KR20090116816A

KR20090116816A - 경피흡수 의약조성물, 의약조성물 저장유닛 및 이것을 이용하는 경피흡수제제

Info

Publication number: KR20090116816A
Application number: KR1020097020394A
Authority: KR
Inventors: 타카히토 키무라; 마사히로 오리하시; 시게토 후지시타; 코이치 타카바타케; 타츠히사 카토; 사토시 시오타; 유이치로 시마
Original assignee: 테이카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2008-02-29
Publication date: 2009-11-11
Also published as: KR101521989B1; WO2008108286A9; JP2013189451A; ES2591278T3; WO2008108286A1; CN101621999B; HK1134041A1; KR20150017390A; EP2123274A1; CA2679316A1; KR101612901B1; JPWO2008108286A1; US20100074943A1; US9326979B2; CN101621999A; JP5313868B2; BRPI0807290A2; RU2009136444A; RU2428186C2; EP2123274A4

Abstract

몰핀의 유효 레벨의 혈중 농도를 적어도 48시간에 걸쳐서 지속가능한 경피흡수 의약제제 등을 제공하는 것을 목적으로 한다. 상기 경피흡수제제는, 몰핀 또는 그 염으로부터 선택되는 유효성분을, 인간 피부 표면 온도 부근의 온도에 있어서 유동성을 지니는 유효성분 보유매체 중에, 포화 용해도 이상의 배합량으로 배합하고, 또한, 상기 유효성분의 적어도 일부를 결정형으로 보유한 경피흡수 의약조성물로서, 상기 경피흡수 의약조성물을 제제화하고, 이것을 바리캉으로 털깎기 처리를 행한 백색 토끼의 상처가 없는 등의 피부에 72시간 적용했을 때의 제제 1 투여단위당의 상기 유효성분의 이용 가능량이 몰핀 염기 환산으로 10㎎ 내지 400㎎이며, 또한, 상기 조건에 있어서, 제제 적용 후 24시간의 시점 및 48시간의 시점에서의, 상기 유효성분의 혈장 중 농도가 적어도 몰핀 염기 환산으로 40ng/㎖인 것을 특징으로 하는 경피흡수 의약조성물 등을 포함하는 것이다.

몰핀, 경피흡수제제, 유효성분 보유매체, 탄화수소의 혼합물

Description

경피흡수 의약조성물, 의약조성물 저장유닛 및 이것을 이용하는 경피흡수제제{MEDICINAL COMPOSITION FOR TRANSDERMAL ABSORPTION, MEDICINAL COMPOSITION STORING UNIT AND TRANSDERMAL ABSORPTION PREPARATION USING THE SAME}

본 발명은, 경피흡수 의약조성물, 의약조성물 저장유닛 및 이들을 이용하는 경피흡수제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 몰핀(morphine) 또는 그 염을 지속적으로 경피투여가능하게 한 제제 경피흡수 의약조성물, 의약조성물 저장유닛 및 경피흡수제제에 관한 것이다.

몰핀(화학명: 7,8-다이데하이드로-4,5α-에폭시-17-메틸몰피난-3,6α-다이올) 또는 그 염으로 대표되는 마약류는, 예전부터 수술 후의 동통이나 암의 동통을 완화시킬 목적으로, 임상적으로 사용되어 왔지만, 최근, 환자의 QOL의 향상이 강조되고, 동통 완화 요법(완화 케어)의 보급이 추진되는 중, 그 사용량은 현저하게 증가하고 있다.

1986년에 세계보건기구로부터 공표된 「WHO 방식 암 동통 치료법」에는, 암 동통치료에 있어서의 5개의 기본원칙으로서, 이하의 다섯 가지가 거론되고 있다.

(1) 경구적으로(by the mouth)

(2) 시간을 정해서 정기적으로(by the clock)

(3) 통증제거 래더에 따라서(by the ladder)

(4) 환자마다의 개별적인 양으로(for the individual)

(5) 이상의 네 가지 원칙을 지킨 뒤에 세세한 배려를 행한다(with attention to detail).

여기에서, 「(1)경구적으로」라고 규정되어 있는 이유는, 발표 당시에 있어서, 진통약의 투여방법 중에서, 무엇보다 환자의 QOL이 우수한 것이 경구투여였기 때문이다. 이 밖의 투여방법, 예를 들어, 직장투여는 설사, 하혈, 인공항문을 가진 환자에 대해서는 실시가 곤란하고, 대량 투여가 어렵다고 하는 문제를 지니고 있으며, 또한, 지속 피하 주입이나 지속 정맥 주입은, 주입 속도를 컨트롤하기 쉽다고 하는 장점이 있는 반면, 환자의 행동이 제한되기 때문에, QOL은 현저하게 뒤떨어진다. 그 때문에, 경구투여가 제1선택으로서 이용되는 것이 통상이다.

그러나, 현실적으로는, 암 환자는, 특히 그 병의 말기에 있어서, 경구에 의한 약물의 섭취가 곤란해지는 케이스가 종종 있어, 전술한 QOL의 면에서 뒤떨어는 직장투여나 지속 피하 주입, 지속 정맥 주입을 선택하지 않을 수 없는 일이 있으므로, 보다 환자의 QOL을 높인 새로운 투여 경로가 모색되어 왔다.

이 문제를 해결하는 하나의 수단으로서, 피부를 통해서 전신적으로 약물을 투여하는 경피흡수 치료시스템(TTS: Transdermal Therapeutic System)을 들 수 있다. 이 TTS는, 경구투여와 비교해서, (1) 혈중 농도를 장시간에 걸쳐 일정하게 유지할 수 있는 점, (2) 간장에서의 초회 통과 효과를 회피할 수 있는 점, (3) 소화관에의 부작용을 저감할 수 있는 점, (4) 소아나 고령자 등 삼키기 곤란한 환자에 게도 투여가능한 점, (5) 부작용이 발현되었을 경우에도 박리에 의해 간단하게 투여 중단을 할 수 있는 점 등의 수많은 장점을 지니므로, 최근, 그 개발이 왕성하다.

일본에서는 2001년에 발매된 펜타닐(fentanyl)의 경피흡수형 지속성 암동통 치료제(상품명 「듀로텝 패치」(Durotep Patch))는, 이 TTS에 의해서, 상기 문제를 일정 레벨로 해결하는 것이었다.

펜타닐은, 일반적으로, 몰핀 또는 그 염보다도 변비, 구역질, 현기증 등의 부작용이 적다고 하는 유리한 점을 갖지만, 이것은 몰핀 또는 그 염과 펜타닐에서는, 그 작용 기전이 다른 것에 기인하는 것으로 여겨지고 있다. 구체적으로는 양쪽 약물 모두 μ수용체 작용약이지만, 마우스에 있어서 μ수용체는 도약(leap)이나 몸서리 등의 신체의존성의 발현에 관여하는 μ1 수용체와 설사나 체중감소 등의 신체의존성 및 정신의존성의 발현에 관여하는 μ2 수용체의 2종류의 서브 타입으로 분류된다. 펜타닐은 몰핀에 비해서 μ1 수용체에 비교적 선택성이 높은 것이 알려져 있고, 인간에서도 μ2 수용체를 개재한 약리작용이 가벼운 것으로 여겨지고 있어, 몰핀에 대한 필요성이 없어지는 것은 아니다.

또한, 비교적 소수이지만, 몰핀 또는 그 염으로부터, 펜타닐로의 약제 전환 시, 몰핀의 신체의존성에 기인하는 퇴약증상(withdrawal symptom)으로 보이는 증상을 발현한 예가 보고되어 있고(비특허문헌 1), 이것은 의사가 펜타닐로의 전환을 망설이는 요인으로도 되고 있다. 따라서, 펜타닐은 몰핀의 완전한 대체약으로는 될 수 없다.

이상으로부터, 가령, 몰핀 또는 그 염의 유효량을 지속적으로 경피투여가능하게 한 제제가 존재하면, 전술한 각종 문제가 모두 해결하는 것이기 때문에, 이러한 제제가 간절히 요망되고 있었다. 그러나, 몰핀 또는 그 염은, 피부투과성이 극히 낮은 성질을 가진 약물이기 때문에, 그 개발은 매우 곤란하였다.

몰핀 혹은 그 염, 또는 그 관련 물질을, 경피 혹은 경점막 흡수 제제화하는 시도는 예전부터 널리 행해지고 있고, 예를 들어, 다음과 같은 기술이 알려져 있었다.

즉, 글루콘산 몰핀을 경비 송달하는 수법이 특허문헌 1에, 터펜류 또는 정유로부터 선택되는 경피흡수 촉진제, 저급 알코올과 물 또는 저급 글라이콜로 이루어진 경피흡수 촉진조제 및 몰핀염을 함유하는 수계 또는 저급 글라이콜계의 경피흡수조성물이 특허문헌 2에, 저급 알코올, 극성 용매 및 아자사이클로알케인 유도체로 이루어진 기제(基劑)에 마약성 진통약을 배합한 조성물이 특허문헌 3에 각각 개시되어 있다.

또, 중쇄 지방산 모노글리세라이드를 제제 전체 중량에 대해서, 50 내지 99.95중량% 첨가하는 몰핀류의 외용 제제가 특허문헌 4에, 몰핀의 전구약물 유도체의 경피공급용의 국소조성물이 특허문헌 5에, 지지체 위에, 점착제와, 탄소수 2 내지 8의 하이드록시카복실산 및 다이카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 경피흡수 촉진제와, 크로스포비돈과, 염산 몰핀 또는 황산 몰핀으로 이루어진 기제가 적층되어서 이루어진 경피흡수제제가 특허문헌 6에, 몰핀류, 중쇄 지방산 모노글리세라이드 및 장쇄 포화 지방산의 글리세라이드를 함유하는 연고제가 특허문헌 7에, 표피가 제거되어 있는 피부의 영역을 거쳐서, 약 24 내지 144시간의 기간에 걸쳐서, 아편/아편유사제(opioid) 진통제를 연속적으로 투여하는 데 적합한 경피 기구가 특허문헌 8에 각각 개시되어 있다.

또한, 지지체 위에, 점착제, 몰핀의 산부가염 및 경피흡수 촉진제로 이루어진 점착제층이 설치되어 이루어지고, 상기 경피흡수 촉진제가, logP값(P는 옥탄올/수계에서의 분배계수를 의미함) -0.5 내지 2.0을 가지는 화합물(A)과, 탄소수 2 내지 8의 옥시카르복실산 및/또는 탄소수 2 내지 8의 다이카복실산(B)과, 탄소수 10 내지 14의 지방족 모노카르복실산과 모노 또는 다이에탄올아민과의 반응물인 지방산 아마이드, 아실사르코신 및 알킬기의 탄소수 1 내지 5의 하이드록시벤조산 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물(C)인 경피흡수 첩부제가 특허문헌 9에, 지지체의 한 면에, 점착제, 약물, 점착부여제 및 경피흡수 촉진제로 이루어진 점착제층이 설치되어 이루어진 경피흡수 첩부제에 있어서, 상기 약물이 몰핀의 산부가염이고, 상기 점착부여제가 수소 첨가 로진의 글라이세린 에스터이며, 상기 경피흡수 촉진제가 (A) logP값(P는 옥탄올/수계에 있어서의 분배계수를 나타냄) -0.5 내지 2.0을 가지는 유기 화합물, 및/또는, (B) 탄소수 2 내지 8의 옥시카복실산 및/또는 탄소수 2 내지 8의 다이카복실산으로 이루어진 경피흡수 첩부제가 특허문헌 10에 개시되어 있다.

또한, 염산 몰핀을, 프로필렌 글라이콜과 중쇄 지방산으로 이루어진 모노에스터 또는 다이에스터, 중쇄 지방산 모노글리세라이드, 계면활성제 및 물을 포함해서 이루어진 기제 마이크로에멀젼 중에 균질하게 함유시킨 것을 특징으로 하는 수 계의 경피흡수제제가 특허문헌 11에, 몰핀, 아크릴계 접착제 및 트라이아세틴을 배합한 패치가 특허문헌 12에, 몰핀, 친유성이고 의약적으로 허용가능한 화합물의 인산유도체의 1종 또는 수 종의 복합체의 유효량을 포함하는 연고가 특허문헌 13에 각각 개시되어 있다.

그러나, 이들은 모두 (1) 실험에 있어서 얻어진 혈중유효성분농도, 혹은 유효성분의 피부투과속도가 낮고, 이 데이터를 인간에게 외삽한(extrapolated) 경우에, 혈중 농도가 유효 혈중농도에 도달하지 않을 개연성이 높은 점, (2) 실험에 있어서의 첩부 면적/체표면적비가 현저하게 높고, 이 데이터를 인간에게 외삽한 경우에, 실용적인 제제 크기를 넘을 개연성이 높은 점, (3) 작용 지속시간이 극히 짧은 점(24시간 미만) 등과 같은 문제를 갖는 것으로, 전술한 과제를 해결하는 것으로서 만족할 수 있는 것이 아니라, 실질적으로 아직 시장에는 몰핀 또는 그 염을 지속적으로 경피투여가능하게 한 제제는 존재하지 않는다고 하는 상황이었다.

특허문헌 1: 일본국 특표 2003-501446호 공보

특허문헌 2: 일본국 특허 2669951호 공보

특허문헌 3: 일본국 특허 2843923호 공보

특허문헌 4: 일본국 특허 2775053호 공보

특허문헌 5: 일본국 특허 3493434호 공보

특허문헌 6: 일본국 특허 3280711호 공보

특허문헌 7: 일본국 특허 3514480호 공보

특허문헌 8: 일본국 특표 2000-507241호

특허문헌 9: 일본국 공개특허 평07-300418호 공보

특허문헌 10: 일본국 공개특허 평08-143458호 공보

특허문헌 11: 일본국 공개특허 제2001-151668호 공보

특허문헌 12: 일본국 공개특허 제2001-039865호 공보

특허문헌 13: 일본국 특표 2005-537299호 공보

비특허문헌 1: Pain Med. 2006 Mar-Apr;7 (2):164-5.

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명은, 상기 실정을 감안하여 이루어진 것으로서, 인간에게 적용한 때에, 몰핀의 유효 레벨의 혈중 농도를 적어도 48시간에 걸쳐 지속가능한 경피흡수 의약조성물을 제공하는 것을 그 과제로 한다.

또, 본 발명은, 상기 조성물을 저장하기 위한 의약조성물 저장유닛 및 상기 의약조성물 저장유닛을 이용한 경피흡수제제를 제공하는 것을 그 과제로 한다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은, 몰핀 또는 그 염을 유효성분으로 하는 경피흡수제제에 관하여 예의 검토를 행한 결과, 몰핀 또는 그 염을, 소정 조건하에서 특정한 유효성분 보유매체 중에 배합함으로써, 장기간에 걸쳐 몰핀을 방출할 수 있는 것을 찾아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, 몰핀 또는 그 염으로부터 선택되는 유효성분을, 인간 피부 표면 온도 부근의 온도에 있어서 유동성을 지니는 유효성분 보유매체 중에, 포화 용해도 이상의 배합량으로 배합하고, 또, 상기 유효성분의 적어도 일부를 결정형으로 보유한 경피흡수 의약조성물로서,

상기 경피흡수 의약조성물을 제제화하고, 이것을 바리캉(electric clipper)으로 털깎기 처리를 행한 백색 토끼의 상처가 없는 등의 피부에 72시간 적용했을 때의 제제 1 투여단위당의 상기 유효성분의 이용 가능량이 몰핀 염기 환산으로 10㎎ 내지 400㎎이며,

또한, 상기 조건에 있어서, 제제 적용 후 24시간의 시점 및 48시간의 시점에서의, 상기 유효성분의 혈장 중 농도가 적어도 몰핀 염기 환산으로 40ng/㎖인 것을 특징으로 하는 경피흡수 의약조성물이다.

또, 본 발명은, 상기 경피흡수 의약조성물을, 공극을 지닌 담체에 담지시켜서 이루어진 의약조성물 저장유닛이다.

또한, 본 발명은, 상기 의약조성물 저장유닛의 피부 적용면의 반대쪽에, 유효성분 및 유효성분 보유매체를 실질적으로 투과하지 않는 불투과층, 점착제층 및 점착제 보유층을, 차례로 적층해서 이루어진 경피흡수제제이다.

또, 본 발명은, 상기 경피흡수 의약조성물, 의약조성물 저장유닛 또는 경피흡수제제 중 어느 하나를, 동통을 갖는 환자에게 적용하는 것을 특징으로 하는 동통 제거 방법이다.

발명의 효과

본 발명에 의하면, 인간에게 적용했을 때에, 임상유효량 레벨의 몰핀 혈중 농도를 적어도 48시간에 걸쳐 지속가능한 지속형 경피흡수 의약조성물을 제공하는 것이 가능해진다.

도 1은 본 발명의 일 실시형태인 경피흡수제제를 모식적으로 나타낸 도면;

도 2는 제제 중에 포함되는 물의 양과, 첩부 24시간 후의 혈장 중의 몰핀 농도의 관계를 도시한 도면.

<부호의 설명>

1: 경피흡수제제 2: 의약조성물 저장유닛

3: 불투과층 4: 약제 보호층

5: 점착제층 6: 점착제 보유층

7: 박리 필름

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

이하에, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

본 발명의 경피흡수 의약조성물에 있어서의 유효성분은, 몰핀 또는 그 염으로부터 선택되는 것이다. 유효성분으로서는, 몰핀 및 그 염이 모두 이용가능하지만, 특히 몰핀염인 것이 바람직하다.

여기서 몰핀염이란, 염기인 몰핀과 산의 부가화합물이며, 구체적으로는, 몰핀 염산염, 몰핀 황산염, 몰핀 글루콘산염, 몰핀 주석산염, 몰핀 락트산염, 몰핀 메테인 설폰산염, 몰핀 인산염을 예시할 수 있다. 이 중에서도, 몰핀 염산염, 몰 핀 황산염이 과거에 널리 사용되어, 안전성에 관한 데이터가 많이 축적되어 있는 것이나, 입수 용이성의 면으로부터 바람직하다. 또, 필요하면, 상기 성분의 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 유효성분으로서 이용하는 것도 가능하다.

본 발명에서는, 상기 몰핀 또는 그 염(이하, 「유효성분」이라 칭할 경우도 있음)이, 인간 피부 표면 온도 부근의 온도에 있어서 유동성을 지니는 유효성분 보유매체 중에, 포화 용해도 이상의 배합량으로 배합되어, 상기 유효성분의 적어도 일부가 결정형으로 보유된다. 여기서 유효성분 보유매체란, 그 속에 유효성분을 처방설정량 배합했을 경우, 그 유효성분의 적어도 일부를 결정형으로 보유시킬 수 있는 정도의 용해도를 갖고, 인간 피부 표면 온도 부근의 온도에 있어서 유동성을 지니는 1종의 물질 또는 2종 이상의 물질의 혼합물이다.

이러한 유효성분 보유매체의 이용에 의해서, 유효성분은, 유효성분 보유매체 중에 포화 용해도 이상의 배합량으로 배합되어, 적어도 그 일부가 결정형으로 보유되게 된다.

본 발명에 있어서 상기 유효성분 보유매체의 작용은 반드시 해명되어 있는 것은 아니지만, 피부에는 직접 접촉하고 있지 않은 위치에 존재하는, 결정형으로 보유된 유효성분 및 경피흡수 촉진제를, 피부면까지 운반하는 반송체로서의 역할을 담당하고 있는 것으로 추측된다. 따라서, 유효성분 보유매체는, 실제의 적용 조건 하에서, 이 목적에 적합한 정도의 적당한 유동성을 지니는 것이 필요하다.

이에 대해서, 유효성분 보유매체가 유동성을 갖지 않는, 즉, 유효성분 보유매체가, 그것 단독으로 보형성을 갖는 정도의 물질일 경우, 유효성분 보유매체가 반송체로서의 역할을 달성할 수 없고, 결과적으로 유효성분의 이용률이 저하하므로 바람직하지 못하다. 그러나, 유효성분 보유매체가, 그것 단독으로 약한 보형성을 갖는 물질이더라도, 실제로, 경피흡수 의약조성물, 의약조성물 저장유닛 혹은 경피흡수제제 중 어느 하나를, 인간에게 적용한 경우에, 당해 환자의 운동이나, 피부 온도와 외기 온도의 차이에 기인하는 의약조성물 저장유닛 내의 대류에 의해서, 유효성분 보유매체가 충분히 교반되어, 혹은 유동하는 정도의 물질이면 문제없이 사용가능하다.

상기의 유효성분 보유매체로서는, 상기의 성질을 갖는 물질이면, 임의의 것을 사용할 수 있다. 유효성분 보유매체의 예로서는, 경피흡수 촉진제, 피부자극 저감제, 안정화제, pH 조정제, 점도조정제, 가교제, 산화방지제, 보존제, 유화제, 방부제, 용해제 등으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 예시할 수 있고, 구체적으로는, 탄화수소의 혼합물을 주성분으로 하는 물질, 글라이콜류, 폴리에터, 실리콘 오일, 세포간 지질 구성성분, 장쇄 지방산 알킬 에스터, 포화 고급지방산, 불포화 고급지방산, 고급 알코올, 고급 알코올의 알킬렌 옥사이드 부가물, 크로토노톨루이딘 유도체, 하이드록시산 및 물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 예시할 수 있다. 보다 구체적으로는, 유동 파라핀, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리비닐피롤리돈, 실리콘 오일, 세라미드, 콜레스테롤, 팔미트산 아이소프로필, 라우르산, 팔미트산, 올레산, 올레일 알코올, 폴리옥시에틸렌 라우릴에터, 크로타미톤, 락트산, 미리스트산 아이소프로필, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노 라우르산 소르비탄 및 물로부터 선택되 는 1종 또는 2종 이상을 예시할 수 있다. 이 중에서도, 특히, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜이 유리하게 이용될 수 있다. 상기 폴리에틸렌 글라이콜의 분자량으로서는, 그 융점 및 점도로부터, 일반적으로 4000 이하가 바람직하고, 1500 이하가 보다 바람직하며, 더욱 1000 이하가 특히 바람직하다.

여기서 「인간 피부 표면 온도 부근의 온도」란, 본 발명의 경피흡수 의약조성물이나, 후술하는 의약조성물 저장유닛 또는 경피흡수제제가 적용되는 장소의 피부가, 통상의 사용 조건 하에서 취득하는 온도를 의미하는 것이며, 일반적으로 28℃ 내지 38℃, 보다 일반적인 온도대로서는 30℃ 내지 36℃, 가장 일반적인 온도대로서는 31℃ 내지 35℃를 의미한다.

본 발명의 경피흡수 의약조성물(이하, 「의약조성물」이라 칭할 경우도 있음)은, 상기 유효성분을, 필요에 따라 배합되는 후술하는 경피흡수 촉진제나 다른 성분과 함께, 상법에 따라 유효성분 보유매체 중에 배합함으로써 제조되지만, 그 조성물은 이것을 제제화하고, 바리캉으로 털깎기 처리를 행한 백색 토끼의 상처가 없는 등의 피부에 72시간 적용했을 때의 제제 1 투여단위당의 상기 유효성분의 이용 가능량이 몰핀 염기 환산으로 10㎎ 내지 400㎎으로 되는 것이다.

이 몰핀 염기 환산의 이용 가능량은 15㎎ 내지 350㎎인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 20 내지 300㎎, 특히 바람직하게는 25 내지 250㎎이다.

상기 의약조성물을 제제화한 후의 몰핀 염기 환산의 이용 가능량이 10㎎을 하회하면, 상기 제제를 인간에게 적용한 경우의 유효성분의 혈장 중 농도가, 진통작용을 발현하기에는 불충분하고, 또한, 400㎎을 초과하면, 동통치료에 필요한 몰 핀의 양은 큰 개인차가 있다고는 해도, 대부분의 환자에 있어서 과잉투여로 되므로, 바람직하지 못하다.

또, 상기 백색 토끼를 이용한 시험에 있어서, 털깎기 처리 후, 탈모 크림 등을 사용해서 탈모를 행하면, 피부가 손상되어 유효성분의 경피흡수속도가 높아지고, 유효성분 이용 가능량 및 혈장 중 농도에 큰 영향을 주므로 주의가 필요하다.

또한, 전술한 「제제 1 투여단위」란, 제제가 적용될 때의 1회당의 총투여량이며, 가령 1 투여량이 복수 제제로 분할되어 있어서, 두 군데 이상에 걸쳐서, 이들을 적용한 경우더라도, 그 합계량이 제제 1 투여단위로 된다.

게다가, 본 발명의 의약조성물에는, 상기 조건에 있어서, 제제 적용 후 24시간의 시점 및 48시간의 시점에서의 상기 유효성분의 혈장 중 농도가 적어도 몰핀 염기 환산으로 40ng/㎖일 필요가 있다.

여기서, 제제 적용 후 24시간의 시점 및 48시간의 시점에서의 유효성분의 혈장 중 농도는, 제제의 용량에 따라서도 다르지만, 일반적으로 몰핀 염기 환산으로 50ng/㎖ 이상, 바람직하게는 70ng/㎖ 이상, 더 바람직하게는 90ng/㎖ 이상이다. 제제 적용 후 24시간의 시점 및 48시간의 시점 중 어느 하나에 있어서의 유효성분의 혈장 중 농도가 40ng/㎖를 하회하면, 상기 제제를 인간에게 적용한 경우의 제제 적용 후 24시간의 시점 또는 48시간의 시점에서의 유효성분의 혈장 중 농도가 진통작용을 발현하기에는 불충분해져서, 바람직하지 못하다.

또, 본 발명의 의약조성물은, 유효성분의 적어도 일부를 결정형으로 보유한 것이지만, 전술한 유효성분 보유매체 중에 보유되는, 유효성분전량에 대한 결정형 의 비율은, 제제 적용 시 적당한 경피흡수속도를 얻을 수 있는 비율이면 특별히 제한은 없지만, 일반적으로 30질량% 이상, 바람직하게는 40질량% 이상, 더 바람직하게는 50질량% 이상, 특히 바람직하게는 60질량% 이상이다.

유효성분이 결정형으로 보유되는 비율이 30질량%를 하회하면, 나중에 나타내는 바와 같이 의약조성물 중의 유효성분의 이용률이 저하하고, 또 경피흡수성도 악화되므로 바람직하지 못하다.

본 발명의 의약조성물은, 전술한 바와 같이 유효성분인 몰핀 또는 그 염을, 상법에 따라 유효성분 보유매체 중에 배합함으로써 제조되지만, 또한, 경피흡수 촉진제를 함유시키는 것이 바람직하다.

이 경피흡수 촉진제란, 유효성분의 경피흡수촉진 효과를 갖는 성분이며, 바꿔 말하면, 의약조성물 중에, 어떤 성분이 포함되어 있고, 그 성분의 존재에 의해서, 유효성분의 경피흡수성을 향상시킬 수 있을 때, 상기 성분은, 그 유효성분에 관한 경피흡수촉진제라고 말할 수 있다.

이 경피흡수 촉진제는 유효성분 보유매체 중에 균일하게 혼합되어 있는 것이 바람직하지만, 경시적으로 분리되어버리는 조합이더라도, 예를 들어, 후술하는 의약조성물 저장유닛에 담지시켰을 때, 그 분리가 실용상 문제없는 정도이면 이용가능하다.

상기 경피흡수 촉진제로서는, 유효성분의 경피흡수성 촉진 효과를 갖는 것이면, 그 종류는 제한되지 않지만, 예를 들어, 포화 고급지방산, 불포화 고급지방산, 고급 알코올, 고급 알코올의 알킬렌 옥사이드 부가물, 크로토노톨루이딘 유도체 및 하이드록시산으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 예시할 수 있고, 더욱 구체적으로는, 라우르산, 팔미트산, 올레산, 올레일 알코올, 폴리옥시에틸렌 라우릴에터, 크로타미톤 및 락트산으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상을 예시할 수 있다. 그 중에서도 라우르산, 올레산, 올레일 알코올 또는 폴리옥시에틸렌 라우릴에터가 유리하게 이용될 수 있다.

또한, 유효성분 보유매체 중에는, 경피흡수성 및 유효성분의 이용률을 현저하게 저하시키지 않을 정도로, 물을 함유시켜도 된다. 그러나, 후술하는 바와 같이, 유효성분 보유매체 중의 수분함유율이 높아지면, 유효성분의 이용률이 저하하고, 또한 경피흡수성도 악화되기 때문에, 물을 전혀 배합하지 않거나 또는 그 배합율을 낮게 억제하는 것이 바람직하다. 다만, 물은 피부 자극을 저감시키는 작용을 하므로, 피부자극성과 유효성분의 경피흡수성의 밸런스를 고려해서, 적당한 양을 가하면 된다.

특히, 의약조성물 전체에 차지하는 수분함유율이 50질량% 이상으로 되면, 상기 이유에 의해 실용성이 저하하므로 의약조성물 중의 수분함유율은 50질량% 미만인 것이 바람직하다. 의약조성물 중의 수분함유율은, 통상 30질량% 미만, 바람직하게는 20질량% 미만, 더 바람직하게는 15질량% 미만, 특히 바람직하게는 10질량% 미만이다.

본 발명의 의약조성물에는, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 한, 다른 유효성분이나 의약품의 첨가물로서 허용되는 각종 임의성분을, 필요에 따라서, 적절하게 그 필요량을 첨가하는 것이 가능하다.

배합시킬 수 있는 임의성분의 예로서는, 기타 종류의 의약유효성분이나, 피부자극저감제, 안정화제, pH 조정제, 점도조정제, 가교제, 산화방지제, 보존제, 유화제, 방부제, 용해제 등을 들 수 있다.

첨가할 수 있는 기타 종류의 의약유효성분의 예로서는, 예를 들어, 아스피린, 나프록센, 아세트아미노펜, 록소프로펜, 이부프로펜, 다이클로페낙, 인도메타신 또는 이들의 염으로부터 선택되는 비아편유사제 진통약; 아편, 아편 알칼로이드, 스코폴라민, 에틸몰핀, 옥시코돈, 페티딘, 코데인, 다이하이드로코데인, 펜타닐, 드로페리돌, 옥시메테바놀, 레보르파놀, 프로폭시펜, 메타돈, 하이드로몰폰, 메페리딘, 부푸레노르핀, 부토르파놀, 펜타조신, 데조신, 트라마돌, 엡타조신 또는 이들의 염으로부터 선택되는 아편유사제 진통약; 카바마제핀, 발프로산, 클로나제팜, 아미트립틸린, 이미프라민, 아목사핀, 멕실레틴, 프레드니솔론, 덱사메타존 또는 이들의 염으로부터 선택되는, 항간질약, 항우울제, 항부정맥약, 또는 부신피질스테로이드의 카테고리에 속하는 진통 보조약 등을 들 수 있다.

또한, 배합가능한 피부자극 저감제로서는 글라이세린 등의 다가 알코올을 들 수 있고, 산화방지제로서는 티오황산 나트륨, 뷰틸하이드록시톨루엔 등을 들 수 있다. 이 중에서도, 특히 글라이세린이 피부자극 저감작용이 강하여, 유리하게 이용될 수 있다. 글라이세린의 배합량으로서는, 바람직하게는 5 내지 70질량%, 더 바람직하게는 10 내지 60질량%, 특히 바람직하게는 20 내지 50질량%이다.

이상과 같이 해서 얻어지는 의약조성물은, 간이적으로는, 그 적당량을, 예를 들어, 플라스틱제의 용기에 격납해서, 이것을 적용 대상환자의 피부에 테이프 등으 로 고정함으로써 사용가능하지만, 더욱 제형을 연구함으로써, 보다 높은 효과를 기대할 수 있다.

위에서 설명한 제형의 하나의 예로서는, 이 의약조성물을 공극을 지닌 담체에 담지시켜서, 담체 내를 유효성분 보유매체가 이동할 수 있는 구조로 한 의약조성물 저장유닛을 들 수 있고, 이와 같이 함으로써, 본 발명의 의약조성물을 보다 유리하게 이용할 수 있다.

이 공극을 지닌 담체로서는, 섬유형상 물질의 압축체, 분말형상 물질의 압축체 또는 스펀지 폼으로부터 선택되는 1종 또는 2종의 혼합물 혹은 복합체를 예시할 수 있다.

여기서, 섬유형상 물질의 압축체는, 여과지 등으로 대표되는, 셀룰로스 섬유로 이루어진 평판인 것이 비용면에서 바람직하다.

또한, 담체로서 스펀지 폼을 이용할 경우에는, 스펀지 폼은 연속 기포구조인 것이, 의약조성물의 보유 성능 및 서방성의 면으로부터 바람직하다. 이 스펀지 폼은, 플라스틱 또는 고무로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 소재로 이루어진 것이 보다 바람직하고, 특히, 플라스틱이 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리에틸렌테레프탈레이트 및 폴리아세트산비닐로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것이 바람직하다.

또, 상기 수법 외에, WO99/14283, WO00/06659 등에 개시된 기술에 의해서, 공극을 지닌 담체로서 각종 겔(gel)을 이용하여, 그 망상(network-like) 조직 중에 본 발명의 의약조성물을 보유시켜도 된다.

전술한 바와 같이 해서 얻어진 의약조성물 저장유닛의, 1 투여단위당의 의약조성물 보유량은, 적당한 경피흡수속도 및 경피흡수 지속시간이 얻어지는 범위이면, 자유롭게 조정가능하지만, 특히 0.1g 내지 10g의 범위로 조정되는 것이 바람직하다. 의약조성물 저장유닛 1 투여단위당의 의약조성물은, 일반적으로 0.5g 내지 6g이 바람직하고, 더욱 1g 내지 4g, 특히 1.5g 내지 3g이 바람직하다. 의약조성물 저장유닛 1 투여단위당의 경피흡수 의약조성물이 0.1g을 하회하면, 유효성분을 충분하게 흡수시키기에는 양이 부족하므로 바람직하지 못하고, 또한, 10g을 초과하면, 의약조성물 저장유닛이 거대화하여, 경피흡수제제 적용 시의 환자의 QOL을 악화시키므로 바람직하지 못하다.

또한, 의약조성물 저장유닛의 1 투여단위의 유효 경피흡수면적은, 3㎠ 내지 100㎠의 범위이며, 일반적으로 4㎠ 내지 80㎠가 바람직하고, 또한, 5㎠ 내지 60㎠, 더 바람직하게는 6㎠ 내지 50㎠이며, 특히 바람직하게는 7㎠ 내지 40㎠이다. 의약조성물 저장유닛 1 투여단위의 유효 경피흡수면적이 3㎠를 하회하면, 유효성분의 고용량 투여 시, 단위 면적당의 약물흡수량을 현저하게 높게 설정할 필요가 있어, 피부에 과도한 부담을 주는 것으로 되기 때문에 바람직하지 못하고, 또한, 100㎠를 상회하면, 그 크기에 의해서, 경피흡수제제 적용 시의 환자의 QOL을 악화시키므로 바람직하지 못하다.

또한, 의약조성물 저장유닛에서 사용하는 담체의 공극률은, 보형성, 가요성, 담체 단위체적당의 유효성분 보유매체의 보유 성능 및 적용 종료 시의 의약조성물의 피부 잔량의 밸런스가 양호하면 임의의 것을 사용할 수 있지만, 일반적으로 50% 내지 95%이며, 바람직하게는 60 내지 90%, 더 바람직하게는 70% 내지 85%이다. 공극률이 50%보다 낮으면, 가요성 및 담체 단위체적당의 유효성분 보유매체의 보유 성능의 면에서 뒤떨어지므로 바람직하지 못하고, 또 95%를 초과하면 보형성이 낮고, 또한, 적용 종료 시 의약조성물의 피부 잔량이 증가하므로 바람직하지 못하다.

이상에서 설명한 의약조성물 저장유닛 내에서, 결정형의 유효성분은 균일하게 담지되어 있어도 되고, 국재화되어서(localized) 담지되어 있어도 되지만, 특히 국재화되어서 담지되어 있는 것이 바람직하다. 유효성분이 국재화되어서 담지되어 있는 것에 의해, 유효성분과 유효성분 보유매체와의 접촉률이 저하하여, 유효성분의 서방성능이 높아지는 것으로 여겨진다. 유효성분을 국재화시키는 위치는, 의약조성물 저장유닛을 구성하는 담체의 내부더라도, 그 표면이더라도, 어느 경우더라도 문제없이 사용할 수 있지만, 특히 표면인 것이 제조 비용 및 서방성의 면에서 바람직하다.

이상에서 설명한 본 발명의 의약조성물 저장유닛은, 각종 공지의 수법에 의해, 제조가능하지만, 구체적인 수법으로서는, 미리 조제해둔 의약조성물을 일정량, 공극을 지닌 담체에 적하 혹은 주입해서, 제조하는 방법을 예시할 수 있다. 보다 구체적으로는, 예를 들어, 담체가 여과지로 대표되는 바와 같은, 셀룰로스 섬유로 이루어진 평판인 경우, 미리 조제해둔 경피흡수 의약조성물을 일정량, 이 셀룰로스 디스크 위에 적하시켜 제조하는 것이 가능하다. 또한, 전술한 바와 같이, WO99/14283, WO00/06659 등에 개시된 기술에 의해 제조하는 것도 가능하다.

전술한 의약조성물 저장유닛은, 이것이 충분한 점착성을 갖는 경우에는, 그 대로 피부에 첩부하면 되고, 또 점착성이 약하거나 점착성을 갖지 않을 경우에는, 이것을 테이프 등으로 적용 대상 환자의 피부에 고정함으로써 사용가능하다. 또한, 보다 사용하기 쉽게 하기 위해서는, 이것을 이용해서, 도 1에 모식적으로 나타낸 바와 같은 경피흡수제제로 하는 것이 바람직하다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 의약조성물 저장유닛(2)의 피부 적용면의 반대쪽에 유효성분 및 유효성분 보유매체를 실질적으로 투과하지 않는 불투과층(3), 점착제층(5) 및 점착제 보유층(6)을 차례로 적층하고, 의약조성물 저장유닛(2)의 피부 적용면 쪽에 약제 보호층(4) 및 박리 필름(7)을 적층한 경피흡수제제(1)로 하는 것이 보다 바람직하다.

이 경피흡수제제(1)에 있어서 사용되는 불투과층(3)으로서는, 유효성분 및 유효성분 보유매체를 실질적으로 투과하지 않는 재료이면 임의의 소재를 사용할 수 있지만, 구체적으로는 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 플라스틱, 스테인레스, 알루미늄 등의 금속, 셀로판 및 실리콘 수지를 예시할 수 있고, 이들 중에서도, 특히, 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트 또는 알루미늄이 바람직하다.

앞서 기술한 바와 같이, 유효성분을 국재화시키는 위치는, 의약조성물 저장유닛을 구성하는 담체의 내부더라도, 그 표면이더라도, 문제없이 사용할 수 있다. 그러나, 담체 위에 경피흡수조성물을 적하해서 의약조성물 저장유닛을 제조할 경우, 담체의 구멍 직경이, 유효성분 입자직경보다 충분히 크지 않은 한, 담체표면 부근에 유효성분의 결정이 포획되는 결과, 유효성분이 담체 표면 부근에 국재화되 게 된다. 따라서, 이러한 경우에는 의약조성물 저장유닛의 표면에 유효성분을 국재화시키는 것이 바람직하다.

또, 이와 같이 유효성분을 표면에 국재화시켰을 경우에는, 유효성분 담지측을 피부면을 향해서 그대로 제제를 적용하면, 유효성분의 이용률에 따라서는, 제제 적용 종료 시 유효성분의 분말이 피부에 잔류할 가능성이 있기 때문에 바람직하지 못하다. 그 때문에, 유효성분분말을 피부면과 반대쪽에 위치시키거나 혹은 유효성분의 분말을 덮는 형태로, 유효성분의 분말을 보유하기 위한 액투과성을 지닌 약물보호층(4)을 형성하는 것이 바람직하다.

상기 액투과성을 지닌 약물보호층(4)의 구체적인 예로서는, 셀룰로스, 아세트산 셀룰로스, 나이트로셀룰로스 또는 구멍을 지닌 플라스틱 필름제의 필름을 예시할 수 있고, 그 중에서도 셀룰로스 섬유로 이루어진 평판, 셀룰로스 혼합 에스터(아세트산 셀룰로스, 나이트로셀룰로스)제 멤브레인 필터, 미다공질 플라스틱 필름이 바람직하고, 특히 미다공질 플라스틱 필름이 바람직하다.

또, 본 발명의 경피흡수제제는, 의약조성물 저장유닛(2)의 피부 적용면 쪽에, 사용 시 박리되는 박리 필름(7)을 가진 것이 바람직하다.

이상에서 설명한 경피흡수제제는 공지의 각종 수법에 의해 제조가능하며, 이것에 사용되는 점착제층(5), 점착제 보유층(6) 및 박리 필름(7)은 공지의 것을 사용할 수 있다. 구체적인 제법의 일례로서, 미리 제조한 의약조성물 저장유닛(2) 위에, 필요에 따라서 약물보호층(4)을 형성하고, 또한, 피부 적용면의 반대쪽에, 각종 약물불투과층(3), 점착제층(5), 점착제 보유층(6)을 적층하는 방법을 들 수 있다. 특히, 점착제층(5) 및 점착제 보유층(6)은 미리 일체로 되어 있는 것을 이용하면 보다 효율적으로 제조할 수 있다.

본 발명에 의해, 과거에 전세계에서 수도 없이 시도해보았음에도 불구하고, 지금까지 아무도 성취하지 못했던, 몰핀 또는 그 염의 서방성 경피흡수제제를 제공하는 것이 가능해졌다. 이것은, 통증, 특히 암성 동통으로 괴로워하는 전세계의 환자의 QOL을 현저하게 향상시키는 획기적인 제제이다.

본 발명의 의약조성물, 의약조성물 유닛 혹은 경피흡수제제를 적용했을 때에, 어떠한 기전에 의해서, 몰핀 또는 그 염이 경피적으로 흡수되고, 또한, 그 방출이 지속적인 것으로 되는지는, 현시점에서는 반드시 명확하지는 않다. 따라서, 이하는 본 발명자들의 추측에 지나지 않지만, 대강 다음과 같은 기전에 의한 것으로 여겨진다.

(1) 일반적인 경피흡수제제와 비교해서, 유동성을 지니는 유효성분 보유매체(통상은 액체 또는 반고체)가 과잉으로 존재함으로써, 피부가 고도의 습윤상태에 놓여, 피부의 장벽(barrier) 기능이 저하한다.

(2) 경피흡수 촉진제와 함께, 용해형의 유효성분이 피부 밑의 혈관에 침투하여, 흡수된다.

(3) 용해형의 유효성분이 감소함으로써, 이것을 보충하도록 결정형의 유효성분이 유효성분 보유매체 중에 용해된다. 이것에 의해 서방성이 얻어진다.

(4) 또, 공극을 지닌 담체에 의약조성물을 담지시킨 의약조성물 저장유닛의 형태로 함으로써, 유효성분 보유매체의 유동이 적절하게 방해되어, 보다 높은 서방 성이 실현된다.

(5) 또한, 의약조성물 저장유닛의 배면에 약물불투과층을 배치함으로써, 밀봉붕대법(OＤT: occlusive dressing technique)으로 되어, 한층 경피흡수성이 향상된다.

이하에 실시예를 나타내고, 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 하등 제약되는 것은 아니다.

실시예 1

염산 몰핀(산쿄주식회사(Sankyo Company, Limited) 제품, 일본 약전, 염산 몰핀, 수분: 14.4%) 10.0질량부, 유동 파라핀 6.3질량부, 프로필렌 글라이콜 40.7질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 20.3질량부, 크로타미톤 2.7질량부, 올레일 알코올 5.6질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 13.7질량부 및 락트산 0.7질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

다음에, 이 경피흡수 의약조성물 약 1.4g을 파스퇴르 피펫으로 취하여, 셀룰로스제 디스크(어드밴텍 토요사(Advantec Toyo Kaisha, Ltd) 제품, 액체배지용 흡수 패드: 형 번호: M-085, 직경: 약 47㎜, 두께: 약 1㎜) 위에, 전체 면에 균일하게 되도록 적하해서 의약조성물 저장유닛을 제조하였다.

또한, 이 의약조성물 저장유닛의 경피흡수 의약조성물이 적하된 면에, 약물보호층으로서, 멤브레인 필터(일본 밀리포어 주식회사(Millipore Corporation) 제 품, 형 번호: HAWP04700, 구멍 직경: 0.45㎛, 직경: 47㎜, 셀룰로스 혼합 에스터[셀룰로스 아세테이트+나이트로셀룰로스]제)를 배치하였다. 또, 경피흡수 의약조성물이 적하된 면과는 반대쪽 면에는, 불투과층으로서 아크릴계 점착제를 염화비닐제 필름에 적층한 점착테이프(주식회사 쿄와(Kyowa Limited) 제품, 형 번호: AKH-HZL60μ, 필름 두께: 60㎛, 전체 두께: 약 100㎛)를 직경 약 70㎜의 원형으로 자른 것을 배치하고, 더욱 그 배면에, 점착제층 및 점착제 보유층으로서, 폴리우레탄 필름(주식회사 쿄와 제품, 밀리온 에이드 드레싱 테이프(Million Aid Dressing Tape), 형 번호: MA-E150-A, 두께: 30㎛)을 약 15㎝×15㎝로 자른 것을 배치해서 경피흡수제제를 얻었다.

본 제제는, 적용 시 얻어진 제제 2매 1조를 1 투여단위로서 이용하는 것이며, 이 1 투여단위당의 유효성분 배합량(염기 환산)은 213㎎이었다.

실시예 2

염산 몰핀 10.0질량부, 유동 파라핀 6.3질량부, 프로필렌 글라이콜 40.7질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 20.3질량부, 크로타미톤 2.7질량부, 올레일 알코올 5.6질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 13.7질량부 및 락트산 0.7질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

다음에, 이 경피흡수 의약조성물 약 1.4g을 파스퇴르 피펫으로 취하여, 셀룰로스제 디스크(어드밴텍 토요사 제품, 액체배지용 흡수 패드, 형 번호: M-085, 직경: 약 47㎜, 두께: 약 1㎜) 위에, 전체 면에 균일하게 되도록 적하해서 의약조성 물 저장유닛 A를 제조하였다. 또, 마찬가지 순서로, 동형의 다른 액체배지용 흡수 패드에 경피흡수 의약조성물 약 1.3g을 적하해서 의약조성물 저장유닛 B를 제조하였다. 그 후, 유닛 A의 비적하면 쪽에 유닛 B의 적하면을 대면하도록 적층해서 의약조성물 저장유닛을 얻었다.

또한, 유닛 A와 유닛 B로 이루어진 의약조성물 저장유닛의 경피흡수 의약조성물이 적하된 면에, 약물보호층으로서, 멤브레인 필터(일본 밀리포어 주식회사 제품, 형 번호: HAWP04700, 구멍 직경: 0.45㎛, 직경: 47㎜, 셀룰로스 혼합 에스터[셀룰로스 아세테이트+나이트로셀룰로스]제)를 배치하고, 또 경피흡수 의약조성물이 적하된 면과는 반대쪽 면에, 불투과층으로서 아크릴계 점착제를 염화비닐제 필름에 적층한 점착테이프(주식회사 쿄와 제품, 형 번호: AKH-HZL60μ, 필름 두께: 60㎛, 전체 두께: 약 100㎛)를 직경 약 70㎜의 원형으로 자른 것을 배치하고, 더욱 그 배면에, 점착제층 및 점착제 보유층으로서, 폴리우레탄 필름(주식회사 쿄와 제품, 밀리온 에이드 드레싱 테이프, 형 번호: MA-E150-A, 두께: 30㎛)을 약 15㎝×15㎝로 자른 것을 배치해서 경피흡수제제를 얻었다.

본 제제는, 적용 시 2매 1조를 1 투여단위로서 이용하는 것이며, 이 1 투여단위당의 유효성분 배합량(염기 환산)은 410㎎이었다.

실시예 3

염산 몰핀 20.0질량부, 프로필렌 글라이콜 23.4질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 13.3질량부, 올레일 알코올 23.3질량부 및 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 20.0질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하 게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

다음에, 이 경피흡수 의약조성물 약 1.4g을 파스퇴르 피펫으로 취하여, 연속 기포 폴리에틸렌제 스펀지 폼(이노악 코포레이션(Inoac Corporation) 제품, 상품명: MAPS, 형 번호: ST-15, 셀 직경: 약 55㎛, 공극률: 약 85%, 두께: 약 1㎜)을 직경 약 47㎜의 원형으로 구멍을 뚫은 것 위에, 전체 면에 균일하게 되도록 적하하여, 의약조성물 저장유닛을 제조하였다.

또한, 이 의약조성물 저장유닛의 경피흡수 의약조성물이 적하된 면에, 불투과층으로서 아크릴계 점착제를 염화비닐제 필름에 적층한 점착테이프(주식회사 쿄와 제품, 형 번호: AKH-HZL60μ, 필름 두께: 60㎛, 전체 두께: 약 100㎛)를 직경 약 70㎜의 원형으로 자른 것을 배치하고, 더욱 그 배면에, 점착제층 및 점착제 보유층으로서, 폴리우레탄 필름(주식회사 쿄와 제품, 밀리온 에이드 드레싱 테이프, 형 번호: MA-E150-A, 두께: 30㎛)을 약 15㎝×15㎝로 자른 것을 배치해서 경피흡수제제를 얻었다.

본 제제는, 적용 시 1매를 1 투여단위로서 이용하는 것이며, 1 투여단위당의 유효성분 배합량(염기 환산)은 213㎎이었다.

실시예 4

염산 몰핀 20.0질량부, 프로필렌 글라이콜 23.4질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 13.3질량부, 올레일 알코올 23.3질량부 및 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 20.0질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

다음에, 이 경피흡수 의약조성물 약 1.4g을 파스퇴르 피펫으로 취하여, 연속 기포 폴리에틸렌제 스펀지 폼(이노악 코포레이션 제품, 상품명: MAPS, 형 번호: ST-15, 셀 직경: 약 55㎛, 공극률: 약 85%, 두께: 약 1㎜)을 직경 약 47㎜의 원형으로 구멍을 뚫은 것 위에, 전체 면에 균일하게 되도록 적하하여, 의약조성물 저장유닛을 제조하였다.

또, 이 의약조성물 저장유닛의 경피흡수 의약조성물이 적하된 면에, 불투과층으로서 아크릴계 점착제를 염화비닐제 필름에 적층한 점착테이프(주식회사 쿄와 제품, 형 번호: AKH-HZL60μ, 필름 두께: 60㎛, 전체 두께: 약 100㎛)를 직경 약 70㎜의 원형으로 자른 것을 배치하고, 더욱 그 배면에, 점착제층 및 점착제 보유층으로서, 폴리우레탄 필름(주식회사 쿄와 제품, 밀리온 에이드 드레싱 테이프, 형 번호: MA-E150-A, 두께: 30㎛)을 약 15㎝×15㎝로 자른 것을 배치하였다.

또한, 경피흡수 의약조성물이 적하된 면의 반대쪽에, 폴리프로필렌제의 구멍을 지닌 필름(직경: 약 70㎜, 두께: 약 60㎛, 구멍 직경: 약 500㎛, 개구율: 약 9%)을 배치해서 경피흡수제제를 얻었다.

본 제제는, 적용 시 1매를 1 투여단위로서 이용하는 것이며, 1 투여단위당의 몰핀 배합량(염기 환산)은 213㎎이었다.

실시예 5

염산 몰핀 10.0질량부, 1,3-뷰틸렌 글라이콜 40.0질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 25.0질량부, 올레일 알코올 10.0질량부 및 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 15.0질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하 게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

다음에, 이 경피흡수 의약조성물을 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, 의약조성물 저장유닛을 제조하였다.

또한, 이 의약조성물 저장유닛의 경피흡수 의약조성물이 적하된 면에, 약물보호층으로서, 멤브레인 필터(일본 밀리포어 주식회사 제품, 형 번호: HAWP04700, 구멍 직경: 0.45㎛, 직경: 47㎜, 셀룰로스 혼합 에스터[셀룰로스 아세테이트+나이트로셀룰로스]제)를 배치하고, 또 경피흡수 의약조성물이 적하된 면과는 반대쪽 면에, 점착제층 및 점착제 보유층으로서, 폴리우레탄 필름(주식회사 쿄와 제품, 밀리온 에이드 드레싱 테이프, 형 번호: MA-E150-A, 두께: 30㎛)을 약 15㎝×15㎝로 자른 것을 배치해서 경피흡수제제를 얻었다.

본 제제는, 적용 시 2매 1조를 1 투여단위로서 이용하는 것이며, 1 투여단위당의 몰핀 배합량(염기 환산)은 213㎎이었다.

실시예 6

염산 몰핀 10.0질량부, 실리콘 오일(1000cSt) 66.8질량부, 크로타미톤 2.5질량부, 올레일 알코올 6.0질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 14.0질량부 및 락트산 0.7질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

또한, 얻어진 의약조성물 저장유닛을 실시예 1과 마찬가지로 조작하여, 경피 흡수제제를 얻었다.

실시예 7

염산 몰핀 10.0질량부, 유동 파라핀 5.0질량부, 프로필렌 글라이콜 40.0질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 20.0질량부 및 올레일 알코올 25.0질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

또한, 얻어진 의약조성물 저장유닛을 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, 경피흡수제제를 얻었다.

실시예 8

염산 몰핀 10.0질량부, 유동 파라핀 5.0질량부, 프로필렌 글라이콜 40.0질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 20.0질량부 및 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 25.0질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

다음에, 이 경피흡수 의약조성물을 실시예 1과 마찬가지로 처리하여, 의약조 성물 저장유닛을 제조하였다.

실시예 9

염산 몰핀 10.0질량부, 유동 파라핀 5.0질량부, 프로필렌 글라이콜 40.0질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 20.0질량부 및 라우르산 25.0질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

실시예 10

염산 몰핀 10.0질량부, 유동 파라핀 5.0질량부, 프로필렌 글라이콜 40.0질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 20.0질량부 및 올레산 25.0질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액 체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

실시예 11

염산 몰핀 10.0질량부, 올레일 알코올 10.0질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 15.0질량부, 세라미드 11.0질량부, 콜레스테롤 11.0질량부 및 팔미트산 아이소프로필 43.0질량부를 약 50℃에서 가온혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 담황백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

실시예 12

염산 몰핀 10.0질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 41.5질량부, 올레일 알코올 10.0질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 15.0질량부, 세라미드 5.0질량부, 콜레스테롤 5.0질량부, 팔미트산 아이소프로필 10.2질량부 및 팔미트산 3.3질량부를 약 50℃에서 가온혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 담황백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

실시예 13

염산 몰핀 9.7질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 40.2질량부, 폴리비닐피롤리돈 3.2질량부, 올레일 알코올 9.7질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 14.5질량부, 세라미드 4.8질량부, 콜레스테롤 4.8질량부, 팔미트산 아이소프로필 9.9질량부 및 팔미트산 3.2질량부를 약 50℃에서 가온혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 담황백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

본 제제는, 적용 시 2매 1조를 1 투여단위로서 이용하는 것이며, 1 투여단위당의 몰핀 배합량(염기 환산)은 207㎎이었다.

비교예 1

염산 몰핀 10.0질량부, 에스터 검(ester gum) 26.5질량부, 폴리아세트산비닐 17.5질량부, 유동 파라핀 2.0질량부, 프로필렌 글라이콜 20.0질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 10.0질량부, 크로타미톤 2.0질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 5.0질량부, 모노올레산 소르비탄 2.0질량부 및 카올린 5.0질량부를 약 50℃에서 가온혼합하여, 진흙 상태의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

이것을 부직포에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트한 필름에 도포하고, 더욱 이 도포면에 실리콘 코팅한 종이제의 박리 필름을 놓고, 1변의 길이가 5.5㎝인 사각형으로 구멍을 뚫어 경피흡수제제를 얻었다.

본 제제는, 적용 시 2매를 1 투여단위로서 이용하였다. 그 1 투여단위당의 몰핀 배합량(염기 환산)은 155㎎이었다.

비교예 2

염산 몰핀 10.0질량부, 에스터 검 24.0질량부, 폴리아세트산비닐 15.0질량부, 유동 파라핀 2.0질량부, 프로필렌 글라이콜 20.0질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 10.0질량부, 크로타미톤 2.0질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 5.0질량부, 모노올레산 소르비탄 2.0질량부 및 스테아르산 마그네슘 10.0질량부를 약 50℃ 에서 가온혼합하여, 진흙 상태의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

이것을, 부직포에 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름을 라미네이트한 필름에 도포하고, 더욱 이 도포면에 실리콘 코팅한 종이제의 박리 필름을 놓고, 1변의 길이가 5.5㎝인 사각형으로 구멍을 뚫어 경피흡수제제를 얻었다.

본 제제는, 적용 시 2매를 1 투여단위로서 이용하였다. 이 1 투여단위당의 몰핀 배합량(염기 환산)은 74㎎이었다.

비교예 3

염산 몰핀 19.8질량부, 스타이렌-아이소프렌-스타이렌 블록공중합체 49.4질량부, 에스터 검 24.8질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 5.0질량부 및 락트산 1.0질량부를 약 160℃에서 가열 혼합하고, 반고체 형태의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

이것을 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름에 도포하고, 더욱 이 도포면에 실리콘 코팅된 폴리에틸렌테레프탈레이트제의 박리 필름을 놓고, 1변의 길이가 2.8㎝인 사각형으로 구멍을 뚫어 경피흡수제제를 얻었다.

본 제제는, 적용 시 10매를 1 투여단위로서 이용하였다. 이 1 투여단위당의 몰핀 배합량(염기 환산)은 289㎎이었다.

비교예 4

염산 몰핀 10.0질량부, 에스터 검 25.7질량부, 폴리아세트산비닐 31.2질량부, 유동 파라핀 2.3질량부, 프로필렌 글라이콜 15.0질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 7.5질량부, 크로타미톤 1.0질량부, 올레일 알코올 2.0질량부, 폴리옥시에틸 렌(9) 라우릴 에터 5.0질량부 및 락트산 0.3질량부를 약 50℃에서 가온혼합하여, 진흙 상태의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

이것을 폴리에틸렌테레프탈레이트제 필름에 도포하고, 더욱 이 도포면에 실리콘 코팅된 폴리에틸렌테레프탈레이트제의 박리 필름을 놓고, 1변의 길이가 5.5㎝인 사각형으로 구멍을 뚫어 경피흡수제제를 얻었다.

본 제제는, 적용 시에는 2매를 1 투여단위로서 이용하였다. 1 투여단위당의 몰핀 배합량(염기 환산)은 166㎎이었다.

비교예 5

염산 몰핀 10.0질량부, 에스터 검 25.7질량부, 폴리아세트산비닐 31.2질량부, 유동 파라핀 2.3질량부, 프로필렌 글라이콜 15.0질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 7.5질량부, 크로타미톤 1.0질량부, 올레일 알코올 2.0질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 5.0질량부 및 락트산 0.3질량부를 약 50℃에서 가온혼합하여, 진흙 상태의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

본 제제는, 적용 시 2매를 1 투여단위로서 이용하였다. 이 1 투여단위당의 몰핀 배합량(염기 환산)은 126㎎이었다.

비교예 6

염산 몰핀 10.0질량부, 유동 파라핀 8.4질량부, 프로필렌 글라이콜 54.4질량 부 및 폴리에틸렌 글라이콜 400 27.2질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

본 제제는, 적용 시 2매 1조를 1 투여단위로서 이용하였다. 이 1 투여단위당의 몰핀 배합량(염기 환산)은 213㎎이었다.

비교예 7

염산 몰핀 10.0질량부, 글라이세린 66.8질량부, 크로타미톤 2.5질량부, 올레일 알코올 6.0질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 14.0질량부 및 락트산 0.7질량부를 혼합하여, 무색의 맑은 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

비교예 8

염산 몰핀 10.0질량부, 유동 파라핀 2.8질량부, 프로필렌 글라이콜 18.0질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 9.0질량부, 크로타미톤 1.3질량부, 올레일 알코올 2.5질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 6.1질량부, 락트산 0.3질량부 및 물 50.0질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

본 제제는, 적용 시에는 2매 1조를 1 투여단위로서 이용하였다. 이 1 투여단위당의 몰핀 배합량(염기 환산)은 213㎎이었다.

비교예 9

염산 몰핀 20.0질량부, 유동 파라핀 5.6질량부, 프로필렌 글라이콜 36.2질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 18.0질량부, 크로타미톤 2.5질량부, 올레일 알코올 5.0질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 12.1질량부 및 락트산 0.6질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

다음에, 이 경피흡수 의약조성물 2.8g을 파스퇴르 피펫으로 취하여, 에틸렌 아세트산 비닐 코폴리머제 필름(두께: 40㎛, 아세트산 비닐 함량: 약 10%)으로 작성한 6㎝×6㎝의 정방형의 봉투에 넣어, 공기를 극히 조금 남겨서 히트-실링해서 밀봉하여, 저장소형 제제를 얻었다.

본 제제는, 적용 시 1매를 1 투여단위로서 이용하였다. 이 1 투여단위당의 몰핀 배합량(염기 환산)은 426㎎이었다.

비교예 10

염산 몰핀 11.9질량부, 유동 파라핀 3.3질량부, 프로필렌 글라이콜 21.6질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 10.7질량부, 크로타미톤 1.5질량부, 올레일 알코올 3.0질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 7.2질량부, 락트산 0.4질량부 및 에탄올 40.4질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

다음에, 이 경피흡수 의약조성물 4.7g을 파스퇴르 피펫으로 취하여, 에틸렌 아세트산비닐 코폴리머제 필름(두께: 40㎛, 아세트산 비닐 함량: 약 10%)으로 작성한 6㎝×6㎝의 정방형의 봉투에 넣어, 공기를 극히 조금 남겨서 히트-실링해서 밀봉하였다.

또, 이 한쪽 면에, 불투과층으로서 아크릴계 점착제를 염화비닐제 필름에 적층한 점착테이프(주식회사 쿄와 제품, 형 번호: AKH-HZL60μ, 필름 두께: 60㎛, 전체 두께: 약 100㎛)를 약 10㎝×10㎝로 자른 것을 배치해서 저장소형 제제를 얻었다.

참고예 1

염산 몰핀 10.0질량부, 유동 파라핀 5.9질량부, 프로필렌 글라이콜 38.5질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 19.2질량부, 크로타미톤 2.5질량부, 올레일 알코올 5.3질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 13.0질량부, 락트산 0.6질량부 및 물 5.0질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

다음에, 실시예 1과 마찬가지로 조작하고, 의약조성물 저장유닛을 제조하고, 이것을 그대로 경피흡수제제로서 시험에 제공하였다.

본 제제는, 적용 시 2매 1조를 1 투여단위로서 이용하였다. 그 1 투여단위당의 몰핀 배합량(염기 환산)은 213㎎이었다.

참고예 2

염산 몰핀 10.0질량부, 유동 파라핀 5.6질량부, 프로필렌 글라이콜 36.0질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 18.1질량부, 크로타미톤 2.5질량부, 올레일 알코올 5.0질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 12.2질량부, 락트산 0.6질량부 및 물 10.0질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

본 제제는, 적용 시 2매 1조를 1 투여단위로서 이용하였다. 그 1 투여단위 당의 몰핀 배합량(염기 환산)은 213㎎이었다.

참고예 3

염산 몰핀 10.0질량부, 유동 파라핀 4.9질량부, 프로필렌 글라이콜 31.7질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 15.8질량부, 크로타미톤 2.2질량부, 올레일 알코올 4.3질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 10.6질량부, 락트산 0.5질량부 및 물 20.0질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

참고예 4

염산 몰핀 10.0질량부, 유동 파라핀 4.2질량부, 프로필렌 글라이콜 27.1질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 13.6질량부, 크로타미톤 1.8질량부, 올레일 알코올 3.7질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 9.1질량부, 락트산 0.5질량부 및 물 30.0질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

또한, 얻어진 의약조성물 저장유닛을 실시예 1과 마찬가지로 조작하여, 경피흡수제제를 얻었다.

참고예 5

염산 몰핀 10.0질량부, 유동 파라핀 11.5질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 37.1질량부, 크로타미톤 5.0질량부, 올레일 알코올 10.2질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 25.0질량부 및 락트산 1.2질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

본 제제는, 적용 시 2매 1조를 1 투여단위로서 이용하였다. 1 투여단위당의 몰핀 배합량(염기 환산)은 213㎎이었다.

참고예 6

염산 몰핀 10.0질량부, 유동 파라핀 8.2질량부, 프로필렌 글라이콜 52.5질량부, 크로타미톤 3.6질량부, 올레일 알코올 7.2질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 17.6질량부 및 락트산 0.9질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

참고예 7

염산 몰핀 10.0질량부, 프로필렌 글라이콜 43.7질량부, 폴리에틸렌 글라이콜 400 21.8질량부, 크로타미톤 3.0질량부, 올레일 알코올 6.0질량부, 폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터 14.8질량부 및 락트산 0.7질량부를 혼합한 후, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

시험예 1

유효성분 이용성 시험:

실험동물로서 토끼를 이용하여, 이하의 순서에 따라, 전술한 실시예, 참고예 및 비교예에서 얻어진 제제에 대해서, 제제 첩부 후의 혈장 중의 유효성분농도를 경시적으로 측정하였다. 또한, 이 시험에 사용한 후의 제제에 대해서, 잔존 유효성분량을 측정하고, 유효성분잔존량을 측정하였다. 이들 시험에 대해서, 실시예의 제제의 결과를 표 1에, 비교예의 제제의 결과를 표 2에, 참고예의 제제의 결과를 표 3에 각각 나타낸다.

(실험동물처치)

체중 2.0㎏ 전후의 일본 백색종 토끼의 수컷을, 비절식 하에 실험에 사용하였다. 동물의 예의 수는 각 군 1 내지 3마리로 하였다. 토끼는 원칙적으로 실험기간을 통해서 고형사료 및 물을 자유롭게 섭취시켰다. 경피흡수제제를 첩부하는 당일에, 토끼의 등의 털을 바리캉으로 깎았다. 그때, 바리캉에 의해서 피부가 손상되지 않도록 주의하여, 약 0.1 내지 0.5㎜의 털을 깎아 남겼다.

그 후, 경피흡수제제를 토끼의 등에 각 표에 기재한 유효 경피흡수면적으로 되는 매수 첩부하고, 그 위에서 부직포 점착성 붕대(메쉬 포어 테이프, 니치반 주식회사(Nichiban Co., Ltd.) 제품, 형 번호: 50F, 폭 5.0㎝×길이 약 50㎝)로 폭 약 15㎝에 걸쳐서, 토끼의 몸통을 1 내지 2바퀴 감아서 고정하였다. 첩부 시간은, 각 검체마다, 24시간, 48시간 혹은 72시간으로 하였다. 첩부 후에는 귀정맥으로부 터 경시적으로 채혈을 행하였다.

(채혈 및 혈액처리)

경피흡수제제 첩부 직전(0시간), 첩부 후 24, 48 및 72시간째(단, 최대로 경피흡수제제의 첩부 시간까지)에 토끼의 귀정맥으로부터 약 4㎖ 채혈하여, 미리 헤파린 40U/40㎕(생리식염수)를 가한 튜브에 넣어, 채혈관에 옮겨서, 빙냉하였다. 그 후, 3000rpm에서 20분간 원심분리해서 혈장을 얻고, 필요에 따라서 유효성분 농도측정 때까지 -20℃에서 동결보존하였다.

(혈장 중 유효성분 농도측정)

혈장 2㎖에 0.1M 붕산 나트륨 완충액(pH 9.5)을 2㎖ 가하고, 믹서로 혼합하였다. 다음에, 아세트산 에틸/아세톤(3:1(v/v))을 10㎖ 가하고, 진탕기에서 실온 하, 10분간 진탕하였다. 그 후, 20℃, 3000rpm에서 10분간 원심분리하고, 상청액의 유기층을 채취하였다. 또한, 잔사에, 아세트산 에틸/아세톤(3:1(v/v))을 10㎖ 가하고, 진탕기에서 실온하, 10분간 진탕하고, 20℃, 3000rpm에서 10분간 원심분리 후의 상청액을 채취하여, 앞서 채취한 상청액과 합쳤다. 얻어진 상청액을 증발기에서 농축 후, 0.4㎖의 증류수에 용해시키고, 4℃, 14,800rpm에서 10분간 원심분리한 상청액을 고속액체크로마토그래피에 의해 측정하여, 혈장 중 유효성분농도를 측정하였다.

고속액체크로마토그래피의 측정 조건은 다음과 같다.

검출기: 자외흡광광도계(측정 파장: 215㎚)

칼럼: 내경 4.6㎜, 길이 25㎝의 스테인레스 관에, 입자직경 5㎛의 불소화 실 리콘으로 화학적으로 수식한 액체크로마토그래피용 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한 것

칼럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도

이동상: 물/아세토나이트릴(65:35)에, 도데실 황산나트륨 0.5w/v% 및 아세트산 0.4v/v%를 첨가한 것

유량: 유효성분의 보유시간이 약 20분으로 되도록 조정하였다.

(유효성분 잔존율 측정)

시험예 1에서, 토끼에게 첩부한 후의 경피흡수제제를 회수하고, 의약조성물이 부착되어 있지 않은 부분을 잘라내거나 혹은 제거하고, 이것을 시험 검체로 하였다. 다음에, 이 시험 검체에, 메탄올/헥세인(1:1(v/v)) 30㎖를 가하고, 진탕기에서 실온하, 10분간 진탕하였다. 그 후, 물 15㎖를 가하고, 진탕기에서 실온하, 10분간 진탕한 후, 20℃, 3000rpm에서 10분간 원심분리하여, 헥세인을 제거한 후, 상청액을 채취하였다. 또, 잔사에, 메탄올/헥세인(1:1(v/v)) 20㎖를 가하고, 진탕기에서 실온 하, 10분간 진탕한 후, 물 10㎖를 가하고, 진탕기에서 실온하, 10분간 진탕한 후, 20℃, 3000rpm에서 10분간 원심분리 후의 상청액을 채취하여, 앞서 채치한 상청액과 합쳤다.

얻어진 상청액을 증발기에서 농축 후, 100㎖의 증류수에 용해시키고, 0.45㎛의 멤브레인 필터에서 여과시켰다. 여과액을 희석 후, 고속액체크로마토그래피에 의해 측정하고, 시험 검체 중의 유효성분농도를 측정하였다. 고속액체크로마토그래피의 측정 조건은 상기와 동일하다.

또, 시험 결과는 토끼에게 미첩부한 것을 대조예로 하여, 이 유효성분 잔존량을 100%로 해서 보정하여, 잔존율을 산출하였다. 또한, 얻어진 잔존율 및 각 제제의 1 투여단위의 유효성분량으로부터, 경피흡수제제 중의 유효성분 이용가능량을 산출하였다. 이 시험에 대해서, 실시예의 제제의 결과를 표 1에, 비교예의 제제의 결과를 표 2에 각각 나타낸다.

(결과)

제제 첩부 후의 혈장 중의 유효성분농도를 경시적으로 측정한 결과 및 이 시험에 사용한 후의 제제의 유효성분 잔존량을 측정한 결과에 대해서, 실시예의 것을 표 1에, 비교예의 것을 표 2에, 참고예의 것을 표 3에 각각 나타낸다.

상기의 결과로부터, 비교예 1 내지 5와 같이, 기제가 보형성을 가진 것, 즉, 유효성분 보유매체가 유동성을 가지지 않은 것에 대해서는, 유효성분의 혈장 중 농도가 불충분하였다.

또, 비교예 6과 같이, 경피흡수 촉진제를 모두 제외한 것에 대해서는, 적어도 24시간의 시점에 있어서, 전혀 유효성분의 경피흡수가 확인되지 않았다.

또한, 비교예 7과 같이, 유효성분이 완전히 용해된 것에 대해서는, 유효성분의 혈장 중 농도가 불충분하였다.

게다가, 비교예 9와 같이, 의약조성물을, 에틸렌 아세트산 비닐 코폴리머제 필름에 넣어서 밀봉하여, 저장소형 제제로 한 것도, 유효성분의 혈장 중 농도가 불충분하였다.

한편, 실시예 1 내지 13과 같이, 인간 피부 표면 온도 부근의 온도에 있어서 유동성을 지니는 유효성분 보유매체 중에, 유효성분을 포화 용해도 이상의 배합량으로 배합하고, 상기 유효성분의 적어도 일부를 결정형으로 보유시킨 경피흡수 의약조성물을 공극을 지닌 담체에 담지시킨 것에 대해서는, 모두, 충분한 유효성분 혈장 중 농도가 얻어졌다. 특히, 실시예 2, 4, 5, 6, 8, 10 내지 13의 제제는, 첩부 후 72시간의 시점에서도 높은 유효성분 혈장 중 농도가 얻어졌다.

또한, 물의 함유량이 5 내지 50%인 것(비교예 8 및 참고예 1 내지 4)으로부터, 수분의 배합량이 증가하면, 유효성분의 경피흡수성이 저하하는 경향이 확인되었다(도 2).

시험예 2

유효성분 용해율 측정시험

이하의 순서에 따라, 적어도 유효성분의 일부가 경피흡수 의약조성물 내에 결정형으로 존재하고 있는 것이 육안으로 확인된 것에 대해서, 함유되는 몰핀 중 용해되어 있는 것의 비율을 측정하였다. 즉, 결정의 존재가 확인된 의약조성물을 균일하게 혼합하고, 그 일정량을 취하여, 원심형 여과장치(ULTRAFREE-MC, 아미콘사(Amicon Co.) 제품, 형 번호: UFC30HV00, 0.45㎛ 필터 유닛)에 놓고, 20℃ 하, 12,000G에서 5분간 원심 여과를 행하였다. 그 후, 액의 일부를 취하여, 유효성분의 양용매(유효성분이 염산 몰핀인 경우에는 정제수)로 희석 후, 고속액체크로마토그래피에 의해, 액 중의 유효성분량을 측정하였다. 또한, 이 값, 유효성분 보유매체량 및 유효성분 배합량으로부터, 유효성분 용해율을 산출하였다. 이 결과를 표 4에 나타낸다. 또한, 고속액체크로마토그래피에서의 측정 조건은 시험예 1과 같다.

(결과)

이 결과로부터, 유효성분 용해율이 높은 처방은, 경피흡수성이 낮은 경향이 확인되었다.

실시예 14

표 5에 나타낸 제제 A 내지 C의 비율로 각 성분을 혼합하고, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

다음에, 이들 경피흡수 의약조성물 약 0.3g씩을 파스퇴르 피펫으로 취하여, 연속 기포 폴리에틸렌제 스펀지 폼(이노악 코포레이션 제품, 상품명: MAPS, 형 번호: ST-15, 셀 직경: 약 55㎛, 공극률: 약 85%, 두께: 약 1㎜)을 1변의 길이가 약 22㎜인 정방형으로 되도록 알루미늄 증착 필름(미쓰비시수지주식회사 제품, PE12㎛/PET15㎛/Al9㎛/PE30㎛)에 히트-실링에 의해 용융 고정 후, 전체 면에 균일하게 되도록 적하해서 의약조성물 저장유닛 및 불투과층이 일체로 된 것을 제조하였다.

또, 상기의 의약조성물 저장유닛 및 불투과층이 일체로 된 것의 불투과층 쪽에, 점착제층 및 점착제 보유층으로서, 폴리우레탄 필름(주식회사 쿄와 제품, 밀리온 에이드 드레싱 테이프, 형 번호: MA-E150-A, 두께: 30㎛)을 약 10㎝×10㎝로 자른 것을 배치해서 경피흡수제제를 얻었다.

본 제제는, 적용 시 1매를 1 투여단위로서 이용하는 것이며, 1 투여단위당의 유효성분 배합량(염기 환산)은 45.6㎎이었다.

시험예 3

유효성분 이용성 시험 <헤어레스 래트(hairless rat)>:

실험동물로서 헤어레스 래트를 이용하여, 이하의 순서에 따라, 실시예 14에서 얻어진 제제에 대해서, 제제 첩부 후의 혈장 중의 유효성분농도를 경시적으로 측정하였다.

(실험동물처치)

체중 200g 전후의 헤어레스 래트의 수컷을, 비절식 하에 실험에 사용하였다. 동물의 예의 수는 각 군 3마리로 하였다. 헤어레스 래트는 원칙적으로 실험기간을 통해서 고형사료 및 물을 자유롭게 섭취시켰다. 경피흡수제제를 첩부하는 당일에, 래트의 복부를, 물을 함유시킨 부직포로 닦고, 건조하고 나서 실험에 제공하였다.

그 후, 경피흡수제제를 헤어레스 래트의 복부에 1매 첩부하고, 그 위에서 부직포 점착성 붕대(메쉬 포어 테이프, 니치반 주식회사 제품, 형 번호: 50F, 폭 5.0㎝×길이 약 20㎝)로 폭 약 15㎝에 걸쳐서, 헤어레스 래트의 몸통을 1 내지 2바퀴 감아서 고정하였다. 첩부 시간은, 각 검체마다, 24시간, 48시간 시간으로 하였다. 첩부 후에는 경정맥으로부터 경시적으로 채혈을 행하였다.

(채혈 및 혈액처리)

경피흡수제제 첩부 직전(0시간), 첩부 후 24, 48시간째에 헤어레스 래트의 경정맥으로부터 약 2㎖ 채혈하고, 미리 헤파린 40U/40㎕(생리식염수)을 첨가한 튜브에 넣어서, 채혈관에 옮겨, 빙냉하였다. 그 후, 3000rpm에서 20분간 원심분리해서 혈장을 얻고, 필요에 따라서 유효성분농도 측정 때까지 -20℃에서 동결보존하였다.

(혈장 중 유효성분 농도측정)

혈장 1㎖에 0.5M 암모니아 완충액(pH 9.3) 3㎖와 0.1M 펜테인 설폰산 완충액 0.2㎖를 가하여, 믹서에서 혼합하였다. 다음에, 이것을 메탄올 2㎖, 0.5M 암모니아 완충액(pH 9.3) 2㎖로 컨디셔닝을 실시한 고상 추출 카트리지(Varian Inc제, Bond Elut C18)에 첨가하고, 이 카트리지에, 5ｍM 암모니아 완충액(pH 9.3) 10㎖ 및 증류수 0.5㎖를 순차 가하여 세정하였다. 감압 하에 카트리지를 건조시킨 후, 메탄올 3㎖로 용출시켜 증발기에서 농축 후, 0.4㎖의 증류수로 용해시키고, 멤브레인 필터(밀리포어사 제품, 상품명: Millex LH, 기공 크기: 0.45㎛)로 처리한 여과액을 고속액체크로마토그래피에 의해 측정하여, 혈장 중 유효성분농도를 측정하였다.

고속액체크로마토그래피의 혈장 중 약물농도의 측정 조건은 다음과 같다.

검출기: 전기화학검출기(전압: 0.6V, 감도: 0.1)

칼럼: 내경 3.0㎜, 길이 15㎝의 스테인레스 관에, 입경 5㎛의 불소화 실리콘으로 화학적으로 수식한 액체크로마토그래피용 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한 것.

칼럼 온도: 35℃ 부근의 일정 온도

이동상: 50ｍM 아세트산 암모늄 용액/아세토나이트릴(9:1)

(결과)

제제 첩부 후의 혈장 중의 유효성분 농도측정결과를 표 5에 나타낸다.

실시예 15

표 5에 나타낸 제제 B의 비율로 각 성분을 혼합하고, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

다음에, 이 경피흡수 의약조성물 약 3.0g을 파스퇴르 피펫으로 취하여, 연속 기포 폴리에틸렌제 스펀지 폼(이노악 코포레이션 제품, 상품명: MAPS, 형 번호: ST-15, 셀 직경: 약 55㎛, 공극률: 약 85%, 두께: 약 1㎜)을 1변의 길이가 약 55㎜인 정방형으로 되도록 알루미늄 증착 필름(미쓰비시수지주식회사 제품, PE12㎛/PET15㎛/Al9㎛/PE30㎛)에 히트-실링에 의해 용융 고정 후, 전체 면에 균일하게 되도록 적하해서 의약조성물 저장유닛 및 불투과층이 일체로 된 것을 제조하였다.

또한, 상기의 의약조성물 저장유닛 및 불투과층이 일체로 된 것의 불투과층 쪽에, 점착제층 및 점착제 보유층으로서, 폴리우레탄 필름(주식회사 쿄와 제품, 밀리온 에이드 드레싱 테이프, 형 번호: MA-E150-A, 두께: 30㎛)을 약 10㎝×10㎝로 자른 것을 배치해서 경피흡수제제를 얻었다.

본 제제는, 적용 시 1매를 1 투여단위로서 이용하는 것이며, 1 투여단위당의 유효성분 배합량(염기 환산)은 455.5㎎이었다.

시험예 4

유효성분 이용성 시험 <미니 돼지(miniature pig)>:

실험동물로서 미니 돼지를 이용하여, 이하의 순서에 따라, 상기의 실시예에서 얻어진 제제에 대해서, 제제 첩부 후의 혈장 중의 유효성분농도를 경시적으로 측정하였다.

(실험동물처치)

체중 23㎏ 전후의 미니 돼지(NIBS)의 수컷을, 비절식 하에 실험에 사용하였다. 동물의 예의 수는 4마리로 하였다. 미니 돼지는 원칙적으로 실험기간을 통해서 고형사료 및 물을 자유롭게 섭취시켰다. 경피흡수제제를 첩부하기 전날에, 미니 돼지의 등 부분을 바리캉으로 깎았다. 그때, 바리캉에 의해 피부가 손상되지 않도록 주의하였다. 실험 당일, 첩부 부위를 약용비누로 세정하고, 건조시키고 나서 실험에 제공하였다.

그 후, 경피흡수제제를 미니 돼지의 등에 1매 첩부하고, 그 위에서 부직포 점착성 붕대(메쉬 포어 테이프, 니치반 주식회사 제품, 형 번호: 50F, 폭 5.0㎝×길이 약 30㎝)로 폭 약 15㎝에 걸쳐서, 미니 돼지의 몸통을 1 내지 2바퀴 감아서 고정하였다. 첩부 시간은 24시간 이상으로 하였다. 첩부 후에는, 경시적으로 채혈을 행하였다.

(채혈 및 혈액처리)

경피흡수제제 첩부 직전(0시간), 첩부 후 8, 24시간째에 미니 돼지의 경부의 대정맥동(jugular sinus of the vena cava)으로부터 약 6㎖ 채혈하고, 미리 헤파린 40U/40㎕(생리식염수)를 가한 튜브에 넣어서, 채혈관에 옮겨, 빙냉하였다. 그 후, 3000rpm에서 20분간 원심분리해서 혈장을 얻고, 필요에 따라서 유효성분 농도측정 때까지 -20℃에서 동결보존하였다.

(혈장 중 유효성분 농도측정)

헤어레스 래트의 유효성분 이용성 시험과 마찬가지 순서로 처리한 여과액을 고속액체크로마토그래피에 의해 측정하여, 혈장 중 유효성분농도를 측정하였다.

고속액체크로마토그래피의 혈장 중 약물농도의 측정 조건에 대해서도 헤어레스 래트의 유효성분 이용성 시험과 마찬가지이다.

(결과)

시험예 5

인간 피부 자극성 시험:

실시예 14와 마찬가지 방법으로 조제한 의약조성물 저장유닛(단, 몰핀 염산염을 함유하지 않고, 불투과층은 이용하지 않음)을 건강한 성인 남성 3명의 위팔(upper arm) 또는 아래팔(lower arm)의 안쪽의 피부 위에 배치하고, 그 위에서 폴리우레탄 필름(주식회사 쿄와 제품, 밀리온 에이드 드레싱 테이프, 형 번호: MA-E150-A, 두께: 30㎛)을 약 10㎝×10㎝로 자른 것을 첩부해서 고정하고, 그대로 48시간 일상생활을 행하였다. 첩부 후, 48시간 경과한 후, 의약조성물 저장유닛을 배치한 장소의 피부상태를 관찰하고, 또한, 첩부 중의 피험자의 피부감각에 대해서 조사를 행하였다. 그 시험 결과를 표 5에 나타낸다.

	제제 A	제제 B	제제 C
몰핀 염산염	2.0	2.0	2.0
프로필렌 글라이콜	0.5	1.5	2.5
진한 글라이세린	5.5	4.0	2.0
폴리옥시에틸렌(9) 라우릴 에터	0.5	1.0	2.0
뷰틸하이드록시아니솔	0.02	0.02	0.02
아스코르브산	0.01	0.01	0.01
1,3-뷰틸렌 글라이콜	0.5	0.5	0.5
물	0.97	0.97	0.97
합계	10.0	10.0	10.0
인간 피부 자극성 시험	약한 발적있지만 가려움 없음	약한 발적있고 약한 가려움	강한 발적있고 심한 가려움
헤어레스 래트에서 24시간째의 혈장 중 농도(ng/㎖)	64.9	197.6	201.4
헤어레스 래트에서 44시간째의 혈장 중 농도(ng/㎖)	133.0	166.1	156.9
미니 돼지에서 24시간째의 혈장 중 농도(ng/㎖)	-	48.8	-
주) 제제 C의 사람 피부 자극성 시험에 있어서 1명은 24시간째에 가려움 때문에 중지하였다.

이상의 결과로부터, 제제 A 내지 C의 모두가, 복수의 동물종에 있어서, 양호한 경피흡수성을 나타내고, 그 효과는 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 폴리옥시에틸렌 라우릴에터 및 글라이세린의 농도와 밀접하게 관련되는 것을 알 수 있었다. 또한, 제제 B와 제제 C의 비교로부터, 상기 성분의 농도를 일정 이상 높여도 경피흡수성이 상승하는 효과는 최고 한도로 되어, 피부자극성만이 강해지는 것을 알 수 있었다.

실시예 16

표 6에 나타낸 비율로 각 성분을 혼합하고, 초음파조 중에서 약 1분간 교반하여 염산 몰핀을 균일하게 분산시켜, 백색 현탁상태 액체의 경피흡수 의약조성물을 얻었다.

다음에, 이 경피흡수 의약조성물 약 3.0g을 파스퇴르 피펫으로 취하여, 연속 기포 폴리에틸렌제 스펀지 폼(이노악 코포레이션 제품, 상품명: MAPS, 형 번호: ST-15, 셀 직경: 약 55㎛, 공극률: 약 85%, 두께: 약 1㎜)을 1변의 길이가 약 5.5㎜인 정방형으로 되도록 알루미늄 증착 필름(미쓰비시수지주식회사 제품, PE12㎛/PET15㎛/Al9㎛/PE30㎛)에 히트-실링에 의해 용융 고정 후, 전체 면에 균일하게 되도록 적하해서 의약조성물 저장유닛 및 불투과층이 일체로 된 것을 제조하였다.

또한, 상기 의약조성물 저장유닛 및 불투과층이 일체로 된 불투과층 쪽에, 점착제층 및 점착제 보유층으로서, 폴리우레탄 필름(주식회사 쿄와 제품, 밀리온 에이드 드레싱 테이프, 형 번호: MA-E150-A, 두께: 30㎛)을 약 10㎝×10㎝로 자른 것을 배치해서 경피흡수제제를 얻었다.

본 제제는, 적용 시 2매를 1 투여단위로서 이용하는 것이며, 1 투여단위당의 유효성분 배합량(염기 환산)은 911.0㎎이었다.

시험예 6

유효성분 이용성 시험 <미니 돼지>:

(실험동물처치)

체중 23㎏ 전후의 미니 돼지(NIBS)의 수컷을, 비절식 하에 실험에 사용하였다. 동물의 예의 수는 1마리로 하였다. 미니 돼지는 원칙적으로 실험기간을 통해서 고형사료 및 물을 자유롭게 섭취시켰다. 경피흡수제제를 첩부하기 전날에, 미니 돼지의 등 부분을 바리캉으로 깎았다. 그때, 바리캉에 의해 피부가 손상되지 않도록 주의하였다. 실험 당일, 첩부 부위를 약용비누로 세정하고, 건조시키고 나서 실험에 제공하였다.

그 후, 경피흡수제제를 미니 돼지의 등에 2매 첩부하고, 그 위에서 부직포 점착성 붕대(메쉬 포어 테이프, 니치반 주식회사 제품, 형 번호: 50F, 폭 5.0㎝×길이 약 30㎝)로 폭 약 15㎝에 걸쳐서, 미니 돼지의 몸통을 1 내지 2바퀴 감아서 고정하였다. 첩부 시간은 48시간으로 하였다. 첩부 후에는, 경시적으로 채혈을 행하였다.

(채혈 및 혈액처리)

경피흡수제제 첩부 직전(0시간), 첩부 후 24 및 48시간째에 미니 돼지의 경부의 대정맥동으로부터 약 6㎖ 채혈하고, 미리 헤파린 40U/40㎕(생리식염수)를 첨가한 튜브에 넣어서, 채혈관에 옮겨, 빙냉하였다. 그 후, 3000rpm에서 20분간 원심분리해서 혈장을 얻고, 필요에 따라서 유효성분 농도측정 때까지 -20℃에서 동결보존하였다.

(혈장 중 유효성분농도측정)

시험예 4와 마찬가지 순서로 혈장 중 유효성분농도를 측정하였다. 고속액체크로마토그래피의 혈장 중 약물농도의 측정 조건에 대해서도 시험예 4와 마찬가지이다.

(결과)

제제 첩부 후의 혈장 중의 유효성분 농도측정결과를 표 6에 나타낸다.

	실시예 16
몰핀 염산염	2.0
프로필렌 글라이콜	2.0
폴리에틸렌 글라이콜 400	3.5
올레일 알코올	1.0
폴리옥시에틸렌(4.2) 라우릴에터	1.5
합계	10.0
24시간째 혈장 중 농도(ng/㎖)	41.4
48시간째 혈장 중 농도(ng/㎖)	48.9

이상의 결과로부터, 표 6에 나타낸 처방에 있어서도, 지속적으로 양호한 흡수가 확인되는 것을 알 수 있다.

본 발명에 의해, 과거에 전세계에서 수도 없이 시도해보았음에도 불구하고, 지금까지 아무도 성취하지 못했던, 몰핀 또는 그 염의 서방성 경피흡수제제를 제공하는 것이 가능해졌다. 그리고, 이것은, 통증, 특히 암성 동통으로 괴로워하는 전세계의 환자의 QOL을 현저하게 향상시키는 획기적인 제제이며, 임상 의료의 장에 있어서 널리 이용가능한 것이다.

Claims

몰핀 또는 그 염으로부터 선택되는 유효성분을, 인간 피부 표면 온도 부근의 온도에 있어서 유동성을 지니는 유효성분 보유매체 중에, 포화 용해도 이상의 배합량으로 배합하고, 또한, 상기 유효성분의 적어도 일부를 결정형으로 보유한 경피흡수 의약조성물로서,

상기 경피흡수 의약조성물을 제제화하고, 이것을 바리캉(electric clipper)으로 털깎기 처리를 행한 백색 토끼의 상처가 없는 등의 피부에 72시간 적용했을 때의 제제 1 투여단위당의 상기 유효성분의 이용 가능량이 몰핀 염기 환산으로 10㎎ 내지 400㎎이며,

또한, 상기 조건에 있어서, 제제 적용 후 24시간의 시점 및 48시간의 시점에서의 상기 유효성분의 혈장 중 농도가 적어도 몰핀 염기 환산으로 40ng/㎖인 것을 특징으로 하는 경피흡수 의약조성물.
제1항에 있어서, 상기 몰핀 또는 그 염으로부터 선택되는 유효성분은 몰핀 염인 것을 특징으로 하는 경피흡수 의약조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 몰핀 염은 몰핀 염산염, 몰핀 황산염, 몰핀 글루콘산염, 몰핀 주석산염, 몰핀 락트산염, 몰핀 메테인 설폰산염 및 몰핀 인산염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것인 경피 흡수 의약조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효성분의 적어도 30질량%는 결정형으로 보유된 것인 경피흡수 의약조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효성분 보유매체는 탄화수소의 혼합물을 주성분으로 하는 물질, 글라이콜류, 폴리에터, 실리콘 오일, 세포간 지질 구성성분, 장쇄 지방산 알킬 에스터, 포화 고급지방산, 불포화 고급지방산, 고급 알코올, 고급 알코올의 알킬렌 옥사이드 부가물, 크로토노톨루이딘 유도체, 하이드록시산 및 물(water)로부터 선택되는 매체의 1종 또는 2종 이상을 함유하는 것인 경피흡수 의약조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효성분 보유매체는 유동 파라핀, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리비닐피롤리돈, 실리콘 오일, 세라미드, 콜레스테롤, 팔미트산 아이소프로필, 라우르산, 팔미트산, 올레산, 올레일 알코올, 폴리옥시에틸렌 라우릴에터, 크로타미톤(crotamiton), 락트산 및 물로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 매체를 함유하는 것인 경피흡수 의약조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 경피흡수 의약조성물 중의 수분 함유율은 50질량% 미만인 것인 경피흡수 의약조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효성분 보유매체 중에 경피흡수 촉진제를 추가로 함유하는 것인 경피흡수 의약조성물.
제8항에 있어서, 상기 경피흡수 촉진제는 포화 고급지방산, 불포화 고급지방산, 고급 알코올, 고급 알코올의 알킬렌 옥사이드 부가물, 크로토노톨루이딘 유도체 및 하이드록시산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것인 경피흡수 의약조성물.
제8항에 있어서, 상기 경피흡수 촉진제는 라우르산, 팔미트산, 올레산, 올레일 알코올, 폴리옥시에틸렌 라우릴에터, 크로타미톤 및 락트산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 경피흡수 의약조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 기재된 경피흡수 의약조성물을, 공극을 지닌 담체에 담지시켜서 이루어진 의약조성물 저장유닛.
제11항에 있어서, 상기 공극을 지닌 담체는 섬유형상 물질의 압축체, 분말형상 물질의 압축체 및 스펀지 폼으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 혼합물 또는 복합체인 것인 의약조성물 저장유닛.
제12항에 있어서, 상기 섬유형상 물질의 압축체는 셀룰로스 섬유로 이루어진 평판인 것인 의약조성물 저장유닛.
제12항에 있어서, 상기 스펀지 폼은 연속 기포 구조인 것인 의약조성물 저장유닛.
제12항 또는 제14항에 있어서, 상기 스펀지 폼은 플라스틱 및 고무로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 소재로 구성된 것인 의약조성물 저장유닛.
제15항에 있어서, 상기 플라스틱은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리에틸렌테레프탈레이트 및 폴리아세트산비닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것인 의약조성물 저장유닛.
제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 1 투여단위당의 경피흡수 의약조성물 보유량은 0.1ｇ 내지 10g인 것인 의약조성물 저장유닛.
제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 1 투여단위당의 유효 경피흡수면적은 3㎠ 내지 100㎠인 것인 의약조성물 저장유닛.
제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체의 공극률은 50% 내지 95%인 것인 의약조성물 저장유닛.
제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형의 유효성분은 공극을 가진 담체의 내부 또는 그 표면에 국재화되어서 담지되어 있는 것인 의약조성물 저장유닛.
제20항에 있어서, 상기 결정형의 유효성분의 존재 위치는 공극을 가진 담체의 표면인 것인 의약조성물 저장유닛.
제11항 내지 제21항 중 어느 한 항의 의약조성물 저장유닛의 피부 적용면의 반대쪽에, 유효성분 및 유효성분 보유매체를 실질적으로 투과하지 않는 불투과층, 점착제층 및 점착제 보유층을 차례로 적층해서 이루어진 경피흡수제제.
제22항에 있어서, 상기 의약조성물 저장유닛의 피부 적용면 쪽에 액투과성을 지닌 약물보호층을 추가로 포함하는 것인 경피흡수제제.
제23항에 있어서, 상기 액투과성을 지닌 약물보호층은 구멍을 지닌 플라스틱 필름인 것인 경피흡수제제.
제23항에 있어서, 상기 액투과성을 지닌 약물보호층은 셀룰로스, 아세트산 셀룰로스 및 나이트로셀룰로스로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 소재로 형성된 것인 경피흡수제제.
제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약조성물 저장유닛의 피부 적용면 쪽에, 사용 시 박리되는 박리 필름을 추가로 포함하는 것인 경피흡수제제.
이하의 성분 (A) 내지 (C)를 함유하는 경피흡수 의약조성물:

(A) 몰핀 또는 그 염;

(B) 유동 파라핀, 프로필렌 글라이콜, 1,3-뷰틸렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 폴리비닐피롤리돈, 실리콘 오일, 세라미드, 콜레스테롤 및 팔미트산 아이소프로필로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상; 및

(C) 라우르산, 팔미트산, 올레산, 올레일 알코올, 폴리옥시에틸렌 라우릴에터, 크로타미톤 및 락트산으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상.
제27항에 있어서, 상기 성분 (B)는 프로필렌 글라이콜 및/또는 1,3-뷰틸렌 글라이콜이고, 상기 성분 (C)는 폴리옥시에틸렌 라우릴에터인 것인 경피흡수 의약조성물.
상기 제28항에 있어서, 상기 성분 (B)의 배합량은 10 내지 20질량%이고, 상기 성분 (C)의 배합량은 5 내지 10질량%인 것인 경피흡수 의약조성물.
제28항 또는 제29항에 있어서, 글라이세린 및/또는 물을 추가로 함유하는 경피흡수 의약조성물.
제27항에 있어서, 상기 성분 (B)는 프로필렌 글라이콜 및/또는 폴리에틸렌 글라이콜이고, 상기 성분 (C)는 올레일 알코올 및/또는 폴리옥시에틸렌 라우릴에터인 것인 경피흡수 의약조성물.
제31항에 있어서, 상기 성분 (B)의 배합량은 50 내지 60질량%이고, 상기 성분(C)의 배합량은 20 내지 30질량%인 것인 경피흡수 의약조성물.
제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 기재된 경피흡수 의약조성물을, 공극을 지닌 담체에 담지시켜 이루어진 의약조성물 저장유닛.
제33항에 기재된 의약조성물 저장유닛의 피부 적용면의 반대쪽에, 경피흡수 의약조성물을 실질적으로 투과하지 않는 불투과층, 점착제층 및 점착제 보유층을 차례로 적층해서 이루어진 경피흡수제제.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 기재된 경피흡수 의약조성물, 의약조성물 저장유닛 또는 경피흡수제제 중 어느 하나를, 동통을 갖는 환자에게 적용하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 동통 제거 방법.