JP6990719B2 - 遅延持続放出医薬組成物 - Google Patents

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Description

本開示は一般に、長期間（すなわち、１４～１６時間）にわたり治療効果を提供する長時間作用型医薬組成物に関する。
混合アンフェタミン塩（例えば、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（登録商標）ＸＲ）の徐放性製剤は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置に適応される。これらの長時間作用型製剤は、１２時間までの治療効果を提供するように設計される。しかし、これらの徐放性製剤で処置される患者集団の一部は、１２時間を超える臨床的利益を達成するために、短時間作用型即時放出形態のアンフェタミンのさらなる投与を必要とする。即時放出用量は通常、最初の徐放性製剤の８～１０時間後に服用される。薬物の単回投与によるＡＤＨＤ患者におけるアンフェタミンの、より長時間作用する治療効果（１４～１６時間）を達成するために、米国特許第８，８４６，１００号に記載された以前の方法は、即時放出ビーズ、遅延パルス放出ビーズ、及び遅延持続放出ビーズからなる多粒子薬物送達システムを利用した。即時放出ビーズ及び遅延パルス放出ビーズは、ＡＤＤＥＲＡＬＬ（登録商標）ＸＲと同等であるが、遅延持続放出ビーズは、１２～１６時間の治療効果を延長する。重要なことに、遅延持続放出ビーズは、遅延腸溶性放出コーティングを重層させる持続放出コーティングで作成する必要があり、コーティング手順は、治療効果の長期要件を満たすために望ましい（後期）Ｔｍａｘを達成するために重要である。従って、より長い一日の要求（例えば、覚醒時間１４～１６時間）を有する患者にＡＤＨＤの効果的な処置を提供する、代替の１日１回の長時間作用型経口アンフェタミン塩製剤に対するニーズがある。
製剤Ｍ及び製剤Ｓのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイル、及び標準製剤を示す。培地のｐＨは、０～２時間はｐＨ１、２～３時間はｐＨ６、及び３～１１時間はｐＨ７．２であった。
（ａ）アンフェタミンコア（アンフェタミンコアが、不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含む）、（ｂ）アンフェタミンコア上に積層した持続放出コーティング（持続放出コーティングが少なくとも１つの持続放出ポリマーを含む）、及び（ｃ）遅延放出コーティング上に積層した遅延持続放出コーティング（遅延放出コーティングが少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーを含む）、を含む遅延持続放出医薬組成物が本明細書に開示され、遅延持続放出医薬組成物が、ヒト対象への投与の約７．５時間後～約９時間後のｄ－アンフェタミンＴｍａｘを有する。
（ａ）複数の即時放出ビーズ（各即時放出ビーズが、不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含む）、（ｂ）各遅延放出ビーズがアンフェタミンコア及びアンフェタミンコア上に積層した遅延放出コーティングを含み、アンフェタミンコアが不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含み、且つ遅延放出コーティングが少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーを含む、複数の遅延放出ビーズ、ならびに（ｃ）複数の遅延持続放出ビーズ（各遅延持続放出ビーズがアンフェタミンコア、アンフェタミンコア上に積層した持続放出コーティング、及び持続放出コーティング上に積層した遅延放出コーティングを含み、アンフェタミンコアが不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含み、持続放出コーティングが少なくとも１つの持続放出ポリマーを含み、遅延放出コーティングが少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーを含む）を含む医薬組成物もまた提供され、医薬組成物が、空腹時ヒト対象への３０ｍｇ用量の医薬組成物の投与の約７．９時間後～約８．８時間後のｄ－アンフェタミンＴｍａｘを有する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
医薬組成物であって、
各即時放出ビーズが不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含む、複数の即時放出ビーズ、
各遅延放出ビーズが、アンフェタミンコア及び前記アンフェタミンコア上に積層した遅延放出コーティングを含み、前記アンフェタミンコアが不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含み、且つ前記遅延放出コーティングが少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーを含む、複数の遅延放出ビーズ、ならびに
各遅延持続放出ビーズが、アンフェタミンコア、前記アンフェタミンコア上に積層した持続放出コーティング、及び前記持続放出コーティング上に積層した遅延放出コーティングを含み、前記アンフェタミンコアが、不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含み、前記持続放出コーティングが少なくとも１つの持続放出ポリマーを含み、前記遅延放出コーティングが少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーを含む、複数の遅延持続放出ビーズを含み、
前記医薬組成物が、空腹時ヒト対象への３０ｍｇ用量の前記医薬組成物の投与の約７．９時間後～約８．８時間後のｄ－アンフェタミンＴ ｍａｘ を有する、前記医薬組成物。
（項目２）
前記少なくとも１つのアンフェタミン塩が、デキストロアンフェタミンスルファート、デキストロアンフェタミンサッカラート、アンフェタミンアスパルタート一水和物、アンフェタミンスルファート、またはそれらの混合物であり、前記少なくとも１つのアンフェタミン塩が、１２．５ｍｇ～７５ｍｇの量で存在する、項目１に記載の医薬組成物。
（項目３）
前記複数の遅延放出ビーズの前記遅延放出コーティングが、前記ビーズの約２０重量パーセント～約３５重量％パーセントのコーティングレベルで存在する、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記複数の遅延放出ビーズの前記遅延放出コーティングの前記少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーが、メタクリル酸及びエチルアクリラートのコポリマーである、項目１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目５）
前記複数の遅延持続放出ビーズの前記持続放出コーティングが、前記ビーズの約４重量パーセント～約１０重量パーセントのコーティングレベルで存在する、項目１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記複数の遅延持続放出ビーズの前記持続放出コーティングの前記少なくとも１つの持続放出ポリマーが、エチルセルロースである、項目１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記複数の遅延持続放出ビーズの前記遅延放出コーティングが、前記ビーズの約１５重量パーセント～約３０重量パーセントのコーティングレベルで存在する、項目１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目８）
前記複数の遅延持続放出ビーズの前記遅延放出コーティングの前記少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーが、メタクリル酸、メチルメタクリラート、及びメチルアクリラートのコポリマーである、項目１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目９）
前記複数の遅延放出ビーズの前記遅延放出コーティングが、前記ビーズの約２５重量パーセント～約３０重量パーセントのコーティングレベルで存在し、前記複数の遅延持続放出ビーズの前記持続放出コーティングが、前記ビーズの約５重量パーセント～約９重量パーセントのコーティングレベルで存在し、前記複数の遅延持続放出ビーズの前記遅延放出コーティングが、前記ビーズの約２０重量パーセント～約２５重量パーセントのコーティングレベルで存在する、項目１に記載の医薬組成物。
（項目１０）
前記複数の遅延放出ビーズの前記遅延放出コーティングの前記少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーが、メタクリル酸及びエチルアクリラートのコポリマーであり、前記複数の遅延持続放出ビーズの前記持続放出コーティングの前記少なくとも１つの持続放出ポリマーが、エチルセルロースであり、前記複数の遅延持続放出ビーズの前記遅延放出コーティングの前記少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーが、メタクリル酸、メチルメタクリラート、及びメチルアクリラートのコポリマーである、項目９に記載の医薬組成物。
（項目１１）
前記医薬組成物が、空腹時ヒト対象に３０ｍｇ用量の前記医薬組成物を投与した後に、約４１ｎｇ／ｍｌ～約４４ｎｇ／ｍＬのｄ－アンフェタミンＣ ｍａｘ 、及び約８８４ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約９３４ｎｇ・ｈ／ｍＬのｄ－アンフェタミンＡＵＣ ｉｎｆ を有する、項目１０に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記複数の即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、及び遅延持続放出ビーズが、カプセル剤に組み込まれる、項目１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１３）
前記複数の即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、及び遅延持続放出ビーズが、錠剤に組み込まれる、項目１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１４）
前記複数の即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、及び遅延持続放出ビーズのそれぞれが、前記少なくとも１つのアンフェタミン塩の３３．３重量％を占める、項目１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１５）
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置するための処置方法であって、前記方法が、項目１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
本開示の他の態様及び反復は、以下により詳細に説明される。
本開示は、長期間（すなわち、１４～１６時間）にわたり治療効果を提供する長時間作用型経口医薬組成物を提供する。多相薬物放出プロファイルは、消化管内の時間または生理学的ｐＨに基づいて薬物を放出するように設計された薬物送達システムに複数の別個の構成要素を含むことにより達成される。
（Ｉ）遅延持続放出医薬組成物
本開示の一態様は、遅延持続放出医薬組成物を提供する。
（ａ）組成物の構成成分
本明細書に開示の遅延持続放出医薬組成物は、不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含むアンフェタミンコア、アンフェタミンコア上に積層した持続放出コーティング、及び持続放出コーティング上に積層した遅延放出コーティングを含む。
（ｉ）アンフェタミンコア
アンフェタミンコアは、不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含む。
一般に、アンフェタミン塩は、デキストロアンフェタミンスルファート、デキストロアンフェタミンサッカラート、アンフェタミンアスパルタート一水和物、アンフェタミンスルファート、またはそれらの組み合わせであってよい。他のアンフェタミン及びアンフェタミン塩、例えば、アンフェタミン塩酸塩、アンフェタミン臭化水素などの他のアンフェタミン塩、アンフェタミン塩基、化学物質及びそのキラル誘導体、ならびに上述のもののいずれかの混合物が本明細書に開示の医薬組成物に含まれてもよい。一実施形態では、アンフェタミン塩は、デキストロアンフェタミンスルファート、デキストロアンフェタミンサッカラート、ｄ，ｌ－アンフェタミンアスパルタート一水和物、及びｄ，ｌ－アンフェタミンスルファートの混合物を含む。少なくとも１つのアンフェタミン塩の量は、医薬組成物の所望の用量に応じて変動し得、且つ変動するであろう。一般に、医薬組成物中に存在する少なくとも１つのアンフェタミン塩の量は、約１ｍｇ～約１００ｍｇの範囲であってよい。
不活性コアは、糖球または非パレイルシード／ビーズであってよい。不活性コアは、スクロース、ラクトース、デンプン、微結晶セルロース、またはそれらの組み合わせから構成されてもよい。特定の実施形態では、不活性コアは、スクロース及びコーンスターチの混合物を含んでもよい。不活性コアは、約５０ミクロン～約１５００ミクロンの範囲の直径を有してもよい。一部の実施形態では、不活性コアの直径は、１００ミクロン～約１０００ミクロン、または約２００ミクロン～約８００ミクロンの範囲であってよい。特定の実施形態では、不活性コアの直径は、約５００ミクロン～約６００ミクロンの範囲であってよい。
一部の実施形態では、少なくとも１つのアンフェタミン塩は、従来のコーティング方法を使用して不活性コア上に積層させてもよい。アンフェタミンの層は、組成物の約１０重量パーセント～約２５重量パーセントのコーティングレベルで存在してもよい。特定の実施形態では、アンフェタミン層のコーティングレベルは、組成物の約１８重量パーセントであってよい。アンフェタミン層はさらに、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはそれらの組み合わせなどの結合剤を含んでもよい。特定の実施形態では、アンフェタミン層はさらに、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含んでもよい。アンフェタミン層中の結合剤の量は、アンフェタミン層の約１５重量パーセント～約２５重量パーセントの範囲であってよい。一部の実施形態では、アンフェタミン層は、アンフェタミン層の約２０重量パーセントを占めてもよい。
他の実施形態では、少なくとも１つのアンフェタミン塩は、不活性材料及び少なくとも１つのアンフェタミン塩を含む混合物からマトリックス粒子を形成することにより、不活性コア内に組み込まれてもよい。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのアンフェタミン塩は、少なくとも１つのアンフェタミン塩を含む溶液に不活性コアを浸漬することにより、不活性コアに組み込まれてもよい。
（ｉｉ）持続放出コーティング
遅延持続放出医薬組成物は、アンフェタミンコアの上に積層する持続放出コーティングを含む。持続放出コーティングは、溶解度がｐＨに依存しない少なくとも１つの持続放出ポリマーを含む。一般に、持続放出ポリマーは、水不溶性または低水溶性ポリマーである。
好適な持続放出ポリマーの非限定例としては、アルキルアルコール、セルロースアセタート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートラテックス、セルロースアセタートプロピオナート、エチルセルロース、脂肪酸、脂肪酸エステル、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアセタート、ポリビニルピロリドン、トリメチルアンモニウムメチルメタクリラートクロリド、ワックス、共重合したエチルアクリラート／メチルメタクリラート、４級アンモニウム基を有する共重合したエチルアクリラート／メチルメタクリラート／メタクリル酸、４級アンモニウム基を有するエチルアクリラート／メチルメタクリラート／メタクリル酸エステル、及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、少なくとも１つの持続放出ポリマーは、エチルセルロース（ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）またはＥＴＨＯＣＥＬ（商標）という商品名で入手可能）であってよい。
持続放出コーティング層は、組成物の約５重量パーセント～約８重量パーセントのコーティングレベルで存在してもよい。種々の実施形態では、コーティングレベルは、組成物の約６重量パーセント～約７重量パーセントの範囲であってよい。一実施形態では、持続放出コーティングのコーティングレベルは、組成物の約６．５重量パーセントであってよい。
一般に、持続放出コーティング層は、アンフェタミンコアを完全に包囲またはカプセル化する。
（ｉｉｉ）遅延放出コーティング
本明細書に開示の遅延持続放出医薬組成物はさらに、持続放出コーティング上に積層した遅延放出コーティングを含む。一般に、遅延放出コーティングは、少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーを含む。
好適なｐＨ依存性腸溶性ポリマーの例としては、アミロースアセタートフタラート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートトリメリタート、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、共重合したメタクリル酸／メチルメタクリラート、共重合したメチルアクリラート／メチルメタクリラート／メタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、スチレンマレイン酸コポリマー、スチレンビニルピリジンコポリマー、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶ポリマーは、メタクリル酸、メチルメタクリラート、及びメチルアクリラートのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄという商品名で入手可能）であってよい。メタクリル酸、メチルメタクリラート、及びメチルアクリラートのコポリマーは、ｐＨ７．０を超えるｐＨ値で溶解を受ける。
遅延放出コーティング層は、組成物の約３０重量パーセント～約４５重量パーセントのコーティングレベルで存在してもよい。特定の実施形態では、遅延放出コーティングのコーティングレベルは、組成物の約３５重量パーセント～約４０重量パーセントの範囲であってよい。特定の実施形態では、遅延放出コーティングのコーティングレベルは、組成物の約３７．５重量パーセントであってよい。
遅延放出コーティング層はさらに、賦形剤を含んでもよい。一部の実施形態では、賦形剤は、ケイ酸マグネシウムまたはタルクであってよい。ケイ酸マグネシウムまたはタルクは、本明細書に開示の医薬組成物において、固化防止剤、充填剤、潤滑剤、または滑剤として機能し得る。
一般に、遅延放出コーティング層は、持続放出コーティング層を完全に包囲またはカプセル化する。
（ｉｖ）任意のフィルムコーティング
特定の実施形態では、アンフェタミンコア、持続放出コーティング層、及び／または遅延放出コーティング層はさらに、任意のフィルムコーティングでコーティングされてもよい。フィルムコーティングは、防湿、外観の向上、及び／または機械的完全性の向上を提供し得る。フィルムコーティングは、少なくとも１つのアンフェタミン塩の放出速度に影響を与えない。
フィルムコーティングは、当該技術分野で既知であり、例えば、一部は、ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）という商品名で市販される。通常は、フィルムコーティングは、少なくとも１つの水溶性ポリマー及び少なくとも１つの可塑剤を含む。好適なポリマーの非限定例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、セルロースアセタートフタラート、微結晶セルロース及びカラギーナン、アクリルポリマー、ポリビニルアルコール、メタクリル酸のアニオン性及びカチオン性ポリマー、メタクリラートのコポリマー、アクリラート及びメチルメタクリラートのコポリマー、エタクリタート及びメチルメタクリラートのコポリマー、ポリビニルアセタートフタラート、ならびにシェラックが挙げられる。好適な可塑剤の例としては、トリエチルシトラート（ＴＥＣ）、アセチルトリエチルシトラート（ＡＴＥＣ）、アセチルトリ－ｎ－ブチルシトラート（ＡＴＢＣ）、ジブチルセバケート、ジエチルフタラート、及びトリアセチンが挙げられるが、これらに限定されない。フィルムコーティングは任意に、着色剤、充填剤、着香剤、矯味剤、界面活性剤、粘着防止剤、及び／または消泡剤などの追加の薬剤を含んでもよい。これらの薬剤の好適な例は、当該技術分野で周知である。
（ｂ）組成物の特性
本明細書に開示の遅延持続放出医薬組成物は、少なくとも１つのアンフェタミン塩のｐＨ依存性及び持続放出を示す。少なくとも１つのアンフェタミン塩のｐＨ依存性放出は、７．０を超えるｐＨレベルで発生する。従って、ｐＨが約７．０～８．５の範囲である遠位胃腸管（すなわち、空腸、回腸、及び結腸）に組成物が入るまで、少なくとも１つのアンフェタミン塩の放出はない。放出が開始されると、少なくとも１つのアンフェタミン塩が、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、または約６時間の期間にわたって放出される。
一実施形態では、遅延持続放出医薬組成物は、ヒト対象への投与の約７．５時間後～約９時間後のｄ－アンフェタミンＴｍａｘを有する。一実施形態では、遅延持続放出医薬組成物は、ヒト対象への投与の約７．９時間後のｄ－アンフェタミンＴｍａｘを有する。一実施形態では、遅延持続放出医薬組成物は、ヒト対象への投与の約８．８時間後のｄ－アンフェタミンＴｍａｘを有する。
ＩＩ．３つのビーズ医薬組成物
本開示の別の態様は、複数の即時放出ビーズ、複数の遅延放出ビーズ、及び複数の遅延持続放出ビーズを含む医薬組成物を包含する。
（ａ）即時放出ビーズ
複数の即時放出ビーズのそれぞれは、不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含む。
一般に、アンフェタミン塩は、デキストロアンフェタミンスルファート、デキストロアンフェタミンサッカラート、アンフェタミンアスパルタート一水和物、アンフェタミンスルファート、またはそれらの組み合わせであってよい。他のアンフェタミン及びアンフェタミン塩、例えば、アンフェタミン塩酸塩、アンフェタミン臭化水素などの他のアンフェタミン塩、アンフェタミン塩基、化学物質及びそのキラル誘導体、ならびに上述のもののいずれかの混合物が本明細書に開示の医薬組成物に含まれてもよい。一実施形態では、アンフェタミン塩は、デキストロアンフェタミンスルファート、デキストロアンフェタミンサッカラート、ｄ，ｌ－アンフェタミンアスパルタート一水和物、及びｄ，ｌ－アンフェタミンスルファートの混合物を含む。
不活性コアは、糖球または非パレイルシード／ビーズであってよい。不活性コアは、スクロース、ラクトース、デンプン、微結晶セルロース、またはそれらの組み合わせから構成されてもよい。特定の実施形態では、不活性コアは、スクロース及びコーンスターチの混合物を含んでもよい。不活性コアは、約５０ミクロン～約１５００ミクロンの範囲の直径を有してもよい。一部の実施形態では、不活性コアの直径は、１００ミクロン～約１０００ミクロン、または約２００ミクロン～約８００ミクロンの範囲であってよい。特定の実施形態では、不活性コアの直径は、約５００ミクロン～約６００ミクロンの範囲であってよい。
一部の実施形態では、少なくとも１つのアンフェタミン塩は、従来のコーティング方法を使用して不活性コア上に積層させてもよい。アンフェタミンの層は、ビーズの約１０重量パーセント～約２５重量パーセントのコーティングレベルで存在してもよい。一実施形態では、アンフェタミン層のコーティングレベルは、ビーズの約１８重量パーセントであってよい。アンフェタミン層はさらに、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの組み合わせなどの結合剤を含んでもよい。特定の実施形態では、アンフェタミン層はさらに、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含んでもよい。アンフェタミン層中の結合剤の量は、アンフェタミン層の約１５重量パーセント～約２５重量パーセントの範囲であってよい。一部の実施形態では、アンフェタミン層は、約２０重量パーセントの結合剤を含んでもよい。
他の実施形態では、少なくとも１つのアンフェタミン塩は、不活性材料及び少なくとも１つのアンフェタミン塩を含む混合物から粒子を形成することにより、不活性コアに組み込まれてもよい。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのアンフェタミン塩は、少なくとも１つのアンフェタミン塩を含む溶液に不活性コアを浸漬することにより、不活性コアに組み込まれてもよい。
一部の実施形態では、アンフェタミンの層は、上記セクション（Ｉ）（ａ）（ｉｖ）に記載されるようにフィルムコーティングでコーティングされてもよい。
（ｂ）遅延放出ビーズ
複数の遅延放出ビーズのそれぞれは、アンフェタミンコア及びアンフェタミンコア上に積層した遅延放出コーティングを含む。
（ｉ）アンフェタミンコア
アンフェタミンコアは、不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含む。換言すれば、アンフェタミンコアは、基本的に即時放出ビーズであり、これは、上記セクション（ＩＩ）（ａ）に記載される。
（ｉｉ）遅延放出ビーズの遅延放出コーティング
アンフェタミンコア上に積層した遅延放出コーティングは、少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーを含む。好適なｐＨ依存性腸溶性ポリマーの例としては、アミロースアセタートフタラート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートトリメリタート、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合したメタクリル酸／アクリル酸エチルエステル、共重合したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、共重合したメタクリル酸／メチルメタクリラート、共重合したメチルアクリラート／メチルメタクリラート／メタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、スチレンマレイン酸コポリマー、スチレンビニルピリジンコポリマー、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーは、メタクリル酸、及びエチルアクリラートのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ－５５という商品名で入手可能）であってよい。メタクリル酸及びアクリル酸エチルのコポリマーは、ｐＨ５．５を超えるｐＨ値で溶解を受ける。
遅延放出ビーズの遅延放出コーティング層は、ビーズの約２０重量パーセント～約３５重量パーセントのコーティングレベルで存在してもよい。特定の実施形態では、遅延放出コーティングのコーティングレベルは、ビーズの約２５重量パーセント～約３０重量パーセントであってよい。特定の実施形態では、遅延放出コーティングのコーティングレベルは、ビーズの約２７重量パーセントであってよい。
遅延放出ビーズの遅延放出コーティング層はさらに、少なくとも１つの賦形剤を含んでもよい。一部の実施形態では、遅延放出コーティングはさらに、可塑剤を含んでもよい。好適な可塑剤の例としては、トリエチルシトラート（ＴＥＣ）、アセチルトリエチルシトラート（ＡＴＥＣ）、アセチルトリ－ｎ－ブチルシトラート（ＡＴＢＣ）、ジブチルセバケート、ジエチルフタラート、及びトリアセチンが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、遅延放出コーティングはさらに、ケイ酸マグネシウムまたはタルク（固化防止剤、充填剤、潤滑剤、または滑剤として機能する）を含んでもよい。一部の実施形態では、遅延放出コーティングはさらに、ＴＥＣ及びタルクを含んでもよい。
一般に、遅延放出コーティング層は、アンフェタミンコアを完全に包囲またはカプセル化する。
一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、基本的に上記セクション（Ｉ）（ａ）（ｉｖ）に記載されるようにフィルムコーティングでコーティングされてもよい。
（ｃ）遅延持続放出ビーズ
遅延持続放出ビーズのそれぞれは、アンフェタミンコア、アンフェタミンコアの上に積層した持続放出コーティング、及び持続放出コーティングの上に積層した遅延放出コーティングを含む。
（ｉ）アンフェタミンコア
アンフェタミンコアは、不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含む。換言すれば、アンフェタミンコアは、基本的に即時放出ビーズであり、これは、上記セクション（ＩＩ）（ａ）に記載される。
（ｉｉ）遅延持続放出ビーズの持続放出コーティング
持続放出コーティングは、溶解度がｐＨに依存しない少なくとも１つの持続放出ポリマーを含む。一般に、持続放出ポリマーは、水不溶性ポリマーまたは低水溶性ポリマーである。
好適な持続放出ポリマーの非限定例としては、アルキルアルコール、セルロースアセタート、セルロースアセタートブチラート、セルロースアセタートラテックス、セルロースアセタートプロピオナート、エチルセルロース、脂肪酸、脂肪酸エステル、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアセタート、ポリビニルピロリドン、トリメチルアンモニウムメチルメタクリラートクロリド、ワックス、共重合したエチルアクリラート／メチルメタクリラート、４級アンモニウム基を有する共重合したエチルアクリラート／メチルメタクリラート／メタクリル酸、４級アンモニウム基を有するエチルアクリラート／メチルメタクリラート／メタクリル酸エステル、及びそれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態では、持続放出ポリマーは、エチルセルロース（ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）またはＥＴＨＯＣＥＬ（商標）という商品名で入手可能）であってよい。
持続放出コーティング層は、ビーズの約４重量パーセント～約１０重量パーセントのコーティングレベルで存在してもよい。種々の実施形態では、持続放出コーティングのコーティングレベルは、ビーズの約５重量パーセント～約９重量パーセントであってよい。一実施形態では、持続放出コーティングのコーティングレベルは、ビーズの約６重量パーセントであってよい。別の実施形態では、持続放出コーティングのコーティングレベルは、ビーズの約８重量パーセントであってよい。
一般に、持続放出コーティング層は、アンフェタミンコアを完全に包囲またはカプセル化する。
一部の実施形態では、持続放出コーティングは、基本的に上記セクション（Ｉ）（ａ）（ｉｖ）に記載されるようにフィルムコーティングでコーティングされてもよい。
（ｉｉｉ）遅延持続放出ビーズの遅延放出コーティング
遅延持続放出ビーズの外層は、少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーを含む遅延放出コーティングを含む。
好適なｐＨ依存性腸溶性ポリマーの例としては、アミロースアセタートフタラート、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートスクシナート、セルロースアセタートトリメリタート、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、共重合したメタクリル酸／メチルメタクリラート、共重合したメチルアクリラート／メチルメタクリラート／メタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、スチレンマレイン酸コポリマー、スチレンビニルピリジンコポリマー、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶ポリマーは、メタクリル酸、メチルメタクリラート、及びメチルアクリラートのコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄという商品名で入手可能）であってよい。メタクリル酸、メチルメタクリラート、及びメチルアクリラートのコポリマーは、ｐＨ７．０を超えるｐＨ値で溶解を受ける。
遅延放出コーティング層は、ビーズの約１５重量パーセント～約３０重量パーセントのコーティングレベルで存在してもよい。特定の実施形態では、遅延放出コーティングのコーティングレベルは、ビーズの約２０重量パーセント～約２５重量パーセントの範囲であってよい。特定の実施形態では、遅延放出コーティングのコーティングレベルは、ビーズの約２２重量パーセントであってよい。
遅延放出コーティング層はさらに、賦形剤を含んでもよい。一部の実施形態では、賦形剤は、ケイ酸マグネシウムまたはタルクであってよい。ケイ酸マグネシウムまたはタルクは、本明細書に開示の医薬組成物において、固化防止剤、充填剤、潤滑剤、または滑剤として機能し得る。
一般に、遅延放出コーティング層は、持続放出コーティング層を完全に包囲またはカプセル化する。
一部の実施形態では、遅延放出コーティングは、基本的に上記セクション（Ｉ）（ａ）（ｉｖ）に記載されるようにフィルムコーティングでコーティングされてもよい。
（ｄ）剤形
複数の即時放出ビーズ、複数の遅延放出ビーズ、及び複数の遅延持続放出ビーズは、様々な剤形で製剤化されてもよい。一般に、剤形は、経口投与用である。一実施形態では、複数の即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、及び遅延持続放出ビーズは、カプセル剤に組み込まれてもよい。カプセル剤のシェルは、ゼラチン、加水分解デンプン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーを含んでもよい。他の実施形態では、複数の即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、及び遅延持続放出ビーズは、錠剤に組み込まれてもよい。錠剤は、圧縮されても、凝縮されても、成形されても、または積層させてもよい。そのような剤形は、医薬製剤の分野の当業者らに既知の、且つ関連するテキスト、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄｉｔｏｒ．“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２１ｓｔ ｅｄ．，２００６，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，及び“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，６６ｔｈ ｅｄ．，２０１４，ＰＤＲ Ｓｔａｆｆに記載される従来の方法を使用して調製されてもよい。
一般に、少なくとも１つのアンフェタミン塩の用量は、複数の即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、及び遅延持続放出ビーズに均等に分配される。つまり、複数の即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、及び遅延持続放出ビーズのそれぞれは、少なくとも１つのアンフェタミン塩の３３．３重量％を占める。
（ｅ）薬物動態特性
当該技術分野で周知の生物学的利用能の尺度は、血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）、濃度最大値（Ｃｍａｘ）、及びＣｍａｘまでの時間（すなわち、Ｔｍａｘ）を含む。例えば、上掲のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２００６を参照のこと。
ＡＵＣは、血漿濃度－時間曲線下面積の測定であり、薬剤の単回用量の投与後に吸収された薬物の量を表す。
Ｃｍａｘは、経口薬物投与後に達成される最大血漿濃度である。経口薬物投与は、（例えば、パルス投与製剤の投与後に）１つのＣｍａｘをもたらすが、１つの「ピーク血漿濃度」または「血漿濃度ピーク」を超えるものをもたらし得る。
Ｔｍａｘは、経口薬物投与後のＣｍａｘを達成するのに必要な時間量であり、薬物の吸収速度に関連している。
半減期（ｔ１／２）は、体内の薬物の濃度または量が半減するのに必要とされる時間である。
除去率（Ｋｅｌ）は、単位時間当たりに除去される薬物の割合である。
生物学的同等性は、類似の条件下の同じ用量で投与された時に、活性成分の利用可能性において有意に異なる吸収率及び吸収範囲がないことである。生物学的同等性は、例えば、ＡＵＣ及びＣｍａｘなどの薬物動態パラメーターにより測定することができる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、空腹時のヒト対象への３０ｍｇ用量の医薬組成物の投与の約７．９時間後～約８．８時間後のｄ－アンフェタミンＴｍａｘ、約４１ｎｇ／ｍｌ～約４４ｎｇ／ｍＬのｄ－アンフェタミンＣｍａｘ、約８８４ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約９３４ｎｇ・ｈ／ｍＬのｄ－アンフェタミンＡＵＣｉｎｆを有してもよい。ｔ１／２は、約１０．７～約１１．１時間の範囲であってよく、Ｋｅｌ（ｈ－１）は、約０．０６～約０．０８の範囲であってよい。
（ＩＩＩ）組成物の調製のためのプロセス
本明細書に開示の医薬組成物は、スプレーコーティング、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング、流動床コーティングなどの標準的なコーティングプロセスを使用して調製されてもよい。追加のガイダンスは、例えば、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｌｓｔｅｄ Ｐｒｅｓｓ，１９８５に見出すことができる。
定義
本発明またはその好ましい実施形態（複数可）の要素を導入する時、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、及び「該（ｓａｉｄ）」という冠詞は、要素のうちの１つ以上が存在することを意味することが意図される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包括的であることが意図され、提示された要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味する。
「約」という用語は、特に、所与の量に関して、プラスまたはマイナス５パーセントの偏差を包含することを意味する。
「腸溶性ポリマー」という用語は、本明細書ではポリマーを表すために使用され、その溶解性は一般に、胃での薬物の放出を防止するが、製剤が胃から排出された後の一部の段階で薬物の放出を可能にするように、ｐＨに依存する。
「持続放出ポリマー」という用語は、溶解度がｐＨに依存しないポリマーを指す。
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含まれる。実施例に開示された技術は、本発明の実施において十分に機能するために発明者らにより発見された技術を表すことを、当業者は理解すべきである。しかし、当業者らは、本開示に照らして、開示され、且つ依然として本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく同様または類似の結果を得る特定の実施形態において、多くの変更を行うことができ、それ故、記載の全ての事項が、限定的な意味ではなく例示として解釈されると理解すべきである。
実施例１：３つのビーズ製剤
即時放出（ＩＲ）ビーズ、遅延または徐放性（ＥＲ）ビーズ、及び遅延持続放出（ＤＳＲ）ビーズを含む３つのビーズ組成物のうちの２つの製剤（中速度、Ｍ、及び低速度、Ｓ）を調製した。各製剤の構成成分を以下の表１に示す。
Figure 0006990719000001
好適な溶媒中に適切な構成成分を混合することにより、コーティング分散液を調製し、分散液を適切なビーズに噴霧した。
実施例２：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ放出
ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出アッセイを使用して、且つ標準製剤（すなわち、Ａｄｄｅｒａｌｌ（登録商標）ＸＲ）のものと比較して、実施例１で調製された製剤のそれぞれからのアンフェタミンの放出を測定した。アッセイから０～２時間はｐＨ１．０、２～３時間はｐＨ６．０、及び３～１１時間はｐＨ７．２で、放出を測定した。溶解プロファイルを図１に示す。
実施例３：薬物動態研究
製剤Ｍ、製剤Ｓ、及び標準物質（すなわち、Ａｄｄｅｒａｌｌ（登録商標）ＸＲ＋ＩＲアンフェタミン）を含む３０ｍｇ強度のカプセル剤の薬物動態プロファイルを比較するため、空腹時ヒト薬物動態研究を行った。結果を表２及び３に示す。
Figure 0006990719000002
Figure 0006990719000003
本明細書に記載のコーティング手順を使用して調製された標準物質と製剤Ｍ及び製剤Ｓとの間に非常に類似する薬物動態プロファイルを見出した。全ての薬物動態パラメーターの９０％ＣＩは、８０～１２５％の範囲内であり、標準物質との生物学的同等性を示す。

Claims (15)

  1. 医薬組成物であって、
    各即時放出ビーズが不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含む、複数の即時放出ビーズ、
    各遅延放出ビーズが、アンフェタミンコア及び前記アンフェタミンコア上に積層した遅延放出コーティングを含み、前記アンフェタミンコアが不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含み、且つ前記遅延放出コーティングが少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーを含む、複数の遅延放出ビーズ、ならびに
    各遅延持続放出ビーズが、アンフェタミンコア、前記アンフェタミンコア上に積層した持続放出コーティング、及び前記持続放出コーティング上に積層した遅延放出コーティングを含み、前記アンフェタミンコアが、不活性コア上に積層した、または不活性コア内に組み込まれた少なくとも１つのアンフェタミン塩を含み、前記持続放出コーティングが少なくとも１つの持続放出ポリマーを含み、前記遅延放出コーティングが少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーを含む、複数の遅延持続放出ビーズを含み、
    前記医薬組成物が、空腹時ヒト対象への３０ｍｇ用量の前記医薬組成物の投与の約７．９時間後～約８．８時間後のｄ－アンフェタミンＴｍａｘを有する、前記医薬組成物。
  2. 前記少なくとも１つのアンフェタミン塩が、デキストロアンフェタミンスルファート、デキストロアンフェタミンサッカラート、アンフェタミンアスパルタート一水和物、アンフェタミンスルファート、またはそれらの混合物であり、前記少なくとも１つのアンフェタミン塩が、１２．５ｍｇ～７５ｍｇの量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記複数の遅延放出ビーズの前記遅延放出コーティングが、前記ビーズの約２０重量パーセント～約３５重量パーセントのコーティングレベルで存在する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 前記複数の遅延放出ビーズの前記遅延放出コーティングの前記少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーが、メタクリル酸及びエチルアクリラートのコポリマーである、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 前記複数の遅延持続放出ビーズの前記持続放出コーティングが、前記ビーズの約４重量パーセント～約１０重量パーセントのコーティングレベルで存在する、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 前記複数の遅延持続放出ビーズの前記持続放出コーティングの前記少なくとも１つの持続放出ポリマーが、エチルセルロースである、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 前記複数の遅延持続放出ビーズの前記遅延放出コーティングが、前記ビーズの約１５重量パーセント～約３０重量パーセントのコーティングレベルで存在する、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 前記複数の遅延持続放出ビーズの前記遅延放出コーティングの前記少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーが、メタクリル酸、メチルメタクリラート、及びメチルアクリラートのコポリマーである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 前記複数の遅延放出ビーズの前記遅延放出コーティングが、前記ビーズの約２５重量パーセント～約３０重量パーセントのコーティングレベルで存在し、前記複数の遅延持続放出ビーズの前記持続放出コーティングが、前記ビーズの約５重量パーセント～約９重量パーセントのコーティングレベルで存在し、前記複数の遅延持続放出ビーズの前記遅延放出コーティングが、前記ビーズの約２０重量パーセント～約２５重量パーセントのコーティングレベルで存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 前記複数の遅延放出ビーズの前記遅延放出コーティングの前記少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーが、メタクリル酸及びエチルアクリラートのコポリマーであり、前記複数の遅延持続放出ビーズの前記持続放出コーティングの前記少なくとも１つの持続放出ポリマーが、エチルセルロースであり、前記複数の遅延持続放出ビーズの前記遅延放出コーティングの前記少なくとも１つのｐＨ依存性腸溶性ポリマーが、メタクリル酸、メチルメタクリラート、及びメチルアクリラートのコポリマーである、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記医薬組成物が、空腹時ヒト対象に３０ｍｇ用量の前記医薬組成物を投与した後に、約４１ｎｇ／ｍｌ～約４４ｎｇ／ｍＬのｄ－アンフェタミンＣｍａｘ、及び約８８４ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約９３４ｎｇ・ｈ／ｍＬのｄ－アンフェタミンＡＵＣｉｎｆを有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記複数の即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、及び遅延持続放出ビーズが、カプセル剤に組み込まれる、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 前記複数の即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、及び遅延持続放出ビーズが、錠剤に組み込まれる、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 前記複数の即時放出ビーズ、遅延放出ビーズ、及び遅延持続放出ビーズのそれぞれが、前記少なくとも１つのアンフェタミン塩の３３．３重量％を占める、請求項１～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. それを必要とする患者における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置するための、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
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