CN101621999B - 经皮吸收医药组合物、医药组合物储存单元以及利用了该储存单元的经皮吸收制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种经皮吸收制剂,使用该经皮吸收制剂时,吗啡的有效水平的血药浓度能够持续至少48小时。该经皮吸收制剂含有经皮吸收医药组合物等,所述经皮吸收医药组合物中,选自吗啡或其盐的有效成分以饱和溶解度以上的混合量混合在于接近人皮肤表面温度的温度下具有流动性的有效成分保持用介质中,并且该有效成分的至少一部分以结晶型存在,所述经皮吸收医药组合物的特征在于,将所述经皮吸收医药组合物制剂化,并将其在用理发推子进行了剪毛处理的白色家兔的无伤的背部皮肤上应用72小时时的制剂单次用药剂量中该有效成分的可利用量按吗啡碱换算为10mg~400mg,并且,在上述条件下应用制剂后24小时和48小时时,该有效成分在血浆中的浓度按吗啡碱换算至少为40ng/mL。
Description
技术领域
本发明涉及经皮吸收医药组合物、医药组合物储存单元和利用了该医药组合物储存单元的经皮吸收制剂,更详细地说,本发明涉及能够持续地经皮给予吗啡或其盐的制剂化经皮吸收医药组合物、医药组合物储存单元和经皮吸收制剂。
背景技术
以吗啡(化学名:7,8-二脱氢-4,5α-环氧-17-甲基吗啡喃-3,6α-二醇)或其盐为代表的麻醉药以往临床上一直用于减轻手术后的疼痛或癌症的疼痛,近年提倡改善患者的QOL(生活质量),随着疼痛姑息疗法(姑息护理)的普及,其用量明显增加。
1986年世界卫生组织发表的“WHO方式癌症疼痛治疗方法”举出了下面5点作为癌症疼痛治疗中的5个基本原则。
(1)口服给药(by the mouth)
(2)按时给药(by the clock)
(3)阶梯给药(by the ladder)
(4)剂量个体化给药(for the individual)
(5)遵守上述4个原则的基础上注意具体细节(with attention to detail)
此处,规定“(1)口服给药”的理由是,发表时镇痛药的给药方法中患者的QOL最好的方法是口服给药。其他给药方法,例如直肠给药难以对腹泻、便血、具有人工肛门的患者实施,存在不能大量给药的问题,另外,持续皮下注射和持续静脉注射虽然具有容易控制注入速度的优点,但患者的行动受到制约,所以QOL非常差。因此,口服给药通常被当作第一选择。
但是,现实中,癌症患者,特别是在晚期,常出现难以摄取口服的药物的情况,不得不选择上述的在QOL方面差的直肠给药或持续皮下注射、持续静脉注射,所以,为了进一步提高患者的QOL,一直在摸索新的给药途径。
作为解决该问题的方法之一,可以举出通过皮肤全身给药的经皮吸收治疗系统(TTS:Transdermal Therapeutic System)。与口服给药相比,该TTS具有许多优点,例如(1)能够长时间维持血药浓度恒定;(2)能够避免肝脏的首过效应;(3)能够降低对消化管的副作用;(4)可以向幼儿、高龄患者等吞咽困难的患者给药;(5)出现副作用时可以通过剥离方便地中断给药;等等。所以,近年来热衷对其进行开发。
日本在2001年出售的芬太尼经皮吸收型持续性癌疼痛治疗剂(商品名“Durotep Patch”)通过这种TTS在一定水平上解决了上述问题。
与吗啡或其盐相比,芬太尼通常具有便秘、恶心、头晕等副作用少的优点,据认为,这是由于,吗啡或其盐与芬太尼的作用机理不同。具体地说,两类药物虽然均是μ受体激动剂,但是,对于小鼠来说,μ受体分为2种亚型:与出现跳跃、震颤等身体依赖性有关的μ1受体和与出现腹泻、体重减少等身体依赖性和精神依赖性有关的μ2受体。已知,与吗啡相比,芬太尼对μ1受体的选择性比较高,并且即使作用于人体,芬太尼通过μ2受体发挥的药理作用被认为也较弱,所以对吗啡的需求性是不能忽视的。
另外,虽然这样的例子比较少,但还是出现了从吗啡或其盐换成芬太尼给药时出现被视为是由于吗啡的身体依赖性所引起的戒断症状的症状的病例(非专利文献1),这也是医生犹豫是否换成芬太尼的重要原因。因此,芬太尼并不能作为吗啡的完全代替药。
根据上述情况,假设存在能够持续经皮给予有效量的吗啡或其盐的制剂,则上述的各种问题全部能够解决,所以期望有这样的制剂。但是,吗啡或其盐是具有皮肤透过性极低的性质的药物,所以这种制剂的开发极为困难。
以往广泛地进行了将吗啡或者其盐、或者其相关物质制成经皮或者经粘膜吸收制剂的尝试,例如已知下面的技术。
即,专利文献1中公开了将葡糖酸吗啡经鼻送达的方法,专利文献2中公开了含有选自萜烯类或精油的经皮吸收促进剂、由低级醇与水或与低级二醇构成的经皮吸收促进助剂、和吗啡的盐的水系或低级二醇系经皮吸收组合物,专利文献3中公开了在由低级醇、极性溶剂和氮杂环烷衍生物构成的基剂中混合麻醉性镇痛药而得到的组合物。
另外,专利文献4中公开了相对于制剂总重量添加有50重量%~99.95重量%的中链脂肪酸甘油单酯的吗啡类外用制剂;专利文献5中公开了吗啡的前药衍生物的经皮供给用局部用药组合物;专利文献6中公开了一种经皮吸收制剂,其是在支持体上层积粘合剂、选自碳原子数为2~8的羟基羧酸和二羧酸组成的组中的经皮吸收促进剂、和含有交联聚乙烯吡咯酮和盐酸吗啡或硫酸吗啡的基剂而形成的;专利文献7中公开了含有吗啡类、中链脂肪酸甘油单酯和长链饱和脂肪酸的甘油酯的软膏剂;专利文献8公开了通过除去了表皮的皮肤区域持续约24小时~144小时给予阿片/阿片类镇痛剂的经皮给药器具。
另外,专利文献9中公开了一种经皮吸收贴附剂,其中,在支持体上设置有由粘合剂、吗啡的酸加成盐和经皮吸收促进剂构成的粘合剂层,上述经皮吸收促进剂是具有logP值(P表示在辛醇/水系中的分配系数)为-0.5~2.0的化合物(A)、碳原子数为2~8的羟基羧酸和/或碳原子数为2~8的二羧酸(B)、选自脂肪酸酰胺(其是碳原子数为10~14的脂肪族单羧酸与单乙醇胺或二乙醇胺的反应产物)、酰基肌氨酸和烷基的碳原子数为1~5的羟基苯甲酸烷基酯组成的组中的化合物(C);专利文献10中公开了一种经皮吸收贴附剂,其中,在支持体的一面设置有由粘合剂、药物、粘合赋予剂和经皮吸收促进剂构成的粘合剂层,上述药物是吗啡的酸加成盐,上述粘合赋予剂是氢化松香的甘油酯,上述经皮吸收促进剂由(A)具有logP值(P表示在辛醇/水系中的分配系数)为-0.5~2.0的有机化合物、和/或(B)碳原子数2~8的羟基羧酸和/或碳原子数为2~8的二羧酸构成。
还有,专利文献11中公开了一种水系经皮吸收制剂,其特征在于,在含有由丙二醇和中链脂肪酸形成的单酯或二酯、中链脂肪酸甘油单酯、表面活性剂和水的基剂微乳液中均匀地含有盐酸吗啡;在专利文献12公开了一种贴剂,其含有吗啡、丙烯酸系粘结剂、甘油三乙酸酯;专利文献13中公开了一种软膏,其含有吗啡、和有效量的亲油性的可药用化合物的一种磷酸衍生物或有效量的亲油性的可药用化合物的两种以上磷酸衍生物的复合物。
但是,这些均存在下述问题:(1)实验得到的血中有效成分浓度、或者有效成分的皮肤透过速度低,将该数据外推到人的情况下,血药浓度达不到有效血药浓度的可能性大;(2)实验中的贴附面积/体表面积比特别大,将该数据外推到人的情况下,超过实用的制剂尺寸的可能性大;(3)作用持续时间极短(少于24小时)。所以不能令人满意地解决上述问题,实质上市场上还不存在能够持续经皮给予吗啡或其盐的制剂。
专利文献1:日本特表2003-501446
专利文献2:日本特许2669951号
专利文献3:日本特许2843923号
专利文献4:日本特许2775053号
专利文献5:日本特许3493434号
专利文献6:日本特许3280711号
专利文献7:日本特许3514480号
专利文献8:日本特表2000-507241
专利文献9:日本特开平07-300418
专利文献10:日本特开平08-143458
专利文献11:日本特开2001-151668
专利文献12:日本特开2001-039865
专利文献13:日本特表2005-537299
非专利文献1:Pain Med.2006Mar-Apr;7(2):164-5.
发明内容
鉴于上述情况,本发明的课题是提供一种经皮吸收医药组合物,其用于人体时,吗啡的有效水平的血药浓度能够持续至少48小时。
并且,本发明的课题还在于提供一种用于储存上述组合物的医药组合物储存单元和使用该医药组合物储存单元的经皮吸收制剂。
本发明人对以吗啡或吗啡盐作为有效成分的经皮吸收制剂进行了深入研究,结果发现,通过将吗啡或其盐在规定条件下混合到特定的有效成分保持用介质中,能够长期释放吗啡,从而完成了本发明。
即本发明涉及一种经皮吸收医药组合物,其中,选自吗啡或其盐的有效成分以饱和溶解度以上的混合量混合在于接近人皮肤表面温度的温度下具有流动性的有效成分保持用介质中,并且该有效成分的至少一部分以结晶型存在,所述经皮吸收医药组合物的特征在于,
将所述经皮吸收医药组合物制剂化,并将其在用理发推子进行了剪毛处理的白色家兔的无伤的背部皮肤上应用72小时时的制剂单次用药剂量中该有效成分的可利用量按吗啡碱换算为10mg~400mg,
并且,在上述条件下应用制剂后24小时和48小时时,该有效成分在血浆中的浓度按吗啡碱换算至少为40ng/mL。
另外,本发明还涉及一种医药组合物储存单元,其是通过将上述的经皮吸收医药组合物担载在具有孔隙的载体上形成的。
并且,本发明还涉及一种经皮吸收制剂,其通过在上述的医药组合物储存单元的皮肤应用面的相反侧依次层积有效成分和有效成分保持用介质实质上不渗透的不渗透层、粘合剂层、粘合剂保持层而成。
并且,本发明还涉及一种疼痛去除方法,其特征在于,对具有疼痛的患者应用上述的经皮吸收医药组合物、医药组合物储存单元或经皮吸收制剂中的任意一种。
根据本发明,能够提供一种持续型经皮吸收医药组合物,其应用于人体时,临床有效量水平的吗啡血药浓度能够持续至少48小时。
附图说明
图1是示意性说明作为本发明的一个实施方式的经皮吸收制剂的图。
图2是说明制剂中所含有的水的量与贴附24小时后的血浆中的吗啡浓度的关系的附图。
符号说明
1......经皮吸收制剂
2......医药组合物储存单元
3......不渗透层
4......药剂保护层
5......粘合剂层
6......粘合剂保持层
7......剥离膜
具体实施方式
下面对本发明进行更详细的说明。
本发明的经皮吸收医药组合物中的有效成分选自吗啡或其盐。作为有效成分,可以利用吗啡或其盐,特别优选吗啡的盐。
此处,吗啡的盐是指作为碱的吗啡与酸的加合化合物,具体可以举出吗啡盐酸盐、吗啡硫酸盐、吗啡葡糖酸盐、吗啡酒石酸盐、吗啡乳酸盐、吗啡甲烷磺酸盐、吗啡磷酸盐。其中,从以往被广泛使用并积累了大量有关安全性的数据的方面以及容易获得的方面考虑,优选吗啡盐酸盐、吗啡硫酸盐。另外,根据需要,还可使用上述成分中的1种物质或2种以上物质的混合物作为有效成分。
本发明中,上述的吗啡或其盐(下文中有时称为“有效成分”)以饱和溶解度以上的混合量混合在于接近人皮肤表面温度的温度下具有流动性的有效成分保持用介质中,所保持的该有效成分的至少一部分是结晶型。此处,有效成分保持用介质是指下述的一种物质或两种以上的物质的混合物:在其中添加组成中设定的量的有效成分的情况下,具有能够以结晶型保持该有效成分的至少一部分的程度的溶解度,并且其在接近人皮肤表面温度的温度下具有流动性。
通过利用这样的有效成分保持用介质,有效成分以饱和溶解度以上的混合量混合在有效成分保持用介质中,并且有效成分的至少一部分保持在结晶形态。
本发明中,上述有效成分保持用介质的功能尚不十分清楚,据推测,其起到了传送体的功能,将位于不与皮肤直接接触的位置的保持在结晶形态的有效成分和经皮吸收促进剂运输到皮肤面。因此,有效成分保持用介质需要在实际应用条件下具有适当的流动性,以适合此目的。
与此相对,有效成分保持用介质不具有流动性,即有效成分保持用介质是其自身就具有保形性的程度的物质的情况下,有效成分保持用介质不能起到传送体的作用,结果导致有效成分的利用率降低,所以不是优选的。但是,有效成分保持用介质如果是其自身具有弱小的保形性的物质,而实际将经皮吸收医药组合物、医药组合物储存单元或者经皮吸收制剂中的任意一种应用于人体时,在该患者的运动、皮肤温度与外部气温之差所引起的医药组合物储存单元内的对流的作用下,有效成分保持用介质能得到充分的搅拌,或者能够流动,则这样的物质在使用上没有问题。
作为上述的有效成分保持用介质,可以使用任意的具有上述的性质的物质。作为有效成分保持用介质的例子,可以举出选自经皮吸收促进剂、减少皮肤刺激剂、稳定化剂、pH调整剂、粘度调整剂、交联剂、抗氧化剂、保护剂、乳化剂、防腐剂、溶解剂等中的1种物质或2种以上物质的混合物,具体可以举出选自以烃的混合物为主成分的物质、二醇、聚醚、硅油、细胞间脂质构成成分、长链脂肪酸烷基酯、饱和高级脂肪酸、不饱和高级脂肪酸、高级醇、高级醇的烯化氧加成物、巴豆酰甲苯胺衍生物、羟基酸和水中的1种物质或2种以上物质的混合物。更具体地说,可以举出选自液体石蜡、丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、硅油、神经酰胺、胆固醇、棕榈酸异丙酯、月桂酸、棕榈酸、油酸、油醇、聚氧乙烯十二烷基醚、克罗米通、乳酸、肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、山梨聚糖单月桂酸酯和水中的1种或2种以上物质。其中可以特别优选利用丙二醇、1,3-丁二醇。作为上述聚乙二醇的分子量,从其熔点和粘度方面出发,分子量通常优选为4000以下,更优选为1500以下,特别优选为1000以下。
此处,“接近人皮肤表面温度的温度”是指应用本发明的经皮吸收医药组合物、后述的医药组合物储存单元或经皮吸收制剂的位置的皮肤在通常的使用条件下能取得的温度,通常为28℃~38℃,更常见的温度范围是30℃~36℃,最常见的温度范围是31℃~35℃。
本发明的经皮吸收医药组合物(下文中有时称作“医药组合物”)是通过将所述有效成分与根据需要添加的后述的经皮吸收促进剂和其他成分一起用常规的方法添加到有效成分保持用介质中来制造的,该组合物经制剂化后,应用于用理发推子进行了剪毛处理的白色家兔的无伤背部皮肤72小时时的制剂单次用药剂量中该有效成分可利用量按吗啡碱换算为10mg~400mg。
该按吗啡碱换算的可利用量优选为15mg~350mg,更优选为20mg~300mg,特别优选为25mg~250mg。
将上述医药组合物制剂化后按吗啡碱换算的可利用量小于10mg时,将该制剂用于人体时,有效成分在血浆中的浓度对于表现出镇痛作用是不够的,另外,虽然疼痛治疗所需的吗啡的量存在很大的个体差,但是,该可利用量大于400mg时,对于大多数的患者都是过量给药了,所以不是优选的。
需要说明的是,在利用上述白色家兔的试验中,进行剪毛处理后,使用脱毛膏等进行脱发的话,皮肤受损,有效成分的经皮吸收速度增大,对有效成分可利用量和在血浆中的浓度有很大影响,所以需要注意。
另外,上述的“制剂单次用药剂量”是指制剂使用时单次给药的总给药量,假设单次给药量被分在几个制剂中,用于2处以上的位置,这种情况下,其总量为制剂单次用药剂量。
另外,本发明的医药组合物还要求:在所述条件下应用制剂后24小时和48小时时,该有效成分在血浆中的浓度按吗啡碱换算至少为40ng/mL。
此处,应用制剂后24小时和48小时时的有效成分在血浆中的浓度因制剂的用量而有所不同,但通常按吗啡碱换算为50ng/mL以上,优选为70ng/mL以上,更优选为90ng/mL以上。如果在应用制剂后24小时和48小时中的任一时刻的、有效成分在血浆中的浓度小于40ng/mL,则该制剂用于人体时,应用制剂后24小时或48小时时的有效成分在血浆中的浓度不足以表现出镇痛作用,所以不是优选的。
另外,本发明的医药组合物中,有效成分的至少一部分保持在结晶形态,结晶型相对于在所述的有效成分保持用介质中保持的有效成分总量的比例可以是应用制剂时能够得到适当的经皮吸收速度的任意比例,该比例通常为30质量%以上,优选为40质量%以上,更优选为50质量%以上,特别优选为60质量%以上。
所保持的结晶型的有效成分的比例不足30质量%时,如下文所示,医药组合物中的有效成分的利用率降低,并且经皮吸收性也变差,所以不是优选的。
本发明的医药组合物是如上述那样将作为有效成分的吗啡或其盐用常规的方法混合到有效成分保持用介质中来制造的,并优选进一步含有经皮吸收促进剂。
该经皮吸收促进剂是具有促进有效成分经皮吸收的效果的成分,换言之,医药组合物中含有某种成分,并且由于该成分的存在而提高了有效成分的经皮吸收性时,该成分就可以称为该有效成分的经皮吸收促进剂。
该经皮吸收促进剂优选被均匀地混合在有效成分保持用介质中,但对于过一段时间后就发生分离的组合来说,例如只要担载在下文中的医药组合物储存单元上时这种分离没有对实用产生问题,则也是能够利用的。
作为上述的经皮吸收促进剂,只要具有促进有效成分的经皮吸收性的效果,对其种类没有限制,例如可以举出选自饱和高级脂肪酸、不饱和高级脂肪酸、高级醇、高级醇的烯化氧加成物、巴豆酰甲苯胺衍生物、羟基酸中的1种或2种以上物质,更具体地说,可以举出选自月桂酸、棕榈酸、油酸、油醇、聚氧乙烯十二烷基醚、克罗米通、乳酸中的1种或2种以上物质。其中可以优选利用月桂酸、油酸、油醇、聚氧乙烯十二烷基醚。
另外,有效成分保持用介质中还可以含有不明显降低经皮吸收性和有效成分利用率的程度的水。但是,如下文所示,有效成分保持用介质中的含水率高时,有效成分的利用率降低,并且经皮吸收性也变差,所以优选完全不混合水或者控制其为低的混合比例。但是,水具有减小皮肤刺激的作用,所以考虑到皮肤刺激性与有效成分的经皮吸收性的平衡,可以添加适当量的水。
特别是当总体的医药组合物中含水率达到50质量%以上时,由于上述原因,实用性降低,所以医药组合物中的含水率优选不足50质量%。医药组合物中的含水率通常不足30质量%,优选不足20质量%,更优选不足15质量%,特别优选不足10质量%。
在不妨碍本发明的效果的前提下,本发明的医药组合物中可以根据需要添加适当的必要量的其他有效成分或可作为药品添加物的各种任意成分。
作为可以混合的任意成分的例子,可以举出其他种类的医药有效成分、减少皮肤刺激剂、稳定化剂、pH调整剂、粘度调整剂、交联剂、抗氧化剂、保护剂、乳化剂、防腐剂、溶解剂等。
作为可以添加的其他种类的医药有效成分的例子,可以举出例如选自阿司匹林、萘普生、对乙酰氨基酚、洛索洛芬、布洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛或它们的盐的非阿片类镇痛药;选自阿片、阿片生物碱、东莨菪碱、乙基吗啡、羟考酮、哌替啶(pethidine)、可待因、二氢可待因、芬太尼、氟哌利多、羟蒂巴酚(oxymetebanol)、左啡诺、丙氧芬、美沙酮、氢吗啡酮、度冷丁(meperidine)、丁丙诺啡、布托啡诺、喷他佐辛、地佐辛、曲马多、依他佐辛或它们的盐的阿片类镇痛药;选自卡马西平、丙戊酸、氯硝西泮、阿米替林、丙米嗪、阿莫沙平、美西律、氢化波尼松、地塞米松或它们的盐等属于抗癫痫药、抗抑郁药、抗心律不齐药或肾上腺皮质类固醇的范围的辅助镇痛药等。
另外,作为可以添加的减少皮肤刺激剂,可以举出甘油等多元醇,作为抗氧化剂,可以举出硫代硫酸钠、丁羟甲苯等。其中,特别是甘油具有较强的减少皮肤刺激的作用,可以优选使用。甘油的混合量优选为5质量%~70质量%、更优选为10质量%~60质量%、特别优选为20质量%~50质量%。
如此得到的医药组合物通过简单地在例如塑料制造的容器中装上适当的量,并通过胶带等将其固定在应用对象患者的皮肤上即可使用,另外,通过进一步改善剂型,能够期待获得更好的效果。
作为上述剂型的一个例子,可以举出下述结构的医药组合物储存单元,其中,所述医药组合物担载在具有孔隙的载体上,从而有效成分保持用介质能够在载体内移动。通过如此设计,能够更有效地利用本发明医药组合物。
作为该具有孔隙的载体,可以举出选自纤维状物质的压缩体、粉末状物质的压缩体、或海绵泡沫中的1种物质、或2种以上物质的混合物或者复合物。
此处,从成本方面考虑,纤维状物质的压缩体优选以滤纸等为代表的、利用纤维素纤维构成的平板。
另外,使用海绵泡沫作为载体的情况下,从医药组合物的保持性能和缓释性的方面考虑,优选海绵泡沫是连续气泡结构。该海绵泡沫更优选是利用选自塑料或橡胶的1种或2种以上的材料构成的,特别是塑料优选为选自聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙酸乙烯酯的1种或2种以上物质。
此外,上述方法之外,还可以通过WO99/14283、WO00/06659等公开的技术,使用各种凝胶作为具有孔隙的载体,使其网状组织中保持本发明的医药组合物。
如上所述得到的医药组合物储存单元的单次剂量的医药组合物保持量可在能够得到适当的经皮吸收速度和经皮吸收持续时间的范围自由调整,特别优选调整为0.1g~10g。医药组合物储存单元的单次剂量的医药组合物通常优选为0.5g~6g,更优选为1g~4g,特别优选为1.5g~3g。医药组合物储存单元的单次剂量的经皮吸收医药组合物少于0.1g时,其量不足以使患者吸收足够的有效成分,所以不是优选的,另外,该组合物大于10g时,医药组合物储存单元变大,使用经皮吸收制剂时,有损于患者的QOL,所以不是优选的。
另外,医药组合物储存单元的、单次剂量的有效经皮吸收面积的范围为3cm2~100cm2,通常优选为4cm2~80cm2,更优选为5cm2~60cm2,进一步优选为6cm2~50cm2,特别优选为7cm2~40cm2。医药组合物储存单元单次剂量的有效经皮吸收面积小于3cm2时,有效成分的高剂量给药时,需要将每单元面积的药物吸收量设定地非常高,皮肤承担过度的负担,所以不是优选的,另外该吸收面积大于100cm2时,其尺寸会有损于患者使用经皮吸收制剂时的QOL,所以不是优选的。
另外,只要保形性、挠性、载体每单位体积的有效成分保持用介质的保持性能、和使用终止时的医药组合物的肌肤残留量的平衡性好,医药组合物储存单元所使用的载体的孔隙率可以是任意值,但通常为50%~95%,优选为60%~90%,更优选为70%~85%。孔隙率低于50%时,在挠性和载体每单位体积的有效成分保持用介质的保持性能方面变差,所以不是优选的,另外,孔隙率大于95%时,保形性低,并且使用终止时肌肤上残留的医药组合物的量增加,所以不是优选的。
上述说明的医药组合物储存单元内,结晶型的有效成分既可以被均匀地担载,也可以集中担载在局部,特别优选集中担载在局部。据认为,有效成分集中担载在局部的情况下,有效成分与有效成分保持用介质的接触率降低,有效成分的缓释性能提高。有效成分集中存在的位置可以是构成医药组合物储存单元的载体的内部,也可以是其表面,均可毫无问题地进行使用,但从制造成本和缓释性的方面考虑,特别优选表面。
上述说明的本发明的医药组合物储存单元可通过各种公知的方法进行制造,作为具体的方法,可以举出通过将一定量预先制备的医药组合物滴加或注入到具有孔隙的载体上来进行制备的方法。更具体地说,例如当载体是以滤纸为代表的利用纤维素纤维构成的平板的情况下,可以将一定量的预先制备的经皮吸收医药组合物滴加到该纤维质盘(cellulosedisk)上进行制备。此外,如上所述,还可以根据WO99/14283、WO00/06659等公开的技术进行制备。
上述的医药组合物储存单元具有足够的粘合性的情况下,直接贴在皮肤上即可,而粘合性弱或者没有粘合性的情况下,使用时可以通过胶带等将其固定在应用对象患者的皮肤上。另外,为了更方便使用,优选使用医药组合物储存单元制成图1示意性给出的经皮吸收制剂。
优选如图1所示那样制作经皮吸收制剂1,其中,在医药组合物储存单元2的皮肤应用面的相反侧依次层积有效成分和有效成分保持用介质实质上不渗透的不渗透层3、粘合剂层5、粘合剂保持层6,在医药组合物储存单元2的皮肤应用面侧层积药剂保护层4和剥离膜7。
作为该经皮吸收制剂1中使用的不渗透层3,可以使用任意的有效成分和有效成分保持用介质实质上不渗透的材料,具体可以举出氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯等塑料、不锈钢、铝等金属、赛璐玢和有机硅树脂,这些之中,特别优选氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、铝。
如上所述,有效成分集中存在的位置可以是构成医药组合物储存单元的载体的内部,也可以是其表面,使用时均没有问题。但是,将经皮吸收组合物滴加到载体上来制作医药组合物储存单元的情况下,只要载体的孔径比有效成分粒径大的足够多,有效成分的结晶将被载体表面附近捕获,从而有效成分集中在载体表面附近。因此,这种情况下,优选使有效成分集中存在于医药组合物储存单元的表面。
另外,如此使有效成分集中在表面的情况下,如果将有效成分担载侧对着皮肤面直接使用制剂,则有效成分的某些利用率的条件下,制剂使用终止时存在有效成分的粉末残留在肌肤上的可能性,所以不是优选的。因此,优选使有效成分粉末位于皮肤面的相反侧,或者以覆盖有效成分的粉末的形式设置具有透液性的药物保护层4,用于保持有效成分的粉末。
作为上述具有透液性的药物保护层4的具体例子,可以举出用纤维素、乙酸纤维素、硝化纤维素或有孔塑料膜制造的膜,其中优选利用纤维素纤维构成的平板、纤维素混合酯(乙酸纤维素、硝化纤维素)制薄膜过滤器、微孔塑料膜,特别优选微孔塑料膜。
另外,本发明的经皮吸收制剂优选在医药组合物储存单元2的皮肤应用面侧具有使用时被剥离的剥离膜7。
上述说明的经皮吸收制剂可通过各种公知的方法进行制造,其中使用的粘合剂层5、粘合剂保持层6和剥离膜7可以使用公知的物质。作为具体制法的一例,可以举出在预先制作的医药组合物储存单元2上根据需要设置药物保护层4,并在皮肤应用面的相反侧层积各种药物不渗透层3、粘合剂层5、粘合剂保持层6的方法。特别是粘合剂层5和粘合剂保持层6,其可以使用预先形成为一体的粘合剂层5和粘合剂保持层6,由此能够有效地进行制造。
通过本发明,能够提供一种吗啡或其盐的缓释性经皮吸收制剂,这是以往世界上进行了很多次试验也没有实现的。因此,其是一种划时代的制剂,明显提高了疼痛患者的QOL,特别是世界上饱受癌性疼痛折磨的患者的QOL。
现今,对于使用本发明的医药组合物、医药组合物单元或者经皮吸收制剂时通过什么样的机理来实现吗啡或其盐持续地被经皮吸收或释放尚不十分清楚。发明人认为可能是基于下述的机理,但这不过是发明人的推测而已。
(1)与普通的经皮吸收制剂相比较,本制剂由于存在过剩的具有流动性的有效成分保持用介质(通常为液态或半固态),皮肤处于高度湿润状态,因而皮肤的屏障功能有所降低。
(2)溶解型的药物有效成分与经皮吸收促进剂一起渗透到皮肤下的血管中并被吸收。
(3)随着溶解型的有效成分的减少,结晶型的有效成分溶解到有效成分保持用介质中,对此进行补偿。由此实现了缓释性。
(4)另外,通过采取在具有孔隙的载体上担载医药组合物的医药组合物储存单元的形式,有效成分保持用介质的流动得到了适当的遏制,实现了更高的缓释性。
(5)此外,通过在医药组合物储存单元的背面设置药物不渗透层,构成了封闭敷裹法(ODT;occlusive dressing technique),进一步提高了经皮吸收性。
实施例
下面举出实施例详细说明本发明,但本发明不受这些实施例的任何限制。
实施例1
将10.0质量份盐酸吗啡(三共株式会社制造、日本药局方 盐酸吗啡、水分14.4%)、6.3质量份液体石蜡、40.7质量份丙二醇、20.3质量份聚乙二醇400、2.7质量份克罗米通、5.6质量份油醇、13.7质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚和0.7质量份乳酸混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,用巴氏吸管(Pasteur pipette)取约1.4g该经皮吸收医药组合物,均匀地滴加到纤维素制的盘(ADVANTEC东洋社制造,液体培养基用吸收垫;型号M-085、直径约47mm、厚度约1mm)的整个面上,制成医药组合物储存单元。
进而,在该医药组合物储存单元的滴加经皮吸收医药组合物的面上载置薄膜过滤器(日本Millipore株式会社制造,型号HAWP04700、孔径0.45μm、直径47mm、纤维素混合酯[乙酸纤维素+硝化纤维素]制)作为药物保护层。进而,在与滴加经皮吸收医药组合物的面相反的面设置裁成直径约70mm的圆形的、在氯乙烯制膜上层积有丙烯酸系粘合剂的粘合带(株式会社共和制造,型号AKH-HZL60μ、膜厚60μm、总厚约100μm)作为不渗透层,并在其背面设置裁成约15cm×15cm的聚氨酯膜(株式会社共和制造,Million Aid Dressing Tape,型号MA-E150-A、厚度30μm)作为粘合剂层和粘合剂保持层,从而得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将得到的制剂2片一组作为单次剂量使用,该单次剂量的有效成分配合量(按碱换算)为213mg。
实施例2
将10.0质量份盐酸吗啡、6.3质量份液体石蜡、40.7质量份丙二醇、20.3质量份聚乙二醇400、2.7质量份克罗米通、5.6质量份油醇、13.7质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚和0.7质量份乳酸混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,用巴氏吸管取约1.4g该经皮吸收医药组合物,均匀地滴加到纤维素制作的盘(ADVANTEC东洋社制造液体培养基用吸收垫;型号M-085、直径约47mm、厚度约1mm)的整个面上,制成医药组合物储存单元A。然后,以同样的过程,在相同型号的另一个液体培养基用吸收垫上滴加约1.3g经皮吸收医药组合物,制成医药组合物储存单元B。其后,将单元A的非滴加面侧面对单元B的滴加面,进行层积,得到了医药组合物储存单元。
进而,在由单元A和单元B构成的医药组合物储存单元的滴加经皮吸收医药组合物的面载置薄膜过滤器(日本Millipore株式会社制造,型号HAWP04700、孔径0.45μm、直径47mm、纤维素混合酯[乙酸纤维素+硝化纤维素]制)作为药物保护层。进而,在与滴加经皮吸收医药组合物的面相反的面设置裁成直径约70mm的圆形的、在氯乙烯制膜上层积有丙烯酸系粘合剂的粘合带(株式会社共和制造,型号AKH-HZL60μ、膜厚60μm、总厚约100μm)作为不渗透层,并在其背面设置裁成约15cm×15cm的聚氨酯膜(株式会社共和制造,Million Aid Dressing Tape,型号MA-E150-A、厚度30μm)作为粘合剂层和粘合剂保持层,从而得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将得到的制剂2片一组作为单次剂量使用,该单次剂量的有效成分配合量(按碱换算)为410mg。
实施例3
将20.0质量份盐酸吗啡、23.4质量份丙二醇、13.3质量份聚乙二醇400、23.3质量份油醇和20.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,用巴氏吸管取约1.4g该经皮吸收医药组合物,均匀地滴加到冲裁成直径约47mm的圆形的连续气泡聚乙烯制海绵泡沫(InoacCorporation制造、商品名:MAPS、型号:ST-15、窝眼径(cell size)约55μm、孔隙率约85%、厚度约1mm)的整个面上,制成医药组合物储存单元。
进而,在该医药组合物储存单元的滴加经皮吸收医药组合物的面设置裁成直径约70mm的圆形的、在氯乙烯制膜上层积有丙烯酸系粘合剂的粘合带(株式会社共和制造,型号AKH-HZL60μ、膜厚60μm、总厚约100μm)作为不渗透层,并在其背面设置裁成约15cm×15cm的聚氨酯膜(株式会社共和制造,Million Aid Dressing Tape,型号MA-E150-A、厚度30μm)作为粘合剂层和粘合剂保持层,从而得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将1片作为单次剂量使用,单次剂量的有效成分配合量(按碱换算)为213mg。
实施例4
将20.0质量份盐酸吗啡、23.4质量份丙二醇、13.3质量份聚乙二醇400、23.3质量份油醇和20.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,用巴氏吸管取约1.4g该经皮吸收医药组合物,均匀地滴加到冲裁成直径约47mm的圆形的连续气泡聚乙烯制海绵泡沫(InoacCorporation制造、商品名:MAPS、型号:ST-15、窝眼径约55μm、孔隙率约85%、厚度约1mm)的整个面上,得到医药组合物储存单元。
进而,在该医药组合物储存单元的滴加经皮吸收医药组合物的面设置裁成直径约70mm的圆形的、在氯乙烯制膜上层积有丙烯酸系粘合剂的粘合带(株式会社共和制造,型号AKH-HZL60μ、膜厚60μm、总厚约100μm)作为不渗透层,并在其背面设置裁成约15cm×15cm的聚氨酯膜(株式会社共和制造,Million Aid Dressing Tape,型号MA-E150-A、厚度30μm)作为粘合剂层和粘合剂保持层。
进而,在滴加经皮吸收医药组合物的面的相反侧设置聚丙烯制有孔膜(直径约70mm、厚度约60μm、孔径约500μm、开口率约9%),得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将1片作为单次剂量使用,单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
实施例5
将10.0质量份盐酸吗啡、40.0质量份1,3-丁二醇、25.0质量份聚乙二醇400、10.0质量份油醇和15.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,在该医药组合物储存单元的滴加经皮吸收医药组合物的面载置薄膜过滤器(日本Millipore株式会社制造、型号HAWP04700、孔径0.45μm、直径47mm、纤维素混合酯[乙酸纤维素+硝化纤维素]制)作为药物保护层,并在与滴加经皮吸收医药组合物的面的相反的面设置裁成约15cm×15cm的聚氨酯膜(株式会社共和制造Million Aid DressingTape、型号MA-E150-A、厚度30μm)作为粘合剂层和粘合剂保持层,从而得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将得到的制剂2片一组作为单次剂量使用,单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
实施例6
将10.0质量份盐酸吗啡、66.8质量份硅油(1000cSt)、2.5质量份克罗米通、6.0质量份油醇、14.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚和0.7质量份乳酸混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,对得到的医药组合物储存单元进行与实施例1相同的操作,得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将得到的制剂2片一组作为单次剂量使用,单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
实施例7
将10.0质量份盐酸吗啡、5.0质量份液体石蜡、40.0质量份丙二醇、20.0质量份聚乙二醇400和25.0质量份油醇混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,对得到的医药组合物储存单元进行与实施例1相同的处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将得到的制剂2片一组作为单次剂量使用,单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
实施例8
将10.0质量份盐酸吗啡、5.0质量份液体石蜡、40.0质量份丙二醇、20.0质量份聚乙二醇400和25.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,与实施例1相同地对得到的医药组合物储存单元进行处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将得到的制剂2片一组作为单次剂量使用,单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
实施例9
将10.0质量份盐酸吗啡、5.0质量份液体石蜡、40.0质量份丙二醇、20.0质量份聚乙二醇400和25.0质量份月桂酸混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,与实施例1相同地对得到的医药组合物储存单元进行处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将得到的制剂2片一组作为单次剂量使用,单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
实施例10
将10.0质量份盐酸吗啡、5.0质量份液体石蜡、40.0质量份丙二醇、20.0质量份聚乙二醇400和25.0质量份油酸混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,与实施例1相同地对得到的医药组合物储存单元进行处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将得到的制剂2片一组作为单次剂量使用,单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
实施例11
将10.0质量份盐酸吗啡、10.0质量份油醇、15.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚、11.0质量份神经酰胺、11.0质量份胆固醇和43.0质量份棕榈酸异丙酯在约50℃加热混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(淡黄白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,与实施例1相同地对得到的医药组合物储存单元进行处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将得到的制剂2片一组作为单次剂量使用,单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
实施例12
将10.0质量份盐酸吗啡、41.5质量份聚乙二醇400、10.0质量份油醇、15.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚、5.0质量份神经酰胺、5.0质量份胆固醇、10.2质量份棕榈酸异丙酯和3.3质量份棕榈酸在约50℃加热混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(淡黄白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,与实施例1相同地对得到的医药组合物储存单元进行处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将得到的制剂2片一组作为单次剂量使用,单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
实施例13
将9.7质量份盐酸吗啡、40.2质量份聚乙二醇400、3.2质量份聚乙烯基吡咯烷酮、9.7质量份油醇、14.5质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚、4.8质量份神经酰胺、4.8质量份胆固醇、9.9质量份棕榈酸异丙酯、3.2质量份棕榈酸在约50℃加热混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(淡黄白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,与实施例1相同地对得到的医药组合物储存单元进行处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将得到的制剂2片一组作为单次剂量使用,单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为207mg。
比较例1
将10.0质量份盐酸吗啡、26.5质量份酯胶、17.5质量份聚乙酸乙烯酯、2.0质量份液体石蜡、20.0质量份丙二醇、10.0质量份聚乙二醇400、2.0质量份克罗米通、5.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚、2.0质量份山梨聚糖单油酸酯和5.0质量份高岭土在约50℃加热混合,得到了泥状的经皮吸收医药组合物。
将其涂在在无纺布上层积聚对苯二甲酸乙二醇酯膜而得到的膜上,进而在涂膏面载置有机硅涂布纸制剥离膜,冲裁成边长为5.5cm的方形,得到经皮吸收制剂。
本制剂应用时使用2片作为单次剂量。其单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为155mg。
比较例2
将10.0质量份盐酸吗啡、24.0质量份酯胶、15.0质量份聚乙酸乙烯酯、2.0质量份液体石蜡、20.0质量份丙二醇、10.0质量份聚乙二醇400、2.0质量份克罗米通、5.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚、2.0质量份山梨聚糖单油酸酯和10.0质量份硬脂酸镁在约50℃加热混合,得到了泥状的经皮吸收医药组合物。
将其涂在在无纺布上层积聚对苯二甲酸乙二醇酯膜而得到的膜上,并在涂膏面载置有机硅涂布纸制剥离膜,冲裁成边长为5.5cm的方形,得到经皮吸收制剂。
本制剂应用时使用2片作为单次剂量。该单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为74mg。
比较例3
将19.8质量份盐酸吗啡、49.4质量份苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、24.8质量份酯胶、5.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚和1.0质量份乳酸在约160℃加热混合,得到了半固态状的经皮吸收医药组合物。
将其涂在聚对苯二甲酸乙二醇酯膜上,并在涂膏面载置有机硅涂布聚对苯二甲酸乙二醇酯制剥离膜,冲裁成边长为2.8cm的方形,得到了经皮吸收制剂。
本制剂应用时使用10片作为单次剂量。该单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为289mg。
比较例4
将10.0质量份盐酸吗啡、25.7质量份酯胶、31.2质量份聚乙酸乙烯酯、2.3质量份液体石蜡、15.0质量份丙二醇、7.5质量份聚乙二醇400、1.0质量份克罗米通、2.0质量份油醇、5.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚和0.3质量份乳酸在约50℃加热混合,得到了泥状的经皮吸收医药组合物。
将其涂在聚对苯二甲酸乙二醇酯制膜上,并在涂膏面载置有机硅涂布聚对苯二甲酸乙二醇酯制剥离膜,冲裁成边长为5.5cm的方形,得到经皮吸收制剂。
本制剂应用时使用2片作为单次剂量。单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为166mg。
比较例5
将10.0质量份盐酸吗啡、25.7质量份酯胶、31.2质量份聚乙酸乙烯酯、2.3质量份液体石蜡、15.0质量份丙二醇、7.5质量份聚乙二醇400、1.0质量份克罗米通、2.0质量份油醇、5.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚和0.3质量份乳酸在约50℃加热混合,得到了泥状的经皮吸收医药组合物。
将其涂在在无纺布上层积聚对苯二甲酸乙二醇酯膜而得到的膜上,并在涂膏面载置有机硅涂布纸制剥离膜,冲裁成边长为5.5cm的方形,得到经皮吸收制剂。
本制剂应用时使用2片作为单次剂量。该单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为126mg。
比较例6
将10.0质量份盐酸吗啡、8.4质量份液体石蜡、54.4质量份丙二醇、27.2质量份聚乙二醇400混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,与实施例1相同地对得到的医药组合物储存单元进行处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂应用时使用2片一组作为单次剂量。该单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
比较例7
将10.0质量份盐酸吗啡、66.8质量份甘油、2.5质量份克罗米通、6.0质量份油醇、14.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚、0.7质量份乳酸混合,得到了无色透明的经皮吸收医药组合物。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,与实施例1相同地对得到的医药组合物储存单元进行处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂应用时使用2片一组作为单次剂量。该单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
比较例8
将10.0质量份盐酸吗啡、2.8质量份液体石蜡、18.0质量份丙二醇、9.0质量份聚乙二醇400、1.3质量份克罗米通、2.5质量份油醇、6.1质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚、0.3质量份乳酸和50.0质量份水混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,与实施例1相同地对得到的医药组合物储存单元进行处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂应用时使用2片一组作为单次剂量。该单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
比较例9
将20.0质量份盐酸吗啡、5.6质量份液体石蜡、36.2质量份丙二醇、18.0质量份聚乙二醇400、2.5质量份克罗米通、5.0质量份油醇、12.1质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚和0.6质量份乳酸混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,用巴氏吸管取2.8g该经皮吸收医药组合物,放入用乙烯-乙酸乙烯酯共聚物膜(厚度40μm、乙酸乙烯酯含量约10%)制成的6cm见方的正方形袋中,在残留极少量的空气情况下进行热封来封口,得到储库型制剂。
本制剂应用时使用1片作为单次剂量。该单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为426mg。
比较例10
将11.9质量份盐酸吗啡、3.3质量份液体石蜡、21.6质量份丙二醇、10.7质量份聚乙二醇400、1.5质量份克罗米通、3.0质量份油醇、7.2质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚、0.4质量份乳酸和40.4质量份乙醇混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,用巴氏吸管取4.7g该经皮吸收医药组合物,放入用乙烯-乙酸乙烯酯共聚物膜(厚度40μm、乙酸乙烯酯含量约10%)制成的6cm见方的正方形袋中,在残留极少量的空气情况下进行热封来封口。
进一步,在其一面设置裁成约10cm×10cm的在氯乙烯制膜上层积有丙烯酸系粘合剂的粘合带(株式会社共和制造型号AKH-HZL60μ、膜厚60μm、总厚约100μm)作为不渗透层,得到了储库型制剂。
本制剂应用时使用1片作为单次剂量。该单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为426mg。
参考例1
将10.0质量份盐酸吗啡、5.9质量份液体石蜡、38.5质量份丙二醇、19.2质量份聚乙二醇400、2.5质量份克罗米通、5.3质量份油醇、13.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚、0.6质量份乳酸和5.0质量份水混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1同样地操作,制作医药组合物储存单元,将其直接作为经皮吸收制剂用于试验。
本制剂应用时使用2片一组作为单次剂量。其单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
参考例2
将10.0质量份盐酸吗啡、5.6质量份液体石蜡、36.0质量份丙二醇、18.1质量份聚乙二醇400、2.5质量份克罗米通、5.0质量份油醇、12.2质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚、0.6质量份乳酸和10.0质量份水混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,与实施例1相同地对得到的医药组合物储存单元进行处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂应用时使用2片一组作为单次剂量。其单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
参考例3
将10.0质量份盐酸吗啡、4.9质量份液体石蜡、31.7质量份丙二醇、15.8质量份聚乙二醇400、2.2质量份克罗米通、4.3质量份油醇、10.6质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚、0.5质量份乳酸和20.0质量份水混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,与实施例1相同地对得到的医药组合物储存单元进行处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂应用时使用2片一组作为单次剂量。其单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
参考例4
将10.0质量份盐酸吗啡、4.2质量份液体石蜡、27.1质量份丙二醇、13.6质量份聚乙二醇400、1.8质量份克罗米通、3.7质量份油醇、9.1质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚、0.5质量份乳酸和30.0质量份水混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,对得到的医药组合物储存单元进行与实施例1相同的操作,得到经皮吸收制剂。
本制剂应用时使用2片一组作为单次剂量。其单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
参考例5
将10.0质量份盐酸吗啡、11.5质量份液体石蜡、37.1质量份聚乙二醇400、5.0质量份克罗米通、10.2质量份油醇、25.0质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚和1.2质量份乳酸混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,与实施例1相同地对得到的医药组合物储存单元进行处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂应用时使用2片一组作为单次剂量。单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
参考例6
将10.0质量份盐酸吗啡、8.2质量份液体石蜡、52.5质量份丙二醇、3.6质量份克罗米通、7.2质量份油醇、17.6质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚、0.9质量份乳酸混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,与实施例1相同地对得到的医药组合物储存单元进行处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂应用时使用2片一组作为单次剂量。其单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
参考例7
将10.0质量份盐酸吗啡、43.7质量份丙二醇、21.8质量份聚乙二醇400、3.0质量份克罗米通、6.0质量份油醇、14.8质量份聚氧乙烯(9)十二烷基醚和0.7质量份乳酸混合后,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,与实施例1相同地对该经皮吸收医药组合物实施处理,得到医药组合物储存单元。
进而,与实施例1相同地对得到的医药组合物储存单元进行处理,得到经皮吸收制剂。
本制剂应用时使用2片一组作为单次剂量。其单次剂量的吗啡混合量(按碱换算)为213mg。
试验例1
有效成分利用性试验:
使用兔子作为实验动物,按照下面的顺序对在上述的实施例、参考例、比较例中得到的制剂每间隔一段时间测定制剂贴附后血浆中的有效成分浓度。另外,对于用于该试验后的制剂,测定残存有效成分量,测定有效成分残存量。关于这些试验,实施例的制剂的结果见表1,比较例的制剂的结果见表2,参考例的制剂的结果见表3。
(实验动物处置)
将体重2.0kg左右的日本白色种雄性兔子在非禁食下用于实验。动物的只数设定为每组1~3只。原则上实验期间让兔子自由摄取固体饲料和水。贴附经皮吸收制剂的当日用理发推子除去兔子背上的毛。此时,注意不要让理发推子弄伤皮肤,并留下约0.1mm~0.5mm的毛。
其后,在兔子的背上贴上能够达到各表记载的有效经皮吸收面积的数量的经皮吸收制剂,用无纺布粘合性包带(Mesh pore tape,Nichiban株式会社、型号No.50F、宽5.0cm×长约50cm)在其上覆盖宽约15cm,以此方式绕兔子身体1~2周,进行固定。各检体的贴附时间为24小时、48小时和72小时。贴附后按一定间隔时间从耳静脉进行采血。
(采血和血液处理)
在刚贴上经皮吸收制剂时(0小时)、贴附后的第24小时、48小时和72小时(一直到经皮吸收制剂贴附的最长时间)从兔子的耳静脉采取约4mL血,放入事先加有40U/40μL(生理食盐水)肝素的管中,移入采血管,冰冷却。其后,以3000rpm离心分离20分钟,得到血浆,根据需要一直在-20℃冷冻保存直到测定有效成分浓度时。
(血浆中有效成分浓度测定)
在2mL血浆中加入2mL 0.1M硼酸钠缓冲液(pH9.5),用混匀器混合。接着,加入10mL乙酸乙酯/丙酮(3∶1(v/v)),用振荡机在室温下振荡10分钟。其后,在20℃以3000rpm离心分离10分钟,采取上清的有机层。进而,在残渣中加入10mL乙酸乙酯/丙酮(3∶1(v/v)),用振荡机在室温下振荡10分钟,在20℃以3000rpm离心分离10分钟后,采取上清,合并上清。将得到的上清用蒸发器浓缩后,用0.4mL的蒸馏水溶解,在4℃以14,800rpm离心分离10分钟,通过高效液相色谱法对上清进行测定,测定血浆中有效成分浓度。
高效液相色谱法的测定条件如下。
检测器:紫外吸光光度计(测定波长:215nm)
柱:在内径4.6mm、长度25cm的不锈钢管中填充有粒径5μm的经氟化硅(fluorinated silicon)化学修饰的液相色谱用十八烷基甲硅烷基化硅胶
柱温:40℃附近的恒定温度
移动相:添加有0.5w/v%十二烷基硫酸钠、0.4v/v%醋酸的水/乙腈(65∶35)
流量:按有效成分的保持时间为约20分钟进行调整。
(有效成分残存率测定)
回收试验例1中贴在兔子上的经皮吸收制剂,裁去或者去除没有附着医药组合物的部分后作为试验检体。接着,向该试验检体添加30mL甲醇/己烷(1∶1(v/v)),用振荡机在室温下振荡10分钟。其后,加入15mL水,用振荡机在室温下振荡10分钟后,在20℃以3000rpm离心分离10分钟,除去己烷后,采取下清。进而,向残渣中加入20mL甲醇/己烷(1∶1(v/v)),用振荡机在室温下振荡10分钟,加入10mL水,用振荡机在室温下振荡10分钟后,在20℃以3000rpm离心分离10分钟后,采取下清,合并下清。
将得到的下清用蒸发器浓缩后,用100mL蒸馏水溶解,并用0.45μm的薄膜过滤器过滤。将滤液稀释后,利用高效液相色谱法进行测定,测定试验检体中的有效成分浓度。高效液相色谱法的测定条件与上述相同。
另外,以没有在兔子上进行贴附的制剂为对照,以其有效成分残存量为100%对试验结果进行校正,计算出残存率。并且,根据得到的残存率和各制剂的单次剂量的有效成分量计算出经皮吸收制剂中的有效成分可利用量。关于该试验,实施例的制剂的结果见表1,比较例的制剂的结果见表2。
(结果)
关于间隔一定时间测得的制剂贴附后的血浆中有效成分浓度的结果和该试验中使用后的制剂的有效成分残存量的测定结果,实施例的结果见表1,比较例的结果见表2,参考例的结果见表3。
[表1]
注)所示的有效成分量是换算成碱后的量
[表2]
注1)所示的有效成分量是换算成碱后的量
注2)N/A表示未测定数据
注3)括号内的数字表示最终血浆中的有效成分浓度测定值的残存率
注4)比较例4的有效成分残存率是没有通过对照进行校正的
[表3]
制剂 | 单次剂量的有效成分量(mg) | 有效经皮吸收面积(cm2) | 贴附24小时后的血浆中浓度(ng/mL) | 贴附24小时后的有效成分残存率(%) |
参考例1 | 213 | 34.7 | 150 | 59 |
参考例2 | 213 | 34.7 | 138 | 59 |
参考例3 | 213 | 34.7 | 112 | 57 |
参考例4 | 213 | 34.7 | 35 | 50 |
参考例5 | 213 | 34.7 | 287 | 53 |
参考例6 | 213 | 34.7 | 338 | 26 |
参考例7 | 213 | 34.7 | 243 | 38 |
注)所示的有效成分量是换算成碱后的量
由上述的结果可知,像比较例1~5那样,基剂具有保形性(即有效成分保持用介质不具有流动性)的情况下,有效成分在血浆中浓度不足。
另外,像比较例6那样,完全除去了经皮吸收促进剂的情况下,至少在24小时的时刻就完全看不到有效成分的经皮吸收了。
另外,像比较例7那样,有效成分完全溶解的情况下,有效成分在血浆中浓度不足。
此外,像比较例9那样,将医药组合物封入乙烯-乙酸乙烯酯共聚物膜制成储库型制剂的情况下,有效成分在血浆中的浓度也不足。
与此相对,像实施例1~13那样,向在接近人皮肤表面温度的温度下具有流动性的有效成分保持用介质中混合饱和溶解度以上的混合量的有效成分,并将该有效成分的至少一部分以结晶型保持,将这样的经皮吸收医药组合物担载在具有孔隙的载体上的情况下,有效成分在血浆中的浓度均是足够的。特别是实施例2、4、5、6、8、10~13的制剂,在贴附后72小时的时刻仍得到了高的有效成分血浆中浓度。
另外,根据水的含量为5%~50%的制剂(比较例8和参考例1~4)可知,水分的混合量增加时,有效成分的经皮吸收性趋于降低(图2)。
试验例2
有效成分溶解率测定试验
按照下面的顺序,对经目视观察确认了至少有效成分的一部分在经皮吸收医药组合物内以结晶型存在的制剂测定其含有的吗啡中溶解了的吗啡的比例。即,将确认到存在结晶的医药组合物混合均匀,量取一定量,放入离心型过滤装置(ULTRAFREE-MC、Amicon社、型号UFC30HV00、0.45μm过滤器单元),在20℃下,以12,000G进行5分钟离心过滤。其后,取一部分滤液,用有效成分的良溶剂(有效成分是盐酸吗啡的情况下用精制水)稀释后,利用高效液相色谱法测定滤液中的有效成分量。另外,根据该值、有效成分保持用介质量和有效成分配合量计算出有效成分溶解率。该结果见表4。此外,高效液相色谱法的测定条件与试验例1相同。
(结果)
[表4]
制剂编号 | 有效成分在20℃的溶解率(%) |
实施例1 | 23.1 |
实施例2 | 23.1 |
实施例3 | 5.5 |
实施例4 | 5.5 |
实施例5 | N/A |
实施例6 | 0.1 |
实施例7 | 30.4 |
实施例8 | 20.0 |
实施例9 | 24.3 |
实施例10 | 23.9 |
实施例11 | 0.0 |
实施例12 | N/A |
实施例13 | N/A |
比较例6 | 40.1 |
比较例8 | 43.5 |
由该结果可知,对于有效成分溶解率高的组成,经皮吸收性低。
实施例14
以表5所示的制剂A~C的比例将各成分混合,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,用巴氏吸管每次取约0.3g这些经皮吸收医药组合物,整个面均匀地滴加在连续气泡聚乙烯制海绵泡沫(Inoac Corporation制造、商品名:MAPS、型号:ST-15、窝眼径约55μm、孔隙率约85%、厚度约1mm)上,该海绵泡沫已通过热封而被熔融固定在铝蒸镀膜(三菱树脂株式会社制造、PE12μm/PET15μm/Al9μm/E30μm)上从而形成边长约22mm的正方形,这样制成医药组合物储存单元和不渗透层的一体结构。
另外,在上述的医药组合物储存单元和不渗透层的一体结构的不渗透层侧设置裁成了约10cm×10cm的聚氨酯膜(株式会社共和制造MillionAid Dressing Tape、型号MA-E150-A、厚度30μm)作为粘合剂层和粘合剂保持层,从而得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将1片作为单次剂量使用,单次剂量的有效成分配合量(按碱换算)为45.6mg。
试验例3
有效成分利用性试验<无毛大鼠>:
使用无毛大鼠作为实验动物,按照下面的顺序对在实施例14得到的制剂每隔一段时间测定制剂贴附后的血浆中的有效成分浓度。
(实验动物处置)
在非禁食下,将体重200g左右的雄性无毛大鼠用于实验。动物的只数设定为每组3只。原则上实验期间让无毛大鼠自由摄取固体饲料和水。贴附经皮吸收制剂的当日,对大鼠的腹部用含有水的无纺布进行擦拭,干燥后用于实验。
其后,将1片经皮吸收制剂贴在无毛大鼠的腹部,用无纺布粘合性包带(Mesh pore tape,Nichiban株式会社、型号No.50F、宽5.0cm×长约20cm)在其上覆盖宽约15cm,以此绕无毛大鼠身体1~2周,进行固定。每个检体的贴附时间为24小时、48小时。贴附后间隔一定时间从颈静脉进行采血。
(采血和血液处理)
在刚贴上经皮吸收制剂时(0小时)、贴附后的第24小时、48小时从无毛大鼠的颈静脉采取约2mL血,放入事先加有40U/40μL(生理食盐水)肝素的管中,移入采血管,冰冷却。其后,以3000rpm离心分离20分钟,得到血浆,根据需要一直在-20℃冷冻保存到测定有效成分浓度时。
(血浆中有效成分浓度测定)
在1mL血浆中加入3mL 0.5M氨水缓冲液(pH9.3)和0.2mL0.1M戊烷磺酸缓冲液,用混匀器混合。接着,加入到已用2mL甲醇、2mL 0.5M氨水缓冲液(pH9.3)实施了调整的固相萃取柱(Varian Inc制造、Bond ElutC18)中,向该萃取柱依次加入10mL 5mM氨水缓冲液(pH9.3)和0.5mL蒸馏水进行洗涤。减压下使萃取柱干燥后,用3mL甲醇进行洗脱,并用蒸发器浓缩后,用0.4mL的蒸馏水溶解,用薄膜过滤器(Millipore制、商品名:Millex LH、孔径大小:0.45μm)处理后,滤液用高效液相色谱法进行测定,测定血浆中有效成分浓度。
高效液相色谱法的血浆中药物浓度的测定条件如下所示。
检测器:电化学检测器(电压:0.6V、灵敏度0.1)
柱:在内径3.0mm、长度15cm的不锈钢管中填充有粒径5μm的经氟化硅化学修饰的液相色谱用十八烷基甲硅烷基化硅胶
柱温:35℃附近的恒定温度
移动相:50mM醋酸铵溶液/乙腈(9∶1)
流量:按有效成分的保持时间为约20分钟进行调整。
(结果)
制剂贴附后的血浆中的有效成分浓度测定结果见表5。
实施例15
以表5所示的制剂B的比例将各成分混合,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,用巴氏吸管每次取约3.0g这些经皮吸收医药组合物,整个面均匀地滴加在连续气泡聚乙烯制海绵泡沫(Inoac Corporation制造、商品名:MAPS、型号:ST-15、窝眼径约55μm、孔隙率约85%、厚度约1mm)上,该海绵泡沫已通过热封而被熔融固定在铝蒸镀膜(三菱树脂株式会社制造、PE12μm/PET15μm/Al9μm/PE30μm)上从而形成边长约55mm的正方形,这样制作医药组合物储存单元和不渗透层的一体结构。
另外,在上述的医药组合物储存单元和不渗透层的一体结构的不渗透层侧设置裁成了约10cm×10cm的聚氨酯膜(株式会社共和制造MillionAid Dressing Tape、型号MA-E150-A、厚度30μm)作为粘合剂层和粘合剂保持层,从而得到经皮吸收制剂。
本制剂在应用时将1片作为单次剂量使用,单次剂量的有效成分配合量(按碱换算)为455.5mg。
试验例4
有效成分利用性试验<小型猪>:
使用小型猪作为实验动物,按照下面的顺序,每隔一段时间测定上述的实施例得到的制剂贴附后的血浆中的有效成分浓度。
(实验动物处置)
在非禁食下,将体重23kg左右的雄性小型猪(NIBS)用于实验。动物的只数为4只。原则上实验期间让小型猪自由摄取固体饲料和水。贴敷经皮吸收制剂的当日用理发推子除去小型猪背部的毛。此时,注意不要让理发推子弄伤皮肤。实验当日用药用皂清洗贴附部位,使其干燥后用于实验。
其后,将1片经皮吸收制剂贴在小型猪的背部,用无纺布粘合性包带(Mesh pore tape,Nichiban株式会社、型号No.50F、宽5.0cm×长度约30cm)在其上覆盖宽约15cm,以此绕小型猪身体1~2周,进行固定。贴附时间为24小时以上。贴附后间隔一定时间进行采血。
(采血和血液处理)
在刚贴上经皮吸收制剂时(0小时)、贴附后的第8小时、24小时,从小型猪的颈静脉孔采取约6mL血,放入事先加有40U/40μL(生理食盐水)肝素的管中,移入采血管,冰冷却。其后,以3000rpm离心分离20分钟,得到血浆,根据需要一直在-20℃冷冻保存到测定有效成分浓度时。
(血浆中有效成分浓度测定)
以与无毛大鼠的有效成分利用性试验相同的过程进行处理,对得到的滤液通过高效液相色谱法进行测定,测定血浆中有效成分浓度。
高效液相色谱法中血浆中药物浓度的测定条件也与无毛大鼠的有效成分利用性试验的相同。
(结果)
贴附制剂后的血浆中的有效成分浓度测定结果见表5。
试验例5
人皮肤刺激性试验:
将以与实施例14相同的方法制备的医药组合物储存单元(其中,不含吗啡盐酸盐,并且不使用不渗透层)设置在3名健康成人男性的上臂或前臂部内侧的皮肤上,将裁成约10cm×10cm的聚氨酯膜(株式会社共和制造Million Aid Dressing Tape、型号MA-E150-A、厚度30μm)贴在上面进行固定,如此进行48小时日常生活。经48小时贴附后,观察设置医药组合物储存单元的位置的皮肤状态,并且对贴附中受试者的皮肤感觉进行调查。其试验结果见表5。
[表5]
制剂A | 制剂B | 制剂C | |
盐酸吗啡 | 2.0 | 2.0 | 2.0 |
丙二醇 | 0.5 | 1.5 | 2.5 |
浓甘油 | 5.5 | 4.0 | 2.0 |
聚氧乙烯(9)十二烷基醚 | 0.5 | 1.0 | 2.0 |
丁基羟基茴香醚 | 0.02 | 0.02 | 0.02 |
抗坏血酸 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
1,3-丁二醇 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
水 | 0.97 | 0.97 | 0.97 |
总量 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
人皮肤刺激性试验 | 轻微发红但不痒 | 轻微发红且轻微发痒 | 红和痒都非常严重 |
在无毛大鼠上贴附时第24小时的血浆中浓度(ng/mL) | 64.9 | 197.6 | 201.4 |
在无毛大鼠上贴附时第48小时的血浆中浓度(ng/mL) | 133.0 | 166.1 | 156.9 |
在小型猪上贴附时第24小时的血浆中浓度(ng/mL) | - | 48.8 | - |
注)制剂C的人皮肤刺激性试验中,1名受试者在第24小时由于痒而终止试验。
由上述结果可知,制剂A~C均在2种以上的动物上表现出了良好的经皮吸收性,并且该效果与丙二醇、1,3-丁二醇、聚氧乙烯十二烷基醚和甘油的浓度有密切的关联。另外,根据制剂B与C的比较可知,即使将上述成分的浓度提高到一定浓度以上,经皮吸收性也不再升高了,仅是皮肤刺激性在增强。
实施例16
以表6所示的比例将各成分混合,在超声波槽中搅拌约1分钟,将盐酸吗啡分散均匀,得到经皮吸收医药组合物(白色悬浮状液体)。
接着,用巴氏吸管取约3.0g该经皮吸收医药组合物,整个面均匀地滴加在连续气泡聚乙烯制海绵泡沫(Inoac Corporation制造、商品名:MAPS、型号:ST-15、窝眼径约55μm、孔隙率约85%、厚度约1mm)上,该海绵泡沫已通过热封而被熔融固定在铝蒸镀膜(三菱树脂株式会社制造、PE12μm/PET15μm/Al9μm/PE30μm)上从而形成边长约5.5mm的正方形,这样制作医药组合物储存单元和不渗透层的一体结构。
另外,在上述的医药组合物储存单元和不渗透层的一体结构的不渗透层侧设置裁成了约10cm×10cm的聚氨酯膜(株式会社共和制造MillionAid Dressing Tape、型号MA-E150-A、厚度30μm)作为粘合剂层和粘合剂保持层,从而得到经皮吸收制剂。
本制剂应用时将2片作为单次剂量使用,单次剂量的有效成分配合量(按碱换算)为911.0mg。
试验例6
有效成分利用性试验<小型猪>:
使用小型猪作为实验动物,按照下面的顺序,间隔一定时间测定上述的实施例得到的制剂贴附后的血浆中的有效成分浓度。
(实验动物处置)
在非禁食下,将体重23kg左右的雄性小型猪(NIBS)用于实验。动物的只数为1只。原则上实验期间让小型猪自由摄取固体饲料和水。贴上经皮吸收制剂的当日用理发推子除去小型猪背部的毛。此时,注意不要让理发推子弄伤皮肤。实验当日用药用皂清洗贴附部位,使其干燥后用于实验。
其后,将2片经皮吸收制剂贴在小型猪的背部,用无纺布粘合性包带(Mesh pore tape,Nichiban株式会社、型号No.50F、宽5.0cm×长度约30cm)在其上覆盖宽约15cm,以此绕小型猪身体1~2周,进行固定。贴附时间为48小时。贴附后间隔一定时间进行采血。
(采血和血液处理)
在刚贴上经皮吸收制剂时(0小时)、贴附后的第24小时、48小时,从小型猪的颈静脉孔采取约6mL血,放入事先加有40U/40μL(生理食盐水)肝素的管中,移入采血管,冰冷却。其后,以3000rpm离心分离20分钟,得到血浆,根据需要一直在-20℃冷冻保存到测定有效成分浓度时。
(血浆中有效成分浓度测定)
以与试验例4相同的过程测定血浆中有效成分浓度。高效液相色谱法的血浆中药物浓度的测定条件也与试验例4中的相同。
(结果)
贴附制剂后的血浆中的有效成分浓度测定结果见表6。
[表6]
实施例16 | |
盐酸吗啡 | 2.0 |
丙二醇 | 2.0 |
聚乙二醇400 | 3.5 |
油醇 | 1.0 |
聚氧乙烯(4.2)十二烷基醚 | 1.5 |
总量 | 10.0 |
第24小时的血浆中浓度(ng/mL) | 41.4 |
第48小时的血浆中浓度(ng/mL) | 48.9 |
由上述结果可知,表6所示的组成也能得到持续的、良好的吸收。
产业上的可利用性
通过本发明,能够提供一种吗啡或其盐的缓释性经皮吸收制剂,这是以往世界上进行了很多次试验也没有实现的。因此,其是一种划时代的制剂,明显提高了疼痛患者的QOL,特别是世界上饱受癌性疼痛折磨的患者的QOL,在临床医疗方面可广泛利用。
Claims (30)
1.一种经皮吸收医药组合物,其中,选自吗啡或其盐的有效成分以饱和溶解度以上的混和量混合在于接近人皮肤表面温度的温度下具有流动性的有效成分保持用介质中,并且该有效成分的至少一部分保持在结晶形态,所述经皮吸收医药组合物的特征在于,
有效成分保持用介质含有选自液体石蜡、丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、硅油、神经酰胺、胆固醇、棕榈酸异丙酯、月桂酸、棕榈酸、油酸、油醇、聚氧乙烯十二烷基醚、克罗米通、乳酸和水中的1种或2种以上的介质,
将所述经皮吸收医药组合物制剂化,并将其在用理发推子进行了剪毛处理的白色家兔的无伤的背部皮肤上应用72小时时的制剂单次用药剂量中该有效成分的可利用量按吗啡碱换算为10mg~400mg,
并且,在上述条件下应用制剂后24小时和48小时时,该有效成分在血浆中的浓度按吗啡碱换算至少为40ng/mL。
2.如权利要求1所述的经皮吸收医药组合物,其特征在于,选自吗啡或其盐的有效成分是吗啡的盐。
3.如权利要求1或2所述的经皮吸收医药组合物,其中,吗啡的盐是选自由吗啡盐酸盐、吗啡硫酸盐、吗啡葡糖酸盐、吗啡酒石酸盐、吗啡乳酸盐、吗啡甲烷磺酸盐和吗啡磷酸盐组成的组中的1种物质或2种以上物质的混合物。
4.如权利要求1或2所述的经皮吸收医药组合物,其中,有效成分的至少30质量%保持在结晶形态。
5.如权利要求1或2所述的经皮吸收医药组合物,其中,经皮吸收医药组合物中的含水率不足50质量%。
6.如权利要求1或2所述的经皮吸收医药组合物,其中,有效成分保持用介质中还含有经皮吸收促进剂,
经皮吸收促进剂是选自由月桂酸、棕榈酸、油酸、油醇、聚氧乙烯十二烷基醚、克罗米通和乳酸组成的组中的1种或2种以上的物质。
7.一种医药组合物储存单元,其通过将权利要求1~6中任一项所述的经皮吸收医药组合物担载在具有孔隙的载体上而形成。
8.如权利要求7所述的医药组合物储存单元,其中,具有孔隙的载体是选自由纤维状物质的压缩体、粉末状物质的压缩体和海绵泡沫组成的组中的1种物质、或2种以上物质的混合物或复合物。
9.如权利要求8所述的医药组合物储存单元,其中,纤维状物质的压缩体是利用纤维素纤维构成的平板。
10.如权利要求8所述医药组合物储存单元,其中,海绵泡沫是连续气泡结构。
11.如权利要求8或10所述的医药组合物储存单元,其中,海绵泡沫是利用选自由塑料和橡胶组成的组中的1种或2种以上的材料构成的。
12.如权利要求11所述的医药组合物储存单元,其中,塑料是选自由聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯和聚乙酸乙烯酯组成的组中的1种或2种以上物质。
13.如权利要求7~10中任一项所述的医药组合物储存单元,其中,单次剂量的经皮吸收医药组合物保持量为0.1g~10g。
14.如权利要求7~10中任一项所述的医药组合物储存单元,其中,单次剂量的有效经皮吸收面积为3cm2~100cm2。
15.如权利要求7~10中任一项所述的医药组合物储存单元,其中,载体的孔隙率为50%~95%。
16.如权利要求7~10中任一项所述的医药组合物储存单元,其中,所担载的结晶型的有效成分集中在具有孔隙的载体的内部或其表面。
17.如权利要求16所述的医药组合物储存单元,其中,结晶型的有效成分的存在位置是具有孔隙的载体的表面。
18.一种经皮吸收制剂,其通过在权利要求7~17任一项所述的医药组合物储存单元的皮肤应用面的相反侧依次层积有效成分和有效成分保持用介质实质上不渗透的不渗透层、粘合剂层、粘合剂保持层而成。
19.如权利要求18所述的经皮吸收制剂,其中,还在医药组合物储存单元的皮肤应用面侧设置有具有透液性的药物保护层。
20.如权利要求19所述的经皮吸收制剂,其中,具有透液性的药物保护层是有孔塑料膜。
21.如权利要求19所述的经皮吸收制剂,其中,具有透液性的药物保护层是利用选自纤维素、乙酸纤维素、硝化纤维素中的1种或2种以上的材料形成的。
22.如权利要求18~21中任一项所述的经皮吸收制剂,其中,还在医药组合物储存单元的皮肤应用面侧具有使用时被剥离的剥离膜。
23.一种经皮吸收医药组合物,其含有下述成分(A)~(C):
(A)吗啡或其盐,
(B)选自液体石蜡、丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、硅油、神经酰胺、胆固醇、棕榈酸异丙酯中的1种或2种以上物质,
(C)选自月桂酸、棕榈酸、油酸、油醇、聚氧乙烯十二烷基醚、克罗米通、乳酸中的1种或2种以上物质。
24.如权利要求23所述的经皮吸收医药组合物,其中,成分(B)是丙二醇和/或1,3-丁二醇,成分(C)是聚氧乙烯十二烷基醚。
25.如权利要求24所述的经皮吸收医药组合物,其中,成分(B)的混合量为10质量%~20质量%,并且成分(C)的混合量为5质量%~10质量%。
26.如权利要求24或25所述的经皮吸收医药组合物,其中,该组合物还含有甘油和/或水。
27.如权利要求23所述的经皮吸收医药组合物,其中,成分(B)是丙二醇和/或聚乙二醇,成分(C)是油醇和/或聚氧乙烯十二烷基醚。
28.如权利要求27所述的经皮吸收医药组合物,其中,成分(B)的混合量为50质量%~60质量%,并且成分(C)的混合量为20质量%~30质量%。
29.一种医药组合物储存单元,其通过将权利要求23~28任一项所述的经皮吸收医药组合物担载在具有孔隙的载体上而形成。
30.一种经皮吸收制剂,其通过在权利要求29所述的医药组合物储存单元的皮肤应用面的相反侧依次层积经皮吸收医药组合物实质上不渗透的不渗透层、粘合剂层、粘合剂保持层而成。
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WO2011111384A1 (ja) * | 2010-03-11 | 2011-09-15 | 株式会社メドレックス | パーキンソン病治療薬を含有する経皮用組成物 |
GB2513060B (en) | 2010-06-08 | 2015-01-07 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Microparticle buprenorphine suspension |
US9272044B2 (en) | 2010-06-08 | 2016-03-01 | Indivior Uk Limited | Injectable flowable composition buprenorphine |
DE102011076653A1 (de) * | 2011-05-27 | 2012-11-29 | Acino Ag | Transdermales therapeutisches System enthaltend Buprenorphin und eine alpha-Hydroxysäure |
BR112014024382B1 (pt) | 2012-04-18 | 2022-08-09 | SpecGx LLC | Composições farmacêuticas de contenção de abuso de liberação imediata e seu processo de preparação |
WO2013158810A1 (en) * | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Mallinckrodt Llc | Immediate release pharmaceutical compositions with abuse deterrent properties |
US9730885B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-15 | Mallinckrodt Llc | Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
WO2014152296A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Mallinckrodt Llc | Abuse deterrent solid dosage form for immediate release with functional score |
GB201404139D0 (en) | 2014-03-10 | 2014-04-23 | Rb Pharmaceuticals Ltd | Sustained release buprenorphine solution formulations |
JP2014141531A (ja) * | 2014-05-10 | 2014-08-07 | Isao Kajisa | 完成版がん根絶経口薬 |
PT3164117T (pt) | 2014-07-03 | 2023-12-12 | SpecGx LLC | Formulações de libertação imediata de dissuasão de abuso compreendendo polissacáridos não celulósicos |
WO2017079760A1 (en) * | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Bkr Ip Holdco Llc | Method for glucose control in diabetics |
EP3178343B8 (fr) * | 2015-12-08 | 2019-08-07 | Omega SA | Bracelet |
WO2018175825A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | E Ink California, Llc | Microcell systems for delivering active molecules |
US20190142763A1 (en) * | 2017-11-14 | 2019-05-16 | E Ink California, Llc | Microcell systems for delivering hydrophilic active molecules |
TWI682787B (zh) | 2017-11-14 | 2020-01-21 | 美商伊英克加利福尼亞有限責任公司 | 包含多孔導電電極層之電泳主動遞送系統 |
CA3112030A1 (en) | 2018-09-25 | 2020-04-02 | SpecGx LLC | Abuse deterrent immediate release capsule dosage forms |
US11938214B2 (en) | 2019-11-27 | 2024-03-26 | E Ink Corporation | Benefit agent delivery system comprising microcells having an electrically eroding sealing layer |
CN112315782B (zh) * | 2020-10-20 | 2022-08-12 | 南京理工大学 | 一种基于热溶质毛细对流原理的电子艾灸仪 |
CN116322881A (zh) | 2020-10-29 | 2023-06-23 | 伊英克加利福尼亚有限责任公司 | 用于递送有益剂的微单元系统 |
WO2022093547A1 (en) | 2020-10-29 | 2022-05-05 | E Ink California, Llc | Microcell systems for delivering hydrophilic active molecules |
CN116077419B (zh) * | 2023-02-24 | 2023-10-27 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种犬用盐酸司来吉兰透皮吸收剂及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995024197A1 (fr) * | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | Emplatre a absorption percutanee comprenant un sel d'addition d'acide de la morphine |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE42901T1 (de) * | 1984-03-05 | 1989-05-15 | Nitto Denko Corp | Haftendes arzneimittelpraeparat fuer perkutane absorption. |
JP2775053B2 (ja) | 1988-08-19 | 1998-07-09 | 塩野義製薬株式会社 | モルフィン類を含有する外用製剤 |
US4855294A (en) | 1988-09-06 | 1989-08-08 | Theratech, Inc. | Method for reducing skin irritation associated with drug/penetration enhancer compositions |
SE9003665D0 (sv) | 1990-11-16 | 1990-11-16 | Kabivitrum Ab | Morphine prodrugs |
JP2669951B2 (ja) | 1991-03-28 | 1997-10-29 | 雍憲 森本 | 麻薬性鎮痛剤を含有する経皮吸収組成物 |
JP2843923B2 (ja) | 1991-05-11 | 1999-01-06 | 久光製薬株式会社 | 経皮吸収組成物 |
JPH0648962A (ja) * | 1991-10-24 | 1994-02-22 | Kazutoshi Morimoto | 経皮吸収製剤用組成物 |
JP3280711B2 (ja) | 1992-08-26 | 2002-05-13 | 積水化学工業株式会社 | 経皮吸収製剤 |
JP3514480B2 (ja) * | 1993-01-06 | 2004-03-31 | 塩野義製薬株式会社 | モルフィン類を含有する外用製剤 |
US5503844A (en) * | 1993-05-18 | 1996-04-02 | Mli Acquisition Corp. Ii | Foam laminate transdermal patch |
JPH0733681A (ja) * | 1993-05-18 | 1995-02-03 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収貼付剤 |
JPH07300418A (ja) | 1994-03-11 | 1995-11-14 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収貼付剤 |
JPH08143458A (ja) | 1994-11-17 | 1996-06-04 | Sekisui Chem Co Ltd | 経皮吸収貼付剤 |
US5601839A (en) | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
GB9605867D0 (en) | 1996-03-20 | 1996-05-22 | Svedman Paul | Transdermal device |
CA2303936A1 (en) | 1997-09-16 | 1999-03-25 | Teijin Limited | Gel-form pressure-sensitive adhesive, and adhesive material and adhesive medicinal preparation both containing the same |
KR20010071049A (ko) | 1998-07-29 | 2001-07-28 | 야스이 쇼사꾸 | 점착성 조성물 및, 각각 당해 조성물을 함유하는 투습성점착 테이프, 점착성 약제 조성물 및 점착 테이프 제제 |
US6225343B1 (en) | 1999-06-16 | 2001-05-01 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Compositions and methods comprising morphine gluconate |
JP2001151668A (ja) | 1999-11-22 | 2001-06-05 | Jcr Pharmaceuticals Co Ltd | 経皮吸収製剤 |
AU2002950713A0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Carrier |
US20040191301A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-09-30 | Van Duren Albert Philip | Transdermal device having a phase change material |
JP4641394B2 (ja) * | 2004-08-06 | 2011-03-02 | リンテック株式会社 | 経皮吸収型製剤の製造方法 |
ES2346895T3 (es) * | 2004-10-21 | 2010-10-21 | Durect Corporation | Sistemas de administracion transdermica. |
JP2006248996A (ja) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | Nitto Denko Corp | 経皮吸収型貼付剤 |
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Patent Citations (1)
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WO1995024197A1 (fr) * | 1994-03-11 | 1995-09-14 | Sekisui Chemical Co., Ltd. | Emplatre a absorption percutanee comprenant un sel d'addition d'acide de la morphine |
Also Published As
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WO2008108286A9 (ja) | 2009-10-08 |
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---|---|---|
CN101621999B (zh) | 经皮吸收医药组合物、医药组合物储存单元以及利用了该储存单元的经皮吸收制剂 | |
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