ES2628886T3 - Formulaciones resistentes al abuso - Google Patents

Abstract

Una forma de dosificación oral (también llamada 'forma farmacéutica', 'forma de presentación' o 'medio de administración') de liberación sostenida, que comprende: una matriz, de manera que la matriz comprende un primer modificador de viscosidad en una cantidad de entre un 1% y un 10% en peso de la forma de dosificación; y unos gránulos revestidos (o 'gránulos recubiertos'), que comprenden: un gránulo, que contiene hidrocodona o una forma salina de esta en una cantidad de entre un 0,1% y un 90% en peso del gránulo, un primer formador de películas potente en una cantidad de entre un 1% y un 90% en peso del gránulo, y un segundo modificador de viscosidad en una cantidad de entre un 1% y un 90% en peso del gránulo, de manera que el gránulo no contiene ninguna grasa/cera, un revestimiento sobre el gránulo, de manera que el revestimiento está presente en una cantidad de entre un 20% y un 80% en peso del gránulo revestido, de manera que el revestimiento comprende un segundo formador de películas potente en una cantidad de entre un 10% y un 50% en peso del gránulo revestido, y una grasa/cera en una cantidad de entre un 10% y un 25% en peso del gránulo revestido, de manera que el primer y el segundo formadores de películas potentes se seleccionan, de forma independiente, de un grupo que se compone de: etilcelulosa; copolímero de metacrilato de amonio, tipo B; copolímero de metacrilato de amonio, tipo A; copolímero de aminometacrilato; una dispersión de copolímeros de acrilato de etilo y de metil metacrilato; copolímero de ácido metacrílico, tipo A; copolímero de ácido metacrílico, tipo B; y goma laca, y de manera que el primer y el segundo modificadores de viscosidad se seleccionan, de forma independiente, de un grupo que se compone de: alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, ácido poliacrílico reticulado, gelatina, pectinas, gomas, óxidos de polietileno, harina de Konjac, carragenano, goma xantana o mezclas de estos compuestos.

Description

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Formulaciones resistentes al abuso CAMPO TECNICO

Esta invencion esta relacionada con una forma de dosificacion oral de hidrocodona -de liberacion sostenida- que es adecuada para administrate en dos dosis diarias.

ANTECEDENTES

La hidrocodona se administra a los pacientes para paliar el dolor. En el caso de estos pacientes, tratar con el dolor de forma eficaz requiere mantener ciertos niveles sangufneos de hidrocodona a lo largo del dfa. Una manera de obtener unos niveles sangufneos -o niveles en sangre- aceptables, usada de forma habitual en la industria farmaceutica, es suministrar una dosis que contiene un nivel de medicamento mucho mas elevado que el necesario para obtener los niveles sangufneos deseados. Poco despues de la ingesta de los comprimidos, los niveles en sangre alcanzan el maximo (o Cmax) en un periodo de tiempo relativamente corto, a menudo horas despues de la ingesta (Tmax), y, a partir de entonces, a medida que el cuerpo utiliza, procesa y excreta el medicamento del sistema circulatorio, el nivel en sangre desciende. Si el Cmax alcanzado es lo suficientemente elevado, y el cuerpo limpia la sangre lo suficientemente despacio, puede que los niveles sangufneos no bajen a niveles subterapeuticos durante 412 horas o incluso mas. Sin embargo, con farmacos como la hidrocodona, este es un sistema de dosificacion poco practico e ineficaz. Ademas, el paciente corre el riesgo de que unos niveles iniciales tan elevados de principios activos puedan causarle efectos secundarios importantes.

Otro metodo de administrar hidrocodona incluye el uso de un mecanismo de liberacion prolongada. La liberacion prolongada puede obtenerse de muchas formas diferentes, y existen muchos perfiles diferentes de liberacion que pueden alcanzarse. Esta estrategia no solo puede reducir el numero de dosis que han de tomarse cada dfa; tambien puede evitar que alguien se vea expuesto a los efectos secundarios que pueden derivarse de unos niveles sangufneos iniciales innecesariamente altos.

Aquellas personas que pretenden abusar de la hidrocodona 'para colocarse' pueden sentirse frustradas por esta estrategia de liberacion prolongada y por otras estrategias de liberacion controlada. Estas estrategias pueden prevenir activamente que alguien alcance los elevados niveles de medicamento en sangre que pueden provocarle euforia u otros efectos fisiologicos que este buscando, pero que los pacientes normales considerarfan efectos secundarios poco recomendables o incluso peligrosos. Estos adictos a los medicamentos con receta medica han aprendido a sortear los mecanismos de liberacion controlada mediante diversos medios de abuso o uso excesivo, incluyendo la posibilidad de mascar los comprimidos de liberacion prolongada o de molerlos o aplastarlos utilizando una mano y un mortero para inyectarselos despues, o similares. Otra manera de sortear los revestimientos de liberacion controlada es tratar de disolver la forma de dosificacion (tambien llamada 'forma farmaceutica', 'forma de presentacion' o 'medio de administracion') en un disolvente como agua o etanol. Este ultimo puede resultar particularmente peligroso, ya que la hidrocodona no debe tomarse con alcohol. Dependiendo de la formulacion de liberacion prolongada, el etanol o el agua pueden funcionar como disolventes, disolviendo o erosionando la forma de dosificacion y eludiendo la liberacion controlada prevista. Asf, el adicto puede administrar el material resultante normalmente, oralmente o por medio de una jeringa.

Un abuso de este tipo puede tener consecuencias de mucho mayor alcance. Por ejemplo, los pacientes de cancer, los pacientes con dolores pre y postoperatorios, y los pacientes con dolores cronicos debidos a la artritis o a las lesiones de espalda necesitan disponer de medicamentos utiles (por ejemplo, la hidrocodona). Sin embargo, la posibilidad de abuso es un motivo de preocupacion constante para los reguladores y los cuerpos de seguridad, puesto que estos medicamentos con receta pueden obtenerse con mas facilidad que las sustancias ilfcitas realmente ilegales. Tambien existen los problemas sociales relacionados con el uso y el abuso de medicamentos, incluyendo los costes de atencion sanitaria, los costes de rehabilitacion, el aumento de las tasas criminales relacionado con el apoyo a los habitos de drogodependencia, y similares.

US 4,959,219 desvela unos revestimientos para partfculas individuales, con resina de intercambio ionico, compuestas de etilcelulosa y aceite de mafz o monogliceridos acetilados.

RESUMEN

La Invencion se define y se determina en las reivindicaciones anexas.

Se proporcionan unas formas de dosificacion oral de hidrocodona -de liberacion sostenida- que son adecuadas para administrarse dos veces al dfa. La forma de dosificacion incluye una matriz que tiene un primer modificador de viscosidad y unos granulos revestidos (o granulos recubiertos) que contienen hidrocodona o una forma salina de esta (por ejemplo, bitartrato de hidrocodona). En algunos casos, la forma de dosificacion, tal y como se describe en el presente texto, tiene un perfil de liberacion tal que, despues de 6 horas en 500 ml de acido

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hidroclorico de 0,1 N, se libera menos de alrededor de un 80% de hidrocodona. Ademas, la forma de dosificacion puede ser resistente al alcohol, resistente a la compresion o aplastamiento ('crush resistant', en ingles) y/o resistente a los efectos de la comida. Las formas de dosificacion que son resistentes a los efectos de la comida se describen con detalle mas adelante. Las formulaciones que son resistentes a los efectos de la comida tambien pueden describirse afirmando que tienen cambios maximos de Tmax de menos de 2 horas, 1,5 horas o 1 hora cuando la Tmax medida despues de haber comido se compara con la Tmax medida en ayunas. Una persona con conocimientos y habilidades comunes en este campo sabra que las formulaciones que son resistentes al alcohol, resistentes a la compresion o aplastamiento y/o resistentes a los efectos de la comida son mas seguras por lo general, ya que su seguridad no depende de la responsabilidad y observancia de un paciente.

En el presente texto se proporciona una forma de dosificacion oral de liberacion sostenida que es adecuada para administrarse dos veces al dfa, y que comprende: una matriz, de manera que la matriz comprende un primer modificador de viscosidad en una cantidad de entre un 1% y un 10% en peso de la forma de dosificacion; y unos granulos revestidos que comprenden (i) un granulo, que contiene hidrocodona o una forma salina de esta, como bitartrato de hidrocodona, en una cantidad de entre un 0,1% y un 90% en peso del granulo, un primer 'film former' (o 'formador de pelfculas') potente en una cantidad de entre un 1% y un 90% en peso del granulo, y un segundo modificador de viscosidad en una cantidad de entre un 1% y un 90% en peso del granulo, de manera que el granulo no contiene ninguna grasa/cera; y (ii) un revestimiento en el granulo, de manera que el revestimiento esta presente en una cantidad de entre un 20% y un 80% en peso del granulo revestido, de manera que el revestimiento comprende un segundo formador de pelfculas potente en una cantidad de entre un 10% y un 50% en peso del granulo revestido, y una grasa/cera en una cantidad de entre un 10% y un 25% en peso del granulo revestido. En algunas realizaciones, la liberacion de hidrocodona de la forma de dosificacion tras 6 horas es de menos de alrededor de un 80%. En algunas realizaciones, la liberacion de hidrocodona de la forma de dosificacion tras 10 horas es de menos de alrededor de un 85%.

En algunas realizaciones, el porcentaje de hidrocodona liberada despues de 2 horas en una solucion de 0,1 N de acido hidroclorico y 40% de alcohol no es mas de 10 puntos porcentuales mas alto que el porcentaje de hidrocodona liberada en una solucion de 0,1 N de acido hidroclorico en ausencia de alcohol. En algunas realizaciones, la liberacion de la hidrocodona de la forma de dosificacion 30 minutos despues de una modificacion oral simulada es de menos de alrededor de un 50%.

El primer modificador de viscosidad se escoge de un grupo que se compone de: alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, acido poliacrflico reticulado, gelatina, pectinas, gomas, oxidos de polietileno, harina de Konjac, carragenano, goma xantana o mezclas de estos compuestos. Por ejemplo, el primer modificador de viscosidad puede ser un polfmero gelificante. En algunas realizaciones, el polfmero gelificante se selecciona de un grupo que se compone de:

hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa. Por ejemplo, en algunos casos el polfmero gelificante puede ser hidroxipropilmetilcelulosa.

En algunas realizaciones, el primer modificador de viscosidad esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 5% y un 10% en peso de la forma de dosificacion. En algunas realizaciones, el primer modificador de viscosidad esta presente en una cantidad de alrededor de un 6% en peso de la forma de dosificacion. En algunas realizaciones, el primer modificador de viscosidad esta presente en una cantidad de alrededor de un 10% en peso de la forma de dosificacion.

Tal y como se describe en el presente texto, un granulo revestido comprende: un granulo que contiene hidrocodona o una forma salina de esta en una cantidad de entre un 0,1% y un 90% en peso del granulo, un primer formador de pelfculas potente en una cantidad de entre un 1% y un 90% en peso del granulo, un segundo modificador de viscosidad en una cantidad de entre un 1% y un 90% en peso del granulo, de manera que el granulo no contiene ninguna grasa/cera; y un revestimiento en el granulo, de manera que el revestimiento esta presente en una cantidad de entre un 20% y un 80% en peso del granulo revestido, y de manera que el revestimiento comprende un segundo formador de pelfculas potente en una cantidad de entre un 10% y un 50% en peso del granulo revestido, y una grasa/cera en una cantidad de entre un 10% y un 25% en peso del granulo revestido.

El primer y el segundo formadores de pelfculas potentes se seleccionan, de forma independiente, de un grupo que se compone de: etilcelulosa; copolfmero de metacrilato de amonio, tipo B; copolfmero de metacrilato de amonio, tipo A; copolfmero de aminometacrilato; una dispersion de copolfmeros de acrilato de etilo y de metil metacrilato; copolfmero de acido metacrflico, tipo A; copolfmero de acido metacrflico, tipo B; y goma laca. En algunas realizaciones, el primer y segundo formadores de pelfculas potentes son de etilcelulosa. En algunas realizaciones, el primer formador de pelfculas potente y el segundo formador de pelfculas potente son iguales.

En algunas realizaciones, el primer formador de pelfculas potente esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 80% en peso del granulo. Por ejemplo, el primer formador de pelfculas

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El segundo modificador de viscosidad se selecciona del mismo grupo que se ha descrito previamente en relacion con el primer modificador de viscosidad. El segundo modificador de viscosidad se selecciona de un grupo que se compone de: alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, acido poliacrflico reticulado, gelatina, pectinas, gomas, oxidos de polietileno, harina de Konjac, carragenano, goma xantana o mezclas de estos compuestos. En algunas realizaciones, el segundo modificador de viscosidad se selecciona de un grupo que se compone de: hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa y

carboximetilcelulosa. Por ejemplo, el segundo modificador de viscosidad puede ser hidroxipropilmetilcelulosa.

En algunas realizaciones, el segundo modificador de viscosidad esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 70% en peso del granulo. Por ejemplo, el segundo modificador de viscosidad puede estar presente en una cantidad de entre alrededor de un 15% y alrededor de un 40% en peso del granulo.

La grasa/cera puede seleccionarse de un grupo que se compone de: esteres grasos de glicerol, derivados de gliceridos grasos, ceras o alcoholes grasos. Por ejemplo, la grasa/cera puede seleccionarse de un grupo que se compone de: behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerol, macrogliceridos de estearoflo, cera de carnauba, cera de abejas, cera microcristalina y alcohol cetflico. En algunas realizaciones, la grasa/cera es behenato de glicerilo.

La grasa/cera esta presente en una cantidad de entre un 10% y un 25% en peso del granulo revestido. El granulo no contiene grasa/cera y el revestimiento del granulo contiene grasa/cera en una cantidad de entre un 10% y un 25% en peso del granulo revestido.

En algunas realizaciones, la sal hidrocodona es bitartrato de hidrocodona. En algunas realizaciones, la hidrocodona o una forma salina de esta esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 1% y alrededor de un 60% en peso del granulo. Por ejemplo, la hidrocodona o una forma salina de esta esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 5% y alrededor de un 35% en peso del granulo.

Los granulos estan revestidos o recubiertos y, en algunas realizaciones, el revestimiento esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 70% en peso del granulo revestido. Por ejemplo, el revestimiento puede estar presente en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 55% en peso del granulo revestido.

En algunas realizaciones, el granulo revestido contiene menos de alrededor de un 10% de agua en peso del granulo revestido. Por ejemplo, el granulo revestido contiene menos de alrededor de un 6% de agua en peso del granulo revestido.

La forma de dosificacion oral de liberacion sostenida que es adecuada para administrarse dos veces al dfa comprende: una matriz, de manera que la matriz comprende un primer modificador de viscosidad en una cantidad de entre un 1% y un 10% en peso de la forma de dosificacion; y unos granulos revestidos, de manera que los granulos revestidos comprenden: un granulo, que contiene hidrocodona o una forma salina de esta, en una cantidad de entre un 0,1% y un 90% en peso del granulo, un primer formador de pelfculas potente en una cantidad de entre un 1% y un 90% en peso del granulo, un segundo modificador de viscosidad en una cantidad de entre un 1% y un 90% en peso del granulo, de manera que el granulo no contiene ninguna grasa/cera; y un revestimiento en el granulo, de manera que el revestimiento esta presente en una cantidad de entre un 20% y un 80% en peso del granulo revestido, y de manera que el revestimiento comprende un segundo formador de pelfculas potente en una cantidad de entre un 10% y un 50% en peso del granulo revestido, y una grasa/cera en una cantidad de entre un 10% y un 25% en peso del granulo revestido.

En algunos casos, la forma de dosificacion puede comprender una matriz, de manera que la matriz comprende un primer modificador de viscosidad en una cantidad de entre un 1% y un 10, 20 o 30% en peso de la forma de dosificacion; y granulos revestidos, de manera que los granulos revestidos comprenden: un granulo que contiene hidrocodona o una forma salina de esta en una cantidad de entre alrededor de un 1% y alrededor de un 60% en peso del granulo, un primer formador de pelfculas potente en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 80% en peso del granulo, y un segundo modificador de viscosidad en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 70% en peso del granulo, y un revestimiento en el granulo, de manera que el revestimiento esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 70% en peso del granulo revestido, y de manera que el revestimiento contiene un segundo formador de pelfculas potente en una cantidad de entre un 10% y un 50% en peso del granulo revestido, y una grasa/cera en una cantidad de entre un 10% y un 25% en peso del granulo revestido.

En algunos casos, la forma de dosificacion puede comprender una matriz, de manera que la matriz comprende hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 1% y alrededor de un 10% en peso de la forma de dosificacion; y granulos revestidos, de manera que los granulos revestidos comprenden: un granulo

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que contiene hidrocodona en una cantidad de entre alrededor de un 5% y alrededor de un 35% en peso del granulo, etilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 40% y alrededor de un 70% en peso del granulo, hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 15% y alrededor de un 40% en peso del granulo; y un revestimiento en el granulo, de manera que el revestimiento esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 55% en peso del granulo revestido, y de manera que el revestimiento contiene etilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 50% en peso del granulo revestido, y behenato de glicerilo en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 25% en peso del granulo revestido.

La forma de dosificacion puede ser resistente a los efectos de la comida. La resistencia a los efectos de la comida se mide utilizando la metodologfa que se describe en el Ejemplo 4 del presente texto. Normalmente, la resistencia a la comida se identifica comparando los parametros farmacocineticos de los sujetos que estan en ayunas con los de los sujetos que han comido o se han alimentado (por ejemplo, han consumido una dieta estandar previamente a la administracion). En algunas situaciones, una dieta estandar puede ser una dieta alta en grasas (por ejemplo, alrededor de un 50% de las calorfas provienen de grasas), una dieta alta en carbohidratos o cualquier otra dieta estandar. Una forma de dosificacion que es resistente a los efectos de la comida mostrara un menor cambio porcentual (la diferencia entre los parametros farmacocineticos habiendo comido y en ayunas dividida por los parametros farmacocineticos en ayunas) en un determinado parametro farmacocinetico en comparacion con otra formulacion que es menos resistente a los efectos de la comida. Los parametros farmacocineticos que son utiles para comparar incluyen el Cmax y el Tmax. Uno o mas de estos parametros farmacocineticos pueden compararse en diversos momentos o puntos temporales. Por ejemplo, la formulacion que se describe y analiza en el Ejemplo 4, mas adelante, mostro un cambio porcentual del Tmax de un 25%. Este cambio en el Tmax puede compararse con el Ejemplo 5. Los datos del Ejemplo 5 mostraron un cambio porcentual en el Tmax de un 38%. Por lo tanto, la formulacion del Ejemplo 5 no era tan resistente a los efectos de la comida como la formulacion del Ejemplo 4. Cabe destacar que la matriz del Ejemplo 5 contenfa grasa/cera. En algunos ejemplos, las formulaciones resistentes a los efectos de la comida presentaran un cambio porcentual en el Tmax de menos de un 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% o 5%. Las formulaciones resistentes a los efectos de la comida tambien pueden proporcionar cambios porcentuales en el Cmax de menos de un 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% o 5%.

Ademas, en el presente texto se proporciona una forma de dosificacion que comprende: una matriz, de manera que la matriz contiene hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 1% y alrededor de un 10% en peso de la forma de dosificacion; y granulos revestidos, de manera que los granulos revestidos comprenden: un granulo que contiene hidrocodona en una cantidad de alrededor de un 27% en peso del granulo, etilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 40% y alrededor de un 70% en peso del granulo, e hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 15% y alrededor de un 40% en peso del granulo; y un revestimiento sobre el granulo, de manera que el revestimiento esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 55% en peso del granulo revestido, y de manera que el revestimiento se compone, principalmente, de etilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 50% en peso del granulo revestido, y de behenato de glicerilo en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 25% en peso del granulo revestido.

Ademas, en el presente texto se proporciona una forma de dosificacion que comprende: una matriz, de manera que la matriz contiene hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 1% y alrededor de un 10% en peso de la forma de dosificacion; y granulos revestidos, de manera que los granulos revestidos comprenden: un granulo que contiene hidrocodona en una cantidad de alrededor de un 9% en peso del granulo, etilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 40% y alrededor de un 70% en peso del granulo, e hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 15% y alrededor de un 40% en peso del granulo; y un revestimiento sobre el granulo, de manera que el revestimiento esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 55% en peso del granulo revestido, y de manera que el revestimiento se compone, principalmente, de etilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 50% en peso del granulo revestido, y de behenato de glicerilo en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 25% en peso del granulo revestido.

Ademas, en el presente texto se proporciona una forma de dosificacion que comprende: una matriz, de manera que la matriz contiene hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 5% y alrededor de un 10% en peso de la forma de dosificacion; y granulos revestidos, de manera que los granulos revestidos comprenden: un granulo que contiene hidrocodona en una cantidad de entre alrededor de un 5% y alrededor de un 35% en peso del granulo, etilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 40% y alrededor de un 70% en peso del granulo, e hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de alrededor de un 30% en peso del granulo; y un revestimiento sobre el granulo, de manera que el revestimiento esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 55% en peso del granulo revestido, y de manera que el revestimiento contiene etilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 40% en peso del granulo revestido, y behenato de glicerilo en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 25% en peso del granulo revestido.

Ademas, en el presente texto se proporciona una forma de dosificacion que comprende: una matriz, de manera que la matriz contiene hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 5% y alrededor de

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un 10% en peso de la forma de dosificacion; y granulos revestidos, de manera que los granulos revestidos comprenden: un granulo que contiene hidrocodona en una cantidad de entre alrededor de un 5% y alrededor de un 35% en peso del granulo, etilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 40% y alrededor de un 70% en peso del granulo, e hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de alrededor de un 30% en peso del granulo; y un revestimiento sobre el granulo, de manera que el revestimiento esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 55% en peso del granulo revestido, y de manera que el revestimiento se compone, principalmente, de etilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 40% en peso del granulo revestido, y de behenato de glicerilo en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 25% en peso del granulo revestido.

En algunas realizaciones, la liberacion de hidrocodona de una forma de dosificacion despues de 6 horas es de menos de alrededor de un 80% cuando se analiza en 500 ml de 0,1 N de acido hidroclorico usando un equipo de disolucion USP. En algunas realizaciones, el porcentaje de hidrocodona liberada despues de 2 horas en una solucion de 0,1 N de acido hidroclorico y 40% de alcohol no es mas de 10 puntos porcentuales mas alto que el porcentaje de hidrocodona liberada en una solucion de 0,1 N de acido hidroclorico en ausencia de alcohol. En algunas realizaciones, la liberacion de la hidrocodona de la forma de dosificacion 30 minutos despues de una modificacion oral simulada es de menos de alrededor de un 50%.

Los detalles de una o mas realizaciones de la invencion se explican y se describen por medio de las ilustraciones adjuntas y de la siguiente descripcion. Otros objetivos, caracterfsticas y ventajas de la invencion resultaran evidentes gracias a la descripcion y las ilustraciones y gracias a las reivindicaciones.

DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

La Figura 1 (FIG. 1) muestra un grafico de la 'Concentracion media (+a) de Plasma vs. los Perfiles de Tiempo' de la hidrocodona en voluntarios sanos a los que se administraron dosis unicas de comprimidos de 45 mg de hidrocodona ER ('Extended Release' o 'de liberacion prolongada') o comprimidos de 4 x 10 mg de hidrocodona IR ('Immediate Release' o 'de liberacion inmediata').

La Figura 2 muestra un grafico de la 'Concentracion media (+a) de Plasma vs. los Perfiles de Tiempo' de la hidrocodona en voluntarios sanos a los que se administraron dosis unicas de comprimidos de 15 mg de hidrocodona ER (ver Tabla 3 de los Ejemplos) en condiciones de ayunas o despues de haberse alimentado o con etanol.

DESCRIPCION DETALLADA

Se proporcionan formas de dosificacion oral de hidrocodona -de liberacion sostenida- que son adecuadas para administrarse dos veces al dfa. La forma de dosificacion incluye una matriz que tiene un primer modificador de viscosidad y granulos revestidos que contienen hidrocodona o una forma salina de esta (por ejemplo, bitartrato de hidrocodona). En algunos casos, la forma de dosificacion, tal y como se describe en el presente texto, tiene un perfil de liberacion tal que, despues de 6 horas en 500 ml de 0,1 N de acido hidroclorico, se libera menos de alrededor de un 80% de hidrocodona. Ademas, la forma de dosificacion puede ser resistente al alcohol y/o resistente a la compresion o aplastamiento.

El termino 'matriz' hace referencia a un sistema monolftico que comprende partfculas (por ejemplo, granulos coagulados) que contienen sustancias activas, de manera que dichas partfculas estan dispersas y atrapadas en un continuo de excipientes, esto es, las sustancias 'que conforman la matriz'; ver, por ejemplo, Colombo, P.; Santi, P.; Siepmann, J.; Colombo, G.; Sonvico, F.; Rossi, A.; Luca Strusi, O.; 2008; 'Swellable and Rigid Matrices: Controlled Release Matrices with Cellulose Ethers', en 'Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets', Volumen 2: 'Rational Design and Formulation'; tercera edicion; Augsburger, L. y Hoag, S. (editores); Informa Healthcare; Nueva York, Londres. Tal y como se explica con mas detalle en el presente texto, los granulos revestidos que contienen hidrocodona estan dispersos en una matriz.

En el presente texto se proporciona una forma de dosificacion oral de liberacion sostenida que incluye una matriz que comprende un primer modificador de viscosidad en una cantidad de entre un 1% y un 10% (por ejemplo, entre alrededor de un 5% y alrededor de un 10%, incluyendo alrededor de un 6% e incluyendo tambien alrededor de un 10%) en peso de la forma de dosificacion, y granulos revestidos que comprenden un granulo y un revestimiento sobre el granulo.

Las formas de dosificacion que se describen en el presente texto pueden tener un perfil de liberacion tal que la liberacion de hidrocodona de la forma de dosificacion despues de 6 horas es de menos de alrededor de un 80%. En algunas realizaciones, la liberacion de hidrocodona de la forma de dosificacion despues de 10 horas es de menos de alrededor de un 85%. La liberacion de hidrocodona se mide usando un equipo de disolucion USP numero 2 y 500 ml de una solucion de 0,1 N de acido hidroclorico como medio de disolucion.

La forma de dosificacion puede ser resistente al alcohol. La resistencia al alcohol se mide usando un equipo de disolucion USP numero 2 y 500 ml de una solucion de 0,1 N de acido hidroclorico (disolucion normal) o una

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solucion de 0,1 N de acido hidroclorico y un 40% de etanol (la concentracion de alcohol es de un 40% v/v; disolucion de liberacion abrupta de la dosis) como medio de disolucion. En el caso de una formulacion resistente al alcohol, como la que se describe en el presente texto, despues de 2 horas en una solucion de 0,1 N de acido hidroclorico y un 40% de etanol, el porcentaje de liberacion de la hidrocodona no es mas de 10 puntos porcentuales mas alto que el porcentaje de hidrocodona liberada en una solucion de 0,1 N de acido hidroclorico en ausencia de alcohol. Por ejemplo, si la forma de dosificacion libera un 20% de la hidrocodona en la solucion de 0,1 N de acido hidroclorico en ausencia de alcohol despues de 2 horas, entonces una forma de dosificacion resistente al alcohol, como la que se describe en el presente texto, no liberara mas de un 30% de la hidrocodona en una solucion que tenga 0,1 N de acido hidroclorico y un 40% de etanol.

En algunas realizaciones, una forma de dosificacion, como la que se describe aquf, puede ser resistente a la compresion o aplastamiento. La resistencia a la compresion se mide usando tecnicas disenadas para simular la manipulacion o modificacion oral. Estos metodos incluyen depositar un comprimido de la forma de dosificacion en un mortero de ceramica (13 cm de diametro). Despues, se usa una mano de mortero para aplicar fuerza verticalmente hacia abajo al comprimido, hasta que este se rompe. El comprimido roto se aplasta aun mas realizando un movimiento circular de 360° mientras se aplica fuerza hacia abajo. El movimiento de aplastamiento circular se repite once veces (doce movimientos en total). El polvo resultante se pasa a un recipiente de disolucion para medir la liberacion del medicamento 'in vitro'. El perfil de liberacion 'in vitro' de las muestras de comprimidos aplastados se obtiene en 500 ml de un medio de disolucion de 0,1 N de acido hidroclorico. Las muestras se agitan a 50 r.p.m. usando un equipo USP 2 (paletas) a 37° C. Despues de 30 minutos en el medio de disolucion, una forma de dosificacion resistente al aplastamiento presenta una liberacion de hidrocodona de la forma de dosificacion de menos de alrededor de un 50%.

Las formas de dosificacion que se describen en el presente texto presentan una o mas de las caracterfsticas previamente descritas, relacionadas con la liberacion prolongada y la resistencia a la modificacion.

Tal y como se describe en el presente texto, un primer modificador de viscosidad es un material que, al disolverse o dispersarse en una solucion o dispersion acuosa (por ejemplo, agua) en una concentracion de un 2% de p/p (tomando como referencia el material seco), forma una solucion/dispersion con una viscosidad de entre alrededor de 100 y alrededor de 200 000 Pas (por ejemplo, entre 4000 y 175 000 Pas, y entre 75 000 y 140 000 Pas) medida a 20° C (± 0,2° C) usando el metodo de analisis que se describe en la monograffa USP 33 sobre la hipromelosa. El primer modificador de viscosidad se selecciona de un grupo que se compone de alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, acido poliacrflico reticulado (por ejemplo, carbomeros o carbopoles), gelatina, pectinas, gomas (por ejemplo, goma arabiga, goma tragacanto, goma xantana y goma de guar), oxidos de polietileno, harina de Konjac, carragenano o mezclas de estos compuestos. En algunas realizaciones, el primer modificador de viscosidad es hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, el primer modificador de viscosidad es un polfmero gelificante. Los ejemplos incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa. En algunas realizaciones, el polfmero gelificante es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

Cuando la HPMC se usa en la forma de dosificacion, la HPMC puede tener diferentes ratios porcentuales de sustituciones de metil a hidroxipropilo que oscilan entre 30:0 en el tipo A; 29:8,5 en el tipo E; 28:5 en el tipo F y 22:8 en el tipo K (todos ellos estan disponibles de la mano de DOW Chemical Company, Midland, Michigan, EE UU) o cualquier otro polfmero de HPMC, disponibles de la mano de otros distribuidores como Aqualon.

Los granulos revestidos de las formas de dosificacion que se describen en el presente texto incluyen un granulo que contiene hidrocodona o una forma salina de esta, y un revestimiento sobre el granulo. El granulo revestido comprende un granulo que contiene hidrocodona o una forma salina de esta en una cantidad de entre un 0,1% y un 90% en peso del granulo, un primer formador de pelfculas potente en una cantidad de entre un 1% y un 90% en peso del granulo, y un segundo modificador de viscosidad en una cantidad de entre un 1% y un 90% en peso del granulo, de manera que el granulo no contiene grasa/cera; y un revestimiento sobre el granulo, de manera que el revestimiento esta presente en una cantidad de entre un 20% y un 80% en peso del granulo revestido, y de manera que el revestimiento comprende un segundo formador de pelfculas potente en una cantidad de entre un 10% y un 50% en peso del granulo revestido, y una grasa/cera en una cantidad de entre un 10% y un 25% en peso del granulo revestido.

La hidrocodona puede estar presente en la forma de dosificacion como compuesto neutro o como forma salina (por ejemplo, bitartrato de hidrocodona). Tal y como se utilizan en el presente texto, las referencias a la hidrocodona incluyen la hidrocodona y sus sales, especialmente el bitartrato de hidrocodona. Una persona versada en la materia sabra como preparar y seleccionar las formas salinas adecuadas, por ejemplo, tal y como se describe en 'Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use', de P. H. Stahl y C. G. Wermuth (Wiley-VCH 2002). En algunas realizaciones, la hidrocodona o una forma salina de esta esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 1% y alrededor de un 60% en peso del granulo. En algunas realizaciones, la hidrocodona o una forma salina de esta esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 1% y alrededor de un 50% en peso del granulo. En algunas realizaciones, la hidrocodona o una forma salina de esta esta presente en una cantidad de entre

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Un formador de pelfculas potente es un polfmero, que es al menos ligeramente soluble, preferiblemente, soluble en alcohol y, a lo sumo, ligeramente soluble en agua, y forma una pehcula seca de 76 pm (3-mil) con una fuerza de tension (o resistencia a la traccion) de no menos de 6895 Mpa (1000 lb/in) cuando se mide mediante un equipo de medicion de la fuerza de tension adecuado, como el analizador de texturas fabricado por Texture Technologies, Brookfield, Lloyd Instruments, EE UU, y similares. El primer y segundo formadores de pelfculas potentes se seleccionan de un grupo que se compone de: etilcelulosa; copohmero de metacrilato de amonio, tipo B (Eudragit RS); copohmero de metacrilato de amonio, tipo A (Eudragit RL); copohmero de aminometacrilato (Eudragit E); una dispersion de copolfmeros de acrilato de etilo y de metil metacrilato (Eudragit NE); copolfmero de acido metacnlico, tipo A (Eudragit L); copolfmero de acido metacnlico, tipo B (Eudragit S); y goma laca. En algunos casos, el primer formador de pehculas potente y el segundo formador de pelfculas potente son iguales.

En algunas realizaciones, el formador de pehculas potente es etilcelulosa (EC). La etilcelulosa es un polfmero inerte e hidrofobico y es basicamente insfpida, inodora, incolora, no calorica y fisiologicamente inerte. Existen muchos tipos de etilcelulosa que pueden usarse, siempre y cuando cumplan con los demas requisitos, como la solubilidad en alcohol, que se trata en el presente texto. La etilcelulosa utilizada puede tener un contenido etoxi diferente, como 48,0-49,5%, denominado 'de tipo N'; 49,6-51,5%, denominado 'de tipo T'; y 50,5-52,5%, denominado 'de tipo X'. Todos ellos estan disponibles gracias a Aqualon, Hercules Research Center, Wilmington, Delaware, EE UU.

La etilcelulosa utilizada puede tener diferentes pesos moleculares, incluyendo los polfmeros de EC de tipo N que forman una solucion de un 5% de p/p en tolueno:etanol (80:20), que tienen unos intervalos de viscosidad de 5,6-8,0 mPas (centipoises), denominado N7; 8,0-11 mPas, denominado N10; 12-16 mPas, denominado N14; 1824 mPas, denominado N22; 40-52 mPas, denominado N50; y 80-105 mPas, denominado N100. La etilcelulosa utilizada tambien puede tener diferentes grados de sustitucion de los grupos etoxi por cada unidad de anhidroglucosa, como 2,65-2,81, en el caso del tipo X. El tipo N tiene valores de 2,46-2,58.

En algunas realizaciones, el primer formador de pelfculas potente esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 80% en peso del granulo. Por ejemplo, el primer formador de pehculas potente puede estar presente en una cantidad de entre alrededor de un 40% y alrededor de un 70% en peso del granulo.

El segundo formador de pehculas potente esta presente en una cantidad de entre un 10% y un 50% en peso del granulo revestido. En algunos casos, el segundo formador de pelfculas potente puede estar presente en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 40% en peso del granulo revestido.

En algunas realizaciones, el segundo modificador de viscosidad es igual que el primer modificador de viscosidad utilizado en la matriz de la forma de dosificacion. En algunos casos, el segundo modificador de viscosidad es hidroxipropilmetilcelulosa. En algunas realizaciones, el segundo modificador de viscosidad esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 70% en peso del granulo. En algunas realizaciones, el segundo modificador de viscosidad esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 15% y alrededor de un 40% en peso del granulo, por ejemplo alrededor de un 30% en peso del granulo.

Tal y como se utiliza en el presente texto, normalmente una grasa/cera es hidrofobica y solida a temperatura ambiente (25° C). Las grasas son compuestos basados en acidos grasos que normalmente tienen un equilibrio hidrofflico/lipofflico (HLB) de alrededor de 6 o menos (por ejemplo, 4 o menos; 2 o menos), y tambien tienen un punto de fusion de al menos 30° C (por ejemplo, al menos 40° C; al menos 50° C). En una realizacion, la grasa tiene un HLB de alrededor de 6 o menos y un punto de fusion de al menos alrededor de 30° C. En otra realizacion, tiene un HLB de alrededor de 4 o menos y un punto de fusion de al menos alrededor de 40° C. En otra realizacion, la grasa tiene un HLB de alrededor de 2 o menos y un punto de fusion de al menos 50° C. Las grasas, incluyendo los acidos grasos y los esteres grasos, pueden ser sustituidas o no sustituidas, saturadas o insaturadas (no saturadas). En algunos casos, su(s) cadena(s) tiene(n) una longitud de al menos alrededor de 14. Los esteres grasos pueden contener grupos de acidos grasos ligados a alcoholes, glicoles o gliceroles. Respecto a estos ultimos, los gliceroles pueden ser gliceroles sustituidos mono-, di- y tri-grasos, o mezclas de estos compuestos. Tambien pueden usarse grasas/ceras tixotropicas.

Los ingredientes de grasas adecuados incluyen -pero no se limitan a- esteres grasos de glicerol, derivados de gliceridos grasos, ceras y alcoholes grasos como, por ejemplo, behenato de glicerilo (COMPRITOL®), palmitoestearato de glicerol (PRECIROL®) y macrogliceridos de estearoflo (GELUCIRE® 50/13). En algunas realizaciones, la grasa/cera es behenato de glicerilo.

Las ceras son muy complicadas y diffciles de clasificar. Ver Kirk-Othmer, 'Encyclopedia of Chemical Technology' (4a edicion, 1998), Vol. 25, pags. 614-26. A menudo cumplen con los criterios que se han descrito previamente en relacion con las grasas (por ejemplo, un HLB de alrededor de 6 o menos y un punto de fusion de al menos alrededor de 30° C, un HLB de alrededor de 4 o menos y un punto de fusion de al menos alrededor de 40° C,

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un HLB de alrededor de 2 o menos y un punto de fusion de al menos alrededor de 50° C), pero tambien pueden usarse ceras que no cumplen con estos criterios. Las ceras comprenden -pero no se limitan a- las ceras de insectos y animales, las ceras vegetales, las ceras minerales, las ceras de petroleo y las ceras sinteticas. Por ejemplo, la cera de abejas, la cera de carnauba, la cera de candelilla, la cera montana, la cera de uricuri, la cera de salvado de arroz, la cera de jojoba, la cera microcristalina, la cera de ester de cetilo, la cera emulsionante anionica, la cera emulsionante no ionica y la cera de parafina. En una realizacion, la grasa/cera es un ester de acido graso de glicerol. Por ejemplo, el ester de acido graso de glicerol puede ser behenato de glicerilo.

Las grasas/ceras que se usan de acuerdo con la presente invencion pueden tener una forma fundida o lfquida. Sin embargo, se ha descubierto que, incluso cuando se usan con una forma basicamente solida, no fundida, como en partfculas relativamente pequenas y a temperatura ambiente, pueden proporcionar algunas -si no todas- de las ventajas que proporcionan en su forma lfquida. Puede usarse cualquier tamano de partfcula que permita la formacion correcta de los granulos o del revestimiento y que proporcione las propiedades deseadas. La grasa/cera esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 25% en peso del granulo revestido. La grasa/cera esta presente en el revestimiento del granulo, pero no en el granulo.

En algunas realizaciones, el granulo revestido comprende menos de alrededor de un 10% de agua en peso del granulo revestido. Por ejemplo, el granulo revestido puede tener menos de alrededor de un 6% de agua en peso del granulo revestido. En algunos casos, los disolventes organicos pueden reemplazar al agua en el procesamiento de los granulos. Por ejemplo, puede usarse alcohol, como etanol, o acetona.

El termino 'revestimiento' pretende incluir un material que basicamente rodea los granulos y proporciona algunas funciones adicionales como -de manera no limitativa- el enmascaramiento del sabor, la estabilidad de almacenamiento, la disminucion de la reactividad, la liberacion controlada y/o la resistencia al abuso. En algunas realizaciones, el revestimiento esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 70% en peso del granulo revestido. Por ejemplo, el revestimiento puede estar presente en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 55% en peso del granulo revestido, incluyendo entre alrededor de un 35% y alrededor de un 50%, por ejemplo alrededor de un 40%.

En algunas realizaciones, la forma de dosificacion oral de liberacion sostenida que se describe en el presente texto comprende una matriz, de manera que la matriz contiene hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 1% y alrededor de un 10% en peso de la forma de dosificacion, por ejemplo, entre alrededor de un 5% y alrededor de un 10% en peso, incluyendo alrededor de un 6% en peso y alrededor de un 10% en peso de la forma de dosificacion; y granulos revestidos, de manera que los granulos revestidos comprenden: un granulo que contiene hidrocodona o una forma salina de esta en una cantidad de entre alrededor de un 1% y alrededor de un 60% en peso del granulo, por ejemplo, entre alrededor de un 5% y alrededor de un 35% en peso del granulo, etilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 80% en peso del granulo, por ejemplo, entre alrededor de un 40% y alrededor de un 70% en peso del granulo, hidroxipropilmetilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 70% en peso del granulo, por ejemplo, entre alrededor de un 15% y alrededor de un 40% en peso del granulo, incluyendo alrededor de un 30% en peso del granulo, de manera que el granulo no contiene una grasa/cera; y un revestimiento en el granulo, de manera que el revestimiento esta presente en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 70% en peso del granulo revestido, por ejemplo, en una cantidad de entre alrededor de un 30% y alrededor de un 55% en peso del granulo revestido, incluyendo entre alrededor de un 35% y alrededor de un 50%, por ejemplo alrededor de un 40%, y de manera que el revestimiento contiene etilcelulosa en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 50% en peso del granulo revestido, o de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 40% en peso del granulo revestido, y behenato de glicerilo en una cantidad de entre alrededor de un 10% y alrededor de un 25% en peso del granulo revestido.

Los granulos revestidos y las formas de dosificacion, tal y como se describen en el presente texto, pueden prepararse usando metodos que resultan conocidos para las personas expertas en este campo (ver, por ejemplo, la Publicacion de EE UU n° 2008/0311205). En general, la hidrocodona -o una forma salina de esta- se prepara en granulos ricos en polfmeros a los que se aplica un revestimiento polimerico. Posteriormente, a los granulos revestidos se les anade un primer modificador de viscosidad.

En algunas realizaciones, la forma de dosificacion tambien puede incluir al menos otro ingrediente o excipiente, ademas de la partfcula revestida o recubierta y el primer modificador de viscosidad de la matriz. El otro ingrediente o excipiente puede comprender -pero no se limita a- agentes para enmascarar el sabor, aglutinantes, rellenos, azucares, edulcorantes artificiales, polfmeros, agentes saborizantes, agentes colorantes, lubricantes, 'glidantes' (deslizantes), bioadhesivos o mucoadhesivos, surfactantes, tampones y disgregantes. La cantidad de uno o mas de estos ingredientes variara dependiendo de la cantidad de revestimiento, el tamano del granulo, la estructura de la forma de dosificacion, la forma de la forma de dosificacion, el numero de ingredientes utilizados, la mezcla particular de los ingredientes utilizados, el numero de formas de dosificacion que son necesarias para preparar una dosis, la cantidad de hidrocodona por dosis, y similares. Se contempla la posibilidad de que cualquier combinacion o cantidad pueda ser suficiente para producir una forma de dosificacion que tenga el perfil de liberacion y/o la resistencia a la modificacion que se han descrito.

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Los 'agentes para enmascarar el sabor' (o 'agentes enmascaradores del sabor') comprenden cualquier sustancia conocida que se usa en este campo para enmascarar los sabores. Los ejemplos incluyen Eudragit E-100, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma laca, zefna, carbomeros (carbopoles), grasas, ceras, mono-, di- y tri-gliceridos de glicerol, Compritol, Precirol, Gelucire, poloxameros, quitosanos modificados, carragenanos, trimetilato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolfmeros de acido metacrflico (incluyendo Eudragit L 100, S 100, L30D-55) y ftalato de polivinil acetato (PVAP). Los agentes enmascaradores del sabor pueden usarse en cantidades convencionales, por ejemplo, en una cantidad de entre alrededor de un 0% y alrededor de un 50% en peso de la forma de dosificacion entera (por ejemplo, entre alrededor de un 5% y alrededor de un 40% en peso de la forma de dosificacion entera; o entre alrededor de un 10% y alrededor de un 30% en peso de la forma de dosificacion entera).

Pueden usarse aglutinantes para anadir cohesion a los polvos y proporcionar la union necesaria para formar los granulos, que pueden comprimirse para crear duros comprimidos que tienen una fuerza mecanica aceptable, de manera que pueden soportar los posteriores procesos de tratamiento, transporte y manipulacion. Entre los ejemplos de aglutinantes se incluyen la acacia, el tragacanto, la gelatina, el almidon (tanto modificado como sin modificar), los materiales de celulosa como la metilcelulosa, la etilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxietilcelulosa y la carboximetilcelulosa de sodio, los acidos algfnicos y sus sales, el silicato de aluminio de magnesio, el polietilenglicol, la goma guar, los acidos polisacaridos, la bentonita, los azucares, los azucares invertidos y similares, las grasas, las ceras, la polivinilpirrolidona, el polimetacrilato y otros polfmeros con bases acrflicas y bases de vinilo. Los aglutinantes pueden usarse en cantidades convencionales, por ejemplo, en una cantidad de entre alrededor de un 0% y alrededor de un 50% en peso de la forma de dosificacion entera (por ejemplo, entre alrededor de un 2% y alrededor de un 10% en peso de la forma de dosificacion entera).

Los rellenos incluyen manitol, dextrosa, sorbitol, lactosa, sucrosa y carbonato de calcio. Los rellenos pueden usarse en cantidades convencionales, por ejemplo, en una cantidad de entre alrededor de un 0% y alrededor de un 90% en peso de la forma de dosificacion entera (por ejemplo, entre alrededor de un 10% y alrededor de un 50% en peso de la forma de dosificacion entera). En algunas realizaciones, el relleno puede ser un azucar (por ejemplo, azucar, alcoholes de azucar, cetosas, sacaridos, polisacaridos, oligosacaridos y similares), asf como celulosas o celulosas modificadas.

Los azucares tambien pueden incluir azucares de compresion directa y/o azucares de compresion indirecta. Los azucares de compresion indirecta incluyen -de manera no limitativa- dextrosa, manitol, sorbitol, trehalosa, lactosa y sucrosa. Normalmente, estos azucares existen como un azucar de compresion directa, esto es, un azucar que se ha modificado para aumentar su compresibilidad y/o flujo, o como un azucar de compresion indirecta, el cual no tiene la suficiente fluidez y/o compresibilidad como para que pueda usarse en procesamientos de alta velocidad y en prensas para multiples comprimidos sin algun tipo de potenciacion, como -de manera no limitativa- 'glidantes' para aumentar el flujo, granulados para aumentar el flujo y/o la compresibilidad, y similares. Si bien no es algo absoluto, a veces, al menos cerca de un 90% de las partfculas de un azucar de compresion indirecta son mas pequenas que alrededor de 200 micras y, mas preferiblemente, un 80% son mas pequenas que alrededor de 150 micras.

La cantidad total de azucar puede ser de entre un 0% y un 90% (por ejemplo, entre alrededor de un 5% y alrededor de un 75%; entre alrededor de un 10% y un 50%) en peso de la forma de dosificacion entera. Otros diluyentes y rellenos no carbohidratados que pueden usarse incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio dibasico deshidratado o anhidro, fosfato de tricalcio, carbonato de calcio, sulfato de calcio anhidro o hidratado, y lactato de calcio trihidratado. Los diluyentes y rellenos no carbohidratados pueden usarse en una cantidad de entre alrededor de un 0% y alrededor de un 90% (por ejemplo, entre alrededor de un 5% y alrededor de un 75%; entre alrededor de un 10% y alrededor de un 50%) en peso de la forma de dosificacion entera.

Los edulcorantes artificiales pueden incluir sacarina, aspartamo, sucralosa, neotame y potasio de acesulfame. Los edulcorantes artificiales pueden usarse en cantidades convencionales, por ejemplo, en una cantidad de entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 2% en peso de la forma de dosificacion entera.

Los agentes saborizantes pueden incluir aceites saborizantes sinteticos y sustancias aromaticas saborizantes y/o aceites naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas y demas, y combinaciones de estos compuestos. Por ejemplo, aceite de canela, aceite de gaulteria, aceite de menta, aceite de clavero, aceite de laurel, aceite de anfs, eucalipto, aceite de tomillo, aceite de hojas de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Los siguientes compuestos tambien son utiles como agentes saborizantes: vainilla, aceite cftrico (incluyendo limon, naranja, platano, uva, lima y pomelo) y esencias de frutas (incluyendo manzana, pera, melocoton, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, pina, albaricoque y demas).

Los agentes saborizantes pueden usarse en cantidades convencionales, por ejemplo, en una cantidad de entre alrededor de un 0,01% y alrededor de un 3% en peso de la forma de dosificacion (por ejemplo, entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 2,5% en peso de la forma de dosificacion; o entre alrededor de un 0,25% y alrededor de un 2% en peso de la forma de dosificacion).

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Los agentes colorantes pueden incluir dioxido de titanio, oxidos de hierro como oxido de hierro rojo u oxido de hierro amarillo, y tintes o colorantes aptos para usarse con la comida, como los que se conocen como tintes FD&C, y agentes colorantes naturales como extracto de piel de uva, polvo de remolacha roja, beta-caroteno, achiote, carmfn, curcuma y pimenton. Los agentes colorantes pueden usarse en cantidades convencionales, por ejemplo, en una cantidad de entre alrededor de un 0,001% y alrededor de un 1% en peso de la forma de dosificacion entera.

Los lubricantes pueden incluir lubricantes intrfnsecos o extrfnsecos. Los lubricantes intrfnsecos pueden incluir magnesio, calcio, sales de zinc de acido estearico, aceites vegetales hidrogenados y parcialmente hidrogenados, grasas animales, polietilenglicol, monoestearato de polioxietileno, talco, aceites minerales ligeros, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, oxido de magnesio y similares. Los lubricantes pueden usarse en cantidades convencionales, por ejemplo, en una cantidad de entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 5% en peso de la forma de dosificacion (por ejemplo, entre alrededor de un 0,25% y alrededor de un 2,5%; o entre alrededor de un 0,5% y alrededor de un 2%). Algunos de los compuestos que se denominan lubricantes tambien pueden denominarse grasas/ceras, pero los lubricantes normalmente se usan en las formulaciones en concentraciones mas bajas que las grasas/ceras y los lubricantes se usan, normalmente, para facilitar el procesamiento o tratamiento, no para proporcionar una funcionalidad.

Los surfactantes pueden incluir -de manera no limitativa- diversos grados de los siguientes productos comerciales: Arlacel®, Tween®, Capmul®, Centrophase®, Cremophor®, Labrafac®, Labrafil®, Labrasol®, Myverol®, Tagat® y cualquier alcohol no toxico de cadenas cortas y medias. Los surfactantes pueden usarse en cantidades convencionales, por ejemplo, en una cantidad de entre alrededor de un 0,01% y alrededor de un 5% en peso de la forma de dosificacion (por ejemplo, en una cantidad de entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 2%).

Los 'buffers' (tambien llamados 'tampones' o 'amortiguadores') pueden incluir cualquier acido debil o cualquier base debil, o, preferiblemente, cualquier sistema amortiguador que no sea perjudicial para la mucosa gastrointestinal. Estos incluyen -pero no se limitan a- carbonato de sodio, carbonato de potasio, fosfato de hidrogeno disodico, fosfato de dihidrogeno sodico, y las sales de potasio equivalentes. Los tampones pueden usarse en cantidades convencionales, por ejemplo, en una cantidad de entre alrededor de un 0,1% y alrededor de un 10% en peso de la forma de dosificacion (por ejemplo, entre alrededor de un 1% y alrededor de un 5%).

La forma de dosificacion tambien puede contener cantidades menores de sustancias no toxicas como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitano, trietanolamina, oleato de trietanolamina, lauril sulfato de sodio, sulfosuccinato de sodio dioctilo y esteres de acidos grasos de sorbitano de polioxietileno.

Tal y como se utiliza en el presente texto, una 'forma de dosificacion' (tambien llamada 'forma farmaceutica', 'forma de presentacion' o 'medio de administracion') es un comprimido, capsula, comprimido oblongo ('caplet'), bolsita, polvo u otro solido conocido que se usa para administrar medicinas, farmacos o medicamentos de forma oral. Normalmente, esta hecha de una mezcla, tal y como se define en el presente texto, y normalmente tiene una forma (como, por ejemplo, la de un comprimido) disenada para que sea usada y administrada por un medico o un paciente.

Las formas de dosificacion pueden proporcionarse en una gama de formas y tamanos diferentes. En algunas realizaciones, la forma de dosificacion tiene un tamano que permite su administracion oral y proporciona una cantidad terapeutica de hidrocodona. Normalmente, estas formas de dosificacion tienen menos de 3,8 cm (1,5 pulgadas) en cualquier direccion; mas preferiblemente, tienen menos de 2,54 cm (1 pulgada) y, mas preferiblemente, tienen menos de 1,9 cm (0,75 pulgadas).

Las formas -o estructuras- posibles incluyen -pero no se limitan a- una forma redonda con dos caras planas o convexas, una forma de capsula ('caplet'), una forma de diamante, una forma triangular, rectangular, hexagonal o pentagonal, una forma de corazon, o comprimidos con formas de animales como conejos, elefantes, etc. Las formas de dosificacion pueden tener cualquier forma -estructura- o tamano, pero, preferiblemente, tienen una forma o tamano pensados para evitar el aplastamiento o el abuso -o uso excesivo-.

Las formas de dosificacion, especialmente los comprimidos, tambien pueden estar recubiertas o revestidas para mejorar su aspecto y apariencia, y tambien para evitar el aplastamiento o el abuso.

Las formas de dosificacion se preparan para que sean adecuadas para administrarse dos veces al dfa. La cantidad de hidrocodona presente en la forma de dosificacion puede variar desde alrededor de 10 mg hasta alrededor de 90 mg (por ejemplo, 15 mg, 30 mg o 45 mg). La forma de dosificacion puede usarse para tratar dolores persistentes, de moderados a severos, en pacientes que requieren un alivio para el dolor de forma continua y constante durante largos periodos de tiempo.

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En algunas realizaciones, el comprimido puede tener una dureza de entre 20 y 200 newtons.

Los comprimidos pueden fabricarse mediante compresion directa, granulacion humeda, granulacion seca seguida de un proceso de revestimiento, y compresion del comprimido, o por medio de cualquier otra tecnica de fabricacion de comprimidos. Ver, por ejemplo, las Patentes de EE UU nos 5 178 878, 5 223 264 y 6 024 981.

En los Ejemplos que se ofrecen a continuacion, el bitartrato de hidrocodona incluye un 9,1% de agua de cristalizacion.

EJEMPLOS

Ejemplo comparativo n° 1: Formas de Dosificacion que incluyen GRASA/CERA en el Nucleo, en el Revestimiento, y en el Revestimiento y el Nucleo

Tabla 1

Granulos sin Revestimiento

Material

% p/p

Bitartrato de hidrocodona

27,00

Hidroxipropilmetilcelulosa (K100M)

20,00

Etilcelulosa

43,00

Compritol (behenato de glicerilo)

10,00

Granulos con Revestimiento

Material

% p/p

Granulos sin revestimiento

80,00

Etilcelulosa

13,33

Compritol (behenato de glicerilo)

6,67

Forma de Dosificacion

Materiales

% p/p

Granulos con revestimiento

41,86

Bitartrato de hidrocodona

2,25

Monohidrato de lactosa

45,39

Hidroxipropilmetilcelulosa (K100M)

10,00

Estearato de magnesio

0,50

Los granulos se produjeron en una granuladora de alto cizallamiento en la que el bitartrato de hidrocodona, la hidroxipropilmetilcelulosa, el Compritol y una parte de la etilcelulosa se mezclaron en seco durante 2 minutos.

5

10

15

20

25

30

Despues, se anadio lentamente una solucion hidroetanolica de un 10% (30:70) de la etilcelulosa restante, manteniendo la velocidad del propulsor y de las cuchillas en unos valores preseleccionados para proporcionar asf una fuerza de cizalla suficiente para la formacion y el desarrollo de los granulos. Se siguio anadiendo solucion hasta que se alcanzo el porcentaje de etilcelulosa que se ha mencionado previamente. Despues, los granulos se trituraron en un molino de impacto y por ultimo se secaron.

Posteriormente, los granulos sin revestimiento se recubrieron en un lecho fluidizado por pulverizacion inferior usando una suspension alcoholica (15%) de una mezcla de etilcelulosa/Compritol (2:1) para producir un revestimiento de un 20% en peso de los granulos revestidos. Los granulos revestidos se mezclaron con monohidrato de lactosa, bitartrato de hidrocodona e hidroxipropilmetilcelulosa en un mezclador por difusion. Se anadio estearato de magnesio y la mezcla se combino aun mas. La cantidad de granulos revestidos que se incluyen en un comprimido se basa en el contenido de hidrocodona real del granulo revestido; no se basa en el contenido teorico. Despues, la mezcla procesada se comprimio en una prensa de comprimidos giratoria para producir los comprimidos. Los comprimidos redondos de 0,95 cm (3/8 de pulgada) pesaban 400 mg y tenfan una dureza media de 95 N.

Esta preparacion de los comprimidos tambien se describe en la Tabla 2. La Tabla 2 tambien contiene descripciones de numerosas preparaciones adicionales (a las que se hace referencia mediante el numero de Lote) y los correspondientes resultados obtenidos en las pruebas realizadas para analizar la resistencia al aplastamiento o compresion y la resistencia al alcohol.

Las formulaciones o preparaciones de la Tabla 2 que contienen agentes colorantes se prepararon anadiendo el agente colorante a la matriz antes de la compresion, de este modo: los granulos revestidos se mezclaron con el colorante, con monohidrato de lactosa y con hidroxipropilmetilcelulosa en un mezclador por difusion. Se anadio estearato de magnesio y la mezcla se combino aun mas. La cantidad de granulos revestidos que se incluyen en un comprimido se basa en el contenido de hidrocodona real del granulo revestido; no se basa en el contenido teorico. Despues, la mezcla procesada se comprimio en una prensa de comprimidos giratoria para producir los comprimidos. En algunos ejemplos, el agente colorante se mezclo previamente con la lactosa, se desaglomero, se cribo y, despues, se mezclo con los demas ingredientes antes de la compresion.

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 N %R1 10N %R1 2N %R0 .5C %R 2E %R2 N

Ejemplo Comparativo 4422-14 45 mg

Granulos: HPMC 20,0%, EC 43,0%, Compritol 10,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 20% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos redondos, 95 N, 400 mg, 3/8'': 100%. Bitartrato de Hidrocod ona 2,25%, Granulos revestidos 41,86%, Lactosa 45,39%, HPMC 10,00%, Estearato de Magnesio 0,5% Promedio de Dureza del Comprim i do: 95 N 12 73 95 101 81 28 36

Ejemplo Comparativo 4422-16 45 mg

Granulos: HPMC 20,0%, EC 43,0%, Compritol 10,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 30% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos redondos, 73 N, 400 mg, 3/8'': 100%. Bitartrato de Hidrocod ona 2,25%, Granulos revestidos 47,62%, Lactosa 39,63%, HPMC 10,00%, Estearato de Magnesio 0,5% Promedio de Dureza del Comprim i do: 73 N 8 51 72 80 55 24 22

Ejemplo Comparativo 4422-18 45 mg

Granulos: HPMC 20,0%, EC 43,0%, Compritol 10,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 20% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos redondos, 85 N, 400 mg, 3/8'': Granulos sin revestimiento 8,30%, Granulos revestidos 41,86%, Lactosa 39,34%, HPMC 10,00%, Estearato de Magnesio 0,5% Promedio de Dureza del Comprim i do: 85 N 10 67 85 91 81 28 33

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 N %R1 10N %R1 2N %R0 .5C %R 2E %R2 N

Ejemplo Comparativo 4422-20 45 mg

Granulos: HPMC 20,0%, EC 43,0%, Compritol 10,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 30% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos redondos, 67 N, 400 mg, 3/8'': Granulos sin revestimiento 8,3 0%, Granulos revestidos 47,62%, Lactosa 33,58%, HPMC 10,00%, Estearato de Magnesio 0,5% Promedio de Dureza del Comprimid o: 67 N 8 48 69 76 53 24 21

Ejemplo Comparativo 4422-22 45 mg

Granulos: HPMC 20,0%, EC 43,0%, Compritol 10,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 20% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos redondos, 87 N, 400 mg, 3/8'': Bitartrato de Hidrocodona 2,25%, Granulos revestidos 43,06%, Lactosa 44,19%, HPMC 10,00%, Estearato de Magnesio 0,5% Promedio de Dureza del Comprimid o: 87 N 14 73 91 96 84 31 39

Ejemplo Comparativo 4422-44 45 mg

Granulos: HPMC 20,0%, EC 43,0%, Compritol 10,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 20% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos redondos, 66 N, 400 mg, 3/8'': Granulos revestidos 53,83%, Lactosa 35,67%, HPMC 10,00%, Estearato de Magnesio 0,5% Promedio de Dureza del Comprimid o: 66 N 12 71 91 97 84 28 37

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 N %R1 10N %R1 2N %R0 .5C %R 2E %R2 N

Ejemplo Comparativo 4422-46 45 mg

Granulos: HPMC 20,0%, EC 43,0%, Compritol 10,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 30% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos redondos, 53 N, 400 mg, 3/8'': Granulos revestidos 58,60%, Lactosa 30,91%, HPMC 10,00%, Estearato de Magnesio 0,5% Promedio de Dureza del Comprimido : 53 N 7 55 76 84 62 27 23

Ejemplo Comparativo 4422-48 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 20% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos redondos, 86 N, 400 mg, 3/8'': 100%. Bitartrato de Hidrocodona 2,25%, Granulos revestidos 44,12%, Lactosa 43,13%, HPMC 10,00%, Estearato de Magnesio 0,5% Promedio de Dureza del Comprimido : 86 N 14 71 90 96 85 28 38

4422-50 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 30% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos redondos, 73 N, 400 mg, 3/8'': 100%. Bitartrato de Hidrocodona 2,25%, Granulos revestidos 49,45%, Lactosa 37,80%, HPMC 10,00%, Estearato de Magnesio 0,5% Promedio de Dureza del Comprimido : 73 N 10 63 81 86 69 27 31

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 N %R1 10N %R1 2N %R0 .5C %R 2E %R2 N

Ejemplo Comparativo 4422-52 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 20% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos redondos, 70 N, 400 mg, 3/8'': Granulos revestidos 55,15%, Lactosa 34,35%, HPMC 10,00%, Estearato de Magnesio 0,5% Promedio de Dureza del Comprim i do: 70 N 15 71 88 92 87 26 39

4422-54 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 30% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos redondos, 51 N, 400 mg, 3/8'': Granulos revestidos 61,81%, Lactosa 27,69%, HPMC 10,00%, Estearato de Magnesio 0,5% Promedio de Dureza del Comprimido: 51 N 8 60 79 84 56 27 27

Ejemplo Comparativo 4422-56 15 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 20% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos redondos, 126 N, 40 0 mg, 3/8'': 100%. Bitartrato de Hidrocodona 0,72%, Granulos revestidos 17,60%, Lactosa 71,62%, HPMC 9,58%, Estearato de Magnesio 0,48% Promedio de Dureza del Comprim i do: 126 N 18 80 97 101 96 38 47

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 N %R1 10N %R1 2N %R0 .5C %R 2E %R2 N

Ejemplo Comparativo 4422-58 15 mg

Granulos: HPMC 20,0%, EC 43,0% , Compritol 10,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 30% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos redondos, 111 N, 400 mq, 3/8'': Granulos revestidos 19,53%, Lactosa 69,97%, HPMC 10,00%, Estearato de Maqnesio 0,5% Promedio de Dureza del Comprimido: 111 N 14 70 96 96 72 37 35

4422-68 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0% , Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 30% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 95 N, 575 mq: Granulos revestidos 44,22%, Lactosa 43,78%, HPMC 10,00%, Estearato de Maqnesio 2,00% Promedio de Dureza del Comprimido: 95 N 9 59 80 85 59 25 26

4422-70 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0% , Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 40% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 88 N, 575 mq: Granulos revestidos 49,53%, Lactosa 38,47%, HPMC 10,00%, Estearato de Maqnesio 2,00% Promedio de Dureza del Comprimido: 88 N 4 49 72 80 36 23 17

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 N %R1 10N %R1 2N %R0 .5C %R 2E %R2 N

4422-76 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 40% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 123 N, 575 mq: Granulos revestido s 49,53%, Lactosa 43,97%, HPMC 6,00%, Estearato de Maqnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 123 N 5 58 80 87 42 24 21

4422-78 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 40% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 139 N, 575 mq: Granulos revestido s 49,53%, Lactosa 47,97%, HPMC 2,00%, Estearato de Maqnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 139 N 9 74 86 88 41 29 35

4422-89 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 40% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 112 N, 575 mq: Granulos revestido s 49,53%, Lactosa 39,97%, HPMC K100LV 10,00%, Estearato de Maqnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 112 N 6 69 87 90 49 25 26

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 N %R1 10N %R1 2N %R0 .5C %R 2E %R2 N

4422-91 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 50% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Caps ula, 118 N, 575 ma: Granulos revestidos 51,83%, Lactosa 41,67%, HPMC 6,00%, Estearato de Magnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 118 N 7 42 58 64 41 21 19

4422-93 15 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 50% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos Redondos, 106 N, 400 ma, 3/8'': Granulos revestidos 24,83%, Lactosa 64,67%, HPMC 10,00%, Estearato de Magnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 106 N 6 38 53 58 47 25 18

4422-95 15 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 50% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos Redondos, 120 N, 400 ma, 3/8'': Granulos revestidos 24,83%, Lactosa 68,67%, HPMC 6,00%, Estearato de Magnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 120 N 10 50 62 67 49 36 27

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 N %R1 10N %R1 2N %R0 .5C %R 2E %R2 N

4601-1 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0% , Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 35% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 139 N, 575 mq: Granulos revestidos 46,86%, Lactosa 46,64%, HPMC 6,00%, Estearato de Maqnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimid o: 139 N 9 71 90 95 63 28 34

4601-3 15 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0% , Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 50% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 164 N, 575 mq: Granulos revestidos 17,28%, Lactosa 51,22%, Celulosa microcristalina 25,00, HPMC 6,00% , Estearato de Maqnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimid o: 164 N 21 62 72 76 56 53 40

4601-16 15 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0% , Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 45% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 164 N, 575 mq: Granulos revestidos 18,37%, Lactosa 71,13%, HPMC 10,00%, Estearato de Maqnesio 0,5 0% Promedio de Dureza del Comprimid o: 164 N 6 64 85 90 53 37 25

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 N %R1 10N %R1 2N %R0 .5C %R 2E %R2 N

4601-18 15 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 40% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 161 N, 575 ma: Granulos revestidos 16,72%, Lactosa 72,78%, HPMC 10,00%, Estearato de Magnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 161 N 7 61 82 88 50 39 25

4601-20 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 45% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 137 N, 575 ma: Granulos revestidos 55,11%, Lactosa 38,29%, HPMC 6,00%, Oxido de Hierro rojo 0,1%, Estearato de Maanesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 137 N 4 51 75 82 31 23 16

4601-22 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 40% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 117 N, 575 ma: Granulos revestidos 50,17%, Lactosa 43,23%, HPMC 6,00%, Oxido de Hierro rojo 0,10%, Estearato de Maanesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 117 N 5 51 74 82 36 25 18

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 N %R1 10N %R1 2N %R0 .5C %R 2E %R2 N

4601-82 15 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 61,0%, Bitartrato de Hidrocodona 9,0% 42,5% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 126 N, 575 ma: Granulos revestidos 54,35%, Lactosa 39,15%, HPMC 6,00%, Estearato de Magnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 126 N 7 64 81 85 46 26 29

4601-84 15 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 61,0%, Bitartrato de Hidrocodona 9,0% 42,5% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 125 N, 575 ma: Granulos revestidos 54,35%, Lactosa 35,15%, HPMC 10,00%, Estearato de Magnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 125 N 5 55 74 79 41 22 23

4828-49* 15 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 61,0%, Bitartrato de Hidrocodona 9,0% 42,5% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 137 N, 575 ma: Granulos revestidos 54,35%, Lactosa 35,05%, HPMC 10,00%, Oxido de Hierro rojo 0,1%, Estearato de Magnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 137 N 4 51 71 77 44 21 19

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 N %R1 10N %R1 2N %R0 .5C %R 2E %R2 N

4828-53* 15 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 42,5% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 192 N, 575 ma: Granulos revestidos 17,28%, Lactosa 72,12%, HPMC 10,00%, Oxido de Hierro rojo 0,1%, Estearato de Maanesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 192 N 5 67 89 94 49 35 27

4828-56* 30 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 42,5% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 151 N, 575 ma: Granulos revestidos 34,55%, Lactosa 58,85%, HPMC 6,00%, Oxido de Hierro amarillo 0,1%, Estearato de Maanesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 151 N 7 76 94 97 41 35 35

200904 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 50% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 68 N, 575 ma: Granulos revestidos 57,97%, Lactosa 35,53%, HPMC 6,00%, Estearato de Magnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 68 N 3 40 63 70 18 20 11

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 N %R1 10N %R1 2N %R0 .5C %R 2E %R2 N

200905 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 42,5% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 87 N, 575 mq: Granulos revestidos 50,49%, Lactosa 43,01%, HPMC 6,00%, Estearato de Maqnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 87 N 4 55 80 86 32 24 18

200906 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 35% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 101 N, 575 mq: Granulos revestidos 44,47%, Lactosa 49,03%, HPMC 6,00%, Estearato de Maqnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 101 N 8 68 88 93 57 27 31

200922* 15 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 61,0%, Bitartrato de Hidrocodona 9,0% 42,5% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 95 N, 575 mq: Granulos revestidos 50,17%, Lactosa 39,23%, HPMC 10,00%, Oxido de Hierro rojo 0,1%, Estearato de Maqnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 95 N 5 41 60 66 30 20 15

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 N %R1 10N %R1 2N %R0 .5C %R 2E %R2 N

200923* 15 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 42,5% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 139 N, 575 mq: Granulos revestidos 16,83%, Lactosa 72,57%, HPMC 10,00%, Oxido de Hierro rojo 0,1%, Estearato de Maqnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 139 N 5 56 76 82 48 34 21

C56593 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 42,5% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 68 N, 575 mq: Granulos revestidos 50,49%, Lactosa 43,01%, HPMC 6,00%, Estearato de Maqnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 68 N 6 44 63 70 29 26 18

C63778 15 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 40% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 575 mq: Granulos revestidos 16,10%, Lactosa 73,30%, HPMC 10,00%, Oxido de Hierro rojo 0,01%, Estearato de Maqnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 203 N 9 67 87 93 41 25 31

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 N %R1 10N %R1 2N %R0 .5C %R 2E %R2 N

C63780 30 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 40% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 575 ma: Granulos revestidos 32,21%, Lactosa 57,19%, HPMC 10,00%, Oxido de Hierro amarillo 0,01%, Estearato de Maanesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 164 N 7 59 81 89 32 22 25

C63784 45 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 40% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 575 ma: Granulos revestidos 48,31%, Lactosa 45,19%, HPMC 6,00%, Estearato de Magnesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 113 N 8 60 79 85 25 21 28

C63781 60 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 40% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) Comprimidos con forma de Capsula, 1150 ma: Granulos revestidos 32,21%, Lactosa 61,19%, HPMC 6,00%, FD&C azul #2 'aluminum lake' ('laca de aluminio') 0,10%, Estearato de Maanesio 0,50% Promedio de Dureza del Comprimido: 239 N 13 59 76 82 28 22 32

LOTE#

Descripcion del Comprimido %R0, 5 N %R6 %R1 %R1 %R0 %R %R2

N 10N 2N .5C 2E N

C63786 90 mg

Granulos: HPMC 30,0%, EC 43,0%, Bitartrato de Hidrocodona 27,0% 40% de Revestimiento: 15% EC/Compritol (2:1) 8 49 67 75 22 18 24

Comprimidos con forma de Capsula, 1150 mg: Granulos revestidos 48,31%, Lactosa 44,99%, HPMC 6,00%, FD&C azul #2 'aluminum lake' ('laca de aluminio') 0,1%, Oxido de Hierro amarillo 0,10%, Estearato de Magnesio 0,50%

Promedio de Dureza del Comprimido: 203 N

%R0.5 = porcentaje de liberacion en 0,5 horas en condiciones normales (por ejemplo, sin someter a aplastamiento ni exponer a etanol); %R6N = porcentaje de liberacion en 6 horas en condiciones normales (por ejemplo, sin someter a aplastamiento ni exponer a etanol); %R10N = porcentaje de liberacion en 10 horas en condiciones normales (por ejemplo, sin someter a aplastamiento ni exponer a etanol); %R12N = porcentaje de liberacion en 12 horas en condiciones normales (por ejemplo, sin someter a aplastamiento ni exponer a etanol); %R0.5C = porcentaje de liberacion en 0,5 horas en condiciones que incluyen someter a aplastamiento; %R2E = porcentaje de liberacion en 2 horas en condiciones que incluyen la exposicion a etanol; %R2N = porcentaje de liberacion en 2 horas en condiciones normales (por ejemplo, sin someter a aplastamiento ni exponer a etanol).

* En el caso de estas preparaciones, el proceso de mezclado se realizo de la siguiente manera: se mezclaron colorante y monohidrato de lactosa en un mezclador por difusion, se desaglomeraron usando un molino de cribado con un propulsor giratorio y se volvieron a mezclar en un mezclador por difusion. Despues, esta premezcla (o mezcla previa) se mezclo con granulos revestidos e hidroxipropilmetilcelulosa en una licuadora por difusion. Se anadio estearato de magnesio y la mezcla se mezclo o licuo aun mas.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Ejemplo 2: Tasas de disolucion y resistencia a la modificacion

Se analizo una disolucion en 0,1 N de acido hidroclorico, y en 0,1 N de acido hidroclorico y 40% de alcohol (v/v), y tambien se analizo la manipulacion o modificacion oral simulada de diversas formulaciones que se desvelan en el presente texto. Los comprimidos se analizaron usando un equipo de disolucion USP numero 2 y 500 ml de una solucion de 0,1 N de acido hidroclorico (disolucion normal) o una solucion de un 40% de etanol (disolucion de liberacion abrupta de la dosis) como medio de disolucion. A menos que se especifique lo contrario, las alfcuotas se extrajeron despues de 60, 120, 240, 480, 720, 960, 1200 y 1440 minutos removiendo y mezclando en la prueba de disolucion normal, y despues de 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 y 360 minutos en el caso de la disolucion de liberacion abrupta de la dosis. Se analizo la hidrocodona de las muestras usando una HPLC.

El estudio de la manipulacion oral simulada se realizo moliendo o aplastando los comprimidos utilizando morteros de ceramica y manos de mortero. Se deposita un comprimido en un mortero de ceramica (13 cm de diametro). Despues, se usa una mano de mortero para aplicar fuerza verticalmente hacia abajo al comprimido, hasta que este se rompe. El comprimido roto se aplasta aun mas realizando un movimiento circular de 360° mientras se aplica fuerza hacia abajo. El movimiento de aplastamiento circular se repite once veces (doce movimientos en total). El polvo resultante se pasa a un recipiente de disolucion para facilitar la liberacion del medicamento 'in vitro'. El perfil de liberacion 'in vitro' de las muestras de comprimidos aplastados se obtiene en 500 ml de un medio de disolucion de 0,1 N de acido hidroclorico. Las muestras se agitan a 50 r.p.m. usando un equipo USP 2 (paletas) a 37° C. Estas condiciones 'in vitro' son las mismas que se emplean en el test de disolucion 'in vitro' que se ha descrito previamente. A menos que se especifique lo contrario, las alfcuotas se retiran despues de 15, 30, 45, 60 y 120 minutos de mezclado y se analiza su hidrocodona usando una HPLC.

Los resultados de los experimentos previos se detallan en la Tabla 2. Una persona con conocimientos y habilidades comunes en este campo sabra que el nivel de resistencia al aplastamiento que muestra una formulacion particular depende de la composicion de dicha formulacion. Para comparar la resistencia al aplastamiento relativa entre dos formulaciones o preparaciones, puede compararse la diferencia en el porcentaje de liberacion que una primera formulacion muestra en un determinado punto temporal con respecto a una segunda formulacion; por ejemplo, con relacion a la Tabla 2, la formulacion (1) mostro una tasa de liberacion de un 81% 0,5 horas despues del aplastamiento, y la formulacion (2) mostro una tasa de liberacion de un 55% 0,5 horas despues del aplastamiento. Al comparar estas dos formulaciones, puede afirmarse que la formulacion (2) tiene un 26% mas de resistencia al aplastamiento o compresion (es decir, la diferencia entre el porcentaje liberado por la formulacion (1) 0,5 horas despues del aplastamiento y el porcentaje liberado por la formulacion (2) 0,5 horas despues del aplastamiento). Tambien puede afirmarse que la formulacion (2) tiene una resistencia al aplastamiento un 20% o un 25% mejor.

Ejemplo 3: Estudio Farmacocinetico (Estudio PK)

Se trata de un estudio cruzado, de Fase 1, en un unico centro, aleatorizado, abierto y de 4 periodos que se realizo con voluntarios masculinos y femeninos sanos para describir la farmacocinetica de 3 prototipos de un comprimido de 45 mg de bitartrato de hidrocodona -de liberacion prolongada o ER- (Tratamientos A, B y C) y de un comprimido de bitartrato de hidrocodona/acetaminofeno -de liberacion inmediata o IR- que esta disponible comercialmente (Tratamiento D).

Se asigno a los sujetos (n=40) aleatoriamente una de estas cuatro secuencias de tratamiento: ABCD, BCDA, CDAB o DABC, de manera que A era un comprimido 'ER' ('de liberacion prolongada') de 45 mg de bitartrato de hidrocodona preparado de acuerdo con un ejemplo que tenia granulos revestidos con un 35% de nivel de revestimiento; B era un comprimido ER de 45 mg de bitartrato de hidrocodona preparado de acuerdo con el LOTE 200905, que se muestra en negrita en la Tabla 2 (granulos revestidos con un 42,5% de nivel de revestimiento); C era un comprimido ER de 45 mg de bitartrato de hidrocodona preparado de acuerdo con un ejemplo que tenia granulos revestidos con un 50% de nivel de revestimiento; y D era un comprimido 'IR' ('de liberacion inmediata') de bitartrato de hidrocodona/acetaminofeno (10 mg/325 mg) -NORCO, disponible comercialmente- que se administro cada 6 horas hasta consumir 4 comprimidos.

La hidrocodona se administro a los sujetos en ayunas. Los sujetos debfan recibir cada tratamiento durante el estudio, con un mfnimo de 5 dfas de periodo de descanso o 'lavado' ('washout', en ingles) entre las sesiones de dosificacion. Los sujetos tambien recibieron un comprimido de 50 mg de naltrexona para bloquear los efectos opioides aproximadamente 15 horas y 3 horas antes y aproximadamente 9 horas y 21 horas despues de la administracion de los farmacos del estudio en cada periodo de tratamiento. Las muestras de sangre venosa se recogieron por medio de una venopuncion o de un cateter permanente inmediatamente antes de la administracion de hidrocodona, y durante las 72 horas siguientes a la dosificacion, con el objetivo de describir la farmacocinetica de la hidrocodona y la hidromorfona (un metabolito activo). Las muestras se recogieron inmediatamente antes y 15, 30 y 45 minutos, y 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60 y 72 horas despues de la administracion de los Tratamientos A, B y C. En el caso del Tratamiento D, las muestras se recogieron inmediatamente antes y 15, 30 y 45 minutos, y 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 7,25, 7,5, 12, 13, 13,25, 13,5, 18, 18,25, 18,5, 18,75, 19, 19,25, 19,5, 19,75, 20, 20,25, 20,5, 21, 21,5, 22, 23, 24, 30, 36, 48, 60 y 72 horas despues de la primera administracion de los farmacos.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Las concentraciones de hidrocodona e hidromorfona se determinaron en muestras de plasma humano usando un metodo validado de cromatograffa liquida de alto rendimiento con deteccion espectrometrica de masas en tandem (LC-MS/MS).

Los resultados del estudio se muestran a continuacion en la Figura 1 y en la Tabla 3.

Tabla 3

Parametros Farmacocineticos medios (desviacion estandar) de Hidrocodona en Voluntarios sanos a los que se administraron Dosis unicas de 45 mg de Hidrocodona ER o 4 x 10 mg de Hidrocodona IR

Dosis

Cmax (ng/mL) Tmax (horas) AUCO-inf (ngh/ml) T1/2 (horas)

Media ± Desviacion Estandar Mediana (intevalo) Media ± Desviacion Estandar Media ± Desviacion Estandar

45 mg, ER

49,2 ± 13,6 5,9 (5,0 - 8,0) 640±187 11,7 ± 4,5

35% de Revestimiento

45 mg, ER

32,6 ± 7,7 8,0 (5,0 - 11,9) 600±165 11,4 ± 3,4

42,5% de Revestimiento

45 mg, ER

28,4 ± 7,5 8,0 (5,0 - 11,9) 578±188 11,3 ± 4,0

50% de Revestimiento

4 x 10 mg, IR

37,3 ± 8,8 1,0 (0,5 - 4,0) 581 ±167 9,1 ± 4,0

Ejemplo 4: Efectos del alcohol y de la comida sobre los parametros farmacocineticos (PK)

Se realizo un estudio cruzado, de Fase 1, en un unico centro, aleatorizado, abierto y de 5 periodos para describir la farmacocinetica del bitartrato de hidrocodona despues de la administracion de comprimidos de 15 mg de bitartrato de hidrocodona de liberacion prolongada (de acuerdo con el Lote 200923, que se muestra en la Tabla 2 anterior; granulos revestidos con un nivel de revestimiento de un 42,5%) con agua en estado de ayunas, con agua en estado alimentado, y con diversas cantidades de alcohol (4%, 20% y 40%; v/v) en estado de ayunas.

Se asigno a los sujetos aleatoriamente una de estas cinco secuencias de tratamiento: ABCDE, BCDEA, CDEAB, DEABC o EABCD. Los tratamientos se describen a continuacion en la Tabla 4.

Tabla 4

Tratamiento

Metodo de administraci on

A

Con 240 mL de agua en estado de ayunas

B

Con 240 mL de agua en estado alimentado

C

Con 240 mL de etanol a un 4% (v/v) en estado de ayunas

D

Con 240 mL de etanol a un 20% (v/v) en estado de ayunas

E

Con 240 mL de etanol a un 40% (v/v) en estado de ayunas

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Todos los sujetos comenzaron el ayuno aproximadamente a las 22:00 de la noche anterior a la administracion de farmacos del estudio. Los sujetos que recibieron los tratamientos A, C, D y E siguieron con el ayuno durante 4 horas despues de la administracion en cada periodo de administracion. Los sujetos que recibieron el tratamiento B ayunaron hasta aproximadamente 30 minutos antes de la administracion de los farmacos del estudio, momento en el que se les proporciono un desayuno estandar con alto contenido en grasas, y despues prosiguieron con el ayuno hasta un mfnimo de 4 horas despues de la administracion de los farmacos del estudio.

Hubo un mfnimo de 5 dfas de descanso o 'lavado' ('washout') entre las sucesivas administraciones de los farmacos del estudio. Los sujetos recibieron cada uno de los 5 tratamientos una vez. Los sujetos recibieron un comprimido de 50 mg de hidrocloruro de naltrexona con 240 mL de agua para bloquear los receptores opioides, y minimizar los episodios negativos relacionados con los opioides, aproximadamente 15 horas y 3 horas antes de cada administracion de los farmacos del estudio, y aproximadamente 9 horas y 21 horas despues de cada administracion de los farmacos del estudio.

Para cada uno de los 5 periodos de tratamiento, las muestras de sangre venosa utilizadas para los analisis farmacocineticos se recogieron inmediatamente antes (aproximadamente en 5 minutos) de cada administracion de los farmacos del estudio, y 15, 30 y 45 minutos, y 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,25, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60 y 72 horas despues de cada administracion de los farmacos del estudio. Las concentraciones de hidrocodona e hidromorfona se determinaron en muestras de plasma humano usando un metodo validado de cromatograffa lfquida de alto rendimiento con deteccion espectrometrica de masas en tandem (LC-MS/MS).

Tabla 5

Parametros Farmacocineticos medios (± desviacion estandar) de Hidrocodona en Voluntarios sanos a los que se administraron Dosis unicas de Comprimidos de 15 mg de Hidrocodona ER, en un estado en ayunas o en un estado alimentado o con etanol. La Figura 2 muestra un grafico de los datos de esta Tabla.

Dosis

Cmax (ng/mL) Media ± Desviacion Estandar Tmax (horas) Mediana (intevalo) AUCO-inf (ngh/ml) Media ± Desviacion Estandar T1/2 (horas) Media ± Desviacion Estandar

15 mg, ER Estado en ayunas

12,8 ± 3,2 8,0 (5,0 - 10,0) 198,2 ± 53,8 10,8 ± 5,3

15 mg, ER Estado alimentado

19,0 ± 4,7 6,0 (3,0 - 10,0) 216,7 ± 51,4 8,6 ± 3,6

15 mg, ER 4% de Etanol

13,6 ± 3,6 8,0 (5,0 - 12,0) 214,3 ± 53,2 9,9 ± 3,9

15 mg, ER 20% de Etanol

14,0 ± 3,9 8,0 (4,0 - 10,0) 228,2 ± 63,5 10,5 ± 3,9

15 mg, ER 40% de Etanol

13,6 ± 2,9 6,0 (3,5 - 12,0) 219,7 ± 58,7 11,8 ± 4,9

Tal y como se muestra en la Tabla 5 anterior, la forma de dosificacion analizada demostro ser resistente a los efectos de la comida (solo un 25% de cambio en Tmax y un 48% de cambio de Cmax) y tambien a la liberacion abrupta de dosis de etanol (por ejemplo, un 6% de cambio en Cmax, comparando las muestras con un 40% de etanol con las muestras sin etanol y en ayunas).

Ejemplo Comparativo 5: Efectos de la Comida sobre una Formulacion sin Modificadores de Viscosidad

Usando un proceso similar al que se describe en los Ejemplos 1 y 14 de la publicacion US2008/0069891, se produjeron granulos con la siguiente formulacion:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Tabla 6

Formulacion de los granulos

Ingrediente

Cantidad (% p/p)

HCl de oxicodona

46,1

Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC)

36,9

Etilcelulosa

17,0

Total

100,00

Tabla 7

Formulacion de los revestimientos

Ingrediente

Cantidad (% p/p)

Granulos de oxicodona (HCl de oxicodona, HPMC, etilcelulosa)

52,5

Etilcelulosa

31,7

Estearato de magnesio

15,8

Total

100,00

Despues, los granulos se combinaron con los materiales de la matriz que se proporcionan en la Tabla 8, y se comprimieron para formar comprimidos.

Tabla 8

Formulacion de la matriz

Componente

Cantidad (% p/p) Cantidad (mg)

Granulos revestidos de oxicodona

38,39* 330,6

Monohidrato de lactosa (Fast Flo)

51,11 434,4

COMPRITOL (behenato de glicerilo)

10,0 85,0

Total

100,00 850,0 mg

*Este porcentaje asume que los granulos revestidos tienen una eficacia de un 100%.

Mientras el COMPRITOL se mantuvo siempre en un 10% del peso total de la forma de dosificacion (comprimido), cualquier cambio en la cantidad real del ensayo, con respecto a los valores teoricos, se explica por el cambio de la cantidad de lactosa y los granulos revestidos para mantener la cantidad de HCl de oxicodona en 80 mg por comprimido. El peso medio de los comprimidos es de 850 mg, y estos tienen una dureza media de entre 140 N y 155 N. Las dimensiones de los comprimidos son: 0,3125'' (0,79375 cm) x 0,5626'' (1,429004 cm).

Los comprimidos descritos previamente se usaron posteriormente en un estudio de Fase 1, en un unico centro, aleatorizado, abierto y de 5 periodos para evaluar el efecto de la comida sobre la farmacocinetica de una unica dosis de comprimidos de 80 mg de hidrocloruro de oxicodona -de liberacion prolongada- y para describir la farmacocinetica de una unica dosis y de multiples dosis de comprimidos de 80 mg de hidrocloruro de oxicodona -de liberacion prolongada- en sujetos sanos.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Se asigno a los sujetos aleatoriamente una de estas dos secuencias de tratamiento: ABC o BAC, de manera que A era una dosis unica de un comprimido de 80 mg de hidrocloruro de oxicodona de liberacion prolongada administrado al sujeto cuando este estaba en un estado de ayunas; B era una dosis unica de un comprimido de 80 mg de hidrocloruro de oxicodona de liberacion prolongada administrado al sujeto cuando este estaba en un estado alimentado; y C era un comprimido de 80 mg de hidrocloruro de oxicodona de liberacion prolongada que se administro dos veces al dfa durante 4,5 dfas (los datos del grupo de tratamiento C no se muestran).

El estudio incluyo una visita exploratoria (visita 1) dentro de los 21 dfas previos a la primera dosis de los farmacos del estudio, seguida de 2 periodos de administracion 'a etiqueta abierta' y de una sola dosis (periodos 1 y 2; visitas 2 y 3); un periodo de administracion 'a etiqueta abierta', de 4,5 dfas y de multiples dosis (periodo 3, incluido en la visita 3); y una visita de seguimiento o control (visita 4). En los periodos 1 y 2 hubo un mfnimo de 5 dfas de descanso o 'lavado' entre la administracion de los farmacos del estudio. El periodo de administracion 3 comenzo inmediatamente despues de la recogida de la muestra de la farmacocinetica de 48 horas del periodo de administracion 2.

Los sujetos recibieron los tres tratamientos durante el estudio. Los sujetos recibieron 50 mg de naltrexona con 240 mL de agua para bloquear los receptores opioides, y minimizar los episodios negativos relacionados con los opioides, aproximadamente 15 horas y 3 horas antes de la administracion, y aproximadamente 9 horas y 21 horas despues de la administracion en los periodos 1 y 2. Adicionalmente, durante el periodo de administracion 2, los sujetos recibieron naltrexona aproximadamente 33 y 45 horas despues de la administracion de los farmacos del estudio (como preparacion para la administracion de los farmacos del estudio en el periodo 3).

Durante el periodo de administracion 3, los sujetos recibieron naltrexona cada 12 horas durante las 21 horas siguientes a la ultima administracion de los farmacos del estudio en el quinto dfa.

Los sujetos tuvieron que ayunar (nada de comidas ni bebidas) por la noche, empezando aproximadamente a las 21:00 horas de la noche anterior a la administracion de los farmacos del estudio en los periodos 1 y 2. Los sujetos a quienes se asigno aleatoriamente el Tratamiento A siguieron ayunando durante un mfnimo de 4 horas tras la administracion de los farmacos del estudio. Los sujetos a quienes se asigno aleatoriamente el Tratamiento B ayunaron hasta aproximadamente 30 minutos antes de la administracion de los farmacos del estudio, momento en el que se les proporciono un desayuno estandar con alto contenido en grasas, el cual debieron consumir por completo antes de recibir sus dosis. Despues, a los sujetos que estaban recibiendo el Tratamiento B se les pidio que siguieran ayunando hasta un mfnimo de 4 horas despues de la administracion de los farmacos del estudio. Se permitio que todos los sujetos (con independecia del tratamiento aleatorizado) tomaran agua no mineral hasta 1 hora antes y 1 hora despues de cada administracion de los farmacos del estudio.

Durante los periodos de administracion de los Tratamientos A y B, se recogieron muestras de sangre (3 ml) por medio de una venopuncion o de un cateter permanente. Las muestras se recogieron inmediatamente antes (aproximadamente en 5 minutos) de cada administracion de los farmacos del estudio, y 15, 30 y 45 minutos, y 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24, 36 y 48 horas despues de cada administracion de los farmacos del estudio.

Para este estudio se inscribieron 30 sujetos, a quienes se les asigno aleatoriamente una secuencia de tratamiento; los 30 sujetos recibieron al menos una dosis del farmaco(s) del estudio; se pudo realizar un analisis farmacocinetico a 25 sujetos (un 83%); y 23 sujetos (un 77%) completaron el estudio.

Tabla 9

Parametros Farmacocineticos medios (± desviacion estandar) de Oxicodona en Voluntarios sanos a quienes se administraron Comprimidos de 80 mg de Oxicodona ER, en un estado en ayunas o en un estado alimentado

Parametro

Oxicodona ER (en ayunas) Oxicodona ER (alimentado/a)

Cmax (ng/mL)

81,9 ± 22,23 135,1 ± 20,47

Tmax (horas)

8,0 (3,0 - 12,0) 5,0 (4,0 - 10,0)

AUC0-~ (nghr/mL)

1145,8 ± 234,70 1218,8 ± 253,97

Tal y como se puede apreciar en la Tabla 9 de mas arriba, las muestras de los pacientes que recibieron la formulacion analizada indicaron que la formulacion no era muy resistente a los efectos de la comida (esto es, habfa un cambio porcentual de un 65% entre el estado en ayunas y el estado alimentado).

Claims (12)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   REIVINDICACIONES

   1. Una forma de dosificacion oral (tambien llamada 'forma farmaceutica', 'forma de presentacion' o 'medio de administracion') de liberacion sostenida, que comprende:

   una matriz, de manera que la matriz comprende un primer modificador de viscosidad en una cantidad de

   entre un 1% y un 10% en peso de la forma de dosificacion; y

   unos granulos revestidos (o 'granulos recubiertos'), que comprenden:

   un granulo, que contiene hidrocodona o una forma salina de esta en una cantidad de entre un 0,1% y un 90% en peso del granulo, un primer formador de pelfculas potente en una cantidad de entre un 1% y un 90% en peso del granulo, y un segundo modificador de viscosidad en una cantidad de entre un 1% y un 90% en peso del granulo, de manera que el granulo no contiene ninguna grasa/cera,

   un revestimiento sobre el granulo, de manera que el revestimiento esta presente en una cantidad de entre un 20% y un 80% en peso del granulo revestido, de manera que el revestimiento comprende un segundo formador de pelfculas potente en una cantidad de entre un 10% y un 50% en peso del granulo revestido, y una grasa/cera en una cantidad de entre un 10% y un 25% en peso del granulo revestido,

   de manera que el primer y el segundo formadores de pelfculas potentes se seleccionan, de forma independiente, de un grupo que se compone de: etilcelulosa; copolfmero de metacrilato de amonio, tipo B; copolfmero de metacrilato de amonio, tipo A; copolfmero de aminometacrilato; una dispersion de copolfmeros de acrilato de etilo y de metil metacrilato; copolfmero de acido metacrflico, tipo A; copolfmero de acido metacrflico, tipo B; y goma laca, y

   de manera que el primer y el segundo modificadores de viscosidad se seleccionan, de forma independiente, de un grupo que se compone de: alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polivinilpirrolidona, acido poliacrflico reticulado, gelatina, pectinas, gomas, oxidos de polietileno, harina de Konjac, carragenano, goma xantana o mezclas de estos compuestos.
2. 2. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, de manera que la hidrocodona es bitartrato de hidrocodona.
3. 3. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, de manera que el primer y/o el segundo modificador de viscosidad es un polfmero gelificante.
4. 4. La forma de dosificacion de la reivindicacion 3, de manera que el polfmero gelificante se selecciona de un grupo que se compone de: hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa.
5. 5. La forma de dosificacion de la reivindicacion 4, de manera que el polfmero gelificante es hidroxipropilmetilcelulosa.
6. 6. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, de manera que el primer modificador de viscosidad esta presente en una cantidad de entre un 5% y un 10% en peso de la forma de dosificacion.
7. 7. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, de manera que el cambio porcentual del Cmax entre el estado en ayunas y el estado alimentado es de menos de un 50%.
8. 8. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, de manera que el cambio porcentual del Tmax entre el estado en ayunas y el estado alimentado es de menos de un 35%.
9. 9. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, de manera que la forma de dosificacion es resistente al aplastamiento o compresion.
10. 10. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, de manera que la forma de dosificacion es resistente a la liberacion abrupta de la dosis de alcohol ('alcohol dose dumping').
11. 11. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, de manera que el primer formador de pelfculas potente y el segundo formador de pelfculas potente son iguales.
12. 12. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, de manera que la grasa/cera se selecciona de un grupo que se compone de: esteres grasos de glicerol, derivados de gliceridos grasos, ceras y alcoholes grasos.