ＤＦＭＯとは、分子のアルファ−炭素の周りで(Ｄ)―配置を有 するアルファ−ジフルオロメチルオルニチンの実質的に光学的に純性な調製物を 意味することを意図している。(−)−ＤＦＭＯとは、アルファ−炭素の周りで( Ｌ)―配置を有するアルファ−ジフルオロメチルオルニチンの実質的に光学的に 純性な調製物を意味することを意図している。「定義された割合の(＋)−ＤＦＭ Ｏ：(−)−ＤＦＭＯ」によって、それぞれ約５−９５重量％：約９５−５重量％ の範囲の割合の個々のＤＦＭＯ光学異性体が意味される。「実質的に光学的に純 性な調製物」によって、約５重量％又はそれより低い反対のエナンチオマーを含 有する第１のエナンチオマーの調製物が意味される。「全ＤＦＭＯ」によって、 存在するＤＦＭＯの全体の量、即ち、例えば血漿中におけるそのエナンチオマー の全量の合計が意味される。 本発明の他の特徴、利点及び実施形態は、データ及び添付のクレームと共に下 記の記述によって当業者に明らかとなるであろう。 図面の簡単な説明 下記の図面は本明細書の一部を形成し、本発明の特定の態様を更に説明するた めに含まれる。本発明は、ここで示される特定の実施形態の詳細な説明と組み合 わせて１以上のこれらの図面によってより理解されるであろう。 図１．固形投与形態における種々の多薬物放出分布配合物（化合物調製物、腸 用被覆急速放出ペレット及び結腸用被覆急速放出ペレットの組み合わせにおける ＤＦＭＯの急速放出未被覆ペレット）の実施形態についての概略ＤＦＭＯ放出分 布の表示が表示されている。上記化合物を含有する製品の経口投与後でのＤＦＭ Ｏの血漿時間放出分布が示されている。固形投与形態中の急速胃部放出調製物の 経口投与後のＤＦＭＯの血漿時間放出分布は、図１に示されている。急速胃部放 出調製物は、黒四角（−■−■−■−）で表現されている。固形投与形態中の腸 被覆急速腸用放出調製物の経口投与後のＤＦＭＯの血漿放出分布は黒丸（−●− ●−●−）で表現されている。固形投与形態中の結腸被覆急速放出調製物は白丸 （−○−○−○−）で表現されている。「全体の」線は破線（---）で表現され ており、被覆及び未被覆粒子を組み合わせて含む混成タブレット又はカプセルに おけるＤＦＭＯ薬剤放出を表現している。これらの種々のペレットの組み合わせ は、薬剤の胃、腸又は結腸直腸部放出を達成するために望ましいコーティング を有し、デリバリーされるべき薬剤の量を修正することによって、ＧＩ管中の標 的部位に対する所望薬剤のデリバリーをもたらすために変更し得る。 図２．持続放出配合物の３つの実施形態についての概略ＤＦＭＯ放出分布の表 示。急速結腸直腸部放出分布は、白丸（−○−○−○−）で示している。緩慢結 腸放出分布は、白菱形（−◇−◇−◇−）で示している。この分布における急速 放出ペレット（−◇−◇−◇−）は、まずEUDRAGIT(商品名)4110D RS 30D及びRL 30Dで被覆し、次いでEUDRAGIT(商品名)4110Dで被覆した。混成全配合物は、破 線（---）としてグラフ中に示されているＤＦＭＯ薬物放出分布をもたらす。こ れら２つのタイプの被覆顆粒の修正された割合は、所望の薬剤デリバリー分布を もたらすために作り出され得る。 図３．緩慢腸放出ＤＦＭＯ薬物放出標識化分布は、実施例１５、表３１に記述 の緩慢放出マトリクスペレット配合物を含む。緩慢腸放出被覆調製物は、黒菱形 （−◆−◆−◆−）に示されたような薬物放出分布をもたらす。急速腸放出調製 物は、黒四角（−■−■−■−）に示されたようなＤＦＭＯ薬物放出分布をもた らすと期待される。緩慢結腸直腸放出調製物は、白四角（−□−□−□−）で示 されたような期待されるＤＦＭＯ放出分布をもたらすであろう。緩慢放出マトリ クスペレットは、Opadry(商品名)IIで被覆され、次いでEUDRAGIT(商品名)4110D で被覆された。これらの未被覆緩慢放出マトリクスペレットのin vitro溶解分布 は、図１８にある。 図４．EUDRAGIT(商品名)4110Dで被覆されたマトリクスペレットについて提案 されたＤＦＭＯのin vivo血漿放出は、黒菱形（−◆−◆−◆−）でグラフ上に 証明されている。ＤＦＭＯの急速放出顆粒は、まずＨＰＭＣを含有するAQUACOAT (商品名）で被覆され、次いでEUDRAGIT(商品名)4110Dで被覆された（白丸、−○ −○−○−)。これら２つのペレットの組み合わせも、破線（---）で示されてい る。 図５.ＤＦＭＯの提案されたin vivo血漿放出分布。提案された腸被覆急速胃部 放出ペレットは、黒丸（−●−●−●−）で表現されている。提案された緩慢放 出末被覆マトリクスペレットは、白三角（−△−△−△）で表現された放出分布 をもたらす。提案された結腸直腸被覆緩慢放出マトリクスペレットは白四角 （−□−□−□−）で表現されている。提案されたＤＦＭＯ薬物放出分布は、破 線（---）で表現されている。 図６．ＤＦＭＯの提案されたin vivo血漿放出分布。提案された急速胃部放出 被覆ぺレット分布は、黒四角（−■−■−■−）で表現されている。腸被覆緩慢 放出マトリクスペレットは、黒菱形（−◆−◆−◆−）で表現されている。結腸 直腸被覆急速放出ペレットは、白丸（−○−○−○−）で表現されている。 図７．多薬物放出分布配合物についての第１実施形態の投薬形態。１＝硬質ゼ ラチンカプセル又はカプセル形状タブレット；２＝被覆ペレット；３＝マトリク ス緩慢放出ペレット；４＝急速放出ペレット。 図８．持続放出配合物についての第１実施形態の投薬形態。５＝被覆ペレット ；６＝急速放出ペレット；７＝遅延コーティング又は迅速放出コーティング。 図９．本発明のマトリクス急速放出顆粒の断面図。８＝球状ペレット；９＝ペ レットコア中の薬物。 図１０．本発明の被覆急速放出顆粒の断面図。１０＝コア中の薬物；１１＝コ ーティング。 図１１．本発明の多層急速放出顆粒の断面図。１０＝コア中の薬物；１１＝多 被覆ペレット；１２＝薬物を含み得る迅速放出コーティング；１３＝ｐＨの作用 又は微生物相互作用によって溶解又は崩壊するコーティング。 図１２．本発明の持続放出配合物実施形態の第１のタブレット投与形態の断面 図。１５＝ＧＩ管への緩慢なデリバリーのためのマトリクスコア中の薬物；１６ ＝ＨＰＣＭ又は同様の急速放出コーティング中の初回量の薬物。 図１３．急速に崩壊するタブレットコンパクト中の持続放出被覆ペレットを含 有する第２のタブレット投与形態の断面図。１９＝急速放出ペレット；１８＝持 続放出コーティング（EUDRAGIT(商品名)S100又はEUDRAGIT(商品名)4110D）；１ ７＝迅速放出及び吸着のためのＤＦＭＯを含有するタブレット顆粒化；２０＝圧 縮タブレット。 図１４．ＵＳＰ法IIを用いた５００ｍｌ、０.１ＮのＨＣｌ中の未被覆急速放 出ペレットの溶解分布。 図１５．８％のEUDRAGIT(商品名)L30D 55で被覆された急速放出ＤＦＭＯペレ ットのｐＨ１.０及び６.８における溶解分布。 図１６．EUDRAGIT(商品名)4110Dで被覆された急速放出ＤＦＭＯペレットの溶 解特性におけるｐＨの影響。 図１７．最初に１０％のEUDRAGIT(商品名)RE/RL30D(9:1)、次いで８％のEUDRA GIT(商品名)4110Dで被覆され、白四角（−□−□−□−）で表現された急速放出 ＤＦＭＯコアペレットからのＤＦＭＯの放出におけるｐＨの影響。 図１８．ｐＨ７.４（−■−）及びｐＨ１.０での未被覆緩慢放出マトリクスペ レットのin vitroの放出分布。 図１９．ｐＨ１.０及びｐＨ６.８での被覆ワックス含有マトリクスペレットか らのＤＦＭＯの放出。（−■−■−■−)=EUDRAGIT(商品名)4110Dコーティング ；（−●−●−●−）＝EUDRAGIT(商品名)30D-55。Opadry(商品名)II（サブコー トとして）の第１のコート及びEUDRAGIT(商品名)4110D又はS100の第２のコート を有するワックスマトリクスペレットのコアを含む調製物から放出される提案さ れたパーセントは、破線の黒四角（−■−■−■−）で示されている。Opadry( 商品名)II（サブコートとして）の第１のコート及びEUDRAGIT(商品名)L30D-55の 第２のコート有するワックスマトリクスペレットのコアを含む調製物から放出さ れる提案されたパーセントは、破線のドット線（−●−●−●−）で示されてい る。 Opadry(商品名)IIのサブコートは、２重量％から３重量％増のＨＰＭＣを含み 得る。アクリル系高分子コーティングは、それからこのサブコートの上にポリマ ーをスプレーすることによって塗布され得る。ある実施形態の遅延ポリマーコー トは、約８正味重量％増を含む量で表現され得る。実施例では、これらのポリマ ーはEUDRAGIT(商品名)L30D-55又はEUDRAGIT(商品名)4110Dを含み得る。 酸性培地中の放出分布は、ＤＦＭＯを含有するワックスペレットに対するアニ オン性ポリマーのわずかな付着を反映している。サブコートがない場合の薬物の 急速放出は、図１９において実証されたように、酸性培地中での双方のペレット 配合物から明らかであった。 図２０．ＨＰＭＣを含有するエチルセルロース分散物(AQUACOAT(商品名))でま ず被覆され、次いでEUDRAGIT(商品名)4110Dで被覆された緩慢放出マトリクスペ レットの分布の証明。 好適実施形態の詳細な説明 本発明は、ＤＦＭＯを含む種々の組み合わされた変更放出医薬配合物を提供し 、病理若しくは治療される条件に対してあつらえた所望の放出分布及び／又は血 漿濃度を持続することができるように設計された調製物に、そのデリバリーを提 供する。後述される特定の調製物は、これらの配合物のいくつかの例であり、同 様の観点でのその変更は、本発明の範囲内であると意図される。 投与形態外層 投与形態外層(7)は、顆粒(5)及び(6)を含む投与形態コアを取り囲んでおり、 これは、一般に、胃液中で不溶であり、ｐＨ感応性様式でコアを放出するであろ う。有利なことに、外層は、約６またはそれよりも高いｐＨへの曝露の際にコア を放出し、一般に患者の結腸直腸管へ直接、投与形態コア内容物を放出している であろう。ＤＦＭＯデリバリーのために結腸直腸管を標的にすることによって、 本配合物は、結腸直腸癌又は他のポリアミン依存性結腸直腸疾患、例えば前癌性 ポリープの治療及び／又は予防における用途を見出されるであろう。 「ｐＨ感応性」とは、ｐＨ依存性様式、即ち、所定のｐＨに晒された場合に、 外層が結腸直腸管へ投与形態コアをデリバリーし得ることを意味する。有利なこ とに、外層は、約６よりも大きい又はこれに等しいｐＨに晒された場合に、溶解 し得るｐＨ感応性ポリマーで構成され得る；しかし、ｐＨ感応性ポリマーは約５ よりも大きい又はこれに等しいｐＨで溶解してもよい。 外層は、高分子化合物、例えばEUDRAGIT(商品名)RS及びEUDRAGIT(商品名)RLを 含むことができるが、これらは例示であって制限するものではない。EUDRAGIT( 商品名)製品は、重量換算で約３０Dのラテックス分散物を形成する。EUDRAGIT( 商品名)RS 30Dは、コーティングとしてあまり透水性でないので緩慢放出に当て られ、EUDRAGIT(商品名)RS 30Dは、コーティングとして比較的透水性であるので 急速放出に当てられる。これら２つのポリマーは、一般に組み合わされて用いら れる。本発明において期待される場合、EUDRAGIT(商品名)RS 30D /EUDRAGIT(商品名)RL 30Dの透水性率は、約１０：０から約８：２である。腸部 又は結腸直腸部放出に当てられるエチルセルロース若しくはS100又は他の等価な ポリマーは、上記EUDRAGIT(商品名)RS 30D/EUDRAGIT(商品名)RL 30Dの組み合わ せに置換して用いられることもできる。外層は、染料、溶解助剤、着色剤又は顔 料を含むこともできる。外層のためのこのような成分は、Colorcon(Deiaware)又 はCrompton & Knowles(New Hersey)から入手可能である。投与形態コアでの急速放出顆粒 図８に特に注目すると、急速放出顆粒（６）は外層(７)によって全体を覆われ た投与形態コアの一部を含む。急速放出顆粒は、いっぱんに胃液では溶解性が無 く、腸或いは結腸直腸の液中で溶解性である必要はない。それはｐＨ依存性の又 はｐＨ非依存性の態様で、及び／又はゼロ次、一次或いは二次の態様でＤＦＭＯ を放出する。急速放出顆粒は一般に溶解制御配合である。急速放出顆粒は、一般 にＤＦＭＯの最低有効濃度(ＭＥＣ)以上である患者中の目標ＤＦＭＯ血漿濃度レ ベルを迅速に達成するように、患者にＤＦＭＯの負荷投与量を提供する。逆に、 急速放出顆粒はＤＦＭＯの結腸直腸粘膜の組織暴露よりもむしろ直接の暴露を可 能とする。 ＤＦＭＯを含む急速放出顆粒は、有利には投与形態の外層の溶解後二時間以内 にＤＦＭＯの主要な部分を結腸直腸管中に放出する。結腸直腸管中への放出を意 図しているが、この顆粒はもし投与形態の外層が早く溶解した場合には、上流の 胃腸系にいくらかの量のＤＦＭＯを放出する。 急速放出顆粒は、ＤＦＭＯと、でんぷん、タルク、蔗糖、ステアリン酸マグネ シウム、ミクロクリスタルセルロース(ＭＣＣ)、ラクトース及びゼラチン化でん ぷんのような他の物質を含有する。急速放出顆粒はまた、溶解助剤、安定性改良 剤、吸収促進剤、生物吸着性ポリマー及び比重調整剤を含むことができる。 急速放出顆粒は、限定することなく実施例の方法による、内部に分散したＤＦ ＭＯ(８)(図９)、急速な溶解性の被膜(１１)で覆われたＤＦＭＯコア(１０)、Ｄ ＦＭＯ（１３）とバインダー（１４）の交互の層によって覆われた非−pareilコ ア或いはＤＦＭＯ、結合剤および賦形剤が内部で複合的に混合された球状のビー ズを有する急速溶解性のポリマーマトリックスである。 急速放出顆粒の調製方法は、この分野で良く知られており、放出がｐＨ依存性 か又はｐＨ非依存性であるか、或いはゼロ次、一次又は二次であるかに依存する これらの顆粒の一つの調製方法は実施例２に詳細に示されている。 「バインダー」は、例えばヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、メチルセルロース等のような化合物を意 味する。「賦形剤」は、製造又は加工での手助けとなる或いは、例えば崩壊助剤 のような患者に投与した後にある機能的な目的を有する医薬的に固形の投与形態 の加工に使用される不活性の助剤である。限定することなく実施例の方法によっ て、バインダーには、例えばミクロクリスタルワックス（ＭＣＣ）、炭水化物、 多糖類、予備ゼラチン化したでんぷん、燐酸カルシウム、でんぷん及び高分子賦 形剤のような化合物が含まれる。 投与形態コアの緩慢放出顆粒 図８によれば、緩慢放出顆粒は、外層（７）によって全体を覆われた投与形態 コアの一部を含む。緩慢放出顆粒は、一般に胃液で溶解性ではなく、ｐＨ依存性 の又はｐＨ非依存性のいずれの態様でもそのＤＦＭＯを放出する。緩慢放出顆粒 は、ＤＦＭＯ血漿濃度レベルを急速放出顆粒によって達成される濃度とほぼ同じ に維持することができる。その放出分布によって、緩慢放出顆粒は結腸直腸粘膜 にＤＦＭＯの直接暴露及び組織暴露の両者をもたらす。 ＤＦＭＯを含む緩慢放出顆粒は、一般に投与形態の外層の溶解後８時間以内に ＤＦＭＯの大部分を腸管（結腸）と直腸中に放出する。直腸結腸の放出を意図し ているが、この顆粒はもし投与形態の外層が早く溶解した場合には、結腸に入る 前にいくらかの量のＤＦＭＯを放出する。 緩慢放出顆粒はＤＦＭＯとポリマーを含む。このようなポリマーには、ＥＵＤ ＲＡＧＩＴ^TMＳ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ^TMＲＳ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ^TMＲ Ｌ３０Ｄ、親水性コロイダルセルロース、ＡＱＵＱ−ＣＯＡＴ^TMとＳＡＲＥＬＥ ＡＳＥのようなセルロースの水分散液及びアルギン酸ナトリウムのような多糖類 、キサンタンガム、蛋白質、ゼラチン、キトサン、アスメリロナイトのような粘 土、ポリ（エチレンオキサイド）、生物粘着剤、ＰＯＬＹＣＡＲＢＯＰＨＹＬの ようなアクリル酸ビニル樹脂、蝋、水素化ひまし油及び高分子量の野菜油が 含まれる。 緩慢放出顆粒は、限定することなく実施例の方法によって、内部に分散したＤ ＦＭＯを有する、或いは徐放性ポリマーの層によって覆われたＤＦＭＯのコアを 有する低い溶解性／放出の重合性マトリックスであっても良い。 緩慢放出顆粒の調製方法は、この分野で良く知られており、放出がｐＨ依存性 か又はｐＨ非依存性であるか；拡散か溶解性の制御か；或いはゼロ次、一次又は 二次であるかに依存する。これらの顆粒の一つの調製方法は実施例２に詳細に示 されている。これらの顆粒の調製方法の一つを実施例３に示す。投与配合 図８は本発明の持続放出配合の一つの実施態様を示す。このカプレット投与形 態では、急速放出顆粒（６）が緩慢放出顆粒（５）と一緒にｐＨ感応性の外層（ ７）によって覆われている。この実施態様は外層（７）、急速放出顆粒（６）及 び緩慢放出顆粒（５）を含む。この投与形態は、カプセル、ゲルキャップ、或い はカプレットであっても良い。図１２によれば、本発明の投与形態は、錠剤であ っても良い。ここで、内部に分散したＤＦＭＯを有する低い放出の重合性マトリ ックスからなるコア（１５）は、バインダーと賦形剤と一緒に混合されたＤＦＭ Ｏからなる外層（１６）によって覆われており、次いでｐＨ感応性の外層で覆わ れている。図１３を参照して、投与形態は、ＤＦＭＯ（１７）と内部に分散した 緩慢放出顆粒（５）を含むコア（２０）である錠剤であることも可能である。緩 慢放出顆粒（５）は、ＤＦＭＯコア（１９）を覆うｐＨ感応性の被覆（１８）を 含む。錠剤コア（２０）は、ｐＨ感応性の被覆（７）によって覆われている。 図２は、本発明の持続放出配合の一実施例を使用した時に予想される予想血漿 ＤＦＭＯ濃度を示す。ＭＴＣは、ＤＦＭＯの血漿濃度によって決定される最小毒 性濃度を示す。ＭＥＣは、最小有効濃度を示す。曲線状の破線によって示すよう に、平均の血漿薬剤濃度レベルは、患者の内部にＤＦＭＯを含む顆粒が残存して いる時間の大部分の間はＭＥＣより下に低下しない。２種の顆粒がまた、配合が 全体にわたりほぼゼロ次の制御された放出分布を得られるように協同的に作用す るように意図している。 患者のＤＦＭＯの血漿濃度分布は、投与剤形での顆粒のそれぞれの放出分布の 合計である。従って、異なった放出分布を持つ顆粒の種々の組み合わせが図２． ２５に示すようにＤＦＭＯ血漿濃度を作るように協同的に作用することができる 。 図２は、第一の急速結腸直腸部放出顆粒と第二の緩慢結腸直腸部放出顆粒が、 本発明の持続放出配合の所望の全体にわたるＤＦＭＯ血漿濃度分布を得るように 協同的に作用することができることを示す。ＤＦＭＯ血漿濃度は、ＤＦＭＯ含有 顆粒が患者の内部に存在する主要な時間の間はＭＴＣとＭＥＣの間に維持される 。曲線の下の領域については、急速放出顆粒によって放出されたＤＦＭＯの合計 の量が緩慢放出顆粒によって放出されたＤＦＭＯの合計の量より少なくできる 図４は、第一の急速結腸直腸部放出顆粒と第二の緩慢結腸直腸部放出顆粒が、 本発明の持続放出配合の所望のＤＦＭＯ血漿濃度分布を得るように協同的に作用 することができることを示す。 それぞれの顆粒についての個別の放出分布が変わるということを理解すべきで ある。種々の放出分布の形が本発明の精神と範囲から離れることなくそれぞれの 顆粒によって達成できることは予想されることであり、本発明の範囲に入るもの である。 ＭＥＣは、治療されるべき適応症、患者の応答性、投薬養生、及びその他の多 くの理由にしたがって変わるということもまた理解すべきである。ＭＥＣを引用 する時には、血漿中に存在するＤＦＭＯの全量が予定されているということが一 般的に意図されている。急性的に投与した時には、ＤＦＭＯのＭＥＣは一般に慢 性的に投与した時よりも高くなる。癌の危険性を防止し或いは低減するために投 与する時は、ＤＦＭＯのＭＥＣは癌の成長を処置し或いは制御するために投与す る時よりも一般的に低くなる。 ＤＦＭＯの定常状態の平均血漿濃度に基づくＭＥＣは、一般的に約０．１μＭ から約１０００Ｍの範囲に、好ましくは約１μＭから約１００μＭの範囲に、更 に好ましくは約１μＭから約５０μＭの範囲にある。ＤＦＭＯの最大濃度レベル （Ｃｍａｘ）はＭＥＣを越え，一般的にはＭＴＣよりも低いということを理解す べきである。 かくして本発明の持続放出配合の一つの実施態様によれば、緩慢放出及び急速 放出顆粒は、ＤＦＭＯの定常状態の平均血漿濃度レベルを約０．１μＭから約１ ０００Ｍの範囲に、好ましくは約１μＭから約１００μＭの範囲に、更に好まし くは約１μＭから約５０μＭの範囲にするように協同的に作用する。 本発明の緩慢放出及び急速放出顆粒は、それぞれ所望のＤＳＭＯ放出分布の配 合にしたがって広い範囲の量で存在することができる。限定することなく実施例 の方法によって、もし両者の顆粒がＤＦＭＯの同一の量を持つならば、またＤＦ ＭＯによる結腸直腸系の有力な直接供給（flooding）が望ましく、そして長期間 のＤＦＭＯの放出分布の持続を大きく強調したい場合には、約１：５重量部の比 率（急速:緩慢放出顆粒）で顆粒を含むことが好ましい。逆に、５:１の重量部の 比率（急速:緩慢放出顆粒）は、ＤＦＭＯへの結腸直腸系の組織の暴露が優位に 行われ、血漿ＤＦＭＯ濃度の維持の早い達成が強調される。選ばれる厳密な比率 は、個々の患者のＤＦＭＯ療法への応答、結腸直腸系の癌の進行の程度、投与す るＤＦＭＯの光学的な形、各顆粒のＤＦＭＯの実際の投与量或いは所望の投薬療 法に依存する。 一般に各顆粒は１回の投薬量に含まれる全量を１０重量部としたとき、約１． ０から９．０重量部の範囲で存在する。即ち、顆粒は一般に約１．０〜約９．０ :約１．０〜約９．０重量比（急速:緩慢放出顆粒）で存在する。急速放出と緩慢 放出の比率を変えるよりもむしろ各顆粒のＤＦＭＯの量を変えることが望ましい 。 本発明の投与形態は錠剤、カプレット、ゲルキャップ或いはカプセル即ちハー ドゼラチン又はソフトゼラチンカプセルである。本発明の持続放出配合がゲルキ ャップ、カプレット又は錠剤の形態を取った時は、顆粒はｐＨ感応性の層により 保持され、被覆される。この層は結腸直腸液で溶解し、結腸直腸管に顆粒を放出 し直接ＤＦＭＯを漆らせる。 投与形態が急速および緩慢放出顆粒を含むカプセルであるときは、一般的に以 下のようにして調製する。上半分と下半分から成るカプセルの外層は、ｐＨ感応 性で結腸直腸液に溶解性の材料から作られる。下半分を急速及び緩慢放出顆粒の ようなコア内容物で満たし、次いで上半分を蓋をして（シールして）カプセル形 の投与形態とする。最終的なカプセル外層の寸法と各半分の相対的な寸法は一般 的にカプセルコアの寸法と重量に依存する。 ここで使用する「治療用化合物」の語は、哺乳動物に所望の有益な薬学的及び 治療の作用を有する化合物を意味する。有利には、治療用化合物はまた細胞毒性 或いは細胞増殖抑制性で、癌の治療又は予防用に示される。 本発明の範囲内で子想される治療用化合物は、これらの遊離の酸、遊離の塩基 、或いは薬学的に許容しうる塩の形態である。これらはその化合物の誘導体又は プロドラッグである。 治療用化合物の製剤上の配合物への組み込みは、例えばRemington'S pharmace utical Sciences，17th ed． Mack Publishing Company，Easton,PA、1985，に 記載されている記述（ここで引用して組み入れる）のような良く知られた技術で 達成できる。 治療用化合物の配合物への組み込みは、化合物の薬理活性、治療する適応症、 目標の投薬療法、投与方法、最終配合物の完全性又は安定性、或いはその他の理 由によって変えることが必要である。多薬剤放出分布配合 図７に、胃放出顆粒（4）、腸放出顆粒（3）および結腸直腸用のコーティング したペレット（2）から成る本発明の多薬剤放出分布配合物のためのカプセル又 はタブレット投与形態を示す。多薬剤放出分布配合物は、胃腸管（ＧＩ）全体に わたってＤＦＭＯを配送する。この形式の供給は広範囲の癌及び腫瘍の成長を処 置し、阻止し及び／又は抑制するのに使用できる。例えば、限定することなく例 示として、神経芽腫、結腸癌、白血病、肝癌、乳房肉腫、小細胞肺癌、膵臓腫瘍 、ルイス肺癌、Ｂ１６ネズミ黒色腫、Ｍ３ネズミ腺癌、膀胱癌、子宮経間肉腫， 上皮癌、化学的に誘導された癌、転移性結腸直腸癌、難治性小児白血病、頚部上 皮肉腫グレード３（ＣＩＮ３）、血液悪性疾患、急性及び慢性骨髄制白血病、再 発性神経膠腫及び神経膠芽腫、固形腫瘍、淋巴腫，乳癌、前悪性のポリープ及び バレットの食道である。投与形態の外層 投与形態のコアを取り巻く投与形態の外層は、胃液に溶解性で，ｐＨ依存性或 いはｐＨ非依存性の態様でコアを放出する。 投与形態の外層は、一般に患者に投与形態の投与後２時問以内にコアの内容物 を放出する。 投与形態の外層は、ポリマー、例えば限定することなく例示として、ヒドロキ シプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、 ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリ（ビニルピロリドン） （ＰＶＰ）、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ジメチルアミノエチルメ タアクリレート−メタアクリル酸エステル共重合物、またはエチルアクリレート −メチルメタアクリレート共重合物（ＥＡ−ＭＭＡ）を含むフィルムコーティン グであることができる。外層はまた、染料、溶解助剤、着色料、顔料、抗粘着剤 、界面活性剤、消泡剤及び安定化剤もまたふくむことができる。投与形態コアの胃部放出顆粒 一つの観点では、本発明は、胃部放出顆粒（４）を含み、投与形態の外層（１ ）によって完全に覆われた投与形態コアを提供する。放出顆粒は胃液で溶解する 必要はなく、ｐＨ依存性又はｐＨ非依存性の態様でＤＦＭＯを放出しても良い。 ＤＦＭＯを含む胃部放出顆粒は、一般に患者に投与形態の投与後２時間以内に ＤＦＭＯの大部分を胃に放出する。胃での放出を意図しているが、この顆粒は胃 腸管（ＧＩ）の更に下流でＤＦＭＯの一部を放出する。 胃部放出顆粒は、ＤＦＭＯとフィラーと共に、例えば限定することなく例示と して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ ＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ナトリウムカルボキシメチル セルロース（ＣＭＣ）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（エチレン グリコール）（ＰＥＧ）、ジメチルアミノエチルメタアクリレート−メタアクリ ル酸エステル共重合物、またはエチルアクリレート−メチルメタアクリレート共 重合物（ＥＡ−ＭＭＡ）のようなバインダーから成る。胃部放出顆粒は、また溶 解助剤、安定性改良剤、吸着促進剤、生物的粘着剤、及び可塑剤をも含むことが できる。 胃放出顆粒の調製方法は、当該分野で良く知られており、放出がｐＨ依存性か 又はｐＨ非依存性であるか；或いはゼロ次、一次又は二次であるかに依存する。 胃放出顆粒の調製方法の一例を実施例５に詳細に示す。投与形態コアの腸部放出性顆粒 本発明の一つの観点では、投与形態コアは、腸部放出顆粒（３）を含み、投与 形態の外層（１）によって完全に覆われている（図７）。腸部放出顆粒は一般に 胃液で溶解性ではなく、ｐＨ依存性又はｐＨ非依存性の態様でＤＦＭＯを放出す る。 ＤＦＭＯを含む腸部放出顆粒は、一般に患者に投与形態の投与後約６〜８時間 以内にＤＦＭＯの大部分を腸に放出する。腸での放出を意図しているが、この顆 粒は小腸に入る前又は胃腸管（ＧＩ）の更に下流でＤＦＭＯの一部を放出する。 腸放出顆粒は、ＤＦＭＯと腸管への医薬供給に適したポリマーを含む。限定す ることなく例示として、例えばセルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、セ ルロースアセテートトリメレテート（ＣＡＴ）、ポリビニルアセテートフタレー ト（ＰＶＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ）、ポ リ（メタアクリレート−エチルアクリレート）（１：１）共重合体（ＭＡ−ＥＡ ）、ポリ（メタアクリレート−メチルメタアクリレート）（１：１）共重合体（ ＭＡ−ＭＭＡ）、ポリ（メタアクリレート−メチルメタアクリレート）（１：２ ）共重合体、ＥＵＤＲＡＧＩＴ^TMＬ 30 Ｄ（ＭＡ−ＥＡ、１：１）、ＥＵＤＲ ＡＧＩＴ^TMＬ 100 55（ＭＡ−ＥＡ、３：１）、ヒドロキシプロピルメチルセル ロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ＳＵＲＥＴＥＲＩＣ（ＰＶＡ Ｐ）、ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ^TM（ＣＡＰ）、ＡＱＵＯＡＴ^TM（ＨＰＭＣＡＳ）であ る。腸部放出顆粒は、また溶解助剤、安定性改良剤、吸着促進剤、生物的粘着剤 、及び可塑剤をも含むことができる。 腸部放出顆粒の調製方法は、当該分野で良く知られており、放出がｐＨ依存性 か又はｐＨ非依存性であるか；拡散か又は溶解制御か；ゼロ次、一次又は二次か ；或いは緩慢放出か急速放出かに依存する。腸部放出顆粒の調製方法の一例を実 施例６に詳細に示す。投与形態コアの結腸直腸部放出顆粒 本発明の一つの観点では、投与形態コアは、結腸直腸部放出顆粒（２）を含み 、 投与形態の外層（１）によって完全に覆われている（図７）。結腸直腸部放出顆 粒は一般に胃液で溶解性である必要はなく、ｐＨ依存性又はｐＨ非依存性の態様 でＤＦＭＯを放出する。 ＤＦＭＯを含む結腸直腸部放出顆粒は、一般に患者に投与形態の投与後約１０ 〜１６時間以内にＤＦＭＯの大部分を腸管（結腸）と直腸に放出する。結腸直腸 での放出を意図しているが、この顆粒は結腸に入る前にＤＦＭＯの一部を放出す る。 結腸直腸部放出顆粒は、ＤＦＭＯと腸管顆粒において採用されたのと同一又は 類似の多くのポリマーを含む。主な相違はポリマーのより厚いコーティングと、 ｐＨが約６以上で溶解するポリマーが使用されるということである。目標の結腸 直腸供給システムは知られており、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ミ クロクリスタリンセルロース（ＭＣＡ，ＡＶＩＣＥＬ^TM、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．） 、ポリ（エチレン−ビニルアセテート）（６０:４０）共重合休（ＥＶＡＣ、Ald rich Chemical Co.)、２−ヒドロキシメチルメタアクリレート（ＨＥＭＡ）、Ｍ ＭＡ、ＨＥＭＡ：ＭＭＡ：ＭＡの三元共重合体が採用される。これらは、Ｎ，Ｎ ’−ビス（メタアクリロイルオキシエチルオキシカルボニルアミノ）アゾベンゼ ン、アゾポリマー、腸管被覆時間放出システム（ＴＩＭＥ ＣＬＯＣＫ^TM，Pher madceutical Profiles，Ltd.UK）、及びペクチン酸カルシウムの存在下で、浸透 圧ポンプシステムで合成される（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐ．）。結腸直腸部放出顆粒 は、また溶解助剤、安定性改良剤、吸着促進剤、生物的粘着剤、及び可塑剤をも 含むことができる。 結腸直腸部放出顆粒の調製方法は、当該分野で良く知られており、放出がｐＨ 依存性か又はｐＨ非依存性であるか；拡散か又は溶解制御か；ゼロ次、一次又は 二次か；或いは緩慢放出か急速放出か持続放出かに依存する。これらのポリマー の調製方法の一例を実施例７に詳細に示す。持続放出顆粒 この顆粒は本発明の配合に任意的に存在する。存在する時は、この持続放出顆 粒は、投与形態外層によって完全に覆われている投与形態コアの一部に含まれる 。持続放出顆粒は、一般に胃液又は腸液で溶解性であってもなくても良く、ｐＨ 依 存性又はｐＨ非依存性の態様でＤＦＭＯを放出する。 ＤＦＭＯを含む持続放出顆粒は、消化管の全体で又はＧＩ管の目標部位でＤＦ ＭＯを放出することができる。 持続放出顆粒は，ＤＦＭＯと限定することなく例示として、例えばセラック、 ゼイン、エチルセルロース（ＥＣ）、アセテートのようなセルロースエステル、 シリコネラストマー、アクリル酸エステル又は脂、ワックス（ビーズワックス、 カルナウバワックスのような）、水素化ひまし油と野採油、セチルアルコール、 セチルステアリルアルコール、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ^TM（ＥＣ），ＡＱＵＡ−ＣＯ ＡＴ^TM（ＥＣ）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ^TMＮＥ３０Ｄ^TM（ＥＡ−ＭＭＡ）、ＥＵＤＲ ＡＧＩＴ^TMＲＬ３０Ｄ^TM（ポリ｛エチルアクリレート−メチルメタアクリレート ｝トリエチルアミノエチルメタアクリレートクロライド、ＥＡ−ＭＭＡ−ＴＡＥ Ａ、１：２：０．２）又は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ^TMＲＳ３０Ｄ^TM、ＥＡ−ＭＭＡ− ＴＡＥＡ、１：２：０．１）とを含有する。持続放出顆粒は、また溶解助剤、安 定性改良剤、吸着促進剤、生物的粘着剤、及び可塑剤をも含むことができる。 消化管にわたって治療用の化合物の放出のための持続放出顆粒の調製方法は、 当該分野で良く知られており、放出がｐＨ依存性か又はｐＨ非依存性であるか； 拡散か又は溶解制御か；ゼロ次、一次又は二次かに依存する。これらの顆粒の調 製方法の一例を実施例８に詳細に示す。多薬剤放出分布カプセルの投与形態 図７はこの投与形態の一つの実施態様を示す。カプセル内で、コアは腸（３） 、胃（４）及び結腸直腸（２）の放出顆粒である。外層（１）はカプセルの形で 示しているが、いかなる必要な形状でもとることができる。 図１は本発明の多薬剤放出分布配合の一つの実施態様を用いた時の予想される 血漿ＤＦＭＯ濃度を示す。平均血漿薬剤濃度レベルは、ＤＦＭＯ含有顆粒がＧＩ 管にとどまっている時間の主要な部分について、ＭＥＣ以上に維持されることが 意図されている。顆粒はまた、全体でおよそゼロ次の制御された放出分布となる ように協同的に作用することが意図されている。急速な腸、胃及び結腸直腸の放 出顆粒という３種の異なった形が所望の全体のＤＦＭＯ血漿濃度分布を得るべく 組み合わせることができる。 急速な及び緩慢な腸、胃及び結腸直腸の放出顆粒の種々の組み合わせは、所望 の全体のＤＦＭＯ血漿濃度分布を得るべく協同的に作用することができる。図３ は、所望のＤＦＭＯ血漿濃度分布を得るために、急速な胃部放出顆粒と緩慢な腸 部放出顆粒と緩慢な結腸直腸部放出顆粒の組み合わせを示す。図５は、所望の全 体のＤＦＭＯ血漿濃度分布を得るために、緩慢な胃部放出顆粒と急速な腸部放出 顆粒と緩慢な結腸直腸部放出顆粒の組み合わせを示す。図６は、所望の全体のＤ ＦＭＯ血漿濃度分布を得るために、急速な胃部放出顆粒と緩慢な腸部放出顆粒と 急速な結腸直腸部放出顆粒の組み合わせを示す。 特定の放出分布を各顆粒に対して示しているが、かかる分布は変化することを 理解すべきである。他の分布の形態が本発明の精神と範囲から離れることなく、 各顆粒によって達成されるということは予想され、本発明の範囲内である。 本発明の多薬剤放出分布配合の一つの実施態様によれば、腸、胃及び結腸直腸 の放出顆粒は、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲の、好ましくは約１μＭ〜 約１００μＭの範囲の、更に好ましくは約１μＭ〜約５０μＭの範囲の全ＤＦＭ Ｏの定常状態の平均血漿濃度レベルを与えるように協同的に作用する。 本発明の腸、胃及び結腸直腸の放出顆粒は、所望の全ＤＦＭＯ放出分布にした がって、広い範囲の量で存在する。限定することなく例示として、もしＤＦＭＯ の患者への直接投与（direct flooding）が望ましいならば、重量比１：１：５ （胃：腸：結腸直腸部放出顆粒）の割合で顆粒を含むことが望ましく、もしＤＦ ＭＯの患者への組織暴露（systemic exposure）が更に望ましいならば、重量比 ５：３：２（胃：腸：結腸直腸部放出顆粒）の割合で顆粒を含むことが望ましい 。選択する正確な比率は、個々の患者のＤＦＭＯ治療への応答、毒性、癌の進行 程度、ＤＦＭＯの光学的形態、各顆粒中のＤＦＭＯの実際の投与量、所望の投与 療法また治療する癌のタイプに依存する。 一般に、配合が含むことのできる全体として重量部で１０部を使用して、各顆 粒は約１．０〜９．０重量部の範囲で存在する。即ち、顆粒は、約１．０−９． ０：約１．０−９．０：約１．０−９．０重量部の比率（胃：腸：結腸直腸部放 出顆粒）で存在する。 本発明の多薬剤放出分布配合カプセルの形をとった時は、胃、腸、持続及び結 腸直腸の放出顆粒は、急速放出の配合には例えぼハードゼラチンカプセルのよう な完全に包まれた外層の中に見出される。 ここに述べた投与形態の調製方法は、当該分野で良く知られており、投与形態 コアの放出がｐＨ依存性か又はｐＨ非依存性であるか、投与形態内の顆粒のタイ プ、及び投与形態コアの内容物を胃、腸又は結腸のどこに放出することが必要か に依存する。一般的にそしてここで有利に採用するのは、投与形態がその内容物 が胃で放出されるようなコアを覆う外層を持つものである。かかる投与形態の調 製方法は以下の通りである。上半分と下半分から成るカプセル外層は胃液に溶解 性の材料から作られる。下半分を胃、腸、結腸直腸部放出顆粒のようなコア内容 物で満たし、次いで上半分を蓋をして（シールして）カプセル形の投与形態とす る。最終的なカプセル外層の寸法と各半分の相対的な寸法は一般的にカプセルコ アの寸法と重量に依存する。この配合の一つの調製方法を実施例１０に示す。 本発明の多薬剤放出分布配合がゲルキャップ、カプレット、またはタブレット の形をとった時は、胃、腸及び結腸直腸の放出顆粒は一緒に保持され、胃で顆粒 を放出するように胃液に溶解性の外層で被覆される。外層はゼラチン、グリセリ ン、ソルビトール又は他の適当な可塑剤から成るハードゼラチンカプセルである ことができる。医薬配合及び投与 本発明の医薬配合は経口投与を意図しており、多様な方法で与えられる。本発 明の配合に使われる成分は、投与に先立ってＤＦＭＯの優位な部分或いは他の治 療用化合物を劣化しまたは分解すべきではない。 本発明の固形の投与形態はＤＦＭＯからなり、例えばアカシア、コーンスター チ又はゼラチンのようなバインダー；コーンスターチ、グアーガム、ポテトスタ ーチ又はアルギニン酸のような崩壊剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ ムのような潤滑剤；及びラクトース、蔗糖又はコーンスターチのような不活性フ ィラーのような慣用のキャリアーと組み合わせることができる。 投与形態はまた、吸着剤、抗酸化剤、緩衝材、着色料、フレーバー、甘味料、 錠剤付着防止剤、錠剤バインダー、錠剤及びカプセルの希釈剤、錠剤の滑剤、錠 剤の潤滑剤、錠剤又はカプセルの不透明化剤、及び／又は錠剤の研磨剤を含んで も良い。 ゲルキャップ製剤では、医薬配合物は、医薬的に適切な界面活性剤、分散剤又 は乳化剤を伴いまたは伴わずに、ピーナッツ油、ごま油、綿実油、コーン油及び オリーブ油のような固定油；オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸の ような脂肪酸；エチルオレエート、イソプロピルミリステートのような脂肪酸エ ステル；エタノール、イソプロパノール、ヘキサデシルアルコール、グリセロー ル及びプロピレングリコールのようなアルコールとの脂肪酸グリセリド及びアセ チル化脂肪酸グリセリド；２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４メタノ ールのようなグリセロールケタール；ポリエチレングリコールのようなエーテル ；鉱油及びペトロラタムのような石油系炭化水素；水及びこれらの混合物を含む ことができる。 油はまたソフトゼラチンタイプの配合製剤に採用できる。水、食塩水、デキス トロース水溶液及び関連蔗糖水溶液及びグリセリンが、分散配合物製剤に使用で きる。これは、ペクチン、カーボマー(carbomers)、メチルセルロース、ヒドロ キシプロピルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースのような懸濁剤を緩 衝材や保存剤と同様に使用できる。石鹸及び合成洗浄剤が界面活性剤として及び 洗浄剤組成物の媒体として使用できる。石鹸には脂肪酸のアルカリ金属、アンモ ニウム、トリエタノールアミン塩を含む。適切な洗浄剤としては、ジメチルジア ルキルアンモニウムハライド、アルキルピリジニウムハライド、アルキルアミン アセテートもようなカチオン性洗浄剤；アルキル、アリール、及びオレフィンス ルフォネート、アルキル、オレフィン、エーテル及びモノグリセリドサルフェー ト及びスルホコハク酸のようなアニオン性洗浄剤；脂肪アミンオキサイド、脂肪 酸アルカノールアミド及びポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン） コポリマーのような非イオン性洗浄剤；アルキル−β−アミノプロピオネート、 ２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩のような両性洗浄剤；及びこれら の混合物を使用できる。 グリセリルモノステアレート、ナイロン、セルロースアセテートブチレート、 d、l-ポリ乳酸、１，６−ヘキサンジアミン、ジエチレントリアミン、でんぷん 、加工でんぷん、アセチル化モノグリセリド、ゼラチンコアセルベート、ポリ（ スチレンーマレイン酸）コポリマー、グリコワックス、ひまし油、ステアリルア ルコール、グリセロールパルミトステアレート、ポリエチレン、ポリビニルアセ テート、ポリビニルクロライド、１，３−ブチレングリコールジメタアクリレー ト、エチレングリコールジメタアクリレート、及びメタクリレートハイドロゲル のような上記していない種々の他の化合物が、所望のＤＦＭＯ放出分布の最適化 のためにこの配合に追加できる。 この配合は多様な顆粒を含むので、早い作用、短い作用、早い放出、永い作用 、胃の放出、腸の放出、持続放出、結腸直腸の放出または緩慢放出の顆粒の組み 合わせが本発明に使用できることが予期される。 本発明の投与のコースと期間及び投与要件は処置する対象、使用する配合、使 用する投与方法、処置する癌のタイプ、他の薬剤との併用及びその他の因子によ って変わる。 各単位投与形態（カプセル、ゲルキャップ、カップレット、またはタブレット ）が治療的に有効な量のＤＦＭ０を含んでいるが、ＤＦＭＯの治療上の利益を十 分に得るために１以上の単位投与形態の投与が必要である。特に、ＤＦＭＯが結 腸直腸癌の阻止と処置に比較的高い投与量を必要とするので、ＤＦＭＯの治療上 の利益を十分に得るために患者に対して１以上のカプセル、ゲルキャップ、カッ プレット、またはタブレットが必要であることが多い。 たとえば、平均体重７０ｋｇの男が１．７３ｍ²の体表面積を有すると考える 。もしＤＦＭＯが約３ｇ／ｍ²／日の投与量で投与されるならば、患者は約５ｇ ／日のＤＦＭＯ、０．５ｇのＤＦＭＯを含むタブレットを約１０錠摂取しなけれ ば成らない。対応して、もしＤＦＭＯが約０．２５ｇ／ｍ²／日の投与量で投与 されるならば、患者は約５ｇ／日のＤＦＭＯ、０．５ｇのＤＦＭＯを含むタブレ ットを約１錠摂取しなければ成らない。 本発明の配合は投与形態の顆粒が患者内に存在する期間の大きな部分に対して 、ＭＴＣとＭＥＣの限度内にＤＦＭＯ血漿レベルを維持する。「大きな部分」の 語は約５０％以上である。 配合に含まれる治療化合物は、その薬学的に許容できる塩として配合される。 ここで使われるように、「薬学的に許容できる塩」は親の薬学的に活性な化合物 がその酸や塩基の塩とすることによって修飾された化合物の誘導体を意味する。 薬学的に許容できる塩の例は、鉱酸又は有機酸のアミンのような塩基性残基の塩 、アルカリ又は有機酸のカルボン酸んのような酸性残基の塩その他である。薬学 的に許容できる塩は、親化合物、例えば非毒性無機又は有機酸から形成される慣 用の非毒性の塩又は４級アンモニウム塩を含む。例えばかかる非毒性の塩として は、塩化水素、臭化水素、硫酸、スルフォン酸、スルファミン酸、リン酸等のよ うな無機酸から誘導されるもの、及びアミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸 、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、りんご酸、酒石酸，クエン酸、アスコル ビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安 息香酸、サリチル酸、スルファニン酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、ト ルエンスルフォン酸、メタンスルフォン酸、エタンジスフォン酸、蓚酸、イセチ オン酸などのような有機酸から得られる塩を含む。 本発明の薬学的に許容できる塩は、慣用の化学的方法によって塩基性又は酸性 の基を含む薬学的に活性な親化合物から合成することができる。一般的に、かか る塩は、これらの化合物の遊離の酸又は塩基とあらかじめ決めた量の塩基又は酸 を水中、有機溶媒中またはこの２者の混合物中で反応させて調製することができ る。一般的に、非水性の媒体が好ましい。 「薬学的に許容できる」の語は、ここでは医学の判断の中で、合理的な利益／ 危険の比率に比例した過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題あるい は合併症なしにヒト又は動物の組織に接触して使用するために適した、これらの 化合物、物質、組成物、及び／又は投与形態を意味する。 ここで述べた化合物は不整炭素中心を持つ。全てのキラルの、ジアステレオマ ーの、そしてラセミ体の形は本発明に含まれる。オレフィンの多くの幾何異性体 ，Ｃ＝Ｎ二重結合等はここで述べた化合物であり、全てのこのような安定な異性 体は特別の立体化学又は異性体が指示されない限り本発明に存在すると予測され る。本発明のある種に化合物は不整炭素原子を含み、光学活性な即ちラセミ体と して分離される。光学活性な出発物質からラセミ分割や合成によって光学活性な 形を どのようにして作るかは良く知られている。又、本発明の化合物のシスとトラン スの幾何異性も記述されて、異性体混合物または分けられた異性体の形で分離さ れる。 ＤＦＭＯのラセミ体又は光学的に純粋な形は，Beyら（ＵＳ4,413,141）、Sjoe rdsmannら（ＵＳ4,399,151）、Beyら（ＵＳ4,438,270）、同（ＵＳ4,560,795） 、同（ＵＳ10 4,743,691）、同（ＵＳ4,866,206）、Auら（ＥＰ357029AZ）、Wag nerら(Anal.Biochem,(1987)164(1),102-16)，Lindnerら（J.Liq.Chromatogr.(19 86)9(2-3),551-71）及びAldousら(J.Chromatogr.(1986)357(2)335-9)によって記 載された方法によって調製できる。これらの引用はその全体を組み込む。 ラセミ体のＤＦＭＯの平均の定常状態の血漿濃度レベルは、Ｓｍｉｔｈｅｒｓ (Ｐｈａｒｍ.Ｒｅｓ.（1988）5 684-686),Ｂｉｔｏｎｉら（Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.（1986）,35,351−354),及びＧｒｏｖｅら（Ｊ．Ｃｈｒｏ ｍａｔｏｇｒ.（1981）223,409-416)に記載の方法によって決定できる。これら の引用はその全体を組み込む。 個々の鏡像体のＤＦＭＯの平均の定常状態の血漿濃度レベルは、Ｓｃｈｍｉｔ ｔ−Ｈｏｆｆａｍｎｎ（Annual Report of the ＣＩＦＲＥ Convention,1987) に記載の方法によって決定できる。これらの引用はその全体を組み込む。実施例１ 血漿中のラセミ体ＤＦＭＯの決定 内部標準、４−アミノ−３−ヒドロキシブチル酸（ＤＦＭＯとＩＳの構造は図 １を参照）が、１００μＬの血漿サンプルに添加された。この血漿はメタノール を添加して脱蛋白した。遠心分離後、表面に浮いたものをＷＩＳＰバイアルに移 した（０．９ｍＬ、円形コンベアの９６％位置に設計した）。ｐＨ＝７．５のリ ン酸バッファーを添加した。血漿中のＤＦＭＯ標準は同様にして調製した。サン プルと標準は９−フタルアルデヒド（ＯＰＡ）でプレカラム変性によって分析し た。これはゼロ流条件下で試薬とサンプルを交互に注入し，ＷＩＳＰを使用する Water's Auto-Tag技法によって行った。コントローラーは溶媒ポンプを動かし、 グラディエント溶出によってクロマトグラフした。検出は蛍光顕微鏡により、デ ータの採取と計算はＣＡＬＳによった。ＤＦＭＯとＩＳの面積比対ＤＦＭＯ濃度 の一次曲線(linear curve)の回帰線が末知のサンプルの濃度を決めるために使 用される。この手順は０．５〜８０μｇ／ｍＬの濃度の範囲を超える血漿中のＤ ＦＭＯを決定するために使用される。材料と試薬 エタノール − 絶対、２００プルーフ、９Ａ メタノール（ＭｅＯＨ）ー Burdick & Jackson，ガラス蒸留（Ｂ＆Ｈ） イソプロパノール（ＩＰＡ）−（Ｂ＆Ｊ）、ガラス蒸留 アセトニトリル（ＡＣＮ）−（Ｂ＆Ｊ）、ガラス蒸留 ０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ＝７．５ （Ａ）０．１Ｍリン酸水素ナトリウム（Ｎａ₂ＨＰＯ₄） （Ｂ）０．１Ｍリン酸２水素ナトリウム（ＮａＨ₂ＰＯ₄） （Ａ）と（Ｂ）はｐＨが７．５となるように焼く１３：３の比率で組 み合わせた。 Ｏ−フタルアルデヒド試薬（ＯＰＡ）−１０．０ｍｇのＯ−フタルアルデヒド (Sigma Chemical Co.)を１ｍＬのエタノールに溶解した。１００ｍｃＬのメルカ プトエタノール(Sigma Chemical Co.)と１０ｍｌｓの０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐ Ｈ＝７．５、をエタノール溶液に加えた。標準溶液：エフロルニティン、ＭＤＬ 71782A 貯蔵溶液 正確に重量５０ｍｇの化合物を２５ｍＬ容積のフラスコに入れ、ガラス蒸留 水（２ｍｇ／ｍＬ）でl.s.。 作業溶液Ａ，Ｂ，Ｃ Ａ．５ｍＬの貯蔵溶液をピペットで取り、１００ｍＬ容積のフラスコに入 れ、血漿（１００μｇ）でl.s.。 Ｂ．１ｍＬの貯蔵溶液をピペットで取り、１００ｍＬ容積のフラスコに入 れ、血漿（２０μｇ）でｑ.s.。 Ｃ．５ｍＬの作業溶液Ｂ（上記）をピペットで取り、５０ｍＬ容積のフラ スコに入れ、血漿（２μｇ）でｑ.s.。内部標準溶液 :４−アミノ３−ヒドロキシブタン酸（Aldrich Chemical Co.） ２５ｇを秤量し、１00ｍＬ容積のフラスコに取り、ガラス蒸留水でq.s.機器 遠心分離器−Beckman Model ＴＪ−６，Beckman Instrument Co. ボルテックス−Genie Mixer，Scientific Instrument Inc.計測操作 分析は、モデル７２０システムコントローラー、２個のモデル５１０ポンプと ＷＩＳＰ／モデル７１０Ｂ自動インジェクターから成るＷａｔｅｒ ＨＰＬＣＳ ｙｓｔｅｍ（Millipore、Water'S Chromatography Division)で行った。クロマ トグラフィカラムは、３７−５０ミクロンの粒子径の、Waters Bondapak C18／c orasilを充填したWaters C18、５ミクロン,Radial-Pakカートリッジ（Upchurch Scientific、Inc）である。蛍光光度計３３５ｎｍの励起で、４１８ｎｍカット オフフィルターで操作されたKratos Model FS970(Schoeffel Instrument Divisi on)である。方法 I.標準曲線の制作 １．８０から０．５ｍｃｇ／ｍＬの濃度範囲で、一連の９個の標準と、ブラン クを以下により作成した。 表１ サンプル 作業標準溶液の ブランク血漿の 濃度 番号 容積 Ａ，Ｂ，Ｃ 容積（ｍＬ） μｇ／ｍＬ １ ４（Ａ） １ ８０ ２ ３（Ａ） ２ ６０ ３ ２（Ａ） ３ ４０ ４ ５（Ｂ） ０ ２０ ５ ３（Ｂ） ３ １０ ６ ２（Ｂ） ６ ５ ７ ５（Ｃ） ０ ２ ８ ３（Ｃ） ３ １ ９ ２（Ｃ） ６ ０．５ １０ ０ ５ ０ ２．１００ｍＬの各標準のアリコートを複数で検定した。アリコートは１３× １００ｍｍの試験管に入れた。 II．サンプルの１００ｍｃＬを１３×１００ｍｍの試験管に入れた。サンプルは 複数で検定された。 III．標準とサンプルの分析 Ａ．サンプルの調製 １．ＰＢ６０デイスペンサーをもった１．０ｍＬハミルトンシリンジを用い て、標準とサンプルのそれぞれをＩＳに２０μＬ（５６μｇ）添加した。 ２．４００μＬのメタノールを加え、蛋白質が完全に沈殿するようにボルテ ックスミキサーで攪拌した。 ３．約２０００ｒｐｍで３０分遠心分離にかけた。 ４．表面に浮いたものを、円形コンベアの９６％位置に設計した ０．９ｍＬＷＩＳＰバイアルに除去した。２００μＬの０．０２Ｍリン酸緩衝液 、ｐＨ＝７．５、を添加した。 ５．０．９ｍＬＷＩＳＰバイアルをＯＰＡ試薬で満たし、蓋をして、円形コ ンベアのＮｏ．１の位置に設置した。 ６．ゼロ流の条件下で、２０μＬのＯＰＡ試薬を注入し、続いて１５μＬの サンプルを注入した。 Ｂ．ＨＰＬＣの操作と条件 カラム：Radial-Pak C18、５ミクロン(Nova) プレカラム：２ｍｍ×２ｃｍ、C18／Corasil，３７−５０ミクロン 蛍光光度計：３３５ｎｍ励起 ４１８ｎｍカットオフフィルター移動相 Ａ．９２％０．１Ｍリン酸、ｐＨ＝7.5，５％ＭｅＯＨ、３％ＩＰＡ、 Ｂ．８０％ＭｅＯＨ、１０％Ｈ₂Ｏ、５％ＩＰＡ、ポンプコントローラープログラム 表２ 時間(分) 流量(ｍＬ／分) ％Ａ ％Ｂ 曲線 開始 ０ ８０ ２０ １１ ２ ０．２ ８０ ２０ １１ ３ １．５ ８０ ２０ １１ ５ １．５ ８０ ２０ １１ ２０ １．５ ８０ ５０ ０６ ２５ １．５ ８０ ５０ １１ ２６ １．５ ８０ ２０ ０６ ３３ ０ ８０ ２０ １１ （はじめに３分間の８０％Ａ，２０％Ｂの均質化流がある。最初の流量は０．２ ｍＬ／分である。これは１．５２ｍＬ／分に変更され、プログラムの最後まで継 続する。直線勾配(linear gradient)は、１５分にわたり５０％Ａ，５０％Ｂで あり、その後移動相は最初の条件に変わり、カラムは次の注入の前に７分間平衡 状態にした。）ＷＩＳＰ ＷＩＳＰは、各サンプルの注入の前に円形コンベアのNo.1の位置にＯＰＡ試薬 を注入するようにプログラムされている。これはプログラムシステムメッセージ ８２と７２を通して、８２０１と７２０１として実行される。（ＷＩＳＰ操作マ ニュアル、ｐ４４、セクション４．３．１．）ＯＰＡ試薬とサンプルのためのプ ログラムされた注入時間はそれぞれ１分と３４分である。サンプルループは２． ０ｍＬの容量であり、サンプルと試薬の混合室として作用する。 実施例2 DFMO 含有急速放出顆粒の調製 (−)−DFMO（100g）および微結晶性セルロース（MCC、AVICEL PH101、100g） を完全に混合する。湿潤物を得るのに十分量の水をこの混合物に加え、当業界で よく知られる技術で押出、球状化を行う。ペレットをスクリーン処理し(14〜20 メッシュのサイズ）、40℃で24時間乾燥する。ポリ（ビニルピロリドン）（PVP 、物質合計の2重量％）を必要に応じて配合物に含ませることができる。PVPを増 加させると、一般的に配合物の放出プロファイルが長くなる。 実施例3 DFMO 含有緩慢放出顆粒の調製 実施例9と同様に顆粒を調製する。すなわち、DFMO（500g）、MCC（500g）およ び商品名EUDRAGIT RS 30D（35〜50g）を混合する。この混合物に、十分量の水を 加え、30重量％の懸濁液を得る。この懸濁液にTEC(商品名EUDRAGITの乾燥ポリマ ー重量を基準として10重量％)を加え、分散液を得、湿潤造粒し、できる限りの 水分を除くように乾燥する。次に粒子を微粉末になるまで粉砕する。 実施例4 急速および緩慢放出顆粒を含むDFMO含有カプセルの調製 次の手順は、図2に示した投与形態の調製を説明するものである。急速放出顆 粒（実施例2で調製した500g）および緩慢放出顆粒（実施例3で調製した750g）を 完全に混合した。この混合物を用いて、当業界によく知られる手順により、2000 の硬いゼラチンカプセルを満たした。 実施例5 DFMO 含有胃部放出顆粒の調製 実施例2に記載した方法を、ここでも使用し、胃への急速放出顆粒を調製する ことができる。これとは別に、胃への緩慢放出は次のようにして調製され得る。 DFMO（600g）、MCC(350g)およびHPC（50g）を完全に混合する。この混合物に、 湿潤物を得るのに十分量の水を加え、当業界でよく知られる技術で押出、球状化 を行う。次に粒子は乾燥され、粉砕される。 実施例6 DFMO 含有腸部放出顆粒の調製 急速放出 ラテックス分散液を次のようにして調製する。1〜24時間攪拌しながら、商品 名EUDRAGITL30D-55(1000g。水中において15重量％)に可塑剤を加える（商品名EU DRAGITの乾燥ポリマー重量の15重量％）。トリエチルシトレート、トリブチルシ トレート、アセチルトリブチルシトレートまたはジブチルセバケートのような可 塑剤を使用することができる。この混合物に、タルク（商品名EUDRAGITの乾燥ポ リマーの50重量％）またはグリセリルモノステアレート（商品名EUDRAGITの乾燥 ポリマーの10重量％）、分散液を得る。実施例2で調製された急速放出顆粒を、 顆粒重量の10〜15重量％の増加が得られるまで、このラテックス分散液で流動床 を用いてコーティングする。流動床の入口の空気温度を約40〜45℃に調節し、出 口の空気温度を約30〜35℃に調節し、スプレー量を約2g／分にする。 緩慢放出 25〜30重量％の顆粒重量の増加が得られるまで、実施例3で調製した顆粒を商 品名EUDRAGIT L30D（10〜12重量％）またはAQUATERIC（CAP、10重量％、TECで可 塑化）でコーティングする。 実施例8 DFMO 含有結腸直腸部放出顆粒の調製 急速放出 分散液を次のようにして調製する。1〜24時間攪拌しながら、商晶名EUDRAGITS 100(1000g。水中において10重量％)に可塑剤を加える（商品名EUDRAGITの乾燥ポ リマー重量の10重量％）。トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、アセ チルトリブチルシトレートまたはジブチルセバケートのような可塑剤を使用する ことができる。この混合物に、タルクを加え（商品名EUDRAGITの乾燥ポリマーの 50重量％）、分散液を得る。実施例2で調製された急速放出顆粒を、顆粒重量の １５重量％の増加が得られるまで、この分散液で流動床を用いてコーティングす る。 緩慢放出 混合物を次のようにして調製する。商品名EUDRAGIT RS 30D(1000g、15重量％ 水性分散液、商品名AQUA-COAT ORSURELEASE)をトリエチルシトレートで1〜24時 間可塑化する（TEC、商品名EUDRAGITの乾燥ポリマーの20重量％）。タルク（商 品名EUDRAGITの乾燥ポリマーの50重量％）を攪拌しながら添加し、混合物を得る 。実施例2で調製した急速放出顆粒を、顆粒重量の10〜15重量％の増加が得られ るまで、この混合物でコーティングする。次に、このコーティングした顆粒を、 顆粒重量の10〜15重量％の増加が得られるまで、上述と同様に商品名EUDRAGIT S 100分散液でコーティングする。 実施例9 DFMO 含有持続放出顆粒の調製 この手順は、2回の造粒を行った。すなわち、DFMO(500g)、MCC(500g)および商 品名EUDRAGIT RS30D（75〜100g）を混合した。この混合物に、30重量％の懸濁液 を得るのに十分量の水を加えた。この懸濁液に、TEC(商品名EUDRAGITの乾燥ポリ マー重量を基準にして10重量％)を加え、分散液を得、湿潤造粒し、できる限り 多くの水が除去されるように乾燥した。次に得られた顆粒を微粉末になるまで粉 砕した。この粉末が湿潤物になるのに十分量の水を加え、押出、球状化、乾燥、 粉砕およびスクリーン処理(14〜20メッシュ)に供した。 実施例10 胃、腸および結腸直腸への放出顆粒を含むDFMO含有カプセルの調製 以下の手順は、図5に示した投与形態の調製について説明するものである。胃 での急速放出の顆粒(450g。実施例2で調製したもの)、腸での急速放出顆粒(100g 。実施例6で調製したもの)および結腸直脂での緩慢放出(450g。実施例8で調製し たもの)を完全胃混合した。続いて硬いゼラチンカプセル(2000)に、当業界によ く知られる手順および装置により、この混合物を充填した。 実施例11 結腸直腸での急速および緩慢放出顆粒を含むDFMO含有タブレットの調製 以下の手順は、図12に示した投与形態の調製を説明するものであり、急速放出 層により緩慢放出コアを囲み、続いて結腸直腸への放出のために、pH依存性コー ティングにより囲むものである。つまり、DFMO(600g)をAVICEL PH101(260g)、PV P(30g)、HMPC(100g、K15M)、ヒュームド二酸化珪素(50g、CAB-O-SIL M5P)および ステアリン酸マグネシウム(50g)とともに乾式混合した。この混合物を続いてタ ブレットに圧縮した。HPMC(70〜80g、水性コーティング、商品名Opadry、プロピ レングリコールで可塑化されている)およびDFMO(20〜30g)を混合し、水を添加し て分散液にした。所望のタブレット重量増加が得られ、2層化したタブレットを 形成するまで、調製直後のタブレットを、HPMC/DFMO分散液でコーティングした 。次に１５重量％のタブレット重量増加が得られるまで、この層化したタブレッ トを、多孔質パンコーティングユニットにおいて商品名EUDRAGIT S100でコーテ ィングした。 実施例12 ペレット配合物 本実施例は、ペレットの調製について、本発明の形態を説明するためのもので ある。 表3 手順： ａ．商品名Kollidon K90を、蒸留水を用いた10％（ｗ／ｗ）水溶液として調 製した。 ｂ．嵩のある薬剤の粒子サイズを磁器製の乳鉢および乳棒で小さくし、商品名 Avicel PH101とともに乾式混合した。 ｃ．粉末のブレンド物を遊星型ミキサーに移し、商品名Kollidon K90をゆっ くりと加えた。 ｄ．さらに蒸留水の約5％〜13％（配合物の乾燥重量を基準にして）を粉末／P VPに加え、所望の湿潤物を得た。 ｅ．得られた湿潤物をさらに3〜5分間混合した。 １．押出 手順： ａ．表3における湿潤物の押出は、1.0mmのスクリーンを装着したベンチトップ 型押出機を用いて行った。 ｂ．回転速度は、最大にセットした（約25rpm）。 ｃ．押出されたストランドを周期的に集め、さらに加工した。 ２．球状化 手順： ａ．球状化は、微細カットプレートを備えたベンチトップ型球状化装置を用い て行った。 ｂ．押出された材料の少量約100〜150gをチャンバーに入れ、下記に示すよう に球状化した。 ｃ．商品名Avicel PH101をペレットに周期的に散布し、球状化の際に生成す る放出された水分を吸収させ、粒子の接着を減少させ、かつ粒子の成長を制限し た。 ｄ．湿潤したペレットを集め、14〜18メッシュのスクリーンを穏やかに通過さ せた。サイズの小さいあるいは大きい材料は、押出物に入れてリサイクルし、収 率を高め、廃棄物を減少させた。 ｅ． 表4 球状化時間／速度 ３．収集およびサイズ調整 手順： ａ．湿潤したペレットを収集し、アルミニウム製シート上に均一に広げた。 ｂ．次にシートを40℃のオーブンに入れ、ペレットを一晩乾燥させた。 ｃ．乾燥したペレットを集め、減圧しながら徐塵し、遊離の粒状物を取り除い た。 ｄ．得られたビーズの分布を下記に示す標準的な金属スクリーンを用いて調べ た。 ｅ．加工により失われた材料のパーセントは、3％未満であった。 ｆ．16〜18メッシュおよび18〜20メッシュのサイズのペレットを混合し、続く 手順に使用した。 表5 ペレットのサイズ分布４．ペレットコーティング 装置： ａ．すべてのコーティングは、Wursterインサートを装着した流動床コーター およびボトムスプレー技術を用いて行った。フィルターバッグを使用し、またス プレーの流路を通じるペレットの所望のフローを得るために、前記インサートを コーティングチャンバーの床上３／８”〜１／２”に調節した。 ｂ．コーティング材料をペリスタリック（peristalic）ポンプに入れ、スプレ ー速度を示したように調節した。 ｃ．噴霧圧は、0.8〜1.2バールにし、フィルター吹き出し圧は、1〜2バールに 設定した。 ｄ．コーティングの適用は、特記しない限り、上記したように16〜20メッシュ のサイズのペレットの300gとした。 腸のためのコーティング 表6 コーティング配合 計算： ポリマーの重量増加が8％の場合（ｘはポリマーの乾燥重量） ｘ／（３００＋ｘ）＝0.08（ｘは26.1gであり、30％ポリマー懸濁液の87.00gに より提供される） 手順： ａ．商品名EUDRAGIT L30D-55およびTECを配合し、30分間攪拌した。 ｂ．タルクを4500rpmで10分間、水中に個別に分散させた。 ｃ．タルクの懸濁液を攪拌しながら商品名EUDRAGIT／TEC懸濁液に加えた。 表7 スプレープロセス 硬化： ａ．コーティングされたビーズを集め、アルミニウムシート上に均一に広げた 。 ｂ．最終製品を室温で一晩乾燥させた。 結腸のためのコーティング 表8 コーティング配合 計算： ポリマーの重量増加が8％の場合（ｘはポリマーの乾燥重量） ｘ／（３００＋ｘ）＝0.08（ｘは26.1gであり、30％ポリマー懸濁液の87.00gに より提供される） 手順： ａ．TEC、Imwitor 900および水を約65℃に加熱し、4000rpmで15分間ホモジナ イズした。得られた分散液を30℃まで冷却し、商品名EUDRAGIT 4110Dを加えた。 ｂ．得られた分散液を15分間攪拌し、使用に供した。 表9 スプレープロセス 硬化： ａ．コーティングされたビーズを集め、アルミニウムシート上に均一に広げた 。 ｂ．最終製品を室温で一晩乾燥させた。 延長放出コーティング 表10 コーティング配合 計算： ポリマーの重量増加が10％の場合（ｘはポリマーの乾燥重量） ｘ／（３００＋ｘ）＝0.10（RS30D:RL30D=9:1の比において、ｘは33.3gであり、 30％ポリマー懸濁液の111.10gにより提供される） 手順： ａ．TEC、Imwitor 900および水を約65℃に加熱し、4000rpmで15分間ホモジナ イズした。得られた分散液を30℃まで冷却し、商晶名EUDRAGIT RS/RL分散液を加 えた。 ｂ．得られた分散液を15分間攪拌し、使用に供した。 表11 スプレープロセス 硬化： １．コーティングされたビーズを、次の作業のために所望の場所にあるフィルタ ースクリーンとともにその場で15分間乾燥した。 延長放出ペレットの結腸のためのコーティング 表12 コーティング配合 計算： ポリマーの重量増加が8％の場合（ｘはポリマーの乾燥重量） ｘ／（３３０＋ｘ）＝0.08（ｘは28.7gであり、30％ポリマー懸濁液の95.70gに より提供される） ここで、コーティングの適用は、先のスプレーの適用による固体材料の重量増加 により増えている。 手順： ａ．TEC、Imwitor 900および水を約65℃に加熱し、4000rpmで15分間ホモジナ イズした。得られた分散液を30℃まで冷却し、商晶名EUDRAGIT 4110Dを加えた。 ｂ．得られた分散液を15分間攪拌し、使用に供した。 表13 スプレープロセス ビーズを0.2％の商品名Imwitor900トップコートでただちにコーティングし、乾 燥および貯蔵期間での粘着を防止した。 0.2％GMSトップコート 表14 コーティング配合 計算： ポリマーの重量増加が0.2％の場合（ｘはポリマーの乾燥重量） ｘ／（３５０＋ｘ）＝0.002（ｘは0.7gである） ここで、コーティングの適用は、先のスプレーの適用による固体材料の重量増加 により増えている。 手順： １．Imwitor 900および水を約65℃に加熱し、4000rpm15分間ホモジナイズした 。 表15 スプレープロセス 硬化： ａ．コーティングされたビーズを集め、アルミニウムシート上に均一に広げた 。 最終生成物を室温で週末を通して室温で乾燥させた。 溶解試験 装置 ｂ．USP Method II、回転パドル手順により試験を行った。 ｃ．すべての試験は37℃および100rpmのパドルスピードで行った。 ｄ．さまざまな溶解媒体を用いてペレットが経験するin vivo条件に近似する ようにした。 ｅ．3ｍｍのサンプルを設定した時間で取り出し、ブランクの溶解媒体を添加 して一定の溶解容量を保持するようにした。 ｆ．最終的な溶解容量は500ｍｌにした（ただし、最終容量が467mlである商品 名EUDRAGIT L30D-55製品の試験を除く）。 ｇ．最初の媒体は0.1NのHClであった。適宜、少量の0.2Mの三塩基性リン酸ナ トリウムを加え、ｐＨを増加させた。0.2Mのリン酸ナトリウムの添加後のｐＨの 変化で、個々の容器のｐＨをサンプリングの前に2MのHClまたは2MのNaOHで調節 した。 ｈ．溶解サンプルを、分析の前に0.45μｍのポリテトラフルオロエチレンフィ ルターでろ過した。 表16 溶解時間および媒体 ５．薬剤含量 手順： ａ．少量のペレットを磁器製の乳鉢および乳棒を用いて粉砕した。 ｂ．粉砕材料の少量約500mgを250mlのメスフラスコに移し、容量の３／４まで 蒸留水を入れた。 ｃ．次にフラスコを20分間超音波処理し、室温まで冷却し、蒸留水で容量を満 たした。 ｄ．分析の前に、少量のサンプルを10μｍ次いで0.45μｍのフィルターでろ過 した。 実施例13 ペレット配合物 急速放出のコアペレットおよび腸のためのポリマーコーティングペレット 本実施例は、コーティングしていない急速放出のペレットのDFMO放出プロフア イルを示すためのものである。この配合物の溶解プロファイルは、図14に示して ある。 表17 ペレット配合物 乾燥した押出ペレットの粒径分布を表19に示す。図14は、DFMOが急速に放出され たことを示している。この薬剤の90％超が0.1NのHClにおかれたときに5分以内に 放出されている。未コーティングは（―■―）である。図14参照。 手順： １．商品名Kollidon K90を、蒸留水を用いた10％（ｗ／ｗ）水溶液として調 製した。 ２．嵩のある薬剤の粒子サイズを磁器製の乳鉢および乳棒で小さくし、商品名 Avicel PH101とともに乾式混合した。 ３．粉末のブレンド物を遊星型ミキサーに移し、商品名Kollidon K90溶液を ゆっくりと加えた。 ４．さらに蒸留水の少量約5％〜13％（配合物の乾燥重量を基準にして）を粉 末／PVPに加え、所望の湿潤物を得た。 ５．得られた湿潤物をさらに3〜5分間混合した。 押出 手順： １．湿潤物の押出は、1.0mmのスクリーンを装着したベンチトップ型押出機を 用いて行った。 ２．回転速度は、最大にセットした（約25rpm）。 ３．押出されたストランドを周期的に集め、さらに加工した。 球状化 １．球状化は、微細カットプレートを備えたベンチトップ型球状化装置を用い て行った。 ２．押出された材料の少量の約100〜150gをチャンバーに入れ、下記に示すよ うに球状化した。 ３．商品名Avicel PH101をペレットに周期的に散布し、球状化の際に生成す る放出された水分を吸収させ、粒子の接着を減少させ、かつ粒子の成長を制限し た。 ４．湿潤したペレットを集め、14〜18メッシュのスクリーンを穏やかに通過さ せた。サイズの小さいあるいは大きい材料は、押出物に入れてリサイクルし、収 率を高め、廃棄物を減少させた。 表18 球状化時間／速度 収集およびサイズ調整 手順： １．湿濶したペレットを収集し、アルミニウム製シート上に均一に広げた。 ２．次にシートを40℃のオーブンに入れ、ペレットを一晩乾燥させた。 ３．乾燥したペレットを集め、減圧しながら徐塵し、遊離の粒状物を取り除い た。 ４．得られたビーズの分布を下記に示す標準的な金属スクリーンを用いて調べ た。 ５．加工により失われた材料のパーセントは、3％未満であった。 ６．16〜18メッシュおよび18〜20メッシュのサイズのＤペレットを混合し、続 く手順に使用した。 表19 ペレットのサイズ分布 次の配合物を使用し、本発明の腸のためのポリマーでコーティングされたペレ ットを調製した。 図15に示したように、活性原料DFMOの放出は、1時間後で10％未満、かつ2時間 後で20％未満である。これらの放出速度は、ペレットに適用されるポリマーの量 が高くなるにつれ減少する。 このプロファイルは、図1に示されるように、血漿薬剤濃度が遅れて出現する ことになる（中間のプロファイル、腸のための急速放出）。 ペレットコーティング 装置： １．すべてのコーティングは、Wursterインサートを装着した流動床コーター およびボトムスプレー技術を用いて行った。 ２．コーティング材料をぺリスタリック（peristalic）ポンプに入れ、スプレ ー速度を示したように調節した。 ３．噴霧圧は、0.8〜1.2バールにし、フィルターき出し圧は、1〜2バールに設 定した。 ４．コーティングの適用は、特記しない限り、上記したように16〜20メッシュ のサイズのペレット300gとした。 腸のためのコーティング 表20 コーティング配合 計算： ポリマーの重量増加が8％の場合（ｘはポリマーの乾燥重量） ｘ／（３００＋ｘ）＝0.08（ｘは26.1gであり、30％ポリマー懸濁液の87.00gに より提供される） 手順： １．商品名EUDRAGIT L30D-55およびTECを配合し、30分間攪拌した。 ２．タルクを4500rpmで10分間、水中に個別に分散させた。 ３．タルクの懸濁液を攪拌しながら商品名EUDRAGIT／TEC懸濁液に加えた。 表21 スプレープロセス 硬化： １．コーティングされたビーズを集め、アルミニウムシート上に均一に広げた 。 ２．最終製品を室温で一晩乾燥させた。 図15は、商品名EUDRAGIT L30D-55の8％重量増加の場合、薬剤の20％未満が酸 性媒体中に放出されたことを示している。薬剤の急速放出は、媒体がｐＨ6.8に 変更されたときに認められた。 結腸のためのコーティング 表22 コーティング配合 計算： ポリマーの重量増加が8％の場合（ｘはポリマーの乾燥重量） ｘ／（３００＋ｘ）＝0.08（ｘは26.1gであり、30％ポリマー懸濁液の87.00gに より提供される） 手順： １．TEC、Imwitor 900および水を約65℃に加熱し、4000rpmで15分間ホモジナ イズした。得られた分散液を30℃まで冷却し、商品名EUDRAGIT 4110Dを加えた。 ２．得られた分散液を15分間攪拌し、使用に供した。 表23 スプレープロセス 硬化： １．コーティングされたビーズを集め、アルミニウムシート上に均一に広げた 。 ２．最終製品を室温で一晩乾燥させた。 結腸のためのコーティング製剤のDFMO放出プロファイルを（3番目のピーク）（ ―○―○―○―）、さらに図16に示す。図16において、コーティングされたペレ ットがｐＨ1.0の媒体にまず2時間施され、続いてpH2.0の媒体に6時間施されたと き、薬剤の20％未満が4時間後に放出したことを示している。商品名EUDRAGIT 41 10Dは、pH6.8で溶解し始めるので、媒体のpHを7.4に調節したとき、薬剤が急速 に放出していることが分かる。予期される血漿レベルのプロファイルは、図1の 右端に示される（―○―○―○―）。 実施例14 延長する放出のためのコーティング この顕著に水溶性の薬剤（DFMO）の結腸における放出プロファイルを延長する ために、延長放出コーティングをペレットに施した。 表24 延長放出コーティング配合 計算： ポリマーの重量増加が10％の場合（ｘはポリマーの乾燥重量） ｘ／（３００＋ｘ）＝0.1（RS30D:RL30D=9:1の比において、ｘは33.3gであり、3 0％ポリマー懸濁液の111.10gにより提供される） 手順： １．TEC、Imwitor 900および水を約65℃に加熱し、4000rpmで15分間ホモジナ イズした。得られた分散液を30℃まで冷却し、商品名EUDRAGIT RS/RL分散液を加 えた。 表25 スプレープロセス 硬化： １．コーティングされたビーズを、次の作業のために所望の場所にあるフィルタ ースクリーンとともにその場で15分間乾燥した。 延長した放出ペレットの結腸コーティング コーティング♯2（外側コーティング） 表26 コーティング配合 このコーティングは、6.8を超えるpHが得られるまで胃腸管におけるペレット を保護するものである。このpH以上で、4110Dは溶解し始める。 計算： ポリマーの重量増加が8％の場合（ｘはポリマーの乾燥重量） ｘ／（３３０＋ｘ）＝0.08（ｘは28.7gであり、30％ポリマー懸濁液の95.70gに より提供される） ここで、コーティングの適用は、先のスプレーの適用による固体材料の重量増加 により増えている。 手順： ａ．TEC、Imwitor 900および水を約65℃に加熱し、4000rpmで15分間ホモジナ イズした。得られた分散液を30℃まで冷却し、商品名EUDRAGIT 4110Dを加えた。 ｂ．得られた分散液を15分間攪拌し、使用に供した。 表27 スプレープロセス ビーズを0.2％の商品名Imwitor900トップコートでただちにコーティングし、乾 燥および貯蔵期間での粘着を防止した。 0.2％GMSトップコート 表28 コーティング配合 計算： ポリマーの重量増加が0.2％の場合（ｘはポリマーの乾燥重量） ｘ／（３５０＋ｘ）＝0.002（ｘは0.7gである） ここで、コーティングの適用は、先のスプレーの適用による固体材料の重量増加 により増えている。 手順： １．Imwitor 900および水を約65℃に加熱し、4000rpmで15分間ホモジナイズし た。 表29 スプレープロセス 硬化： １．コーティングされたビーズを集め、アルミニウムシート上に均一に広げた 。 ２．最終生成物を室温で週末を通して室温で乾燥させた。 図17に示されるように、商品名EUDRAGIT 4110Dでコーティングした延長放出ペ レット配合物からの薬剤の放出は、ペレットがpH1.0、6.0に暴露された最初の5 時間では薬剤を放出しなかった。続く7時間後のpH7.0では、薬剤の約17％を放出 し、14.5時間後では、薬剤の約55％をペレットから放出した。図2において、RS3 0およびRL30Dの組み合わせと4110Dのトップコートでコーティングされたペレッ トは（―◇―◇―◇―）、予期されたDFMOのin vivoの血中放出プロファイルが 示されている。4110Dでコーティングされた急速放出ペレットは、図2の○で示さ れている。ここに記載されたさまざまな薬学的製剤のサブコーティングは、商品 名EUDRAGIT4110Dの性質を有する他の材料を包含することができ、同様の結果が 得られるであろう。上記は、pH6.8超で溶解または分解する材料を含む。例えば 、商晶名EUDRAGIT S100またはHPMCアセテートスクシネート誘導体、結腸におけ る酵素およびバクテリアにより分解または崩壊するポリ無水物および他の遅延材 料等が挙げられる。 溶解試験 装置 １．USP Method II、回転パドル手順により試験を行った。 ２．すべての試験は37℃および100rpmのパドルスピードで行った。 ３．さまざまな溶解媒体を用いてペレットが経験するin vivo条件に近似する ようにした。 ４．3ｍｍのサンプルを設定した時間で取り出し、ブランクの溶解媒体を添加 して一定の溶解容量を保持するようにした。 ５．最終的な溶解湯量は500mlであった（ただし、最終容量が467mlである商品 名EUDRAGIT L30D-55製品の試験を除く）。 ６．最初の媒体は0.1NのHClであった。適宜、少量の0.2Mの三塩基性リン酸ナ トリウムを加え、ｐＨを増加させた。0.2Mのリン酸ナトリウムの添加後のｐＨの 変化で、個々の容器のｐＨをサンプリングの前に2MのHClまたは2MのNaOHで調節 した。 表30 溶解時間および媒体 薬剤含量 手順： １．少量のペレットを磁器製の乳鉢および乳棒を用いて粉砕した。 ２．粉砕材料の少量約500mgを250mlのメスフラスコに移し、容量の３／４まで 蒸留水を入れた。 ３．次にフラスコを20分間超音波処理し、室温まで冷却し、蒸留水で容量を満 たした。 ４．分析の前に、少量のサンプルを10μｍ次いで0.45μｍのフィルターでろ過 した。 薬剤分析 HPLC条件 カラム：商品名Rainin Microsorb Short-One C18、ODS-1、3μｍ 移動相：23／77のアセトニトリル／0.039 M NaPO₄（pH＝2.3）中の1.1mMソジウ ムドデシルサルフェート 流量：1.0ml／分 検出：210nm 注入量：50μｍ 保持時間：4.5分 実施例15 DFMO 含有低速放出マトリックスペレット−未コーティング 本実施例は、DMFOの低速放出マトリックスペレットの提供について、本発明の 配合物の形態を説明するためのものである。 I.ペレット配合 表31手順： １．嵩のある薬剤の塊を磁器製の乳鉢および乳棒で小さくし、商品名Avicel R C591およびSterotex Kとともに5分間乾式混合した。 ２．粉末のブレンド物を遊星型ミキサーに移し、商品名EUDRAGIT NE40D分散液 をゆっくりと加えた。 ３．さらに蒸留水の少量約10％〜15％（配合物の乾燥重量を基準にして）を粉 末／商品名EUDRAGIT NE40Dに加え、所望の湿潤物を得た。 ｅ．得られた湿潤物をさらに3〜5分間混合した。 II．押出 手順： １．(I)における湿潤物の押出は、1.0mmのスクリーンを装着したベンチトップ 型押出機を用いて行った。 ２．回転速度は、最大にセットした（約25rpm）。 ３．押出されたストランドを周期的に集め、さらに加工した。 III．球状化 手順： １．球状化は、微細カットプレートを備えたベンチトップ型球状化装置を用い て行った。 ２．押出された材料の少量約100〜150gをチャンバーに入れ、下記に示すよう に球状化した。 ３．補助的に0.2MPaの空気圧を使用し、球状化の際のビーズの粘着を減少させ た。 ４．湿潤したペレットを集め、14メッシュのスクリーンを穏やかに通過させ、 サイズの大きい粒子を除去した。サイズの大きい材料は、押出物に入れてリサイ クルし、収率を高め、廃棄物を減少させた。 表32 球状化時間／速度 IV．収集およびサイズ調整 手順： １．湿潤したペレットを収集し、アルミニウム製シート上に均一に広げた。 ２．次にシートを40℃のオーブンに入れ、ペレットを一晩乾燥させた。 ３．乾燥したペレットを集め、ビーズの分布を下記に示す標準的な金属スクリ ーンを用いて評価した。 ５．加工により失われた材料のパーセントは、8％未満であった。 ６．16〜20メッシユのサイズのペレットを続く手順に用いた。 表33 ペレットのサイズ分布 V.マトリックスの溶解 装置： １．ワックスマトリックスの溶解は、アクリルコーティングチャンバーおよび フィルタースクリーンを備えた流動床コーターを用いて行った。 ２．ペレットのコアを65℃で15分間加熱し、アルミニウムシート上で室温で冷 却した。 未コーティングの遅延放出DFMO含有マトリックスペレットの溶解放出プロファ イルを図18に示す。図18の（―●―●―●―）において、マトリックスペレット からのDFMOの溶解曲線は、0.1NのHClである。pH7.4でDFMOの放出が僅かに減少し ているのは、中性pHで薬剤DFMOが比較的低い溶解度であるからである。 実施例16 コーティングされたマトリックスビーズからのＤＦＭＯの放出 この実施例では、ＤＦＭＯを含有するコーティングされたマトリックスビーズ での本発明の使用を説明する。酸性媒体における放出分布は、EUDRAGIT（商品名 ）L30D-55及びEUDRAGIT（商品名）4110DがＤＦＭＯを含有するワックス含有のペ レットへの接着が良くないことを示す。図１９から判るように、酸性媒体中では 両方のペレット配合から、薬剤の急速な放出があることが明らかである。 ＶＩ ペレットのコーティング 装置 １．Wurster insert及び底部スプレイ技術を備えた流動床コーターで全てのコー ティングを行った。フィルターバッグ収集機が使用され、インサートは、コーテ ィング室の床の上１／２インチに調節され、スプレイ通路を通して所望の流れを 得るようにした。 ２．コーティング材料はperistalticポンプで供給され、スプレイ速度は表示の とおりに調節した。 ３．気化圧力は、１．０〜１．２バール、フィルター吹き出し圧力は２バールに 設定された。 ４．ethylcellulose/4110Dを除き、上記のとおりコーティング供給量は３００ｇ の１６〜２０メッシュのペレットであった。ethylcellulose/4110Dでコーティン グされた製品は、August 1997 report（lot#07219701）に詳細を記すように３０ ０ｇの急速放出ビーズを使用した。 腸用のコーティング 表３４ コーティング配合 計算： ポリマーの重量増加が８.２％の場合（ｘはポリマー乾燥重量） ｘ／（３００＋ｘ）＝０.０８ ここにｘは２６.７であり、３０％ポリマー 懸濁の８８.９gから調製された。 手順： １．TEC，Imwitor（商品名）900，及び水を約65℃に加熱し、４０００ｒｐｍで １５分間均一化した。得られたディスパージョンをEUDRAGIT（商品名）L30D-55 を加える前に、３0℃以下に冷却した。 ２．最終のコーティング混合物は使用の前に少なくとも３０分間混合された。 表３５ スプレープロセス 乾燥や貯蔵の際にくっつかないように、ビーズは直ちに０．２％Imwitor 900で コーティングされた。 ０．２％ＧＭＳトップコート 表３６ コーティング配合計算： ポリマーの重量増加が０.２％の場合（ｘはポリマー乾燥重量） ｘ／（３３２＋ｘ）＝０．００２ ここでＸは０.６６、前のスプレー適用 により固形分の重量増加により、コーティング量は増加した。 手順： １．Imwitor（商品名）900，及び水を約65℃に加熱し、４０００ｒｐｍで１５分 間均一化した。 表３７ スプレープロセス 硬化： １．コーティングされたビーズは集められ、アルミニウムシートの上に平均に広 げられた。 ２．最終製品は、４０℃で２時間、それから室温で一夜硬化された。 結腸用コーティング 表３８ コーティング配合計算： ポリマーの重量増加８.２％の場合（ｘはポリマー乾燥重量） ｘ／（３００＋ｘ）＝０.０８ ここにｘは２６.７であり、３０％ポリマー 懸濁の８８.９ｇから調製された。 手順： １．TEC，Imwitor（商品名）900，及び水を約６５℃に加熱し、４０００ｒｐｍ で１５分間均一化した。得られたディスパージョンをEUDRAGIT（商品名）4110D を加える前に、３０℃以下に冷却した。 ２．最終のコーティング混合物は使用の前に少なくとも３０分間混合された。 表３９ スプレープロセス 乾燥や貯蔵の際にくっつかないように、ビーズは直ちに０.２％Imwitor 900で コーティングされた。 ０.２％ＧＭＳトップコート 表４０ コーティング配合計算： ポリマーの重量増加０.２％の場合（ｘはポリマー乾燥重量） ｘ／（３２９＋ｘ）＝０.０２ ここにｘは０.６６ｇであり、ここで前のス プレー適用により固形分の重量増加により、コーティング量は増加した。 手順： １．Imwitor（商品名）900，及び水を約６５℃に加熱し、４０００ｒｐｍで１５ 分間均一化した。 表４１ スプレープロセス 硬化： １．コーティングされたビーズは集められ、アルミニウムシートの上に平均に広 げられた。 ２．最終製品は、室温で一夜乾燥された。 使用されたEUDRAGIT（L30-D，4110D）のワックス含有ペレットに対する接着性 の悪さは、コアが酸性媒体に曝されるときの保護を悪くする。ペレットが EUDRAGITでコーティングする前にOpadry IIで２〜３％重量増加でコーティング されると、ペレットの酸性媒体に対する保護が得られる。ここで使用されるEUDR AGITポリマーはOpadry IIサブコートに対する改良された接着性を示す。図 １９の２つの低い溶解度分布で示されるこれらのペレットの溶解度分布は、Opad ry IIサブコートがある場合に予想される分布を示している。実施例１７ 延長された放出コーティング これらのペレットはサブコーティングを含まない。これらは、Methacelを含有 するAQUA COATでコーティングされ、それからEUDRAGIT 4110Dが適用される。 表４２ コーティング配合 （データにつていは、図２０参照） 計算： ポリマーの重量増加１０％の場合（ｘはポリマー乾燥重量） ｘ／（３００＋ｘ）＝０.１０ ここにｘは３３.３ｇであり、１１１.１０ ｇの２７％水性エチルセルロースポリマーのサスペンジョン及びヒドロキシプロ ピルメチルセルロースの９：１の比率により提供される。 手順： １．HPMC溶液と混合する前に、TEC及びAQUA-COAT（商品名）ECDを少なくとも３ ０分間混合した。 ２．HPMCは水に分散され（追加の１／３の水）、ついで希釈された（２／３の水 ）。HPMCは水和され、AQUA-COAT ECDディスパージョンを添加する前に冷却され た溶液となる。 ３．最終ディスパージョンは、使用の前に少なくとも３０分間攪拌される。 表４３ スプレープロセス硬化： １．コーティングされたビーズはその場で、１５分間フィルタースクリーンで、 次の適用に備えて乾燥された。 延長された放出ペレットの結腸用コーティング 表４４ コーティング配合 計算： ポリマーの重量増加７.４％の場合（ｘはポリマー乾燥重量） ｘ／（３３９＋ｘ）＝０.０７４ ここにｘは２７.１５ｇであり、９０.４ ９ｇの３０％ポリマーサスペンジョンにより提供される。ここで前のスプレー適 用により固形分の重量増加により、コーティング量は増加した。 手順： １．TEC，Imwitor（商品名）900，及び水を約６５℃に加熱し、４０００ｒｐｍ で１５分間均一化した。得られたディスパージョンをEUDRAGIT（商品名）4110D を加える前に、３０℃以下に冷却した。 ２．最終のコーティング混合物は使用の前に少なくとも３０分間混合された。 表４５ スプレープロセス乾燥や貯蔵の際にくっつかないように、ビーズは直ちに０．２％Imwitor 900で コーティングされた。 ０.２％ＧＭＳトップコート 表４６ コーティング配合 計算： ポリマーの重量増加０.２％の場合（ｘはポリマー乾燥重量） ｘ／（３６９＋ｘ）＝０.０２ ここにｘは０．7４ｇであり、ここで前のス プレー適用により固形分の重量増加により、コーティング量は増加した。 手順： １．Imwitor（商品名）900，及び水を約６５℃に加熱し、４０００ｒｐｍで１５ 分間均一化した。 表４７ スプレー工程 硬化： １．コーティングされたビーズは集められ、アルミニウムシートの上に平均に広 げられた。 ２．最終製品は、４０℃で一夜硬化された。 ＶＩ．溶解試験 装置 １．試験は米国特許方法Ｉ，回転バスケット方法で行った。 ２．全ての試験は３７℃、シャフトスピード１００ｒｐｍで行った。 ３．ペレットが経験するであろう生体の条件に近似するように、種々の溶媒を使 用した。 ４．３ｍｌのサンプルを指定時間に滴下し、ブランクの溶媒を一定の溶解容積に なるように添加した。 ５．最終の溶解容積は５００ｍｌであった。 ６．最初の媒体は０.１ＮＨＣｌであり、もし必要ならばｐＨを増加するために ０.２Ｍの三塩基性リン酸ナトリウムを添加した。０.２Ｍのリン酸ナトリウムを 添加した後でのｐＨ変化で、それぞれの容器のｐＨは、サンプリングの前に、２ ＮＮａＯＨで調節された。 ７．溶解したサンプルは、分析の前に０.４５μｍのPTFEフィルターでろ過した 。 表４８ 溶解時間及び媒体 図２０から判るように、酸性（０．１ＮＨＣｌ）における薬品放出の遅延は、 ｐＨ６.８で達成された。EURDRAGIT 4110Dは溶解され、次の２時間薬品はAQUA-C OATフィルムの孔をとおして拡散する。 VII．薬品含有量 手順： １．一定量のペレットを磁器製の乳鉢及び乳棒で磨砕する。 ２．約５００ｍｇの磨砕材料を２５０ｍｌのフラスコにとり、０.１ＮＨＣｌで ３／４容とする。 ３．蒸留水で容積を増す前にフラスコを２０分間超音波処理し、室温にまで冷却 する。 ４．分析の前に、サンプルを０.４５μｍのフィルターでろ過する。 VIII．薬品分析 ＨＰＬＣ条件 カラム： Alltech Platinum EPS C18，ODS-1.5μｍ 移動相： ２０／８０ｖ／ｖアセトニトリル０.０５Ｍ1 NaPO₄(pH=2.3).中の1 mMドデシル硫酸ソーダ 流量： １.０ｍｌ／分 検出： ２１０ｎｍ 注入量： ５０μｌ 滞留時間； ４.２分 実施例１８ 多重層マトリックス錠剤 この実施例は、ＤＦＭＯ及び緩慢放出材料を含有する多重層錠剤としての本発 明の有用性示すものである。このような緩慢放出材料としては、例えばKlucel（ 商品名），HPMC，carbomer，Polyox，及び他のセルロース系及び親水性ポリマー 、タンパク、ポリサッカライド等である。 ある実施態様では、錠剤はマトリックス中にＤＦＭＯのコアペレットを含有す る。本実施例で使用された遅延マトリックスはKlucelである。このコア錠剤は、 結腸保護材料、例えばEUDRAGIT S100の第１コーティングを有している。この第 １コーティングは、次にHPMCのOpadry溶液またはまたＤＦＭＯを含有している急 速溶解または自由透過性の材料（第２コーティング）で被覆される。この上に、 耐酸性ポリマー（例えばEUDRAGIT L，CAP，CAT，PVAP，HPMCP，HPMCAS）または 同様の腸用のポリマーが、第２コーティングの上に適用される。それから、ＤＦ ＭＯを含有し直ちに放出する材料（例えばOpadry）の第４コーティングが適用さ れる。 マトリックス錠剤は、ＤＦＭＯ（４５％）、Kluc elHF(２５％)、スプレイ乾 燥ラクトース（２４％）及びStarch 1500（５％）とを適当なブレンダー中で１ ０分間ブレンドして調製した。ステアリン酸マグネシウム（０．５％）及びCabo sil M5P（０.５％）をこの粉末に添加した。これをさらに５分間ブレンドした。 このパウダーブレンドをそれから８〜１０ｋｇで圧搾して２００〜４００ｍｇの 錠剤にした。この錠剤を上記のようにしてコーティングした。 ペレットコーティングによる重量利得の例 コーティング １ EUDRAGITS１00 ８％重量利得 コーティング ３ L30D-55 ８％重量利得 コーティング ２、４ HMPC ES:DFMO（比５：１） １０％重量利得 添付のリストに記載しここに組み入れられた文献に記載された、当業者によく 知られた他の化学合成技術も使用し得る。 上記は本発明の特別な態様の詳細な記述である。本発明の中で自明の変更も当 業者には可能である。本発明の完全な範囲は以下の請求の範囲に示されている。 したがって、請求の範囲と明細書は、本発明が享受できる保護の範囲を不当に狭 く解釈されるべきではない。 当業者は、この開示に照らして、具体的な態様で多くの変更ができ、本発明の 精神から離れることなく、同様の結果が得られることが判るであろう。開示され 、請求された全ての組成物と方法は、この開示に基づいて過重な実験をすること なく実施できるであろう。生理学的及び化学的の両方に関連する化合物は、ここ に記述された治療的な化合物に代えて、同じまたは類似の結果を得ることができ る。 引用文献 以下の文献は、ここの記述に対して例示的な方法や他の詳細な補充を提供する 限りにおいて、ここに引用され組み込まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下のものを含有する医薬的配合物： ＤＦＭＯを含有する急速放出顆粒及び緩慢放出顆粒からなり、該顆粒は（ ＋）−ＤＦＭＯ、（−）−ＤＦＭＯまたはその特定の比率、または医薬的に許容 されるそれらの塩を含有するコア；ならびに このコアを被覆するｐＨ感応性コーティングからなる外部層。 ２．急速放出顆粒は動物中で外部層の溶解後２時間以内にＤＦＭＯを放出するこ とができ、緩慢放出顆粒は外部層の溶解後８時間以内にＤＦＭＯを放出すること ができる、請求の範囲１に記載の医薬的配合物。 ３．ｐＨ感応性コーティングがさらに約ｐＨ６.０に感応するものである、請求 の範囲１または２に記載の医薬的配合物。 ４．以下のものを含む固体状で経口の複数薬剤放出配合物： ＤＦＭＯを含有する顆粒からなるコア； 該コアを被覆するｐＨ感応性外部層； ここに、該顆粒は（＋）−ＤＦＭＯ、（−）−ＤＦＭＯまたはその特定の比率、 または医薬的に許容されるそれらの塩を含有する。 ５．ＤＦＭＯを含有する顆粒がさらに以下のものを含む請求の範囲１に記載の医 薬的配合物： 胃で放出する顆粒； 腸で放出する顆粒； 結腸直腸で放出する顆粒； ここに、それぞれの顆粒は（＋）−ＤＦＭＯ、（−）−ＤＦＭＯまたはその特定 の比率、または医薬的に許容されるそれらの塩を含有する。 ６．以下のものを含有する医薬的配合物： バインダーを有する急速放出顆粒及びポリマーを有する緩慢放出顆粒であ り、それぞれの顆粒は（＋）−ＤＦＭＯ、（−）−ＤＦＭＯまたはその特定の比 率、または医薬的に許容されるそれらの塩を含有し；及び この顆粒を被覆するｐＨ感応性コーティングからなる外部層であり、この ｐＨ感応性コーティングは約ｐＨ６以上で顆粒の放出をする。 ７．以下のものを含有する複数の医薬放出分布を示す医薬配合物： バインダー及び賦形剤を有する胃部放出顆粒を有するコア； 腸部での薬剤送達に適したポリマーを含有する腸部放出顆粒； ｐＨ約６以上で溶解するポリマーを有する結腸直腸部放出顆粒；及び コアを被覆する外部層、 ここに、それぞれの顆粒は（＋）−ＤＦＭＯ、（−）−ＤＦＭＯまたは医薬的に 許容されるそれらの塩を含有する。 ８．配合物が、約０．１μＭ〜約１０００μＭの範囲の検出し得るＤＦＭＯ血漿 濃度を与える、請求の範囲１、２または６に記載の医薬的配合物。 ９．配合物が、約１μＭ〜約１００μＭの範囲の検出し得るＤＦＭＯ血漿濃度を 与える、請求の範囲８に記載の持続放出できる医薬的配合物。 １０．配合物が、約０.１μＭ〜約１０００μＭの範囲のＤＦＭＯ血漿濃度レベ ルを与える、請求の範囲４に記載の固体状で経口の複数薬剤放出分布の医薬的配 合物。 １１．検出できるＤＦＭＯ血漿レベルが約１μＭ〜約１００μＭである固体状で 経口の複数薬剤放出の医薬的配合物としてさらに定義される、請求の範囲４に記 載の固体状で複数薬剤放出の医薬的配合物。 １２．以下のものからなる多層コーティング医薬用配合物： 緩慢放出マトリックス中にＤＦＭＯを含有するコアペレット； 結腸部で保護する物質の第１コーティング； 孔形成剤、急速溶解ポリマー物質及びＤＦＭＯを含有する第２コーティ ング； 耐酸性ポリマーからなる第３コーティング；及び 孔形成剤及びＤＦＭＯを有する第４コーティング。 １３．ＤＦＭＯを含有する顆粒が、ＤＦＭＯを含有するコーティングされた顆粒 及びＤＦＭＯを含有するコーティングされていない顆粒からなる、請求の範囲１ ２に記載の多層コーティング医薬用配合物。