JP2013520514A - 濫用耐性製剤 - Google Patents

Abstract

【解決手段】 この開示は１日２回の投与に適した、粘度調整剤およびヒドロコドンを含む被覆顆粒を含む基質を有する、徐放性経口剤形に関するものである。剤形は、投与から６時間後に、ヒドロコドンの約８０％以下が放出されるような放出特性を有することができる。加えて、剤形は、アルコールおよび／または破砕耐性を有することがある。
【選択図】 図１

Description

本出願は２０１０年２月２４日に提出された米国仮出願第６１／３０７，５８８号の出願日の利益を請求するものであり、その開示は、完全に参照によって本明細書に組み込まれる。

この発明は、１日２回の投与に適しているヒドロコドンの徐放性経口剤形に関するものである。

ヒドロコドンは痛みを軽減させるために患者に投与されるものである。これらの患者の多くにおいて良好な疼痛管理は、１日を通してのヒドロコドンの一定の血中濃度の維持を必要とする。製薬業界において一般的に使用される、許容可能な血中濃度を得る一つの方法は、所望の血中濃度を得るために必要な量よりはるかに多くの薬を含む投与量を提供する。錠剤が摂取された後すぐに血中濃度またはＣｍａｘは比較的短い時間で最大に達し、しばしば摂取の数時間以内にＴｍａｘに達する。その後、体は血液システムによって使用し、処理し、及び排出して血中濃度を下げる。Ｃｍａｘが十分に高い値に達し、体の薬のクリアランスが十分に遅い場合、血中濃度は４〜１２時間またはそれより長く治療量以下にはならないことがある。しかしながら、ヒドロコドンのような薬剤においては、これは非実用的で役に立たない投与システムである。加えて、そのような高い初期ＡＰＩ濃度が顕著な副作用を起こしうるというリスクが患者にある。

ヒドロコドンを投与する他の方法は、拡張された放出機構の使用を含む。拡張された放出は多くの異なる方法で達成されることができ、到達されることのできる多くの異なる放出特性がある。この戦略は一日に必要とされる服用回数を減らすことができるのみでなく、不必要に高い最初の血液濃度からくることがある副作用に曝されるのを防止することができる。

「ハイになる」ためにヒドロコドンを乱用しようとする人々は、このような拡張された、および、まさに他の制御された放出戦略によって失望する。これらの戦略は、彼らが実際に求めている幸福感または他の生理学的効果を引き起こすことができるが、通常の患者には望ましくない、または危険ですらある副作用を引き起こす、薬の高い血中濃度を得ることを妨げる。この種の処方薬濫用者は、単に拡張した放出性錠剤を噛む、または、注入などのために乳鉢および乳棒を使用し、それらを砕くことを含む、さまざまな濫用手段によって制御された放出機構を避けることを学んだ。制御された放出性被覆を迂回する他の方法は、水やエタノールのような溶媒に剤形を溶解することを試みることである。後者は、ヒドロコドンがアルコールと併用されると特に危険であり得る。拡張された放出性製剤によっては、エタノールまたは水は溶媒として作用することができ、剤形を溶解、または浸食して、意図された管理された放出性を避ける。その後、結果として生じる材料は、通常、経口、または、シリンジで薬物濫用者によって投与されることができる。

このような濫用は、むしろはるかに変動する結果を有することができる。例えば、癌患者、手術後または手術前の痛みをもつ患者、および、関節炎または背中の損傷から慢性的な痛みをもつ患者は、彼らに利用できる有用な薬剤（例えばヒドロコドン）を有する必要がある。しかしながら、濫用への可能性は、取締官にとって恒常的な懸念であり、これらの処方薬としての法的処置は、真に違法な違法物質より自由に入手することが出来る。健康管理の費用、リハビリテーションの費用、薬物濫用を支えることから生じる犯罪の増加などを含む、薬物使用に関する社会的な課題も存在する。

ヒドロコドンの１日２回の投与に適した徐放性経口剤形が提供される。剤形は、粘度調整剤およびヒドロコドンまたはそれらの塩形態（例えば酒石酸水素ヒドロコドン）を有する被覆顆粒を有する基質を含むことができる。場合によっては、剤形は、本明細書に記載されたように、０．１Ｎ塩酸の５００ｍｌにおいて６時間後にヒドロコドンの約８０％以下が放出されるような放出特性を有する。加えて、剤形はアルコール耐性、破砕耐性及び／または食効に対する耐性を有することがある。食効に対して耐性がある剤形はさらに以下に記載される。食効に対して耐性がある製剤は、摂食で測定されたＴｍａｘが絶食で測定されたＴｍａｘと比較された場合、２、１．５、または１時間以下のＴｍａｘ変化を有するとして記載されることができる。その安全性が患者の服用遵守に依存していないことから、当業者はアルコール耐性、破砕耐性および／または食効に耐性のある製剤が安全であることを認めるであろう。

本明細書で提供された１日２回の投与に適した徐放性経口剤形は、剤形の約１から約１０重量パーセントの量で粘度調整剤およびヒドロコドンまたはその塩形態、例えば酒石酸水素ヒドロコドンを有する被覆顆粒を有する基質を有する。実施形態によっては、６時間後の剤形からのヒドロコドンの放出は約８０パーセント以下である。実施形態によっては、１０時間後の剤形からのヒドロコドンの放出は約８５パーセント以下である。

実施形態によっては、０．１Ｎ塩酸および４０％のアルコールの溶液中に２時間後に放出されたヒドロコドンの割合は、アルコールなしの０．１Ｎ塩酸溶液において放出されたヒドロコドンの割合よりも１０％上回っていた。実施形態によっては、経口不正使用をシミュレーションした３０分後の剤形からのヒドロコドンの放出は約５０％以下である。

粘度調整剤は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレン酸化物、こんにゃく粉、カラゲーニン、キサンタンゴム、またはそれらの混合物からなる群から選択されることができる。例えば、粘度調整剤は、例えば、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル酸、およびポリアルキレン酸化物のようなゲル化ポリマーであることができる。実施形態によっては、当該ゲル化ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される。例えば、場合によっては、ゲル化ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースであることがある。

実施形態によっては、粘度調整剤は剤形の約５から約１０重量％の量で存在する。実施形態によっては、粘度調整剤は剤形の約６重量％の量で存在する。実施形態によっては、粘度調整剤は剤形の約１０重量％の量で存在する。

本明細書に記載された被覆顆粒は、顆粒の約０．１から約９０重量％の量でヒドロコドンまたはその塩形態、顆粒の約１から約９０重量％の量の第１の強力皮膜形成剤、顆粒の約１から約９０重量％の量の第２粘度調整剤、および、顆粒の約０から約４０重量％の量の第１の脂質／ワックスを有する顆粒、および顆粒の被覆部分を有する。前記被覆部分は、被覆顆粒の約２０から約８０重量％で存在し、被覆顆粒の約１０から約５０重量％の第２の強力皮膜形成剤および被覆顆粒の約１０から約３０重量％の第２の脂質／ワックスを有する。

第１および第２の強力皮膜形成剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル酸、ビニル、樹脂、メタクリル樹脂またはセラックからなる群からそれぞれ独立に選択されることができる。例えば、第１および第２の強力皮膜形成剤は、エチルセルロース、メタクリル酸アンモニウム共重合体、タイプＢメタクリル酸アンモニウム共重合体、タイプＡメタクリル酸アンモニウム共重合体、アクリル酸エチル、およびメタクリル酸メチル共重合体分散、タイプＡメタクリル酸メチル共重合体、タイプＢおよびセラックからなるい群からそれぞれ独立に選択されることができる。実施形態によっては、第１および第２の強力皮膜形成剤はエチルセルロースである。実施形態によっては、第１の強力皮膜形成剤および第２の強力皮膜形成剤は、同じである。

実施形態によっては、第１の強力皮膜形成剤は、顆粒の約３０から約８０重量％の量で存在する。例えば、第１の強力皮膜形成剤は顆粒の約４０から約７０重量％の量で存在する。

第２の粘度調整剤は、第１の粘度調整剤として上記に定義されたものと同一の群から選択されることができる。例えば、第２の粘度調整剤は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレン酸化物、こんにゃく粉、カラゲーニン、キサンタンゴム、またはそれらの混合物からなる群から選択されることができる。実施形態によっては、第２の粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースからなる群から選択される。例えば、第２の粘度調整剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。

実施形態によっては、第２の粘度調整剤は顆粒の約１０から約７０重量％の量で存在する。例えば、第２の粘度調整剤は顆粒の約１５から約４０重量％の量で存在することができる。

第１および第２の脂質／ワックスは、グリセロール脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド誘導体、ワックス、または脂肪酸アルコールからなる群からそれぞれ独立に選択されることができる。例えば、第１および第２の脂質／ワックスは、グリセリルベヘナート、パルミトステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マクログリセリド、カルナバワックス、蜜ロウ、微結晶ワックスおよびセチルアルコールからなる群からそれぞれ独立に選択されることができる。実施形態によっては、第１および第２の脂質／ワックスはグリセリルベヘナートである。実施形態によっては、第１の脂質／ワックスおよび第２の脂質／ワックスは同じものである。

実施形態によっては、第２の脂質／ワックスは、被覆顆粒の約１０から約２５重量％の量で存在する。実施形態によっては、顆粒は、第１の脂質／ワックスを含まず、第２の脂質／ワックスは被覆顆粒の約１０から約２５重量％の量で存在する。

実施形態によっては、ヒドロコドン塩は酒石酸水素ヒドロコドンである。実施形態によっては、ヒドロコドンまたはその塩形態は顆粒の約１から約６０重量％の量で存在する。例えば、ヒドロコドンまたはその塩形態は、顆粒の約５から約３５重量％の量で存在する。

顆粒は被覆されており、実施形態によっては、被覆部分は、被覆顆粒の約３０から約７０重量％の量で存在する。例えば、被覆部分は、被覆顆粒の約３０から約５５重量％の量で存在することができる。

実施形態によっては、被覆顆粒は、被覆顆粒の約１０重量％以下の水を有する。例えば、被覆顆粒は、被覆顆粒の約６重量％以下の水を有する。

また、本明細書では、ヒドロコドンの１日２回の投与に適した徐放性経口剤形が提供される。前記剤形は、剤形の約１から約１０重量％の量の粘度調整剤を有する基質、および、顆粒の約０．１から約９０重量％の量のヒドロコドンまたはその塩形態、顆粒の約１から約９０重量％の量の第１の強力皮膜形成剤、顆粒の約１から約９０重量％の量の第２の粘度調整剤、および顆粒の約０から約４０重量％の量の脂質／ワックスを有する被覆顆粒、および顆粒の被覆部分を有する。前記被覆部分は、被覆顆粒の約２０から約８０重量％の量で存在し、被覆顆粒の約１０から約５０重量％の量の第２の強力皮膜形成剤、および被覆顆粒の約１０から約２５重量％の量の第２の脂質／ワックスを有する。

場合によっては、剤形は基質および被覆顆粒を有する。前記基質は、剤形の約１から約１０、２０または３０重量％の量の粘度調整剤を有する。前記被覆顆粒は、顆粒の約１から約６０重量％の量のヒドロコドンまたはその塩形態、顆粒の約３０から約８０重量％の第１の強力皮膜形成剤、および、存在する場合は、顆粒の約１０から約７０重量％の量の第２の粘度調整剤、および、顆粒の被覆部分を有する。前記被覆部分は被覆顆粒の約３０から約７０重量％の量で存在し、被覆顆粒の約１０から約５０重量％の量の第２の強力皮膜形成剤、および、被覆顆粒の約１０から約２５重量％の量の第２の脂質／ワックスを有する。

場合によっては、剤形は、基質および被覆顆粒を有することができる。前記基質は剤形の約１から約１０重量％の量でヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する。前記被覆顆粒は、顆粒の重量の約５から約３５％の量のヒドロコドン、顆粒の約４０から約７０重量％の量のエチルセルロース、顆粒の約１５から約４０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および顆粒の被覆部分を有する。前記被覆部分は被覆顆粒の約３０から約５５重量％の量で存在し、被覆顆粒の約１０〜約５０重量％の量のエチルセルロース、および、被覆顆粒の約１０〜約２５重量％の量のグリセリルベヘネートを有する。

剤形は、食効に耐性を示すことがある。食効への耐性は、本明細書で提供された実施例４に記載された方法論を使用して測定される。通常、食効への耐性は、絶食された患者の薬物動態パラメーターと、例えば投与前に標準的な食事を消費した患者の薬物動態パラメーターとを比較することによって識別される。状況によっては、標準的な食事は高脂肪（つまり、カロリーの約５０％が脂肪によるもの）、高炭水化物または任意の他の標準的な食事であることがある。食効に対して耐性のある剤形は、食効に対して耐性のない他の製剤と比較して、与えられた薬物動態パラメーターにおいて、小さな変化率（絶食薬物動態パラメーターによって分割された絶食および絶食薬物動態パラメーター間の違い）を示す。比較において有用な薬物動態パラメーターは、ＣｍａｘおよびＴｍａｘを含む。これらの薬物動態パラメーターの１以上は、様々な時点において比較されることができる。例えば、実施例４において記載され、テストされた製造は、以下において、２５％のＴｍａｘの変化率を示す。Ｔｍａｘにおける変化は実施例５と比較されることができる。実施例５におけるデータは、３８％のＴｍａｘの変化率を示す。したがって、実施例５における製剤は実施例４における製剤ほど食効に対する耐性はない。特に実施例５における基質は脂質／ワックスを有する。実施例によっては、食効耐性製剤は、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以下のＴｍａｘにおける変化率を有する。食効耐性製剤は、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％または５％以下のＣｍａｘにおける変化率を提供することもできる。

さらに、本明細書では、基質、および被覆顆粒を有する剤形が提供される。前記基質は、剤形の約１から約１０重量％の量でヒドロキシプロピルメチルセルロースを有するものである。前記被覆顆粒は、顆粒の約２７重量％の量のヒドロコドン、顆粒の約４０から約７０重量％の量のエチルセルロース、および、顆粒の約１５から約４０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する顆粒と顆粒の被覆部分を有する。前記被覆部分は、被覆顆粒の約３０から約５５重量パーセとの量で存在し、基本的に、被覆顆粒の約１０から約５０重量％のエチルセルロース、および、被覆顆粒の約１０から約２５重量％の量のグリセリルベヘネートを有する。

さらに本明細書では基質および被覆顆粒を有する剤形が提供される。前記基質は剤形の約１から約１０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する。前記被覆顆粒は、顆粒の約９重量％の量のヒドロコドン、顆粒の約４０から約７０重量％の量のエチルセルロース、および、顆粒の約１５から約４０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する顆粒、および、顆粒の被覆部分を有する。前記被覆部分は被覆顆粒の約３０から約５５重量％の量で存在し、および、被覆顆粒の約１０から約５０重量％の量のエチルセルロース、被覆顆粒の約１０から約２５重量％の量のグルセリルベヘナートを基本的に含有する。

さらに本明細書では基質および被覆顆粒を有する剤形が提供される。前記基質は剤形の約５から約１０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する。前記被覆顆粒は、顆粒の約５から約３５重量％の量のヒドロコドン、顆粒の約４０から約７０重量％の量のエチルセルロースおよび顆粒の約３０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する顆粒および顆粒の被覆部分を有する。前記被覆部分は、被覆顆粒の約３０から約５５重量％の量で存在し、および、被覆顆粒の約１０から約４０重量％の量のエチルセルロース、および被覆顆粒の約１０から約２５重量％の量のグリセリルベヘナートを有する。

さらに本明細書では基質および被覆顆粒を有する剤形が提供される。前記基質は剤形の約５から約１０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する。前記被覆顆粒は、顆粒の約５から約３５重量％の量のヒドロコドン、顆粒の約４０から約７０重量％の量のエチルセルロースおよび顆粒の約３０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する顆粒および顆粒の被覆部分を有する。前記被覆部分は、被覆顆粒の約３０から約５５重量％の量で存在し、および、被覆顆粒の約１０から約４０重量％の量のエチルセルロース、および被覆顆粒の約１０から約２５重量％の量のグリセリルベヘナートを有する。

実施形態によっては、６時間後の剤形からのヒドロコドンの放出は、ＵＳＰ溶出試験器を使用して０．１Ｎ塩酸の５００ｍｌでテストされた場合、約８０％以下である。実施形態によっては、０．１Ｎ塩酸および４０％アルコールにおける２時間後のヒドロコドン放出の割合は、アルコールが存在しない０．１Ｎ塩酸の溶液において放出されたヒドロコドンの割合よりも１０％多い。実施形態によっては、経口不正使用をシミュレーションした３０分後の剤形からのヒドロコドンの放出は、約５０％以下である。

本発明の１以上の実施形態の詳細は、添付の図面および下記の説明に記載される。本発明の他の特徴、目的および効果は、説明および図面、および請求項から明らかである。

図１は、４５ｍｇヒドロコドンＥＲ錠剤または４×１０ｍｇヒドロコドンＩＲ錠剤を単回投与された健康なボランティアにおける、ヒドロコドンに対する平均（＋ＳＤ）プラズマ濃度対時間特性を示す。 図２は、絶食または摂食条件下で、またはエタノールと一緒に１５ｍｇのヒドロコドンＥＲ錠剤（実施例の表３を参照）を単回投与された健康なボランティアにおける、ヒドロコドンに対する平均（＋ＳＤ）プラズマ濃度対時間特性を示す。

ヒドロコドンの１日２回の投与に適した徐放性経口剤形が提供される。剤形は、粘度調整剤を有する基質、および、ヒドロコドンまたはそれらの塩形態（例えば、酒石酸水素ヒドロコドン）を有する被覆顆粒を含む。場合によっては、剤形は、本明細書に記載されたように、０．１Ｎ塩酸の５００ｍｌにおける６時間後、ヒドロコドンの約８０％以下が放出されるような放出特性を有する。加えて、剤形は、アルコールおよび／または破砕耐性を有することがある。

用語「基質」は、賦形剤の連続体に分散され、封入された粒子（例えば、被覆顆粒）を含む活性物質、つまり、「基質形成」物質を有する単体システムを意味する。例えば、Ｃｏｌｏｍｂｏ、Ｐ．，Ｓａｎｔｉ、Ｐ．，Ｓｉｅｐｍａｎｎ、Ｊ．，Ｃｏｌｏｍｂｏ、Ｇ．，Ｓｏｎｖｉｃｏ、Ｆ．，Ｒｏｓｓｉ、Ａ．，Ｌｕｃａ Ｓｔｒｕｓｉ、Ｏ．，２００８．Ｓｗｅｌｌａｂｌｅ ａｎｄ Ｒｉｇｉｄ Ｍａｔｒｉｃｅｓ：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅｌａｓｅ Ｍａｔｒｉｃｅｓ ｗｉｔｈ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｅｔｈｅｒｓ． Ｉｎ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｖｏｌｕｍｅ ２：Ｒａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ、Ｌ．ａｎｄ Ｈｏａｇ、Ｓ．（ｅｄｓ．）．Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｌｏｎｄｏｎを参照。さらに本明細書において述べられているように、ヒドロコドンを有する被覆顆粒は、記載された基質内に分散される。

本明細書では、剤形の約１から約１０重量％（例えば、約５から約１０重量％、約６重量％を含み、および、約１０％も含む）の粘度調整剤およびヒドロコドンまたはそれらの塩形態を有する被覆顆粒を有する基質を含む徐放性経口剤形が提供される。

本明細書に記載された剤形は、６時間後の剤形からのヒドロコドンの放出が約８０％以下となるような放出特性を有することができる。実施形態によっては、１０時間後の剤形からのヒドロコドンの放出は約８５％以下である。ヒドロコドンの放出は、ＵＳＰ溶出試験器ナンバー２および溶出溶媒として０．１Ｎ塩酸溶液の５００ｍｌを使用して測定される。

剤形はアルコール耐性を示すことがある。アルコール耐性は、ＵＳＰ溶出試験器ナンバー２および溶出溶媒として０．１Ｎ塩酸溶液（通常溶解）または０．１Ｎ塩酸および４０％エタノール溶液（アルコール濃度は４０％ｖ／ｖ、過量放出溶解）を使用して測定される。アルコール耐性製剤において、本明細書に記載されたように、０．１Ｎ塩酸および４０％エタノール中で２時間後、ヒドロコドンの放出率は、アルコール非存在下での０．１Ｎ塩酸溶液中で放出されたヒドロコドンの割合よりもわずか１０％多いだけである。例えば、剤形がアルコール非存在の０．１Ｎ塩酸溶液において２時間後にヒドロコドンの２０％を放出する場合、アルコール耐性剤形は、本明細書に記載したように、０．１Ｎ塩酸および４０％エタノールを有する溶液中において、ヒドロコドンを３０％より多くは放出しない。

実施形態によっては、剤形は、本明細書に記載されたように、破砕耐性がある。破砕耐性は経口不正使用をシミュレーションするための技術を使用して測定される。このような方法はセラミックモルタル（外周直径１３ｃｍ）に剤形の錠剤をおくことを含む。それから錠剤が破砕されるまで垂直に下向きの力を加えるために乳棒が使用される。破砕された錠剤は、下方への力を有する３６０°の循環運動を加えられて、さらに圧壊される。循環圧壊運動は、１１回繰り返される（合計で１２ストローク）。結果として生じる粉末は、生体外薬剤放出を測定するために、溶解容器に移される。破砕された錠剤試料の生体外での放出特性は、５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸溶出溶媒で得られる。試料は、３７℃で、ＵＳＰ溶出試験器ナンバー２（パドル）を使用して５０ｒｐｍで撹拌される。溶出溶媒において３０分後、破砕耐性剤形は、約５０％以下の剤形からのヒドロコドンの放出を示す。

本明細書に記載された剤形は、前記拡張された放出および不正開封防止装置がついた性質の１以上を示す。

本明細書で記載されたように、粘度調整剤は材料であり、２％ｗ／ｗ（乾燥材料に基づく）濃度で水溶液または分散（例えば水）中での溶解または分散で、ヒプロメロースのためのＵＳＰ３３モノグラフ（参照により本明細書に組み込まれている）において記載された分析方法を使用して、２０℃（±０．２℃）で測定された、約１００から約２００，０００ｍＰａ・ｓ（例えば、４，０００から１７５，０００ｍＰａ・ｓおよび７５，０００から１４０，０００ｍＰａ・ｓ）の粘度を有する溶液／分散を作成する。粘度調整剤の例は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸（例えばカルボマー）、ゼラチン、ペクチン、ゴム（例えばアラビアゴム、タラカントゴム、グアーゴム）、ポリエチレン酸化物、こんにゃく粉、カラゲーニンまたはそれらの混合物を含む。実施形態によっては、粘度調整剤は、ゲル化ポリマーであることがある。ゲル化ポリマーは天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル酸、およびポリアルキレン酸化物を含むことができる。例はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースを含む。実施形態によっては、ゲル化ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。

ＨＰＭＣが剤形において使用される場合、ＨＰＭＣは、ＤＯＷ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから全て入手可能である、Ａ−タイプにおける３０：０から、Ｅ−タイプにおける２９：８．５、Ｆ−タイプにおける２８：５、Ｋ−タイプにおける２２：８へとヒドロキシル置換パーセント比率の異なるメチルを有することができ、または、任意の他のＨＰＭＣポリマーはＡｑｕａｌｏｎのような他の供給者から入手可能である。

本明細書に記載された剤形の被覆顆粒は、ヒドロコドンまたはその塩形態を有する顆粒および顆粒の被覆部分を含む。実施形態によっては、被覆顆粒は顆粒の約０．１から約９０重量％の量のヒドロコドンまたはその塩形態、顆粒の約１から約９０重量％の量の第１の強力皮膜形成剤、顆粒の約１から約９０重量％の量の第２粘度調整剤、および、顆粒の約０から約４０重量％の量の第１の脂質／ワックスを有する顆粒、および、顆粒の被覆部分を含むことができる。顆粒の被覆部分は、被覆顆粒の約２０から約８０重量％の量で存在し、被覆部分は顆粒の約１０から約５０重量％の量の第２の強力皮膜形成剤および被覆顆粒の約１０から約３０重量％の量の第２の脂質／ワックスを有する。

ヒドロコドンは中性化合物または塩形態（例えば、酒石酸水素ヒドロコドン）として剤形に存在することができる。本明細書で使用されているように、ヒドロコドンの参照は、ヒドロコドンおよびその塩形態、特に酒石酸水素ヒドロコドンを含む。当業者は、適当な塩形態をどのように調製および選択するかについて既知であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ Ｂｙ Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ （Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００２）に記載がされている。実施形態によっては、ヒドロコドンまたはその塩形態は顆粒の約１から約６０重量％の量で存在する。実施形態によっては、ヒドロコドンまたはその塩形態は顆粒の約１から約５０重量％の量で存在する。実施形態によっては、ヒドロコドンまたはその塩形態は顆粒の約５から約３５重量％の量で存在する。

強力皮膜形成剤はポリマーであり、少なくとも溶けにくく、好適にはアルコールに可溶性であり、および、水に最も溶けにくく、Ｔｅｘｔｕｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ、Ｌｌｏｙｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓなどによって製造される組織分析器のような適当な抗張力測定器によって測定された場合、１０００ｌｂ／ｉｎ２未満ではない抗張力を有する乾燥した３−ｍｉｌフィルムを形成する。例えば、強力皮膜形成剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニルおよび樹脂から選択されることができる。実施形態によっては、強力皮膜形成剤は、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、アンモニオメタクリル酸コポリマー、タイプＢ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ）；アンモニオメタクリル酸コポリマー、タイプＡ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ）；アミノメタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ）；エチルアクリル酸およびメチルメタクリル酸コポリマー分散（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ）；メタクリル酸コポリマー、タイプＡ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ）；メタクリル酸コポリマー、タイプＢ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）；およびシェラックのような（メセドリン）アクリル酸コポリマーから選択されることができる。場合によっては、第１および第２の強力皮膜形成剤は同一である。

実施形態によっては、強力皮膜形成剤はエチルセルロース（ＥＣ）のような天然または合成セルロースである。エチルセルロースは不活性、疎水性ポリマーであり、および、本質的に、無味、無臭、無色、カロリーゼロおよび生理的に不活性である。アルコール溶解度のような本明細書で議論された他の要件を満たす限り、数多くの使用することのできるエチルセルロースのタイプがある。使用されるエチルセルロースは、Ｎ−タイプとして記載された４８．０〜４９．５％、Ｔ−タイプとして記載された４９．６〜５１．５％、Ｘ−タイプとして記載された５０．５〜５２．５％のような異なるエトキシ含有量を有することができる。これらは全て、Ａｑｕａｌｏｎ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌから入手可能である。

使用されるエチルセルロースは、Ｎ７として記載された５．６〜８．０センチポアズ（ｃｐｓ）；Ｎ１０として記載された８．０〜１１ｃｐｓ、Ｎ１４として記載された１２〜１６ｃｐｓ、Ｎ２２として記載された１８〜２４ｃｐｓ、Ｎ５０として記載された４０〜５２ｃｐｓ、Ｎ１００として記載された８０〜１０５ｃｐｓの粘度範囲を有するトルエン：エタノール（８０：２０）における５％ｗ／ｗ溶液を形成するＮ−タイプのＥＣポリマーを含むような異なる分子量を有することが出来る。使用されるエチルセルロースは、Ｘ−タイプにおける２．６５〜２．８１のようなアンヒドログルコース単位につきエトキシ基の置換の異なる程度を含むことができる。Ｎ−タイプは２．４６−２．５８の値を有する。

実施形態において、第１の強力皮膜形成剤は顆粒の約３０から約８０重量％の量で存在する。例えば、第１の強力皮膜形成剤は顆粒の約４０から約７０重量％の量で存在することができる。場合によっては、第２の強力皮膜形成剤は被覆顆粒の約１０から約５０重量％で存在する。場合によっては、第２の強力皮膜形成剤は被覆顆粒の約１０から約４０重量％で存在することができる。

実施形態によっては、第２の粘度調整剤は、剤形の基質において使用される粘度調整剤と同じである。場合によっては、第２の粘度調整剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。実施形態によっては、第２の粘度調整剤は、顆粒の約１０から約７０重量％の量で存在する。実施形態によっては、顆粒の約１５から約４０重量％の量、例えば、顆粒の約３０重量％で存在する。

本明細書で使用された脂質／ワックスは通常疎水性であり、室温（２５℃）で固体である。脂質は通常、約６以下（例えば４以下、２以下）の親水性／親油性バランス（ＨＬＢ）を有し、少なくとも３０℃（例えば少なくとも４０℃、少なくとも５０℃）の融点を有する。一実施形態において、脂質は約６以下のＨＬＢおよび少なくとも約３０℃の融点を有する。他の実施形態において、脂質は約４以下のＨＬＢおよび少なくとも約４０℃の融点を有する。他の実施形態において、脂質は約２以下のＨＬＢおよび少なくとも５０℃の融点を有する。脂肪酸および脂肪酸エステルを含む脂質は、置換または非置換、飽和または不飽和であることがある。場合によっては、それらは少なくとも約１４の鎖長を有する。脂肪酸エステルは、アルコール、グリコール、またはグリセロールと結合する脂肪酸群を含むことがある。グリセロールに関して、グリセロールは、モノ−、ジ−、およびトリ−脂肪置換グリセロールまたはそれらの混合物であることがある。チキソトロピー性脂質／ワックスが使用されることもできる。

適当な脂質成分は、これに限定されるわけではないが、グリセロール脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド誘導体、ワックス、および、グリセリルベヘネート（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセリン（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標））、ステアロイルマクログリセリド（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標）５０／１３）のような脂肪酸アルコールを含む。実施形態によっては、脂質／ワックスは、グリセリルベヘネートである。

ワックスは分類するのが非常に複雑で難しい。Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（４ｔｈ ｅｄ．１９９８）Ｖｏｌ．２５ ｐｐ．６１４−２６を参照、この文献の本部は参照により組み込まれている。それらは、しばしば脂質において以前に記載された基準を満たすものである（例えば、約６以下のＨＬＢおよび少なくとも約３０℃の融点、約４以下のＨＬＢおよび少なくとも約４０℃の融点、約２以下のＨＬＢおよび少なくとも５０℃以下の融点）が、これらの基準を満たさないワックスも使用されることがある。ワックスは、これに限定されないが、昆虫および動物性ワックス、植物性ワックス、鉱物性ワックス、石油ワックスおよび合成ワックスを含む。例えば、蜜ロウ、カルナウバワックス、キャンデリラワックス、モンタンワックス、ブラジルパームワックス、米ぬかワックス、ホホバワックス、微結晶ワックス、セチルエステルワックス、アニオン性乳剤ワックス、ノニオン性乳剤ワックス、およびパラフィンワックス。一実施形態において、脂質／ワックスはグリセロールの脂肪酸エステルである。例えば、グリセロールの脂肪酸エステルはグリセリルベヘネートであることができる。

本発明に関連して使用される脂質／ワックスは溶かして使用されることがある。しかしながら、室温で、一般的には固体、比較的小さい粒子のような非溶融形として使われるときでも、それらが、溶融材料としての効果の全てとまではいかないが、いくつかを提供することができるということが発見された。顆粒または被覆部分の適当な形成を可能にし、所望の特性を提供する任意の使用可能な粒子サイズが使用されることができる。実施形態によっては、第１および第２の脂質／ワックスは同一である。場合によっては、第１の脂質／ワックスは顆粒の約０から約２０重量％の量で存在することがある。実施形態によっては、第２の脂質／ワックスは被覆顆粒の約１０から約３０重量％の量で存在する。例えば、第２の脂質／ワックスは被覆顆粒の約１０から約２５重量％で存在することができる。実施形態によっては、脂質／ワックスは顆粒の被覆部分中に存在することがあるが、顆粒の芯には存在しない。

実施形態によっては、被覆顆粒は、被覆顆粒の１０重量％以下の水を有する。場合によっては、顆粒の処理において有機溶媒が水の代わりをすることもある。例えば、エタノールのようなアルコール、またはアセトンが使用されることがある。

用語「被覆部分」とは顆粒を実質的に取り囲み、何らかの付加的な機能、例えば、これに限定されないが、矯味、貯蔵安定性、反応性の減少、放出制御、及び／または濫用耐性を提供する材料を包含することを意味する。実施形態によっては、被覆部分は、被覆顆粒の約３０から約７０重量％の量で存在する。例えば、被覆部分は、被覆顆粒の約３５から約５０重量％、例えば約４０重量％を含む、約３０から約５５重量％の量で存在する。

実施形態によっては、本明細書に記載された徐放性経口剤形は、基質および被覆顆粒を有する。前記基質は、剤形の約１から約１０重量％、例えば剤形の約６重量％および約１０重量％を含む約５から約１０重量％の量でヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する。前記被覆顆粒は、顆粒の約１から約６０重量％、例えば、約５から約３５重量％の量のヒドロコドンまたはその塩形態、顆粒の約３０から約８０重量％、例えば約４０から約７０重量％の量のエチルセルロース、顆粒の約１０から約７０重量％、例えば、約３０重量％を含む約１５から約４０重量％の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、顆粒の約０から約２０重量％の量のグリセリルベヘナート、および顆粒の被覆部分を有する。前記被覆部分は、被覆顆粒の約３０から約７０重量％、例えば、被覆顆粒の約３５から約５０重量％、例えば約４０％を含む約３０から約５５重量％の量で存在し、被覆顆粒の約１０から約５０重量％または約１０重量％から約４０重量％の量のエチルセルロース、および被覆顆粒の約１０から約２５重量％の量のグリセリルベヘネートを有する。

本明細書に記載された被覆顆粒および剤形は、当業者において既知の方法、例えば、参照により本明細書に組み込まれた米国公報番号第２００８／０３１１２０５号を参照、を使用して調製されることができる。通常、ヒドロコドンまたはその塩形態は重合コートが適用されるポリマーの豊富な顆粒に製剤化される。被覆顆粒は、続いて、粘度調整剤と混合される。

実施形態によっては、剤形は、被覆された粒子および基質中の粘度調整剤に加えて少なくとも一つの他の成分または賦形剤を含むこともできる。他の成分または賦形剤は、これに限定されないが、矯味剤、結合剤、充填剤、糖、人工甘味料、ポリマー、香味剤、着色剤、潤滑油、滑走剤、ビオ−またはムコ−接着剤、界面活性剤、バッファー、および崩壊剤を含む。これらの成分の任意の１つ以上の量は、被覆部分、顆粒サイズ、剤形の形、剤形の外形、使用された成分の数、使用された成分の特定の混合、服用を処方する剤形の数、服用につきヒドロコドンの量などの量によって変化する。任意の組み合わせまたは量も、記載された放出特性および／または提供されたタンパー耐性を有する剤形を製造するために十分に考察される。

「矯味剤」は当業者において矯味剤として知られている任意のものを含む。例にはＥｕｄｒａｇｉｔ Ｅ−１００、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セラック、ゼイン、カルボマー、脂質、ワックス、グリセロール モノ−、ジ−、トリ−グリセリド、コンプリトール、プレシロール、ゲルシア、ポロキサマー、修飾されたキトサン、アセチルセルローストリメリト酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００、Ｓ １００、Ｌ３０Ｄ−５５を含むメタクリル酸共重合体、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）を含む。矯味剤は慣習的な量で使用されることができ、例えば、剤形の総量の約０から約５０重量％（例えば、剤形の総量の約５から約４０重量％、剤形の総量の約１０から約３０重量％）の量で使用されることができる。

結合剤は、粘着性を粉末に加え、次の処理または輸送および取扱に耐えるための許容可能な機械的強さを有する硬い錠剤に圧縮されることができる顆粒を形成するために必要な結合を提供するために用いることができる。結合剤の例は、アカシア、トラガカントゴム、ゼラチン、デンプン（修飾されたものも修飾されていないものも含む）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロースのようなセルロース材、アルギン酸およびその塩形態、マグネシウムアルミニウムケイ酸塩、ポリエチレングリコール、グアーゴム、多糖類酸、ベントナイト、糖、転化糖など、脂肪、ワックス、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸塩および他のアクリルおよびビニル系ポリマーを含む。結合剤は慣習的な量で使用されることができ、例えば、全剤形の約０から約５０重量％の量で使用されることができる（例えば、剤形の総量の約２から約１０重量％）。

賦形剤は、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、ラクトース、スクロース、および炭酸カルシウムを含むことができる。賦形剤は慣習的な量で、例えば、剤形の総量の約０から約９０重量％の量で（例えば、剤形の総量の約１０から約５０重量％の量）使用されることができる。実施形態によっては、賦形剤は砂糖であることもできる。例えば、セルロースおよび修飾されたセルロースと同様に砂糖、糖アルコール、ケトース、糖類、多糖類、少糖類などである。

砂糖は直接圧縮砂糖および／または間接圧縮砂糖を含む。間接圧縮砂糖は、これに限定されないが、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ラクトースおよびスクロースを含む。これらの砂糖は通常、直接圧縮砂糖、つまり、その圧縮率または流れを増加させるために修飾された砂糖、または、これに限定されないが、流れを増加させるための滑走剤、流れおよび／または圧縮率などを増加させるための顆粒化などのようなある種の増加をせずに、高速処理およびマルチ−錠剤押圧において使用できるように十分な流動性および／または圧縮率を有しない間接圧縮砂糖が存在する。限定的ではないが、場合によっては、間接圧縮砂糖は、約２００ミクロン未満の粒子の少なくとも約９０％を有し、より好適には、８０％が約１５０ミクロン未満である。

砂糖の総量は剤形の総量の約０から約９０（例えば約５から約７５、約１０および５０）重量％で変動することができる。使用することのできる他の非炭水化物希釈剤および賦形剤は、例えば、二水和物または無水リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、無水または水和硫酸カルシウム、乳酸カルシウム三水和物を含む。非炭水化物希釈剤および賦形剤は、剤形の総量の約０から約９０重量％（例えば約５から約７５重量％、約１０から約５０重量％）の量で使用されることがある。

人工甘味料はサッカリン、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、およびアセサルフェームカリウムを含むことができる。人工甘味料は慣習的な量、たとえあ、剤形の総量の約０．１から約２重量％の範囲の量で使用されることがある。

香味剤は合成香味オイルおよび香味香料および／または天然オイル、植物、葉、花、果実などからの抽出物、およびそれらの組合せを含むことができる。例えば、シナモンオイル、ウィンターグリーンのオイル、ペッパーミントオイル、クローブオイル、ベイオイル、アニスオイル、ユーカリ、タイムオイル、ニオイヒバオイル、ナツメグのオイル、セージのオイル、苦扁桃のオイルおよび桂皮のオイルが挙げられる。香味剤として、ヴァニラ、レモン、オレンジ、バナナ、グレープ、ライムおよびグレープフルーツを含むシトラスオイル、および、リンゴ、洋梨、桃、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどの果実精も有用である。

香味剤は慣習的な量で使用されることがあり、例えば、剤形の約０．０１から約３重量％の範囲の量（例えば、剤形の約０．１から約２．５重量％、剤形の約０．２５重量％から約２重量％）で使用されることができる。

着色剤は、二酸化チタン、赤色酸化鉄または黄色酸化鉄のような酸化鉄、およびＦＤ&Ｃ色素として知られている食品に適した色素、およびブドウの皮抽出物、ビーツの赤い粉末、ベータ・カロテン、アナトー、カーミン、ターメリックおよびパプリカのような天然着色剤を含むことができる。着色剤は慣習的な量、例えば、剤形総量の約０．００１から約１重量％の範囲で使用されることができる。

潤滑油は、内因潤滑油と外因潤滑油を含むことができる。内因潤滑油は、マグネシウム、カルシウム、ステアリン酸の亜鉛塩、水素化および部分的に水素化された植物油、動物性脂肪、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンモノステアリン酸塩、タルク、軽鉱油、安息香酸ナトリウム、ナトリウムラウリル硫酸塩、酸化マグネシウムなどを含むことができる。潤滑油は慣習的な量で使用されることができ、例えば、剤形の約０．１から約５重量％で使用されることができる（例えば、約０．２５から約２．５％；約０．５から約２％）。潤滑油とよばれる化合物のいくつかは、脂肪／ワックスと呼ばれることもあるが、潤滑油は通常、脂肪／ワックスよりも低い濃度で製剤において使用され、潤滑油は通常、機能性を与えるというよりはむしろ処理を容易にするために使用される。

界面活性剤は、これに限定されないが、以下の様々なグレードの市販の製品、Ａｒｌａｃｅｌ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｃｅｎｔｒｏｐｈａｓｅ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｍｙｖｅｒｏｌ（登録商標）、Ｔａｇａｔ（登録商標）、および任意の非毒性短鎖および中鎖アルコールを含むことができる。界面活性剤は慣習的な量で使用されることができ、例えば、剤形の約０．０１から約５重量％の量で（例えば、約０．１から約２重量％の量で）使用されることができる。

バッファーは任意の弱酸または弱塩基、または好適には胃腸粘膜に有害でない任意のバッファーを含むことができる。これらは、限定はされないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸水素ニナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、および当量カリウム塩を含む。バッファーは慣習的な量で使用されることができ、例えば、剤形の約０．１から約１０重量％（例えば、約１から約５重量％）の量で使用されることができる。

剤形は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨバッファー剤のような非毒性物質を含むこともできる。上記非毒性物質は、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンラウリン酸モノエステル、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがある。

本明細書で使用される「剤形」は、経口薬の投与において知られている錠剤、カプセル、カプレット、サシェ、粉末または他の固体である。剤形は通常本明細書で定義されたように混合物から成形され、投与のために医師または患者によって使用される形態（例えば錠剤）に成形される。

剤形は様々な形およびサイズで提供されることができる。実施形態によっては、剤形は経口投与できるサイズであり、ヒドロコドンの治療量を提供する。通常、このような剤形は、どの方向においても１．５インチ以下であり、さらに好適には１インチ以下、最も好適には０．７５インチ以下である。形は、これに限定されるわけではないが、表面が平坦または凸面である円形、カプセル形（カプレット）、ひし形、三角形、長方形、五角形、六角形、ハート形、うさぎや象などの動物形の錠剤を含む。剤形は任意のサイズおよび形でありうるが、破砕または濫用を避けるサイズおよび形が好適である。

剤形、特に錠剤は、剤形の外観を改善するため、および、破砕または濫用を避けるために被覆されることもある。

剤形は１日２回の投与に適するように製剤される。剤形に存在するヒドロコドンの量は、約１０ｍｇから約９０ｍｇ（例えば、１５ｍｇ、３０ｍｇおよび４５ｍｇ）で変動することができる。剤形は、長期間にわたる連続した、２４時間体制での鎮痛を必要としている患者における中度から重度の痛みの持続的な管理に使用される。

実施形態によっては、錠剤は、約２０から２００ニュートンの硬さを有することができる。

錠剤は、直接圧縮、湿式造粒法、被覆工程が続く乾式造粒法、および錠剤圧縮、または他の錠剤製造技術によって製造されることができる。例えば、本明細書に参照によって組み込まれている米国特許第５，１７８，８７８号、第５，２２３，２６４号および第６，０２４，９８１号を参照。

以下の実施例において、酒石酸水素ヒドロコドンは９．１％の結晶水を含む。

実施例１．芯部分、被覆部分、被覆及び芯部分中の脂質／ワックスを含む用量設定

酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンプリトール、及びエチルセルロースの一部を高剪断造粒機中で２分間乾式混合することで、顆粒を製造した。次いで、残ったエチルセルロースの１０％水−エタノール（３０：７０）溶液を、前記造粒機の撹拌羽根及び裁断機の速度を、顆粒の形成及び成長に十分な剪断力を与えるように予め選択した値を維持しながら、ゆっくりと加えた。上記のエチルセルロースのパーセントが達成されるまで、溶液の添加を続けた。前記顆粒を、次いで衝撃式製粉機中で粉砕し、最後に乾燥した。

非被覆の前記顆粒を、次いでボトムスプレー流動層の中で、２：１エチルセルロース／コンプリトール混合物の１５％アルコール懸濁液を用いて被覆し、重量比で２０％の被覆を持つ被覆顆粒を得た。被覆顆粒を拡散混合機の中で、ラクトース一水和物、酒石酸水素ヒドロコドン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに混合した。錠剤中に装填する被覆顆粒の量は、ヒドロコドンの当該被覆顆粒中の実質的な含有量に基づくものであって、理論的な含有量に基づくものではない。前記混合した混合物を、次いで回転式錠剤プレス機中で圧縮し、錠剤を形成した。３／８インチ丸型の前記錠剤は、４００ｍｇの重さであって、９５Ｎの平均硬度を持つ。

この錠剤の処方は、表２中にも記載されている。表２はまた、多数の追加的な処方（表２中のロット番号によって参照される）についての記述と、それらに対応する、破砕耐性及びアルコール耐性を調べるために実施された試験から得られた結果についての記述とを含むものである。

表２で与えられている着色剤を含有する各処方は、以下のように、圧縮に先立って基質に着色剤を加えることによって処方された。前記被覆顆粒を、拡散混合機中において、前記着色剤、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに混合した。錠剤中に装填する被覆顆粒の量は、ヒドロコドンの当該被覆顆粒中の実質的な含有量に基づくものであって、理論的な含有量に基づくものではない。前記混合した混合物を、次いで回転式錠剤プレス機中で圧縮し、錠剤を形成した。幾つかの実施例においては、前記着色剤を前記ラクトースと予め混合し、塊を崩し（ｄｅｌｕｍｐ）、ふるいにかけ、次いで圧縮前に残りの前記処方成分と混合した。

実施例２．溶解速度と不正使用耐性
０．１Ｎ塩酸及び４０％（ｖ／ｖ）アルコールへの溶解、並びに本明細書で開示される様々な処方の模擬的な経口不正使用をテストした。ＵＳＰ溶出試験器ナンバー２を使用し、溶出溶媒として、５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸（通常の溶解条件）又は４０％エタノール溶液（服用不正の溶解条件）を用いてテストした。特に指定のない限り、前記通常溶解条件において、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、９６０、１２２０、及び１４４０分の撹拌後、前記服用不正溶解条件において、１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、及び３６０分の撹拌後に、分取物を得た。サンプルを、ヒドロコドンについてＨＰＬＣを用いて解析した。

模擬的な経口不正使用のテストを、前記錠剤をセラミック製の乳鉢及び乳房を用いて破砕することで実施した。錠剤をセラミック製の乳鉢（１３ｃｍの外径）中に置く。乳棒を用いて、前記錠剤に対して破砕されるまで下方向に垂直の力を掛ける。前記破砕された錠剤を、下方向の力を掛けながら３６０度の円状の動きを用いて、さらに破砕する。この円状の破砕するための動きを、１１回繰り返す（合計で１２回のストローク）。結果得られた粉末を、インビトロ薬剤放出のために溶解容器に移す。破砕された前記錠剤サンプルのインビトロ放出プロファイルを、５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸の溶解溶媒中で得た。前記サンプルをＵＳＰ試験器ナンバー２（パドル）を用いて、３７℃、５０ｒｐｍで撹拌した。これらの条件は、上記のインビトロ溶解テストにおいて用いられたものと同じである。特に指定がない限り、１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、及び３６０分の撹拌後に、分取物を得た。

上記実験の結果は、表２に詳細を記載している。本技術分野の当業者は、特定の処方によって示される破砕耐性が、当該処方の組成に依存することを理解するであろう。２つの組成間の相対的な破砕耐性を比較するために、第１の処方について所与の時点で示される放出パーセントの差を、第２の処方に対して比較することができ、例えば表２を参照すると、処方（１）は破砕後０．５時間の時点で８１％の放出率を持ち、処方（２）は破砕後０．５時間の時点で５５％の放出率を持つ。これら２つの処方を比べたとき、処方（２）について、２６％大きい破砕耐性を持つものとして特徴づけることができる（例えば、処方（１）の破砕から０．５時間以内の放出パーセントと、処方（２）の破砕から０．５時間以内の放出パーセントの違い）。また、処方（２）を２０％又は２５％良い破砕耐性を持つものとして特徴付けることもできる。

実施例３．薬物動態学試験（ＰＫ Ｓｔｕｄｙ）
これは、単施設無作為化非盲検４期クロスオーバー第Ｉ相試験であって、健康な男性及び女性のボランティアにおいて、酒石酸水素ヒドロコドンの徐放性（ＥＲ：ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）錠剤の３つのプロトタイプ（治療Ａ，Ｂ、及びＣ）並びに市販の酒石酸水素ヒドロコドン／アセトアミノフェンの即時放出性（ＩＲ：ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−ｒｅｌｅａｓｅ）錠剤（治療Ｄ）についての薬物動態を特徴づけるためのものであった。

被験者（ｎ＝４０）は、ＡＢＣＤ、ＢＣＤＡ、ＣＤＡＢ、又はＤＡＢＣの４つの治療シーケンスのうちの１つに無作為に割り当てられた。ここで、Ａは実施例３５（３５％の被覆レベルをもつ被覆顆粒）に従って調製された４５ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドンＥＲ錠剤であって、Ｂは上記の表２において太字で示されているロット２００９０５（４２．５％の被覆レベルをもつ被覆顆粒）に従って調製された４５ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドンＥＲ錠剤であって、Ｃは実施例３３（５０％の被覆レベルをもつ被覆顆粒）に従って調製された４５ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドンＥＲ錠剤であって、Ｄは１０ｍｇ／３２５ｍｇの酒石酸水素ヒドロコドン／アセトアミノフェンのＩＲ錠剤（ＮＯＲＣＯにより市販）を毎６時間に１個ずつ４錠剤が投与されるまで投薬を続けたものであった。ヒドロコドンは、絶食状態の被験者に投与された。被験者はこの試験の間、投薬セッションの間に最低５日の休薬期間を挟みつつ、それぞれの治療を受けた。被験者にはまた、オピオイド効果の遮断を目的に、それぞれの治療期間における治験薬投薬の、約１５時間前及び約３時間前、並びに約９時間後及び約２１時間後に、ナルトレキソンの５０ｍｇ錠剤１個を与えた。ヒドロコドン投与直前、及び投与後７２時間にわたって、静脈穿刺カテーテル又は留置カテーテルによって静脈血サンプルを収集し、ヒドロコドン及びヒドロモルフォン（活性代謝物）の薬物動態を特徴決定した。治療Ａ、Ｂ，及びＣについては、投与直前、並びに、１５、３０、及び４５分後、並びに、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、及び７２時間後にサンプルを収集し、治療Ｄについては、初回の薬剤投与から、その直前、並びに１５、３０、及び４５分後、並びに、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、３、３．５、４、５、６、７、７．２５、７．５、１２、１３、１３．２５、１３．５、１８、１８．２５、１８．５、１８．７５、１９、１９．２５、１９．５、１９．７５、２０、２０．２５、２０．５、２１、２１．５、２２、２３、２４、３０、３６、４８、６０、及び７２時間後にサンプルを収集した。

ヒト血漿サンプル中のヒドロコドン及びヒドロモルフォンの濃度を、妥当性が実証されている高速液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて決定した。

この試験の結果を、図１及び下の表３に示す。

実施例４
ＰＫパラメーターへの食事及びアルコールの影響
これは、単施設無作為化非盲検５期クロスオーバー第Ｉ相試験であって、上の表２に示されているロット２００９２３（４２．５％の被覆レベルを持つ被覆顆粒）に従って作成された酒石酸水素ヒドロコドンの徐放性錠剤１５ｍｇを、絶食時で水と一緒に、摂食時に水と一緒に、及び絶食時に様々な量のアルコール（４、２０、及び４０％（ｖ／ｖ））と一緒に投与した後の、薬物動態を特徴づけるためのものであった。

被験者は、ＡＢＣＤＥ、ＢＣＤＥＡ、ＣＤＥＡＢ、ＥＡＢＣＤ、又はＥＡＢＣＤの５つの治療シーケンスのうちの１つに無作為に割り当てられた。これらの治療については、下の表４において記載されている。

全ての被験者は、治験薬投与の前の晩、およそ２２時に絶食を開始した。治療Ａ、Ｃ、Ｄ、及びＥを受ける被験者は、それぞれの投薬期間において、投与後に４時間の絶食状態を維持した。治療Ｂを受ける被験者は、治験薬投与の約３０分前まで絶食し、その時点で平均的な高脂肪の朝食を与えられ、次いで治験薬投与後は最低４時間経つまで絶食状態を維持した。

連続した治験薬投与の間には最短でも５日間の休薬期間をおいた。被験者は前記５つの治療を各１回受けた。被験者には、オピオイド受容体を遮断し、オピオイド関連の有害事象を最小限に下げるために、それぞれの治療期間における治験薬投薬の、約１５時間前及び約３時間前、並びに約９時間後及び約２１時間後に、ナルトレキソンの５０ｍｇ錠剤１個を２４０ｍｌの水と一緒に与えた。

前記５つの治療期間のそれぞれについて、各治験薬投与の直前（約５分以内）、各地検約投与の１５、３０、及び４５分後、並びに、１、１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、３、３．５、４、５、６、８、１０、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、及び７２時間後に、薬物動態解析のための脈血サンプルを収集した。ヒト血漿サンプル中のヒドロコドン及びヒドロモルフォンの濃度を、妥当性が実証されている高速液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて決定した。

上の表５に示されているように、試験された剤形は食事効果に抵抗性があり（Ｔｍａｘに僅か２５％の変化とＣｍａｘに４８％の変化）、エタノールの過量放出に抵抗性があった（例えば、４０％エタノールのサンプルと、絶食エタノール無しサンプルとを比べたとき、Ｃｍａｘに６％の変化）。

実施例５
粘度調整剤無しの処方への食事の影響
公報ＵＳ２００８／００６９８９１（この全開示は参照により本明細書中に援用される）の実施例１及び１４に記載されている方法と類似のものを用いて、以下の処方を持つ顆粒を作成した。

前記顆粒を次いで、表８で示されている基質材料に結合させ、錠剤に圧縮する。

コンプリトールは前記剤形（錠剤）の総重量の１０％を常に保っているが、実際の分析上での量の、理論的な値からの差異は、塩酸オキシコドンの量を１錠につき８０ｍｇに保つためにラクトース及び被覆顆粒の量を変化させたことによるものと考えられた。平均的な前記錠剤の重量は８５０ｍｇであり、平均硬度は１４０〜１５５Ｎである。前記錠剤の寸法は、０．３１２５インチｘ０．５６２５インチである。

前記錠剤を次いで、健康的な被験者において、塩酸オキシコドンの徐放性錠剤８０ｍｇの単回投与時の薬物動態への食事の影響を見積り、塩酸オキシコドンの徐放性錠剤８０ｍｇの単回及び複数回投与の薬物動態を特徴決定するための、単施設無作為化非盲検３期第Ｉ相試験で使用した。

被験者は、ＡＢＣ又はＢＡＣの２つの治療シーケンスのうちの１つに無作為に割り当てられた。ここで、Ａは８０ｍｇの塩酸オキシコドンの徐放性錠剤の絶食状態の被験者に対する単回投与であって、Ｂは８０ｍｇの塩酸オキシコドンの徐放性錠剤の摂食状態の被験者に対する単回投与であって、Ｃは８０ｍｇの塩酸オキシコドンの徐放性錠剤を１錠ずつ１日２回で４．５日間与えるものであった（治療グループＣのデータは示していない）。

この試験は、治験薬１回目投与前２１日以内に行うスクリーニング来院（来院１）と、それに続く２回の非盲検単回投与の投薬期間（期間１及び２、来院２及び３）、１回の非盲検複数回投与４．５日間の投薬期間（期間３、来院３に含まれる）、並びに経過観察来院（来院４）から構成されるものであった。期間１及び２の治験薬投与の間に最低５日間の休薬期間が設けられた。投薬期間３は、渡欧約期間２における４８時間にわたる薬物動態サンプルの収集後、すぐに開始した。

被験者はこの治験の間、３つの治療全てを受けた。被験者には、オピオイド受容体を遮断し、オピオイド関連の有害事象を最小限に下げるために、期間１及び２における投薬の、約１５時間前及び約３時間前、並びに約９時間後及び約２１時間後に、ナルトレキソンの５０ｍｇ錠剤１個を２４０ｍｌの水と一緒に与えた。 さらに投薬期間２の間、被験者には、被験薬の投薬から約３３及び４５時間後に、ナルトレキソンを与えた（期間３の治験薬投与の準備として）。

投薬期間３の間、被験者には、５日目の最後の治験薬投与後、１２時間から２１時間毎にナルトレキソンを与えた。

期間１及び２において、被験者は終夜の絶食状態（食事及び飲料無し）が要求され、被験薬投与前の夕方およそ２１時から絶食を開始した。治療Ａに無作為に割り当てられた被験者は、被験薬投与後、最短でも４時間絶食を続けた。治療Ｂに無作為に割り当てられた被験者は、治験薬投与の約３０分前まで絶食し、その時点で平均的な高脂肪の朝食を与えられ、投薬前にそれを全部平らげなければならなかった。治療Ｂを受ける被験者は、次いで、治験薬の投薬後最低４時間まで絶食状態の維持が要求された。全ての被験者（無作為に割り当てた治療とは関係なく）は、各治験薬投与の１時間前まで、及び１時間後から、ミネラル非含有の水を飲むことが許可された。

治療Ａ及びＢの投薬期間の間、静脈穿刺カテーテル又は留置カテーテルによって、血液サンプル（３ｍｌ）を収集した。各治験薬投与の、投与直前（約５分位内）、並びに、１５、３０、及び４５分後、並びに、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、５、６、７、８、１０、１２、１６、２４、３６、及び４８時間後にサンプルを収集した。

この試験においては、３０人の被験者が登録され、治療シーケンス無作為に割り当てられ、３０人の全被験者が少なくとも１回の治験薬投与を受け、２５人（８３％）の被験者が薬物動態解析の評価が可能であり、２３人（７７％）の被験者がこの試験を完了した。

上の表９で確認できるように、試験した処方を与えられた被験者からのサンプルは、当該処方が食事効果にあまり抵抗性が無いことを示している（絶食状態と摂食状態の間で６５％の違い）。

本発明についての数多くの実施形態を記載してきた。しかしながら、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な変形が行われてもよいと、理解されるであろう。したがって、他の実施形態は以下の請求項の範囲内である。

Claims (24)

1. 徐放性の経口剤形であって、
   前記剤形に対する重量比で約１〜約１０％の量の粘度調整剤を有する基質と、
   ヒドロコドン又はその塩形態を有する被覆顆粒であって、芯部分に５％未満の脂質／ワックスを含むものである、前記被覆顆粒とを有し、
   模擬的な経口不正使用の３０分後における前記剤形からのヒドロコドンの放出が、約５０％未満である、経口剤形。
2. 徐放性の経口剤形であって、
   前記剤形に対する重量比で約１〜約１０％の量の粘度調整剤を有する基質と、
   ヒドロコドン又はその塩形態を有する被覆顆粒であって、芯部分に５％未満の脂質／ワックスを含むものである、前記被覆顆粒とを有し、
   ０．１Ｎ塩酸及び４０％アルコールの溶液中において、２時間後のヒドロコドンの放出パーセントが、アルコール非含有の０．１Ｎ塩酸溶液中におけるヒドロコドンの放出パーセントと比べて、１０％大きい値を超えないものである、経口剤形。
3. 徐放性の経口剤形であって、
   前記剤形に対する重量比で約１〜約１０％の量の粘度調整剤を有する基質と、
   ヒドロコドン又はその塩形態を有する被覆顆粒であって、芯部分に５％未満の脂質／ワックスを含むものである、前記被覆顆粒とを有し、
   試験の６時間後における前記剤形からのヒドロコドンの放出が、５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸溶液中で、ＵＳＰ溶出装置を用いて試験したときに、約８０％未満である、経口剤形。
4. 請求項１又は２又は３記載の剤形において、前記ヒドロコドンが酒石酸水素ヒドロコドンである、剤形。
5. 請求項１又は２又は３記載の剤形において、前記粘度調整剤が、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、こんにゃく粉、カラギーナン、キサンタンガム、又はそれらの混合物からなる群から選択されるものである、剤形。
6. 請求項１又は２又は３記載の剤形において、前記粘度調整剤が、ゲル化ポリマーである、剤形。
7. 請求項６記載の剤形において、前記ゲル化ポリマーが、天然及び合成のでんぷん、天然及び合成のセルロース、アクリル酸塩、及びポリアルキレンオキシドからなる群から選択されるものである、剤形。
8. 請求項７記載の剤形において、前記ゲル化ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロースからなる群から選択されるものである、剤形。
9. 請求項８記載の剤形において、前記ゲル化ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、剤形。
10. 請求項１又は２又は３記載の剤形において、前記粘度調整剤が、前記剤形との重量比で約５〜約１０％の量で存在するものである、剤形。
11. 請求項１又は２又は３記載の剤形において、当該剤形が、前記基質中に３％未満の脂質／ワックスを有するものである、剤形。
12. 請求項１１記載の剤形において、絶食状態と摂食状態との間のＣｍａｘの％変化が５０％未満である、剤形。
13. 請求項１１記載の剤形において、絶食状態と摂食状態との間のＴｍａｘの％変化が３５％未満である、剤形。
14. 請求項１又は２又は３記載の剤形において、前記被覆顆粒が、
    顆粒であって、当該顆粒との重量比で約０．１〜約９０％の量のヒドロコドン又はその塩形態と、当該顆粒との重量比で約１〜約９０％の量の第１の強力皮膜形成剤と、当該顆粒との重量比で約１〜約９０％の量の第２の粘度調整剤とを有するものである、顆粒と、
    前記顆粒上の被覆であって、当該被覆が、前記被覆顆粒との重量比で約２０〜約８０％の量で存在するものであり、当該被覆が、前記被覆顆粒との重量比で約１０〜約５０％の量の第２の強力皮膜形成剤と、前記被覆顆粒との重量比で約１０〜約３０％の量の脂質／ワックスとを有するものである、前記被覆と
    を有するものである、被覆顆粒。
15. 請求項１４記載の剤形において、当該剤形が破砕耐性を持つものである、剤形。
16. 請求項１４記載の剤形において、当該剤形がアルコール過量放出に耐性を持つものである、剤形。
17. 請求項１４記載の剤形において、前記第１の強力皮膜形成剤及び前記第２の強力皮膜形成剤が同じものである、剤形。
18. 請求項１４記載の剤形において、前記第１及び第２の強力皮膜形成剤が、天然及び合成のでんぷん、天然及び合成のセルロース、アクリル、ビニル、樹脂、メタクリル酸塩、又はセラックからなる群から独立に選択されるものである、剤形。
19. 請求項１８記載の剤形において、前記第１及び第２の強力皮膜形成剤が、エチルセルロース、アンモニオメタクリレートコポリマータイプＢ、アンモニオメタクリレートコポリマータイプＡ、アミノ メタクリレートコポリマー、エチルアクリレート及びメチルメタクリレートコポリマー分散液、メタクリル酸コポリマータイプＡメタクリル酸コポリマータイプＢ、並びにセラックからなる群から独立に選択されるものである、剤形。
20. 請求項１４記載の剤形において、前記脂質／ワックスが、グリセロール脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド誘導体、ワックス、脂肪酸アルコール、又はそれらの組合せからなる群から選択されるものである、剤形。
21. 請求項１又は２又は３記載の剤形において、０．１Ｎ ＨＣｌ及び４０％アルコールの溶液中において２時間後に放出されるヒドロコドンのパーセントが、アルコール非含有の０．１Ｎ ＨＣｌ溶液中において放出されるヒドロコドンのパーセントと比べて、１０％大きい値を超えないものである、剤形。
22. 請求項１又は２又は３記載の剤形において、当該剤形を少なくとも５人の絶食した健康なヒトの群に、アルコールの共摂取有り及び無しの条件で投与したとき、アルコール共摂取後の平均Ｃｍａｘの、アルコール摂取無しの平均Ｃｍａｘに対する比率が、約０．５〜約１．８である、剤形。
23. 請求項１又は２又は３記載の剤形において、当該剤形を少なくとも５人の絶食した健康なヒトの群に１回用量として投与したとき、前記剤形の投与２時間後において、血漿中平均ヒドロコドン濃度に対する平均Ｃｍａｘの比率が約１．５〜約４．５であり、１２時間後において、血漿中平均ヒドロコドン濃度に対する平均Ｃｍａｘの比率が約０．５〜約２．５である、剤形。
24. 請求項１又は２又は３記載の剤形において、当該剤形を少なくとも５人の絶食した健康なヒトの群に１回用量として投与したとき、前記剤形の投与２時間後において、血漿中平均ヒドロコドン濃度に対する平均Ｃｍａｘの比率が約２．０〜約４．０であり、１２時間後において、血漿中平均ヒドロコドン濃度に対する平均Ｃｍａｘの比率が約１．０〜約２．０である、剤形。

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