BR112016030648B1 - Composições farmacêticas de liberação imediata de impedimento de abuso compreendendo polissacarídeos não celulósicos - Google Patents

Abstract

formulações de liberação imediata de impedimento de abuso compreendendo polissacarídeos não celulósicos. a presente invenção fornece composições farmacêuticas que proporcionam a liberação rápida dos ingredientes ativos e têm propriedades de impedimento de abuso. em particular, as composições farmacêuticas compreendem pelo menos um ingrediente farmaceuticamente ativo, pelo menos um polissacarídeo não celulósico, pelo menos um polímero gelificante hidrofílico e um sistema efervescente.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente descrição refere-se geralmente a composições farmacêuticas que proporcionam liberação imediata de ingredientes ativos e têm propriedades de impedimento de abuso.

ANTECEDENTES

[0002] O abuso de medicamentos de prescrição (particularmente opioides) tornou-se um grave problema social. Tal abuso gera um enorme fardo econômico sobre a sociedade devido ao aumento com custos de cuidados com a saúde, de local de trabalho e de justiça criminal. Geralmente, os abusadores tentam várias vias de administração. Por exemplo, a forma de dosagem oral sólida pode ser triturada ou pulverizada em um pó e administrada por via intranasal (ou seja, inalada) ou dissolvida em um solvente adequado (por exemplo, água) e administrada por via parenteral (isto é, injetada por via intravenosa).

[0003] Têm sido feitas tentativas para diminuir o abuso de formas de dosagem sólidas de opioides. Uma abordagem tem sido a de incluir na forma de dosagem um antagonista de opioide que não é ativo por via oral, mas que irá bloquear substancialmente os efeitos analgésicos do opioide, se uma pessoa tentar dissolver o opioide e administrá-lo por via parenteral. Outra abordagem tem sido a de incluir polímeros de elevado peso molecular formadores de gel que conferem plasticidade para a forma de dosagem tornando-as difíceis de triturar e pulverizar a pó. Estes polímeros de elevado peso molecular, no entanto, retardam a libertação do ingrediente ativo a partir das formas de dosagem, o que os torna inadequados para as formulações de liberação imediata.

[0004] Assim, existe uma necessidade de formas de dosagem só- lidas orais que proporcionem a liberação imediata do ingrediente ativo que ainda é resistente ao abuso.

SUMÁRIO

[0005] Um aspecto da presente invenção abrange uma composi ção farmacêutica compreendendo pelo menos um ingrediente farmacêutico ativo (API) ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, pelo menos um polissacarídeo não celulósico, pelo menos um polímero gelificante hidrofílico e um sistema efervescente. A composição farmacêutica proporciona a liberação imediata do API. Em algumas modalidades pelo menos cerca de 70% do API são liberados dentro de cerca de 45 minutos, quando a dissolução é medida usando um procedimento de liberação in vitro aprovado por USP. A composição farmacêutica tem propriedades de impedimento de abuso. Em alguns casos, uma pluralidade de partículas com um diâmetro médio de mais do que cerca de 250 mícrons é formada quando a composição farmacêutica é triturada, moída ou pulverizada. Em outros casos, a composição farmacêutica é resistente à formação de um pó fino, quando submetida à trituração, moagem, corte ou pulverização. Em ainda outros casos, a composição farmacêutica é resistente à extração com um solvente aquoso.

[0006] O polissacarídeo não celulósico pode ser uma goma natu ral, hemicelulose, pectina, quitina, amido ou sua combinação. Em geral, o polissacarídeo não celulósico está presente em uma quantidade de de cerca de 2% a cerca de 60% em peso da composição farmacêutica. O polímero gelificante hidrofílico pode ser um éter de celulose, um óxido de polialquileno, um ácido poliacrílico ou uma combinação dos mesmos. Tipicamente, o polímero gelificante hidrofílico está presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 80% em peso da composição farmacêutica. O sistema efervescente compreende um componente ácido e um componente de base. O componente ácido pode ser um ácido orgânico, um ácido inorgânico, ou uma combinação dos mesmos. O componente de base pode ser um bicarbonato de metal alcalino, um bicarbonato de um metal alcalino-terroso, um carbonato de metal alcalino, um carbonato orgânico ou uma combinação dos mesmos. Em geral, o sistema efervescente está presente em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 90% em peso da composição farmacêutica. Em várias modalidades, o API tem um potencial para abuso. Em alguns casos, o API é um opioide ou uma combinação de um analgésico opioide e analgésico não opioide. Em outros casos, o API é oxicodona, oximorfona, a hidrocodona, hidromorfona, codeína ou morfina.

[0007] Em modalidades específicas, o polissacarídeo não celulósi co é glucomanano, goma xantana ou uma combinação destes; o polímero gelificante hidrofílico é o óxido de polietileno, hidroxipropilmetilce- lulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou uma combinação destes; o sistema efervescente compreende um ácido orgânico e um bicarbonato de metal alcalino/carbonato e o API é oxico- dona, oximorfona, a hidrocodona, hidromorfona, codeína ou morfina. Em outras modalidades, o polissacarídeo não celulósico é uma combinação de glucomanano e goma xantana, o polímero gelificante hidrofí- lico é uma combinação de óxidos de polietileno, hidroxipropilmetilcelu- lose e carboximetilcelulose de sódio, o sistema efervescente compreende um ácido orgânico e um metal alcalino bicarbonato/carbonato e o API é oxicodona. A quantidade de polissacarídeo não celulósico pode variar de cerca de 5% a cerca de 40% em peso da composição farmacêutica. A quantidade do polímero gelificante hidrofílico pode variar de cerca de 10% a cerca de 50% em peso da composição farmacêutica. A quantidade do sistema efervescente pode variar de cerca de 30% a cerca de 60% em peso da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ainda compreender um ou mais lubrificantes. Por exemplo, o lubrificante pode ser um estearato de metal. Em outras modalidades, a composição farmacêutica pode ainda compreender um ou mais conservantes. Em ainda outras modalidades, a composição farmacêutica pode ainda compreender um revestimento de película solúvel em água.

[0008] Em outras modalidades, a composição farmacêutica é uma forma de dosagem sólida. A forma de dosagem sólida pode ser um comprimido. A forma de dosagem sólida pode ser preparada por um processo que compreende (a) formar uma mistura que compreende o API ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, o polissacarídeo não celulósico, o polímero gelificante hidrofílico e o sistema efervescente, (b) formar a mistura em uma unidade de dosagem sólida e (c) aquecer a unidade de dosagem sólida, para se obter a forma de dosagem sólida. Em geral, a etapa de aquecimento ocorre a uma temperatura de menos do que cerca de 90°C.

[0009] Outros aspectos e iterações da descrição são descritos mais detalhadamente abaixo.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0010] A presente invenção proporciona composições farmacêuti cas que proporcionam a liberação rápida dos ingredientes ativos e têm propriedades de impedimento de abuso. Em particular, as composições farmacêuticas compreendem polissacarídeos não celulósicos e polímeros gelificantes hidrofílicos em combinação com um sistema efervescente que compreende um componente ácido e um componente de base. Foi inesperadamente descoberto que a combinação de po- lissacarídeos não celulósicos, polímeros gelificantes hidrofílicos e o sistema efervescente tornam as composições resistentes à trituração em pós finos e/ou extração com solventes adequados a uma variedade de temperaturas, ao mesmo tempo que proporcionam a liberação imediata da ingredientes ativos). A presente invenção também fornece processos para a preparação de composições farmacêuticas de impedimento de abuso de liberação imediata aqui divulgadas.

(I) Composições farmacêuticas

[0011] Um aspecto da presente invenção proporciona composi ções farmacêuticas de impedimento de abuso que proporcionam liberação imediata dos ingredientes farmacêuticos ativos. A descrição detalhada abaixo são os componentes das composições, características de liberação das composições e as propriedades de impedimento de abuso das composições.

(a) Componentes

[0012] As composições farmacêuticas aqui descritas compreen dem, pelo menos, um polissacarídeo não celulósico, pelo menos um polímero gelificante hidrofílico e um sistema efervescente. A combinação do polissacarídeo não celulósico, dos polímeros gelificantes hidrófilos e do sistema efervescente produz uma composição que possui propriedades de impedimento de abuso (por exemplo, é difícil de triturar em um pó fino ou de se extrair com um solvente aquoso), mas que também proporciona uma liberação rápida e imediata do ingrediente ativo.

(i) Polissacarídeos não celulósicos

[0013] Uma variedade de polissacarídeos não celulósicos pode ser incluída nas composições farmacêuticas aqui descritas. Polissacarí- deos adequados incluem, sem limite, gomas naturais, hemiceluloses (tais como xiloglicanos, xilanos, e mananos), pectinas (por exemplo, derivados de citrinos, maçãs, peras groselhas, e semelhantes), quiti- nas, amidos (por exemplo, derivados de milho, batata, arroz, e assim por diante), glicogênio, crisolaminarina, seus derivados e suas combinações.

[0014] Em certas modalidades, o polissacarídeo não celulósico é uma goma natural ou uma combinação de gomas naturais. Gomas na- turais são polissacarídeos não celulósicos derivados de fontes botânicas, algas ou produzidos através de fermentação bacteriana. Os exemplos não limitativos de gomas naturais derivadas de plantas incluem goma albizia, mucilagem de aloé, beta-glucano, goma de chiclete, goma damar, goma de feno grego, glucomanano, goma de guar, goma arábica (também chamado goma de acácia), goma copal, goma ghatti, goma tragacanto, goma hakea, goma de Hibiscus rosasinensis, goma de gengibre de mel, goma hupu, goma karaya, goma khaya, goma de Lepidium sativum, goma de alfarroba, goma de aroeira, goma de Mimosa scabrella, goma de Mimosa pudica, goma de quiabo, cascas de sementes de psyllium (também chamadas de casca de ispa- ghula), goma de abeto, goma de foetida, goma de tamarindo, goma de tara e derivados de qualquer um dos precedentes. Exemplos de gomas naturais derivadas de algas incluem, sem limite, ácido alginato ou algínico, fucoidan e laminarina derivada de algas marrons e ágar e car- ragenina derivadas de algas vermelhas. Os exemplos não limitativos de gomas naturais produzidas por fermentação bacteriana incluem goma xantana, goma gelana, dextrano, goma welan, goma diutana, goma pululana e seus derivados.

[0015] Em modalidades específicas, o polissacarídeo não celulósi co é uma goma natural. Em uma modalidade, o polissacarídeo não celulósico pode ser um glucomanano. Glucomananos são polissacarí- deos lineares compostos por resíduos de D-manose e D-glicose ligadas por β-1,4 (com ramos laterais de acetil em algumas das unidades de base) que são derivados a partir de madeira macia, raízes, tubérculos e bulbos de plantas. A razão de manose para glicose depende da fonte da glucomanano. Por exemplo, a glucomanano de konjac, que é derivada de tubérculos de Amorphophallus konjac K. Koch, tem uma razão de manose:glicose de 1,6:1, enquanto que aqueles extraídos de pinho sueco ou orquídeas têm razões de 2,1:1 ou 3,6:1, respectiva- mente. Em uma iteração particular, a glucomanano pode ser glucoma- nano de konjac. Em outra modalidade, o polissacarídeo não celulósico pode ser uma combinação de glucomanano e goma xantana.

[0016] Em geral, o polissacarídeo não celulósico tem um peso mo lecular alto e forma uma mistura viscosa ou um gel quando em contato com água ou uma solução aquosa. Em algumas modalidades, o polis- sacarídeo pode ter um peso molecular médio superior a cerca de 200.000, superior a cerca de 500.000, superior a cerca de 1.000.000, superior a cerca de 2.000.000 ou superior a cerca de 4.000.000.

[0017] A quantidade de polissacarídeo não celulósico presente na composição farmacêutica pode e irá variar dependendo das propriedades desejadas da composição farmacêutica, bem como a identidade e quantidades de outros componentes presentes na forma de dosagem. Em geral, a quantidade de polissacarídeo não celulósico na composição pode variar de cerca de 2% a cerca de 60% em peso da composição farmacêutica. Em várias modalidades, a quantidade de polissacarídeo não celulósico pode variar de cerca de 3% a cerca de 50%, de cerca de 5% a cerca de 40%, de cerca de 6% a cerca de 30% ou de cerca de 10% a cerca de 25% por peso da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, a quantidade de polissacarídeo não celulósico pode variar de 2% a cerca de 10%, de cerca de 10% a cerca de 15%, de cerca de 15% a cerca de 20%, de cerca de 20% a cerca de 25%, de cerca de 25% a cerca de 40% ou de cerca de 40% a cerca de 60% em peso da composição farmacêutica. Em modalidades particulares, a quantidade de polissacarídeo não celulósico pode ser de cerca de 25% ou menos por peso da composição farmacêutica. Em geral, a quantidade de polissacarídeo não celulósico na composição pode variar de cerca de 5% a cerca de 40% em peso da composição farmacêutica.

(ii) Polímeros gelificantes hidrofílicos

[0018] As composições farmacêuticas aqui divulgadas também compreendem pelo menos um polímero gelificante hidrofílico. O termo "polímero gelificante hidrofílico" refere-se a um polímero com afinidade para a água de tal modo que ele absorve água ou uma solução aquosa e/ou incha quando em contato com água ou uma solução aquosa para formar uma mistura viscosa ou um gel.

[0019] Uma variedade de polímeros gelificantes hidrofílicos é ade quada para utilização nas formas de dosagem sólidas farmacêuticas. O polímero pode ser natural, semissintético ou sintético. Exemplos não limitativos de polímeros gelificantes hidrofílicos adequados incluem éteres de celulose, óxidos de polialquileno e ácidos poliacrílicos, poli- aminas, álcoois, lactamas poliolefínicas de polivinila, derivados destes e suas combinações.

[0020] Em algumas modalidades, os polímeros gelificantes hidrofí- licos podem ser um éter de celulose. Os éteres de celulose são derivados de celulose em que os átomos de hidrogênio dos grupos hidro- xila são substituídos com grupos alquil. O grau de substituição pode e irá variar. Os exemplos não limitativos de éteres de celulose adequados incluem hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose (CMC) (por exemplo, carboximetilcelulo- se de sódio), metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, metil-hidroxietilcelulose e outros semelhantes. Em modalidades específicas, o éter de celulose pode ser hidroxipropilcelulose, hidroxipropil- metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou suas combinações. O peso molecular médio do éter de celulose pode variar de cerca de 20.000 a cerca de 1.500.000. Em várias modalidades, o peso molecular médio em peso do éter de celulose pode ser de cerca de 30.000, cerca de 100.000, cerca de 250.000, cerca de 850.000 ou cerca de 1.150.000.

[0021] Em outras modalidades, o polímero gelificante hidrofílico pode ser um óxido de polialquileno, tais como óxido de polietileno (PEO), óxido de polipropileno (PPO), seus derivados, seus copolíme- ros ou suas combinações. Em modalidades particulares, o polímero gelificante hidrofílico pode ser um óxido de polietileno ou de uma combinação de óxidos de polietileno de diferentes pesos moleculares. O peso molecular médio do óxido de polietileno pode variar de cerca de 100.000 até cerca de 10.000.000. Em certas modalidades, o óxido de polietileno pode ter um peso molecular médio de cerca de 100.000 ou cerca de 4.000.000.

[0022] Em ainda outras modalidades, o polímero hidrofílico pode ser um ácido poliacrílico. Ácidos poliacrílicos adequados incluem os carbômeros, que são homopolímeros de ácido acrílico reticulados com alil éteres de poliaácool (por exemplo, alil éter pentaeritritol, alil éter de sacarose ou alil éter de propileno) e policarbofil, que é um homopolíme- ro de ácido acrílico reticulado com divinil glicol. Carbômeros disponíveis incluem Carbopol 910, 934, 940, 941 e 943P (os códigos são indicadores de peso molecular e componentes específicos do polímero).

[0023] Em modalidades adicionais, o polímero gelificante hidrofí- lico pode ser uma poliamina, tal como polietilenoimina, polivinilamina ou semelhantes. Em ainda outras modalidades, o polímero gelificante hidrofílico pode ser um álcool poliolefínico (tais como álcool de polivini- la) ou uma lactama de polivinila (tais como, por exemplo, polivinilpirro- lidona, polivinil caprolactama e semelhantes). O peso molecular médio dos referidos polímeros pode variar de cerca de 20.000 a cerca de 1.300.000.

[0024] Em modalidades específicas, o polímero gelificante hidrofí- lico pode compreender uma combinação de um ou mais éteres de celulose (por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio) e um ou mais óxidos de polietileno possuindo pesos moleculares diferentes.

[0025] A quantidade do polímero gelificante hidrofílico presente na composição farmacêutica pode e irá variar dependendo das propriedades desejadas da composição farmacêutica, bem como a identidade e quantidades de outros componentes presentes na composição farmacêutica. Em geral, a quantidade do polímero gelificante hidrofílico pode variar de cerca de 5% a cerca de 80% em peso da composição farmacêutica. Em várias modalidades, a quantidade do polímero gelifi- cante hidrofílico na composição pode variar de cerca de 6% a cerca de 70%, de cerca de 8% a cerca de 60%, de cerca de 10% a cerca de 50%, de cerca de 15% a cerca de 40% ou de cerca de 20% a cerca de 35% em peso da composição farmacêutica. Em certas modalidades, a quantidade do polímero gelificante hidrofílico pode variar de cerca de 5% a cerca de 20%, de cerca de 20% a cerca de 25%, de cerca de 25% a cerca de 30%, de cerca de 30% a cerca de 40%, a partir de cerca de 40% a cerca de 60% ou de cerca de 60% a cerca de 80% em peso da composição farmacêutica. Em modalidades específicas, a quantidade do polímero gelificante hidrofílico pode variar de cerca de 10% a cerca de 50% em peso da composição farmacêutica.

(iii) Sistema efervescente

[0026] A composição farmacêutica aqui descrita também compre ende um sistema efervescente. Tal como aqui utilizado, um "sistema efervescente" refere-se a um sistema que compreende, geralmente, um componente ácido e um componente de base, em que o sistema libera dióxido de carbono quando em contato com uma solução aquosa. Sem estar ligado por qualquer teoria em particular, acredita-se que o sistema efervescente facilita a rápida dissolução do API a partir da composição que compreende a combinação do(s) polissacarídeo(s) não celulósico(s) e do(s) polímero(s) gelificante(s) hidrofílico(s).

[0027] O componente ácido do sistema efervescente pode ser um ácido orgânico, um ácido inorgânico ou uma combinação dos mesmos. Exemplos não limitativos de ácidos adequados incluem ácido adípico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido láctico, ácido láurico, ácido málico, ácido maleico, ácido malônico, ácido oxálico, ácido ftálico, ácido sórbico, ácido succíni- co, ácido tartárico, fosfato de amônio, bitartarato de potássio, fosfato de potássio, fosfato dipotássico, pirofosfato dissódico, pirofosfato ácido de sódio, fosfato de sódio, fosfato dissódico e suas combinações. Em modalidades específicas, o componente ácido do sistema efervescente pode ser um ácido orgânico. Em uma iteração, o componente ácido pode ser o ácido tartárico. Em outras modalidades, o componente ácido do sistema efervescente pode ser um ácido inorgânico.

[0028] Em algumas modalidades, o componente ácido do sistema efervescente pode ser cotransformado com um polialquileno-glicol (tal como, por exemplo, polietileno glicol), um poloxâmero (que é um copo- límero difuncional de tri-bloco de óxido de polietileno e óxido de poli- propileno) ou suas combinações. Exemplos não limitativos de glicóis de polietileno adequados (PEG) incluem PEG 1000, PEG 2000, PEG 3300, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 8000, PEG 10,000, PEG 20,000, PEG 30,000, seus derivados, seus copolímeros e combinações dos mesmos. Exemplos de polaxâmeros adequados (que estão disponíveis sob os nomes comerciais KOLLIPHOR™ ou PLURONIC®) incluem, sem limite, polaxâmero 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 e 407, em que os dois primeiros dígitos multiplicados por 100 dão a massa molecular aproximada e o último dígito multiplicado por 10 dá a porcentagem do teor de óxido de polioxietileno. O ácido e o glicol de polialquileno e/ou poloxâmero podem ser coprocessados por uma variedade de meios, incluindo, sem limite, granulação de fusão a quente, granulação de fusão a quente fluidizada, mistura de fusão a quente, granulação úmida, mistura de pulverização de líquido e outros semelhantes. A quantidade de polialquileno glicol e/ou poloxâmero coprocessados com o ácido pode e irá variar. Em geral, o peso em relação ao peso do ácido para o polialquileno-glicol e/ou poloxâmero pode variar de cerca de 1:0,01 a cerca de 1:0,5.

[0029] O componente de base do sistema efervescente pode ser um bicarbonato, um carbonato ou uma combinação dos mesmos. Em várias modalidades, a base pode ser um bicarbonato de metal alcalino, um bicarbonato de um metal alcalinoterroso, um carbonato de metal alcalino, um carbonato orgânico ou combinações dos mesmos. Exemplos não limitativos de bases adequadas incluem bicarbonato de amô- nio, bicarbonato de cálcio, bicarbonato de lítio, bicarbonato de magnésio, bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, carbonato de argini- na, carbonato de amônio, carbonato de cálcio, carbonato de lisina, carbonato de magnésio de potássio, carbonato de sódio, carbonato de gli- cina de sódio, sesquicarbonato, carbonato de zinco e suas combinações. Em modalidades exemplares, a base pode ser um bicarbonato de metal alcalino. Em uma modalidade exemplar, a base pode ser bicarbonato de sódio. Em uma outra modalidade exemplar, a base pode ser bicarbonato de sódio tratado termicamente (por exemplo EfferSoda®12).

[0030] A razão de mol para mol do componente ácido para o com ponente de base no sistema efervescente também pode variar dependendo, por exemplo, da identidade do ácido e da base. Em geral, a razão de mol para mol do componente ácido para o componente de base no sistema efervescente pode variar de cerca de 1:0,2 a cerca de 1:5. Por exemplo, a razão de mol para mol do componente ácido para o componente de base no sistema efervescente pode ser de cerca de 1:0,2, cerca de 1:0,25, a cerca de 1:0,33, a cerca de 1:0,5, cerca de 1:1, cerca de 1:2, a cerca de 1:3, de cerca de 1:4, de cerca de 1:5 ou qualquer razão entre eles. Em uma modalidade exemplar, a razão de mol para mol do componente ácido para o componente de base no sistema efervescente pode variar de cerca de 1:1 a cerca de 1:3. Em uma outra modalidade exemplar, a razão de mol para mol do componente ácido para o componente de base no sistema efervescente pode ser de cerca de 1:2.

[0031] A quantidade do sistema efervescente presente na compo sição farmacêutica pode variar e irá dependendo da identidade dos outros componentes e das propriedades desejadas da composição farmacêutica. Em geral, a quantidade do sistema efervescente pode variar de cerca de 20% a cerca de 90% em peso da composição farmacêutica. Em várias modalidade, a quantidade do sistema efervescente na composição pode variar de cerca de 20% a cerca de 80%, de cerca de 25% a cerca de 70%, de cerca de 30% a cerca de 60% ou de cerca de 40% a cerca de 50 % em peso da composição farmacêutica. Em certas modalidades, a quantidade do sistema efervescente pode variar de cerca de 20% a cerca de 30%, de cerca de 30% a cerca de 40%, de cerca de 40% a cerca de 50%, de cerca de 50% a cerca de 60%, de cerca de 60% a cerca de 70%, de cerca de 70% a cerca de 80% ou de cerca de 80% a cerca de 90% em peso da composição farmacêutica. A quantidade do sistema efervescente pode variar de cerca de 30% a cerca de 60% em peso da composição farmacêutica.

(iv) Componentes adicionais

[0032] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica aqui divulgada pode também compreender um lubrificante. Exemplos não limitativos de lubrificantes adequados incluem estearato de metal tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, um polietileno glicol, um poloxâmero, dióxido de silício coloidal, beena- to de gliceril, óleo mineral leve, óleos vegetais hidrogenados, lauril sulfato de magnésio, trissilicato de magnésio, monoestearato de polioxie- tileno, fumarato de estearoil de sódio, fumarato de estearil de sódio, benzoato de sódio, sulfato de lauril e sódio, ácido esteárico, sterotex, talco e suas combinações. Em modalidades específicas, o lubrificante pode ser um estearato de metal. Em uma iteração, o lubrificante pode ser estearato de magnésio.

[0033] A quantidade de lubrificante presente na composição farma cêutica pode e irá variar dependendo das identidades e quantidades de outros componentes na composição. Em modalidades em que um lubrificante está presente, a quantidade de lubrificante varia geralmente de cerca de 0,1% a cerca de 3% em peso da composição farmacêutica. Em várias modalidades, a quantidade de lubrificante presente na composição pode variar de cerca de 0,1% a cerca de 0,3%, de cerca de 0,3 até cerca de 1% ou de cerca de 1% a cerca de 3% em peso da composição. Em modalidades específicas, a quantidade de lubrificante presente na composição pode variar de cerca de 0,2% a cerca de 2% em peso da composição farmacêutica. Em uma modalidade específica, a quantidade de lubrificante presente na composição pode variar de cerca de 0,3% a cerca de 1% em peso da composição farmacêutica.

[0034] Em modalidades adicionais, a composição farmacêutica aqui divulgada pode também compreender um conservante. Exemplos não limitativos de conservantes adequados incluem antioxidantes (tais como, por exemplo, alfa-tocoferol, palmitato de ascorbil, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, ácido di-hidroguarético, ascorbato de potássio, sorbato de potássio, propilgalato, bissulfato de sódio, isoascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, ácido sórbico, 4-cloro-2,6-diterciariobutilfenol e assim por diante), agentes antimicro- bianos (tais como, por exemplo, álcool benzílico, cloreto de cetilpiridi- nio, glicerina, parabenos, propilenoglicol, sorbato de potássio, benzoa- to de sódio, ácido sórbico, propionato de sódio e semelhantes) e suas combinações. Em modalidades específicas, o conservante pode ser hidroxitolueno butilado, ácido cítrico ou uma combinação dos mesmos.

[0035] A quantidade de conservante presente na composição far macêutica pode variar e vai. Em modalidades em que um conservante está presente, a quantidade de conservante na composição pode variar entre cerca de 0,005% a cerca de 3% em peso da composição farmacêutica. Em várias modalidades, a quantidade de conservante pode variar de cerca de 0,005% a cerca de 0,03%, a partir de cerca de 0,03 a cerca de 0,1%, de cerca de 0,1% a cerca de 0,3%, de cerca de 0,3% a cerca de 1,0% ou de cerca de 1% a cerca de 3% em peso da composição. Em modalidades específicas, a quantidade de conservante pode variar de cerca de 0,01% a cerca de 1% em peso da composição farmacêutica.

(v) API

[0036] A composição farmacêutica aqui descrita compreende, pelo menos, um API ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. APIs adequados incluem, sem limite, agentes analgésicos opioides (por exemplo, adulmina, alfentanil, aliterptopina, alilprodina, alfaprodina, anilidina, aporfina, benzilmorfina, berberina, bicuculina, bicucina, bezi- tramida, buprenorfina, bulbocaprina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, di- hidrocodeína, di-hidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiam- buteno, butirato de dioxafetil, dipipanona, eptazocina, eto-heptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, fentanil, heroína, hidroco- dona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, le- vorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, meta- zocina, metadona, metopona, morfina, mirina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufina, nalmefeno, normorfi- na, norpipanona, opio, oxicodona, oximorfona, papaverato, pentazoci- na, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, prometazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tapentadol, tilidina e tramadol); antagonistas opioides (por exemplo, naloxona, naltrexona, alvimopan, ciprodima, diprenorfina, gemazocina, 5'-guanidinonaltrindol, levalorfano, metilnaltrexona, naldemedina, nal- mexona, nalorfina, naloxazona, naloxol, naloxonazina, 6β-naltrexol-d4, naltribeno, naltrindol, norbinaltorfimina, oxilorfano, quadazocina, e sa- midorfano); agentes analgésicos não opioides (por exemplo, ácido acetilsalicílico, acetaminofeno, paracetamol, ibuprofeno, cetoprofeno, indometacina, diflunisol, naproxeno, cetorolaco, diclofenaco, tolmetina, sulindaco, fenacetina, piroxicam e ácido mefamânico); agentes anti- inflamatórios (por exemplo, glucocorticoides tais como alclometasona, fluocinonida, metilprednisolona, triamcinolona e dexametasona; agentes anti-inflamatórios não esteróides tais como celecoxib, deracoxib, cetoprofeno, lumiracoxib, meloxicam, parecoxib, rofecoxib e valdeco- xib); agentes antitussivos (por exemplo, dextrometorfano, codeína, hi- drocodona, caramifeno, carbetapentano e dextrometorfano); agentes antipiréticos (por exemplo, ácido acetilsalicílico e acetaminofeno); agentes antibióticos (por exemplo, aminoglicosídeos tais como, amica- cina, gentamicina, canamicina, neomicina, netilmicina, estreptomicina e tobramicina, carbecefem tais como loracarbef, carbapenema, tais como ertapeném, imipeném e meropeném; cefalosporinas, tais como cefaloxina cefazolina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefalexina, ce- foxitina, cefprozil, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefopera- zona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima e ceftriaxona; macrólidos, tais como azitromicina, claritromicina, diritro- micina, eritromicina e troleandomicina; monobactama; penicilinas tais como amoxicilina, ampicilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina e ticarcilina; polipeptídeos tais como bacitracina, colistina e polimixina B; quinolo- nas tais como ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina e trovafloxacina; sulfonamidas tais como mafenida, sulfacetamida, sulfametizol, sulfasa- lazina, sulfisoxazol e trimetoprim-sulfametoxazol; tetraciclinas tais como demeclociclina, doxiciclina, minociclina e oxitetraciclina); agentes antimicrobianos (por exemplo, cetoconazol, amoxicilina, cefalexina, miconazol, econazol, aciclovir e nelfinavir); agentes antivirais (por exemplo, aciclovir, gangciclovir, oseltamivir e relenza); esteroides (e.g., estradiol, testosterona, cortisol, aldosterona, prednisona e cortisona); agentes estimulantes de anfetamina (por exemplo, anfetamina e drogas semelhantes a anfetaminas); agentes estimulantes não anfetamí- nicos (por exemplo, metilfenidato, nicotina e cafeína); agentes laxativos (por exemplo, bisacodil, casantranol, sena e óleo de castor); agentes antináuseas (por exemplo, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron, meclizina e ciclizina); agentes anoréxicos (por exemplo, fenfluramina, dexfenfluramina, mazindol, fentermina e aminorex); agentes anti-histamínicos (por exemplo, fencarol, cetirizina, cinarizina, etamidindole, azatadina, bromfeniramina, hidroxizina e clorfeniramina); agentes antiasmáticos (por exemplo, zileuton, montelucaste, omalizu- mab, fluticasona e zafirlukast); Agentes antidiuréticos (por exemplo, desmopressina, vasopressina e lipressina); agentes antienxaqueca (por exemplo, naratriptano, frovatriptano, eletriptano, di-hidroergota- mina, zolmitriptano, almotriptano e sumatriptano); agentes antiespas- módicos (por exemplo, diciclomina, hiosciamina e óleo de hortelã- pimenta); agentes antidiabéticos (por exemplo, metformina, acarbose, miglitol, pioglitazona, rosiglitazona, nateglinida, repaglinida, mitiglinida, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, acetohexamida, clorpropamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida, tolazamida e tolbutamida); agentes respiratórios (por exemplo, albuterol, efedrina, metaproterenol e terbutalina); Agentes simpaticomiméticos (por exemplo, pseudoefe- drina, fenilefrina, fenilpropanolamina, epinefrina, norepinefrina, dopa- mina e efedrina); agentes bloqueadores de H2 (por exemplo, cimetidi- na, famotidina, nizatidina e ranitidina); agentes anti-hiperlipidémicos (por exemplo, clofibrato, colestiramina, colestipol, fluvastatina, atorvas- tatina, genfibrozil, lovastatina, niacina, pravastatina, fenofibrato, cole- sevelam e sinvastatina); agentes anti-hipercolesterol (por exemplo, lo- vastatina, sinvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, colesti- ramina, colestipol, colesevelam, ácido nicotínico, gemfibrozil e ezetimi- ba); agentes cardiotônicos (por exemplo, digitalis, ubidecarenona e dopamina); agentes vasodilatadores (por exemplo, nitroglicerina, captopril, di-hidralazina, diltiazem e dinitrato de isosorbida); agentes vaso- constritores (por exemplo, di-hidroergotoxina e di-hidroergotamina); anticoagulantes (por exemplo, varfarina, heparina e inibidores de fator Xa); agentes sedativos (por exemplo, amobarbital, pentobarbital, secobarbital, clometiazol, cloridrato de difenidramina e alprazolam); Agentes hipnóticos (por exemplo, zaleplon, zolpidem, eszopiclona, zo- piclona, hidrato de cloral e clometiazol); agentes anticonvulsivantes (por exemplo, lamitrogene, oxcarbamezina, fenitoína, mefenitoína, eto- suximida, metilsuccimida, carbamazepina, ácido valproico, gabapenti- na, topiramato, felbamato e fenobarbital); agentes relaxantes musculares (por exemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenza- prina, dantroleno sódico, metaxalona, orfenadrina, brometo de pancu- rônio e tizanidina); agentes antipsicóticos (por exemplo, fenotiazina, clorpromazina, flufenazina, perfenazina, proclorperazina, tioridazina, trifluoperazina, haloperidol, droperidol, pimozida, clozapina, olanzapi- na, risperidona, quetiapina, ziprasidona, melperona e paliperidona); agentes antiansiolíticos (por exemplo, lorazepam, alprazolam, clonazepam, diazepam, buspirona, meprobamato e flunitrazepam); agentes anti-hiperativos (por exemplo, metilfenidato, anfetamina e dextroanfe- tamina); agentes anti-hipertensivos (por exemplo, alfa-metildopa, clor- talidona, reserpina, sirosingopina, rescinamina, prazosina, fentolamina, felodipina, propanolol, pindolol, labetalol, clonidina, captopril, enalapril e lisonopril); agentes antineoplasia (por exemplo, taxol, actinomicina, bleomicina A2, mitomicina C, daunorubicina, doxorrubicina, epirrubici- na, idarrubicina e mitoxantrona); agentes soporíferos (por exemplo, tartarato de zolpidem, eszopiclona, ramelteon e zaleplon); agentes tranquilizantes (por exemplo, alprazolam, clonazepam, diazepam, flunitrazepam, lorazepam, triazolam, clorpromazina, flufenazina, haloperidol, succinato de loxapina, perfenazina, proclorperazina, tiotixeno e trifluoperazina); agentes descongestionantes (por exemplo, efedrina, fenilefrina, nafazolina e tetra-hidrozolina); beta-bloqueadores (por exemplo, levobunolol, pindolol, maleato de timolol, bisoprolol, carve- dilol e butoxamina); alfa-bloqueadores (por exemplo, doxazosina, pra- zosina, fenoxibenzamina, fentolamina, tansulosina, alfuzosina e terazosina); hormônios não esteroides (por exemplo, corticotropina, vaso- pressina, oxitocina, insulina, oxendolona, hormônio da tireoide e hormônio adrenal); agentes de melhoria da disfunção erétil; agentes her- bais (por exemplo, glicirrhiza, aloe, alho, nigella sativa, rauwolfia, erva de São João e valeriana); enzimas (por exemplo, lipase, protease, amilase, lactase, lisozima e uroquinase); agentes humorais (por exemplo, prostaglandinas, naturais e sintéticas, por exemplo, PGE1, PGE2alfa, PGF2alfa, e misoprostol de análogo de PGE1); energizado- res psíquicos (por exemplo, 3-(2-aminopropil)indol e 3-(2-aminobu- til)indol); agentes nutricionais; ácidos graxos essenciais; ácidos graxos não essenciais; vitaminas; minerais; e suas combinações.

[0037] Qualquer um dos APIs acima mencionados pode ser incor porado na composição farmacêutica aqui descrita, em qualquer forma adequada, tal como, por exemplo, como um sal farmaceuticamente aceitável, molécula não carregada ou carregada, complexo molecular, solvato ou hidrato, pró-medicamento, e, se relevante, isômero, enanti- ômero, mistura racêmica e/ou suas misturas. Além disso, o API pode estar em qualquer uma de suas formas cristalina, semicristalina, amorfa ou polimorfa.

[0038] Em uma modalidade, o API na composição farmacêutica pode ter um potencial para abuso. Por exemplo, a API pode ser um agente analgésico opioide, um agente estimulante, um agente sedativo, um agente hipnótico, um agente antiansiolítico ou um agente rela- xante muscular.

[0039] Em um outra modalidade, o API na composição farmacêuti ca pode ser uma combinação de um analgésico opioide e analgésico não opioide. Analgésicos opioides e não opioides adequados são listados acima.

[0040] Em uma modalidade, o API na composição farmacêutica pode ser uma combinação de um analgésico opioide e um antagonista opiáceo, exemplos dos quais estão listados acima.

[0041] Em uma modalidade específica, o API na composição far macêutica pode ser um analgésico opioide. Analgésicos opioides exemplificativos incluem oxicodona, oximorfona, a hidrocodona, hi- dromorfona, codeína e morfina. Em uma modalidade específica, o API pode ser cloridrato de oxicodona. Em uma outra modalidade específica, o API pode ser cloridrato de oximorfona.

[0042] A quantidade de API na composição farmacêutica pode e irá variar dependendo do agente ativo. Em modalidades em que o API é um analgésico opioide, a quantidade de opioide na composição farmacêutica pode variar de cerca de 2 mg a cerca de 160 mg. Em várias modalidades, a quantidade de opioide na composição farmacêutica pode variar de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 40 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 80 mg ou de cerca de 80 mg a cerca de 160 mg . Em certas modalidades, a quantidade de opioide na composição farmacêutica pode ser de cerca de 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 32,5 mg , 35 mg, 37,5 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg ou 160 mg.

[0043] Em modalidades o em que o opioide é o cloridrato de oxi- codona, a quantidade total de cloridrato de oxicodona presente na composição farmacêutica pode variar de cerca de 2 mg a cerca de 80 mg. Em certas modalidades, a quantidade de cloridrato de oxicodona na composição farmacêutica pode variar de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 30 mg ou de cerca de 30 mg a cerca de 80 mg. Em modalidades específicas, a quantidade de clori- drato de oxicodona presente na composição farmacêutica pode ser de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 60 mg ou cerca de 80 mg.

[0044] Em modalidades nas quais o opioide é o cloridrato de oxi- codona, a quantidade total de cloridrato de oxicodona presente na composição farmacêutica pode variar de cerca de 2 mg a cerca de 80 mg. Em certas modalidades, a quantidade de cloridrato de oxicodona na composição farmacêutica pode variar de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg, de cerca de 10 mg a cerca de 30 mg ou de cerca de 30 mg a cerca de 80 mg. Em modalidades específicas, a quantidade de clori- drato de oximorfona presente na composição farmacêutica pode ser de cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg ou cerca de 40 mg.

(vi) Excipientes opcionais

[0045] Em várias modalidades, as composições farmacêuticas aqui divulgadas podem ainda compreender pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adicional. Os exemplos não limitativos de excipientes adequados incluem minerais de argila, ligantes, agentes de enchimento, diluentes, desintegrantes, agentes quelantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes de sabor de mascaramento e suas combinações.

[0046] Em uma modalidade, o excipiente opcional pode ser um mineral de argila. Um mineral de argila refere-se a um filossilicato de alumínio hidratado ou um silicato de magnésio hidratado compreendendo pequenas partículas insolúveis. Misturar um mineral argiloso com um solvente adequado forma uma dispersão coloidal de partículas pequenas que não sedimentam. Exemplos não limitativos de minerais argilosos adequados incluem talco, bentonitas, caulinites, nontronites, montmorilonitas, pirofilites, saponitas, sauconites, vermiculitas e suas combinações. Em uma iteração, o mineral de argila pode ser pó de talco ou talco micronizado.

[0047] Em uma outra modalidade, o excipiente opcional pode ser um ligante. Os aglutinantes adequados incluem, mas não estão limitados a, amidos, amidos pré-gelatinizados, gelatina, polivinilpirrolidona, celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, po- liacrilamidas, álcoois polivinílicos, álcoois de ácidos graxos C12-C18, polietileno-glicóis, polióis, sacarídeos, oligossacarídeos, polipeptídeos, peptídeos e suas combinações.

[0048] Em uma outra modalidade, o excipiente opcional pode ser um material de enchimento. Os enchimentos adequados incluem, sem limite, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, silicato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, cloreto de sódio, amido, amidos modificados, celulose, celulose microcristalina, sacarose, lactose, dextrose, manitol, sorbitol, talco e suas combinações.

[0049] Em uma outra modalidade, o excipiente opcional pode ser um diluente. Exemplos de diluentes adequados para utilização não limitativos incluem sacarídeos farmaceuticamente aceitáveis, tais como sacarose, dextrose, lactose, celulose microcristalina, celulose, derivados de celulose, amidos, frutose, xilitol, e o sorbitol, álcoois poli- hídricos, diluentes de compressão direta pré-fabricado e misturas de qualquer um dos precedentes.

[0050] Em ainda uma outra modalidade, o excipiente opcional po de ser um desintegrante. Exemplos de desintegrantes adequados in- cluem, sem limite, crospovidona, croscarmelose de sódio, carboxime- tilcelulose de sódio, carboximetilcelose cálcio, glicolato de amido de sódio, celulose, celulose microcristalina, metilcelulose, dióxido de silício (também chamado coloidal de dióxido de silicone), alginatos, argilas e combinações de quaisquer dos precedentes.

[0051] Em uma modalidade alternativa, o excipiente opcional pode ser um agente quelante. Exemplos não limitativos de agentes quelan- tes adequados incluem ácido etilenodiamina tetracético (EDTA) e seus sais, ácido etilenodiaminatriacético N-(hidróxi-etil), ácido nitrilotriacéti- co (NIA), ácido etileno-bis(oxietileno-nitrila)tetra-acético, ácido 1,4,7,10-tetra-aza-ciclododecano-N,N',N'',N'''-tetra-acético, ácido 1,4,7,10-tetra-aza-ciclododecano-N, N', N''-tetra-acético, ácido 1,4,7- tris(carboximetil)-10-(2'-hidroxipropil)-1,4,7,10-tetra-aza-ciclododecano, ácido 1,4,7-triaza-ciclonano-N,N',N''-triacético, ácido 1,4,8,11-tetra- azaciclotetra-decano-N,N',N'',N'''-tetracético; ácido dietilenotriamina- pentacético (DTPA), etilenodicisteína, ácido bis(aminoetanotiol)carbo- xílico, ácido trietilenotetramina-hexacético e ácido 1,2-diaminociclo- hexano-N,N,N',N'-tetracético.

[0052] Em uma outra modalidade, o excipiente opcional pode ser um agente aromatizante. Os agentes aromatizantes podem ser escolhidos entre óleos aromatizantes sintéticos e aromatizantes aromáticos e/ou óleos naturais, extratos de plantas, folhas, flores, frutos e suas combinações.

[0053] Em ainda outra modalidade, o excipiente opcional pode ser um agente corante. Aditivos de cor adequados incluem alimentos, cores de cosméticos e medicamentos (FD&C), cores de cosméticos e medicamentos (D&C) ou cores externas de cosméticos e medicamentos (Ext. D&C).

[0054] Em ainda outra modalidade, o excipiente opcional pode ser um agente de mascaramento de sabor. Materiais de mascaramento de sabor incluem, mas não estão limitados a, éteres de celulose, glicóis de polietileno, álcool polivinílico, álcool polivinílico e copolímeros de polietileno-glicol, monoglicerídeos ou triglicerídeos, polímeros acrílicos, misturas de polímeros acrílicos com éteres de celulose, ftalato de acetato de celulose e suas combinações.

[0055] A quantidade de um ou mais excipientes adicionais na for ma de dosagem farmacêutica sólida pode e irá variar dependendo da identidade do excipiente e das identidades e quantidades dos outros componentes da composição farmacêutica.

(vii) Revestimento da película opcional

[0056] Em modalidades nas quais a composição farmacêutica é uma forma de dosagem sólida oral, a forma de dosagem sólida pode ainda compreender um revestimento de película solúvel em água. Tipicamente, a película de revestimento compreende pelo menos um polímero hidrofílico e o revestimento não afeta a liberação ou as propriedades de impedimento de abuso imediatas da composição farmacêutica. O revestimento de película pode fornecer proteção contra umidade, aparência melhorada, aumento da integridade mecânica, melhor engolir, melhor deglutição e/ou mascaramento de odores.

[0057] Revestimentos de película são bem conhecidos na técnica, por exemplo, alguns estão comercialmente disponíveis sob o nome comercial de OPADRY®. Tipicamente, um revestimento de película compreende pelo menos um polímero hidrofílico e, pelo menos, um plastifi- cante. Exemplos não limitativos de polímeros adequados incluem a hi- droxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropiletilcelulose, etilcelulose, metilcelulose, ftalato de acetato de celulose, celulose micro- cristalina e de carragenina, polímeros acrílicos, álcool polivinílico, aniôni- cos e polímeros catiônicos de ácido metacrílico, copolímeros de metacri- latos, copolímeros de acrilatos e metacrilatos, copolímeros de metilmeta- crilato e etacrilato, ftalato de acetato de polivinil e goma laca. Exemplos de plastificantes adequados incluem, sem limite, citrato de trietil (TEC), citrato de acetiltrietil (ATEC), citrato de acetil tri-n-butil (ATBC), sebacato de dibutil, ftalato de dietil e triacetina. O revestimento de película pode opcionalmente compreender agentes adicionais, tais como um agente corante, um agente de enchimento, um agente aromatizante, um agente de mascaramento de sabor, um agente tensoativo, um agente antiade- rência e/ou um agente antiespumante. Os exemplos adequados desses agentes são bem conhecidos na técnica e/ou são detalhados acima.

(viii) Modalidades específicas

[0058] Em modalidades específicas, a composição farmacêutica compreende de cerca de 5% a cerca de 40% em peso de um polissa- carídeo não celulósico escolhido de glucomanano, goma xantana ou suas combinações; de cerca de 10% a cerca de 50% em peso de um polímero gelificante hidrofílico escolhido dentre óxido de polietileno, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou suas combinações; de cerca de 30% a cerca de 60% em peso de um sistema efervescente que compreende um ácido orgânico e um bicarbonato de metal alcalino; e um API escolhido de oxicodona, oximorfona, hidrocodona, hidromorfona, codeína ou morfina.

(b) Formas de dosagem

[0059] A forma física da composição farmacêutica aqui divulgada pode e irá variar. Em geral, a composição farmacêutica é uma forma de dosagem sólida que é formulada para administração oral. A forma de dosagem sólida pode ser uma de várias unidades de dosagem sólidas. Exemplos não limitativos de unidades de dosagem sólidas adequadas incluem comprimidos, pós compactos, péletes, cápsulas, pílulas e cápsulas. Tais unidades de dosagem podem ser preparadas utilizando métodos convencionais conhecidos dos especialistas na matéria de formulação farmacêutica e descritos nos textos pertinentes, por exemplo, em Gennaro, A. R., editor. "Remington: The Science & Prac- tice of Pharmacy", 21° ed., 2006, Williams & Williams, e no "Physician’s Desk Reference", 66o ed., 2014, PDR Staff.

[0060] Em modalidades específicas, a unidade de dosagem sólida pode ser um comprimido. Tipos de comprimidos não limitativos incluem comprimidos revestidos, comprimidos não revestidos, comprimidos, comprimidos compactados, comprimidos moldados, comprimidos em camadas, comprimidos de camada dupla, comprimidos extruda- dos, comprimidos multiparticulados, comprimidos monolíticos e comprimidos de matriz.

[0061] Em modalidades em que a forma de dosagem sólida é um comprimido, o comprimido tem uma friabilidade geralmente não superior a cerca de 1,0%. Em certas modalidades, o comprimido pode ter uma friabilidade de menos do que cerca de 1,0%, menos do que cerca de 0,5%, menos do que cerca de 0,3%, menos do que cerca de 0,2%, menos do que cerca de 0,1%, menos do que cerca de 0,05% ou menos do que cerca de 0,01%. Em modalidades exemplificativas, o comprimido tem uma friabilidade igual a zero.

(c) Propriedades de liberação In Vitro

[0062] A composição farmacêutica aqui divulgada é formulada de tal forma que o API seja liberado rapidamente a partir da composição. Assim, a composição é designada uma composição farmacêutica de liberação imediata. Tal como aqui utilizado, "liberação imediata" refere- se a uma liberação média de pelo menos 70% do API no prazo de 45 minutos usando um teste de liberação in vitro aprovado por USP. Ao contrário de muitas composições de liberação imediata, a composição farmacêutica aqui divulgada compreende uma mistura de polissacarí- deo(s) de peso molecular elevado não celulósico(s) e polímero(s) geli- ficante(s) hidrofílico(s). A composição descrita, no entanto, também compreende um sistema efervescente que facilita a dissolução imediata da composição e a liberação rápida do API a partir da composição.

[0063] A dissolução in vitro do API a partir da composição farma cêutica aqui descrita pode ser medida utilizando um procedimento aprovado por USP. a dissolução pode ser medida usando um aparelho de pá de Tipo 2 aprovado por USP, a uma velocidade de pás de 50 rpm ou 100 rpm e uma temperatura constante de 37 □ 0,5°C. O teste de dissolução pode ser realizado na presença de 500 mL, 900 mL, 1000 mL ou de um meio de dissolução adequado. Exemplos não limi- tantes de meios de dissolução adequados incluem água, tampão de fosfato (pH 6,8), tampão de acetato (pH 4,5) e HCl 0,1N.

[0064] As composições farmacêuticas aqui descritas proporcionam liberação imediata do API. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode ter uma liberação média de cerca de 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% do API dentro de 45 minutos na solução de dissolução. Em outras modalidades, a composição farmacêutica pode ter uma liberação média de cerca de 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ou 99% do API dentro de 30 minutos na solução de dissolução.

(d) Propriedade de impedimento de abuso

[0065] As composições farmacêuticas de dosagem sólida aqui di vulgadas também têm características de impedimento de abuso. A combinação do(s) polissacarídeo(s) não celulósico(s) e dos polímeros de gelificação hidrofílicos juntamente com o sistema efervescente confere integridade mecânica suficiente (isto é, resistência mecânica, dureza, etc.) para uma composição de dosagem sólida, tal que a composição é resistente à trituração, moagem, corte, ou pulverização para formar um pó que compreende pequenas partículas. Além disso, por causa da presença do(s) polissacarídeo(s) não celulósico(s) e do(s) polímero(s) gelificante(s) hidrofílico(s), uma mistura ou um gel viscoso de forma quando a composição de dosagem sólida (ou suas frações) é colocada em contato com um pequeno volume de um solvente ade- quado a uma variedade de temperaturas.

[0066] A integridade mecânica da composição farmacêutica de do sagem sólida pode ser avaliada medindo a dureza ou resistência à trituração da composição de dosagem sólida. A dureza da composição de dosagem sólida pode ser medida utilizando qualquer um dos numerosos medidores de dureza, que são bem conhecidos na técnica. Em geral, a composição de dosagem sólida tem uma dureza ou resistência à trituração de pelo menos 98 N(10 kilopond (kp)). Em várias modalidades, a composição de dosagem sólida pode ter uma dureza ou resistência à trituração no intervalo de cerca de 98 N (10 kp) a cerca de 196 N (20 kp), de cerca de 196 N (20 kp) a cerca de 294 N (30 kp), de cerca de 294 N (30 kp) a cerca de 392 N (40 kp) ou mais do que cerca de 392 N (40 kp). Em certas modalidades, a dureza ou resistência à trituração da composição de dosagem sólida é inferior a cerca de 490 N (50 kp).

[0067] A integridade mecânica da composição farmacêutica de dosagem sólida pode também ser avaliada por medição da distribuição do tamanho das partículas após trituração, moagem, ou pulverização da composição em um aparelho adequado por um período de tempo especificado. A composição de dosagem sólida pode ser moída ou esmagada em um moedor de café, um moedor de especiarias, um moedor de porca, um moinho de café, um mesclador, um moinho de cisalhamento elevado, um moinho de bolas, um comoinho, um triturador de pílula, um moedor de comprimido ou outro aparelho de tritura- ção/moagem. Em algumas modalidades, mais do que cerca de 10%, mais do que cerca de 20%, mais do que cerca de 30%, mais do que cerca de 40%, ou mais do que cerca de 50% das partículas formadas, quando a composição de dosagem sólida é submetida a 6 minutos de moagem em um moedor de café ou moinho de cisalhamento elevado têm um diâmetro médio maior do que cerca de 250 mícrons. Em outras modalidades, mais do que cerca de 10%, mais do que cerca de 20%, mais do que cerca de 30%, mais do que cerca de 40%, ou mais do que cerca de 50% das partículas formadas, quando a composição de dosagem sólida é submetida a 3 minutos de moagem em um moedor de café ou moinho de cisalhamento elevado têm um diâmetro médio maior do que cerca de 250 mícrons. Uma vez que a composição farmacêutica de dosagem sólida aqui divulgada é resistente à formação de um pó fino por trituração, moagem ou pulverização, isso impede o abuso por inalação.

[0068] Além disso, a composição farmacêutica de dosagem sólida aqui divulgada, quer se encontrem inteiras, achatadas, quebradas, trituradas, ou pulverizadas, forma uma mistura viscosa ou um gel quando misturada com um pequeno volume de um solvente adequado a uma variedade de temperaturas. O volume do solvente adequado pode variar de cerca de 3 mL a cerca de 15 mL. Em algumas modalidades, o volume pode ser de 5 mL e em outras modalidades, o volume pode ser de 10 mL. Os solventes adequados incluem água, álcoois, tais como etanol, ácidos tais como ácido acético, sumo de fruta e misturas de qualquer um dos precedentes. A temperatura de extração pode variar entre cerca de 4°C a cerca de 100°C. Em certas modalidades, a temperatura da extração pode ser de cerca da temperatura am-biente (ou seja, cerca de 23-25°C), cerca de 30°C, cerca de 60°C ou cerca de 90°C. A duração da extração pode variar de cerca de 5 minutos a cerca de 3 horas. Em algumas modalidades, a duração da extração pode ser de cerca de 30 minutos ou cerca de 60 minutos. A viscosidade da mistura ou um gel impede que a mistura ou o gel sejam arrastados através de uma agulha de seringa de injeção. Por conseguinte, as composições farmacêuticas aqui divulgadas são resistentes ao abuso por extração, filtração e/ou injeção.

(II) Processos para preparação de composições farmacêuticas de dosagem sólida

[0069] Outro aspecto da descrição engloba processos para a pre paração de formas de dosagem sólidas das composições farmacêuticas aqui descritas. Os processos compreendem: (a) formar uma mistura que compreende pelo menos um polissacarídeo não celulósico, pelo menos um polímero gelificante hidrofílico e um sistema efervescente; (b) formar a mistura em uma unidade de dosagem sólida; e (c) aquecer a unidade de dosagem sólida para formar a forma de dosagem sólida. A forma de dosagem sólida pode, opcionalmente, ser marcada e pode, opcionalmente, ser revestida com um revestimento de película solúvel em água.

(a) Formar uma mistura

[0070] A primeira etapa do processo compreende a formação de uma mistura que compreende os componentes da composição farmacêutica, que são detalhados acima na Seção (I)(a). Em geral, a mistura compreende, pelo menos, um API de, pelo menos, um polissacarídeo não celulósico, pelo menos um polímero gelificante hidrofílico, um sistema efervescente que compreende um componente ácido e um componente de base e um lubrificante. Os componentes podem ser combinados em qualquer ordem ou podem ser pré-misturados em várias combinações, antes de serem combinados em conjunto. Por exemplo, em uma modalidade o componente de ácido do sistema efervescente pode ser cotransformado com um polialquileno-glicol ou poloxâmero, antes de ser misturado com o resto dos componentes. Em outra modalidade, o API pode ser combinado com alguns dos componentes, antes de ser combinado com o resto dos componentes. Assim, uma variedade de esquemas de mistura ordenados é possível.

[0071] A mistura compreendendo os componentes da composição farmacêutica pode ser formada por mistura, mistura de rolo, mistura de tambor, mistura de cisalhamento, mistura a seco, corte, moagem, moagem de rolo, granulação, granulação a seco (por exemplo, guilhoti- namento ou compactação de rolos), granulação úmida (por exemplo, granulação em leito fluidizado, granulação de cisalhamento elevado) e outras técnicas de mistura conhecidas na técnica.

(b) Formar uma unidade de dosagem sólida

[0072] O processo compreende ainda a formação da mistura da etapa (a) em uma unidade de dosagem sólida. unidades de dosagem sólida adequadas são descritas acima na seção (I)(b). Os meios de formação de unidades de dosagem sólidas são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Gennaro, A. R., editor. "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 21° ed., 2006, Williams & Williams, e no "Physician’s Desk Reference", 66a ed., 2014, PDR Staff. Em modalidades específicas, a unidade de dosagem sólida pode ser um comprimido. O comprimido pode ser um comprimido de compressão, um comprimido moldado, um comprimido compactado ou um comprimido prensado. Em modalidades exemplares, o comprimido pode ser formado por compressão direta. A forma do comprimido pode variar. Formas de comprimidos não limitantes incluem redonda, oval, retangular e triangular. O tamanho e a massa do comprimido podem variar. Em várias modalidades, a massa do comprimido pode ser de cerca de 100 mg a cerca de 1000 mg. Em modalidades exemplificativas, a massa do comprimido pode variar de cerca de 300 mg a cerca de 500 mg. A unidade de dosagem sólida pode ser marcada por seleção dos moldes e/ou punções apropriados.

(c) Aquecimento da unidade de dosagem sólida

[0073] Ainda mais o processo compreende o aquecimento da uni dade de dosagem sólida a partir da etapa (b). Esta etapa de aquecimento seca e cura a unidade de dosagem sólida, em que a forma de dosagem sólida curada pode ter melhorado as propriedades ou características relativas a uma unidade de dosagem sólida não curada. Por exemplo, a etapa de aquecimento pode remover a água da forma de dosagem sólida, protegendo, assim, o sistema efervescente de efervescência prematura. Além disso, a etapa de aquecimento pode plastificar alguns dos polímeros, conduzindo assim a um aumento da resistência à trituração/pulverização e/ou a liberação mais rápida do API.

[0074] Em geral, a etapa de aquecimento ocorre a uma temperatu ra de menos do que cerca de 90°C. Em várias modalidades, a unidade de dosagem sólida pode ser aquecida a uma temperatura de cerca de 30°C a cerca de 35°C, a partir de cerca de 35°C a cerca de 40°C, a partir de cerca de 40°C a cerca de 45°C, a partir de cerca de 45°C até cerca de 50°C, a partir de cerca de 50°C a cerca de 55°C, a partir de cerca de 55°C a cerca de 60°C, a partir de cerca de 60°C a cerca de 65°C, a partir de cerca de 65°C a cerca de 70°C, a partir de cerca de 70°C a cerca de 75°C, a partir de cerca de 75°C a cerca de 80°C, a partir de cerca de 80°C a cerca de 85°C ou entre cerca de 85°C a cerca de 90°C. Em modalidades específicas, a temperatura de aquecimento pode variar de cerca de 50°C a cerca de 85°C.

[0075] A duração da etapa de aquecimento pode e irá variar de pendendo dos componentes da composição e da temperatura de aquecimento. A duração da etapa de aquecimento pode variar de cerca de 10 minutos a cerca de 20 horas. Em algumas modalidades, a duração da etapa de aquecimento pode variar de cerca de 10 a cerca de 60 minutos, a partir de cerca de uma a cerca de duas horas, de cerca de duas a cerca de 3 horas, a partir de cerca de 3 a cerca de 5 horas, de cerca de 5 até cerca de 10 horas ou de cerca de 10 a cerca de 20 horas. Em geral, quanto maior a temperatura, mais curto é o período de tempo para o aquecimento.

[0076] Em modalidades específicas, a unidade de dosagem sólida pode ser aquecida a uma temperatura de cerca de 65°C a cerca de 80°C durante um período de tempo que varia de cerca de uma hora até cerca de 3 horas.

(d) Opcionalmente, revestir a forma de dosagem sólida

[0077] A forma de dosagem sólida pode ser revestida com um re vestimento de película. Revestimentos de película adequados são detalhados acima na seção (I) (a) (viii). O revestimento opcional pode ser aplicado à unidade de dosagem sólida antes da etapa de aquecimento ou o revestimento opcional pode ser aplicado à forma de dosagem sólida, após a etapa de aquecimento.

DEFINIÇÕES

[0078] Ao introduzir componentes das modalidades aqui descritas, os artigos "um", "uma", "o" e "referido" pretendem significar que existem um ou mais dos elementos. Os termos "compreendendo", "incluindo" e "tendo" estão destinados a serem inclusivos e significam que podem existir elementos adicionais que não sejam os elementos listados.

[0079] Se os componentes aqui descritos têm centros assimétri cos, todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são pretendidas, a não ser que a estereoquímica específica ou a forma isomérica seja especificamente indicada.

[0080] Tal como aqui utilizado, "impedimento de abuso" refere-se a qualquer propriedade ou característica de uma composição farmacêutica que diminui o potencial para abuso do(s) ingrediente(s) ativo(s) na composição.

[0081] Os termos "goma" ou "goma natural" referem-se a polissa- carídeos que incham com a água e/ou solúveis em água derivados de fontes naturais, ou derivados estruturalmente modificados destes, os quais são capazes de formar géis altamente viscosos, mesmo em baixas concentrações.

[0082] O termo "polímero gelificante hidrofílico" refere-se a um po límero com afinidade para a água de tal modo que ele absorve água ou uma solução aquosa e/ou incha quando em contato com água ou uma solução aquosa para formar uma mistura viscosa ou um gel.

[0083] Tal como aqui utilizado, "liberação imediata" refere-se a uma liberação média de pelo menos 70% do API no prazo de 45 minutos usando um procedimento de liberação in vitro aprovado por USP.

[0084] Tendo descrito a invenção em detalhe, será evidente que variações e modificações equivalentes são possíveis sem sair do escopo da invenção definido nas reivindicações anexadas.

EXEMPLOS

[0085] Os exemplos seguintes são incluídos para ilustrar, mas não para limitar as composições farmacêuticas e processos reivindicados para a fabricação.

Exemplo 1: Preparação de Formulações 1-3

[0086] Um lote de 50 g de cada formulação apresentada abaixo na Tabela 1 foi preparado por combinação de todos os componentes, exceto o estearato de magnésio, em um saco de plástico e misturando manualmente a mistura durante 5 minutos. O estearato de magnésio foi depois adicionado e a mistura foi misturada durante mais 2-3 minutos. As misturas foram então prensadas em comprimidos ovais, usando uma prensa de comprimidos Natoli de uma única estação a uma força de compressão de cerca de 21 kN. Os comprimidos foram colocados em um recipiente de alumínio e curados em um forno de laboratório por aquecimento a 80°C durante 3 horas.

Exemplo 2: Análise de dissolução de formulações de 1-3

[0087] A liberação em vitro do cloridrato de oxicodona foi determi nada utilizando um teste aprovado por USP. Os parâmetros de disso-lução foram: Aparelho USP Tipo 2 (pás), 50 rpm e 500 mL de água ou HCl 0,1 N, a 37° ± 0,5°C. A quantidade de oxicodona HCl no fluido de dissolução foi determinada em intervalos regulares. Os dados de dis-solução são apresentados nas Tabelas 2 e 3. Todas as três formulações exibiram liberação imediata do ingrediente ativo.

Exemplo 3: Testes de impedimento de abuso - Trituração

[0088] Os comprimidos curados a partir de formulações 1-3 fo ram moídos em condições de cisalhamento elevado com um moedor de café Cuisinart DCG-20N. O moedor foi interrompido por 30 segundos após cada 30 segundos de moagem para um tempo total de moagem de 3 minutos (ou seja, seis pulsos de 30 segundos). Os produtos moídos foram caracterizados por análise de tamanho de partícula. A Tabela 4 apresenta os dados de tamanho de partículas a partir das experiências de moagem, com o tamanho de partícula reportados como sendo superior a 500 μm, 250-500 μm e menos do que 250 μm. Em geral, partículas maiores do que 250 μm são considerados difíceis de cheirar, e, portanto, presume-se que as formulações resultantes de uma grande fração de partículas maiores do que 250 μm tenham melhor impedimento contra esta via de abuso.

Exemplo 4: Testes de impedimento de abuso - Extração com solventes

[0089] Comprimidos a partir das formulações 1-3 foram testados para determinar a quantidade de oxicodona que pode ser extraída com vários solventes e a várias temperaturas. O ingrediente menos ativo que é extraído, o melhor impedimento fornecido pela formulação contra o abuso de administração IV.

[0090] Em um teste, comprimidos curados a partir de formula ções 2 e 3 foram cortados em 8 pedaços com uma lâmina de barbear e os pedaços resultantes foram extraídos (sem agitação) com 5 mL ou 10 mL de água ou 95% de etanol durante 30 minutos à temperatura ambiente, 60°C ou 90°C. No final do período de extração, o líquido sobrenadante foi filtrado através de um tampão de algodão para uma seringa. A quantidade de oxicodona HCl no extrato foi de- terminada por HPLC e expressa como uma fracção da quantidade total de oxicodona HCl nos comprimidos. Os resultados são mostrados na Tabela 5.

[0091] Em um outro teste, os comprimidos curados a partir de formulações 1, 2, e 3 foram triturados em partículas tal como descrito acima e as partículas foram extraídas (sem agitação) com 10 mL de água ou 95% de etanol durante 30 minutos à temperatura ambiente 60°C ou 90°C. No final do período de extração, o líquido sobrenadante foi filtrado através de um tampão de algodão para uma seringa. A quantidade de oxicodona HCl no extrato foi determinada por HPLC e expressa como uma fracção da quantidade total de oxicodona HCl nos comprimidos. Os resultados são mostrados na Tabela 6.

Exemplo 5: Preparação de Formulações 4 e 5

[0092] As formulações foram preparadas, em comprimidos, e curadas essencialmente como descrito no Exemplo 1 utilizando os ingredientes listados na Tabela 7.

Exemplo 6: Testes de impedimento de abuso - Extração com solventes

[0093] Comprimidos curados a partir de Formulações 4 e 5 foram cortados em 8 pedaços com uma lâmina de bar bear e os pedaços resultantes foram extraídos (sem agitação) com 5 mL ou 10 mL de água ou 95% de etanol durante 30 minutos à temperatura ambiente, 60°C ou 90°C. No final do período de extração, o líquido sobrenadante foi filtrado através de um tampão de algodão para uma seringa. A quantidade de oxicodona HCl no extrato foi determinada por HPLC e expressa como uma fração da quantidade total de oxicodona HCl nos comprimidos. Os resultados são mostrados na Tabela 8.

Claims (13)

1. Composição farmacêutica compreendendo um opioide ou sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, um polissacarídeo não celulósico presente em uma quantidade de 2% a 60% em peso da composição, um polímero gelificante hidrofílico presente em uma quantidade de 5% a 80% em peso da composição, e um sistema efer-vescente presente em uma quantidade de 20% a 90% em peso da composição, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo não celu-lósico compreende glucomanano, o polímero gelificante hidrofílico compreende (i) um óxido de polietileno tendo um peso molecular médio de 100.000 a 10.000.000 e (ii) um éter de celulose, em que a composição proporciona liberação imediata do opioide e a composição apresenta propriedades dissuasoras de abuso.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que libera pelo menos 70% do opioi- de ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo dentro de 45 minutos, quando a dissolução é medida usando um procedimento de liberação in vitro aprovado por USP.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição dissuasora de abuso quebra em uma pluralidade de partículas com um diâmetro médio maior do que 250 mícrons quando triturada, moída ou pulverizada.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o polissacarí- deo não celulósico compreende ainda goma xantana.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o sistema efervescente compreende a) um componente ácido escolhido a partir de um ácido orgânico, um ácido inorgânico ou uma combinação dos mesmos e b) um componente de base escolhido a partir de um bicar bonato de metal alcalino, um bicarbonato de metal alcalinoterroso, um carbonato de metal alcalino, um carbonato orgânico ou uma combinação destes.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o opioide é oxi- codona, oximorfona, hidrocodona, hidromorfona, codeína ou morfina.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo não celulósico é glucomanano e goma xantana; o polímero gelificante hidrofílico compreende (i) dois óxidos de polietileno de pesos moleculares dife-rentes e (ii) hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carbo- ximetilcelulose de sódio ou uma combinação destes; e o sistema efervescente compreende um ácido orgânico e um bicarbonato de metal alcalino.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o polissacarídeo está presente em uma quantidade de 5% a 40% em peso da composição farmacêutica; o polímero gelificante hidrofílico está presente em uma quantidade de 10% a 50% em peso da composição farmacêutica; e o sistema efervescente está presente em uma quantidade de 30% a 60% em peso da composição farmacêutica.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o opioide é oxicodona, oximorfo- na, hidrocodona, hidromorfona, codeína ou morfina.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o opioide é oxicodona.

11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é uma forma de dosagem sólida.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 11, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem sólida é um comprimido.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-ção 11, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem sólida é preparada por um processo compreendendo: a) formar uma mistura que compreende o sal de opioide ou o sal farmaceuticamente aceitável, o polissacarídeo não celulósico, o polímero gelificante hidrofílico e o sistema efervescente; b) formar a mistura em uma unidade de dosagem sólida; e c) aquecer a unidade de dosagem sólida, para se obter a forma de dosagem sólida.