JP5313868B2

JP5313868B2 - 経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれを利用する経皮吸収製剤

Info

Publication number: JP5313868B2
Application number: JP2009502553A
Authority: JP
Inventors: 隆仁木村; 正浩折橋; 繁人藤下; 浩一高畠; 達久加藤; 聡塩田; 雄一郎島
Original assignee: Teika Pharamaceutical Co Ltd
Current assignee: Teika Pharamaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-03-02
Filing date: 2008-02-29
Publication date: 2013-10-09
Anticipated expiration: 2028-02-29
Also published as: RU2428186C2; KR101612901B1; KR20090116816A; BRPI0807290A2; JPWO2008108286A1; HK1134041A1; CA2679316C; JP2013189451A; KR20150017390A; KR101521989B1; US9326979B2; EP2123274A4; EP2123274A1; US20100074943A1; WO2008108286A1; ES2591278T3; CN101621999A; EP2123274B1; CA2679316A1; WO2008108286A9

Description

本発明は、経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよびこれらを利用する経皮吸収製剤に関し、更に詳細には、モルヒネまたはその塩を持続的に経皮投与可能とした製剤経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットおよび経皮吸収製剤に関する。

モルヒネ（化学名：７，８‐ジデヒドロ‐４，５α‐エポキシ‐１７‐メチルモルフィナン‐３，６α‐ジオール）またはその塩に代表される麻薬類は、古くから手術後の疼痛やがんの疼痛を和らげる目的で、臨床的に使用されてきたが、近年、患者のＱＯＬの向上が叫ばれ、疼痛緩和療法（緩和ケア）の普及が推進される中、その使用量は著しく増加している。

１９８６年に世界保健機関から公表された「ＷＨＯ方式がん疼痛治療法」には、がん疼痛治療における５つの基本原則として、以下の５点が挙げられている。
（１）経口的に（by the mouth）
（２）時間を決めて定期的に（by the clock）
（３）除痛ラダーに沿って（by the ladder）
（４）患者ごとの個別的な量で（for the individual）
（５）以上の４原則を守ったうえで細かい配慮を行う（with attention to detail）

ここで、「（１）経口的に」と規定されている理由は、発表当時において、鎮痛薬の投与方法の中で、もっとも患者のＱＯＬが優れているものが経口投与であったからである。この他の投与方法、例えば直腸投与は下痢、下血、人工肛門を有する患者に対しては実施が困難であり、大量投与が難しいという問題を有しており、また、持続皮下注や持続静注は、注入速度をコントロールしやすいというメリットがある反面、患者の行動が制限されるため、ＱＯＬは著しく劣る。そのため、経口投与が第一選択として用いられるのが通常である。

しかしながら、現実的には、がん患者は、特にその病末期において、経口による薬物の摂取が困難となるケースがしばしばあり、上記したＱＯＬの面で劣る直腸投与や持続皮下注、持続静注を選択せざるを得ないことがあるため、より患者のＱＯＬを高めた新投与経路が模索されてきた。

この問題を解決する一手段として、皮膚を通して全身的に薬物を投与する経皮吸収治療システム（ＴＴＳ：Transdermal Therapeutic System）が挙げられる。このＴＴＳは、経口投与と比較して、（１）血中濃度を長時間にわたり一定に維持することができる、（２）肝臓での初回通過効果を回避できる、（３）消化管への副作用が低減できる、（４）小児や高齢者など嚥下困難な患者へも投与可能である、（５）副作用が発現した場合にも剥離により簡単に投与中断ができる、などの数多くのメリットを有するため、近年、その開発がさかんである。

日本では２００１年に発売されたフェンタニルの経皮吸収型持続性癌疼痛治療剤（商品名「デュロテップパッチ」）は、このＴＴＳによって、上記問題を一定レベルで解決するものであった。

フェンタニルは、一般的に、モルヒネまたはその塩よりも便秘、吐き気、めまいなどの副作用が少ないという有利な点を有するが、これはモルヒネまたはその塩とフェンタニルでは、その作用機序が異なることに起因すると考えられている。具体的には両薬物共にμ受容体作動薬であるが、マウスにおいてμ受容体は跳躍や身震いなどの身体依存性の発現に関与するμ１受容体と下痢や体重減少などの身体依存性および精神依存性の発現に関与するμ２受容体の２種類のサブタイプに分類される。フェンタニルはモルヒネに比べてμ１受容体に比較的選択性の高いことが知られており、ヒトでもμ２受容体を介する薬理作用が軽度であると考えられており、モルヒネについての必要性がなくなるわけではない。

さらに、比較的少数ではあるが、モルヒネまたはその塩から、フェンタニルへの薬剤切り換え時に、モルヒネの身体依存性に起因する退薬症状とみられる症状を発現した例が報告されており（非特許文献１）、これは医師がフェンタニルへの切替えを躊躇する要因ともなっている。よって、フェンタニルはモルヒネの完全な代替薬とはなり得ない。

以上から、仮に、モルヒネまたはその塩の有効量を持続的に経皮投与可能とした製剤が存在すれば、上記の種々の問題が全て解決することになるため、このような製剤が切望されていた。しかしながら、モルヒネまたはその塩は、皮膚透過性が極めて低い性質を有する薬物であるため、その開発は困難を極めた。

モルヒネもしくはその塩、またはその関連物質を、経皮もしくは経粘膜吸収製剤化する試みは古くから広く行われており、例えば、次のような技術が知られていた。

すなわち、グルコン酸モルヒネを経鼻送達する手法が特許文献１に、テルペン類または精油から選ばれる経皮吸収促進剤、低級アルコールと水または低級グリコールからなる経皮吸収促進助剤、およびモルヒネの塩を含有する水系または低級グリコールベースの経皮吸収組成物が特許文献２に、低級アルコール、極性溶媒およびアザシクロアルカン誘導体からなる基剤に麻薬性鎮痛薬を配合した組成物が特許文献３にそれぞれ開示されている。

また、中鎖脂肪酸モノグリセリドを製剤全重量に対し、５０〜９９．９５重量％添加するモルヒネ類の外用製剤が特許文献４に、モルヒネのプロドラッグ誘導体の経皮供給用の局所組成物が特許文献５に、支持体上に、粘着剤と、炭素数２ないし８のヒドロキシカルボン酸及びジカルボン酸よりなる群から選ばれた経皮吸収促進剤と、クロスポビドンと、塩酸モルヒネ又は硫酸モルヒネとからなる基剤が積層されてなる経皮吸収製剤が特許文献６に、モルヒネ類、中鎖脂肪酸モノグリセリド、および長鎖飽和脂肪酸のグリセリドを含有する軟膏剤が特許文献７に、表皮が除去されている皮膚の領域を介して、約２４〜１４４時間の期間に渡り、アヘン／オピオイド鎮痛剤を連続的に投与するのに適した経皮デバイスが特許文献８にそれぞれ開示されている。

更に、支持体上に、粘着剤、モルヒネの酸付加塩および経皮吸収促進剤からなる粘着剤層が設けられてなり、上記経皮吸収促進剤が、ｌｏｇＰ値（Ｐはオクタノール／水系での分配係数を表す）−０．５〜２．０をもつ化合物（Ａ）と、炭素数２〜８のオキシカルボン酸および／または炭素数２〜８のジカルボン酸（Ｂ）と、炭素数１０〜１４の脂肪族モノカルボン酸とモノまたはジエタノールアミンとの反応物である脂肪酸アミド、アシルサルコシンおよびアルキル基の炭素数１〜５のヒドロキシ安息香酸アルキルからなる群より選ばれる化合物（Ｃ）である経皮吸収貼付剤が特許文献９に、支持体の一面に、粘着剤、薬物、粘着付与剤および経皮吸収促進剤からなる粘着剤層が設けられてなる経皮吸収貼付剤において、上記薬物がモルヒネの酸付加塩であり、上記粘着付与剤が水添ロジンのグリセリンエステルであり、上記経皮吸収促進剤が、（Ａ）ｌｏｇＰ値（Ｐはオクタノール／水系における分配係数を表す）−０．５〜２．０をもつ有機化合物、および／または、（Ｂ）炭素数２〜８のオキシカルボン酸および／または炭素数２〜８のジカルボン酸からなる経皮吸収貼付剤が特許文献１０に開示されている。

更にまた、塩酸モルヒネを、プロピレングリコールと中鎖脂肪酸とからなるモノエステル又はジエステル、中鎖脂肪酸モノグリセリド、界面活性剤及び水を含んでなる基剤マイクロエマルジョン中に均質に含有させたことを特徴とする水系の経皮吸収製剤が特許文献１１に、モルヒネ、アクリル系接着剤、トリアセチンを配合したパッチが特許文献１２に、モルヒネ、親油性で医薬的に受け入れられる化合物のリン酸誘導体の一つまたは数種の複合体の有効量を含む軟膏が特許文献１３にそれぞれ開示されている。

しかし、これらはいずれも、(1)実験において得られた血中有効成分濃度、もしくは有効成分の皮膚透過速度が低く、このデータをヒトに外挿した場合に、血中濃度が有効血中濃度に達しない蓋然性が高い、(2)実験における貼付面積／体表面積比が著しく高く、このデータをヒトに外挿した場合に、実用的な製剤サイズを超える蓋然性が高い、(3)作用持続時間が極めて短い（２４時間未満）といったような問題を有するものであり、前記した課題を解決するものとして満足できるものではなく、実質的に、未だ市場にはモルヒネまたはその塩を持続的に経皮投与可能とした製剤は存在しないという状況であった。
特表２００３−５０１４４６特許２６６９９５１号特許２８４３９２３号特許２７７５０５３号特許３４９３４３４号特許３２８０７１１号特許３５１４４８０号特表２０００−５０７２４１特開平０７−３００４１８特開平０８−１４３４５８特開２００１−１５１６６８特開２００１−０３９８６５特表２００５−５３７２９９ Pain Med. 2006 Mar-Apr;7（2）:164-5.

本発明は、上記実情に鑑みなされたものであり、ヒトに適用した際に、モルヒネの有効レベルの血中濃度を少なくとも４８時間にわたって持続可能である経皮吸収医薬組成物を提供することをその課題とする。

さらに、本発明は、上記組成物を貯蔵するための医薬組成物貯蔵ユニットおよび該医薬組成物貯蔵ユニットを用いた経皮吸収製剤を提供することをその課題とする。

本発明者らは、モルヒネまたはその塩を有効成分とする経皮吸収製剤に関し鋭意検討を行った結果、モルヒネまたはその塩を、所定条件下で特定の有効成分保持媒体中に配合することにより、長期間にわたりモルヒネを放出しうることを見出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、モルヒネまたはその塩から選択される有効成分を、ヒト皮膚表面温度付近の温度において流動性を有する有効成分保持媒体中に、飽和溶解度以上の配合量で配合し、かつ該有効成分の少なくとも一部を結晶型で保持した経皮吸収医薬組成物であって、
前記経皮吸収医薬組成物を製剤化し、これをバリカンで毛刈り処理を行った白色家兎の無傷の背中の皮膚に７２時間適用した際の製剤一投与単位あたりの該有効成分の利用可能量が、モルヒネ塩基換算で１０ｍｇ〜４００ｍｇであり、
かつ、上記条件において、製剤適用後２４時間の時点および４８時間の時点での、該有効成分の血漿中濃度が少なくともモルヒネ塩基換算で４０ｎｇ／ｍＬであることを特徴とする経皮吸収医薬組成物である。

また本発明は、上記の経皮吸収医薬組成物を、空隙を有する坦体に担持させてなる医薬組成物貯蔵ユニットである。

更に本発明は、上記の医薬組成物貯蔵ユニットの皮膚適用面の反対側に、有効成分および有効成分保持媒体を実質的に透過しない不透過層、粘着剤層、粘着剤保持層を、順に積層してなる経皮吸収製剤である。

更にまた本発明は、上記の経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニットまたは経皮吸収製剤のいずれかを、疼痛を有する患者に適用することを特徴とする疼痛除去方法である。

本発明によれば、ヒトに適用した際に、臨床有効量レベルのモルヒネ血中濃度を少なくとも４８時間にわたって持続可能である持続型経皮吸収医薬組成物を提供することが可能となる。

以下に、本発明を更に詳しく説明する。

本発明の経皮吸収医薬組成物における有効成分は、モルヒネまたはその塩から選択されるものである。有効成分としては、モルヒネおよびその塩のいずれもが利用可能であるが、特にモルヒネの塩であることが好ましい。

ここでモルヒネの塩とは、塩基であるモルヒネと酸の付加化合物であり、具体的には、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、モルヒネグルコン酸塩、モルヒネ酒石酸塩、モルヒネ乳酸塩、モルヒネメタンスルホン酸塩、モルヒネリン酸塩が例示できる。この中でも、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩が、過去に広く使用され、安全性に関するデータが多く蓄積されていることや、入手容易性の面から好ましい。さらに、必要であれば、上記成分の１種または２種以上の混合物を有効成分として用いることも可能である。

本発明では、上記のモルヒネまたはその塩（以下、「有効成分」ということがある。）が、ヒト皮膚表面温度付近の温度において流動性を有する有効成分保持媒体中に、飽和溶解度以上の配合量で配合され、該有効成分の少なくとも一部が結晶型で保持される。ここで有効成分保持媒体とは、その中に有効成分を処方設定量配合した場合、その有効成分の少なくとも一部を結晶型で保持させることができる程度の溶解度を有し、ヒト皮膚表面温度付近の温度において流動性を有する一種の物質、または二種以上の物質の混合物である。

このような有効成分保持媒体の利用によって、有効成分は、有効成分保持媒体中に飽和溶解度以上の配合量で配合され、少なくともその一部が結晶型で保持されることになる。

本発明において上記有効成分保持媒体の働きは必ずしも解明されているわけではないが、皮膚には直接接触していない位置に存在する、結晶型で保持された有効成分および経皮吸収促進剤を、皮膚面まで運ぶ搬送体としての役割を担っていると推測される。従って、有効成分保持媒体は、実際の適用条件下において、この目的に適う程度の適度な流動性を有することが必要である。

これに対し、有効成分保持媒体が流動性を有しない、すなわち、有効成分保持媒体が、それ単独で保形性を有する程度の物質である場合、有効成分保持媒体が搬送体としての役目を果たせず、結果として有効成分の利用率が低下するため好ましくない。しかしながら、有効成分保持媒体が、それ単独で弱い保形性を有する物質であっても、実際に、経皮吸収医薬組成物、医薬組成物貯蔵ユニット、もしくは経皮吸収製剤のいずれかを、ヒトに適用した場合に、当該患者の運動や、皮膚温と外気温の差に起因する医薬組成物貯蔵ユニット内の対流によって、有効成分保持媒体が十分に撹拌され、もしくは流動する程度の物質であれば問題なく使用可能である。

上記の有効成分保持媒体としては、上記の性質を有する物質であれば、任意のものが使用できる。有効成分保持媒体の例としては、経皮吸収促進剤、皮膚刺激低減剤、安定化剤、pH調整剤、粘度調整剤、架橋剤、酸化防止剤、保存剤、乳化剤、防腐剤、溶解剤等から選択される１種または２種以上の混合物を例示でき、具体的には、炭化水素の混合物を主成分とする物質、グリコール類、ポリエーテル、シリコーンオイル、細胞間脂質構成成分、長鎖脂肪酸アルキルエステル、飽和高級脂肪酸、不飽和高級脂肪酸、高級アルコール、高級アルコールのアルキルレンオキサイド付加物、クロトノトルイジン誘導体、ヒドロキシ酸、および水から選択される１種または２種以上の混合物を例示することができる。より具体的には、流動パラフィン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリコーンオイル、セラミド、コレステロール、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、クロタミトン、乳酸、ミリスチン酸イソプロピル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノラウリン酸ソルビタン、および水から選択される１種または２種以上が例示できる。このなかでも特に、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコールが有利に利用できる。上記ポリエチレングリコールの分子量としては、その融点および粘度から、通例４０００以下が好ましく、１５００以下がより好ましく、更に１０００以下が特に好ましい。

ここで「ヒト皮膚表面温度付近の温度」とは、本発明の経皮吸収医薬組成物や、後記する医薬組成物貯蔵ユニットまたは経皮吸収製剤が適用される箇所の皮膚が、通常の使用条件下において取り得る温度を意味するものであり、通例２８℃〜３８℃、より一般的な温度帯としては３０℃〜３６℃、もっとも一般的な温度帯としては３１℃〜３５℃を意味する。

本発明の経皮吸収医薬組成物（以下、「医薬組成物」ということがある。）は、前記有効成分を、必要により配合される後記経皮吸収促進剤や他の成分と共に、常法に従い有効成分保持媒体中に配合することにより製造されるが、その組成物はこれを製剤化し、バリカンで毛刈り処理を行った白色家兎の無傷の背中の皮膚に７２時間適用した際の製剤一投与単位あたりの該有効成分の利用可能量が、モルヒネ塩基換算で１０ｍｇ〜４００ｍｇとなるものである。

このモルヒネ塩基換算の利用可能量は、１５ｍｇ〜３５０ｍｇであることが好ましく、より好ましくは２０〜３００ｍｇ、特に好ましくは２５〜２５０ｍｇである。

上記医薬組成物を製剤化した後のモルヒネ塩基換算の利用可能量が、１０ｍｇを下回ると、当該製剤をヒトに適用した場合の有効成分の血漿中濃度が、鎮痛作用を発現するには不十分となり、また、４００ｍｇを越えると、疼痛治療に必要なモルヒネの量は大きな個人差があるとはいえ、ほとんどの患者にとって過剰投与となるため、好ましくない。

なお、上記白色家兎を利用した試験において、毛刈り処理の後、脱毛クリーム等を使用して脱毛を行うと、皮膚が損傷して有効成分の経皮吸収速度が高まり、有効成分利用可能量および血漿中濃度に大きな影響を与えるので注意が必要である。

また、上述した「製剤一投与単位」とは、製剤が適用されるときの一回あたりの総投与量であり、仮に一投与量が複数製剤に分割されていて、２箇所以上にわたって、これらを適用した場合であっても、その合計量が製剤一投与単位となる。

更に本発明の医薬組成物には、前記条件において、製剤適用後２４時間の時点および４８時間の時点での、該有効成分の血漿中濃度が少なくともモルヒネ塩基換算で４０ｎｇ／ｍＬである必要がある。

ここで、製剤適用後２４時間の時点および４８時間の時点での有効成分の血漿中濃度は、製剤の用量によっても異なるが、通例モルヒネ塩基換算で５０ｎｇ／ｍＬ以上、好ましくは７０ｎｇ／ｍＬ以上、より好ましくは９０ｎｇ／ｍＬ以上である。製剤適用後２４時間の時点および４８時間の時点のいずれかにおける有効成分の血漿中濃度が４０ｎｇ／ｍＬを下回ると、当該製剤をヒトに適用した場合の製剤適用後２４時間の時点または４８時間の時点での有効成分の血漿中濃度が、鎮痛作用を発現するには不十分となり好ましくない。

更にまた、本発明の医薬組成物は、有効成分の少なくとも一部を結晶型で保持したものであるが、前述した有効成分保持媒体中に保持される、有効成分全量に対する結晶型の割合は、製剤適用時に適当な経皮吸収速度が得られる割合であれば特に問わないが、通例３０質量％以上、好ましくは４０質量％以上、より好ましくは５０質量％以上、特に好ましくは６０質量％以上である。

有効成分が結晶型で保持される割合が３０質量％を下回ると、後に示すように医薬組成物中の有効成分の利用率が低下し、さらに経皮吸収性も悪化するため好ましくない。

本発明の医薬組成物は、前記したように有効成分であるモルヒネまたはその塩を、常法に従い有効成分保持媒体中に配合することにより製造されるが、更に、経皮吸収促進剤を含有せしめることが好ましい。

この経皮吸収促進剤とは、有効成分の経皮吸収促進効果を有する成分であり、言い換えれば、医薬組成物中に、ある成分が含まれており、その成分の存在によって、有効成分の経皮吸収性が高められるとき、当該成分は、その有効成分に関する経皮吸収促進剤であると言える。

この経皮吸収促進剤は有効成分保持媒体中に均一に混合されていることが好ましいが、経時的に分離してしまう組み合わせであっても、例えば後記する医薬組成物貯蔵ユニットに担持させた際に、その分離が実用上問題ない程度であれば利用可能である。

上記の経皮吸収促進剤としては、有効成分の経皮吸収性促進効果を有するものであれば、その種類は問わないが、例えば、飽和高級脂肪酸、不飽和高級脂肪酸、高級アルコール、高級アルコールのアルキルレンオキサイド付加物、クロトノトルイジン誘導体、ヒドロキシ酸から選択される１種または２種以上を例示でき、より具体的には、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、クロタミトン、乳酸から選択される１種または２種以上を例示できる。中でもラウリン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが有利に利用できる。

また、有効成分保持媒体中には、経皮吸収性、および有効成分の利用率を著しく低下させない程度に、水を含有させてもよい。しかし、後に示すように、有効成分保持媒体中の水分含有率が高まると、有効成分の利用率が低下し、さらに経皮吸収性も悪化するため、水をまったく配合しないか、またはその配合率を低く抑えることが好ましい。ただし、水は皮膚刺激低減として作用するため、皮膚刺激性と有効成分の経皮吸収性のバランスを考慮して、適当な量を加えるとよい。

特に、医薬組成物全体に占める水分含有率が５０質量％以上となると、上記理由により実用性が低下するため、医薬組成物中の水分含有率は、５０質量％未満であることが好ましい。医薬組成物中の水分含有率は、通例３０質量％未満、好ましくは２０質量％未満、より好ましくは１５質量％未満、特に好ましくは１０質量％未満である。

本発明の医薬組成物には、本発明の効果を妨げない限り、他の有効成分や医薬品の添加物として許容される各種任意成分を、所望に応じて、適宜その必要量を添加することが可能である。

配合させうる任意成分の例としては、他種の医薬有効成分や、皮膚刺激低減剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、架橋剤、酸化防止剤、保存剤、乳化剤、防腐剤、溶解剤等を挙げることができる。

添加できる他種の医薬有効成分例としては、例えば、アスピリン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、またはこれらの塩から選択される非オピオイド鎮痛薬；アヘン、アヘンアルカロイド、スコポラミン、エチルモルヒネ、オキシコドン、ペチジン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、ドロペリドール、オキシメテバノール、レボルファノール、プロポキシフェン、メサドン、ヒドロモルホン、メペリジン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ペンタゾシン、デゾシン、トラマドール、エプタゾシン、またはこれらの塩から選択されるオピオイド鎮痛薬；カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、アミトリプチリン、イミプラミン、アモキサピン、メキシレチン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、またはこれらの塩から選択される、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗不整脈薬、または副腎皮質ステロイドのカテゴリに属する鎮痛補助薬等を挙げることができる。

また、配合可能な皮膚刺激低減剤としては、グリセリン等の多価アルコールが、酸化防止剤としては、チオ硫酸ナトリウム、ブチルヒドロエシトルエン等がそれぞれ挙げられる。この中でも、特にグリセリンが皮膚刺激低減作用が強く、有利に利用できる。グリセリンの配合量としては、好ましくは５〜７０質量％、より好ましくは１０〜６０質量％、特に好ましくは２０〜５０質量％である。

以上のようにして得られる医薬組成物は、簡易的には、その適量を、例えばプラスチック製の容器に格納して、これを適用対象患者の皮膚に、テープ等で固定することにより使用可能であるが、更に剤型を工夫することにより、より高い効果を期待することができる。

上記した剤型の一つの例としては、この医薬組成物を空隙を有する坦体に担持させて、坦体内を有効成分保持媒体が移動できる構造とした医薬組成物貯蔵ユニットが挙げられ、このようにすることにより、本発明医薬組成物をより有利に利用できる。

この空隙を有する坦体としては、繊維状物質の圧縮体、粉末状物質の圧縮体、またはスポンジフォームから選択される１種または２種の混合物もしくは複合体を例示できる。

ここで、繊維状物質の圧縮体は、ろ紙等に代表される、セルロース繊維からなる平板であることが、コスト面から好ましい。

また、坦体としてスポンジフォームを用いる場合には、スポンジフォームは連続気泡構造であることが、医薬組成物の保持性能および徐放性の面から好ましい。このスポンジフォームは、プラスチックまたはゴムから選択される１種または２種以上の素材からなることがより好ましく、特に、プラスチックがポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ酢酸ビニルから選択される１種または２種以上であることが好ましい。

加えて、上記の手法の他、ＷＯ９９／１４２８３、ＷＯ００／０６６５９等に開示される技術によって、空隙を有する坦体として種々のゲルを用い、その網目状組織中に、本発明の医薬組成物を保持させてもよい。

上記のようにして得られる医薬組成物貯蔵ユニットの、一投与単位あたりの医薬組成物保持量は、適度な経皮吸収速度および経皮吸収持続時間が得られる範囲であれば、自由に調整可能であるが、特に０．１ｇ〜１０ｇの範囲に調整されることが好ましい。医薬組成物貯蔵ユニット一投与単位あたりの医薬組成物は、通例０．５ｇ〜６ｇが好ましく、更に１ｇ〜４ｇ、特に１．５ｇ〜３ｇが好ましい。医薬組成物貯蔵ユニット一投与単位あたりの経皮吸収医薬組成物が０．１ｇを下回ると、有効成分を十分に吸収させるためには量が不足するため好ましくなく、また、１０ｇを越えると、医薬組成物貯蔵ユニットが巨大化し、経皮吸収製剤適用時の患者のＱＯＬを損ねるため好ましくない。

また、医薬組成物貯蔵ユニットの、一投与単位の有効経皮吸収面積は、３ｃｍ^２〜１００ｃｍ^２の範囲であり、通例４ｃｍ^２〜８０ｃｍ^２が好ましく、更に、５ｃｍ^２〜６０ｃｍ^２、より好ましくは６ｃｍ^２〜５０ｃｍ^２であり、特に好ましくは７ｃｍ^２〜４０ｃｍ^２である。医薬組成物貯蔵ユニット一投与単位の有効経皮吸収面積が、３ｃｍ^２を下回ると、有効成分の高用量投与時に、単位面積当たりの薬物吸収量を著しく高く設定する必要があり、皮膚に過度の負担をかけることとなるため好ましくなく、また、１００ｃｍ^２を上回ると、その大きさによって、経皮吸収製剤適用時の患者のＱＯＬを損ねるため好ましくない。

更に、医薬組成物貯蔵ユニットで使用する坦体の空隙率は、保形性、可撓性、坦体単位体積あたりの有効成分保持媒体の保持性能、および適用終了時の医薬組成物の肌残り量のバランスが良好であれば任意のものが使用できるが、通例５０％〜９５％であり、好ましくは６０〜９０％、より好ましくは７０％〜８５％である。空隙率が５０％より低いと、可撓性および坦体単位体積あたりの有効成分保持媒体の保持性能の面で劣るため好ましくなく、また９５％を越えると保形性が低く、また、適用終了時に医薬組成物の肌残り量が増加するため好ましくない。

以上説明した医薬組成物貯蔵ユニット内で、結晶型の有効成分は均一に担持されていてもよいし、局在化して担持されていても良いが、特に局在化して担持されていることが好ましい。有効成分が局在化して担持されていることにより、有効成分と有効成分保持媒体との接触率が低下し、有効成分の徐放性能が高まると考えられる。有効成分を局在化させる位置は、医薬組成物貯蔵ユニットを構成する担体の内部であっても、その表面であっても、いずれでも問題なく使用できるが、特に表面であることが、製造コストおよび徐放性の面から好ましい。

以上説明した本発明の医薬組成物貯蔵ユニットは、種々の公知の手法により、製造可能であるが、具体的な手法としては、予め調製しておいた医薬組成物を一定量、空隙を有する坦体に滴下、もしくは注入して、製する方法を例示できる。より具体的には、例えば、坦体がろ紙に代表されるような、セルロース繊維からなる平板の場合、予め調製しておいた経皮吸収医薬組成物を一定量、このセルロースディスク上に滴下して製することが可能である。加えて、上述したとおり、ＷＯ９９／１４２８３、ＷＯ００／０６６５９等に開示される技術によって製することも可能である。

上述した医薬組成物貯蔵ユニットは、これが十分な粘着性を有する場合は、そのまま皮膚に貼付すれば良く、また粘着性が弱いか粘着性を有さない場合は、これをテープ等で適用対象患者の皮膚に固定することにより使用可能である。更に、より使いやすくするためには、これを用い、図１に模式的に示すような経皮吸収製剤とすることが好ましい。

図１に示されるように、医薬組成物貯蔵ユニット２の皮膚適用面の反対側に、有効成分および有効成分保持媒体を実質的に透過しない不透過層３、粘着剤層５、粘着剤保持層６を順に積層し、医薬組成物貯蔵ユニット２の皮膚適用面側に、薬剤保護層４および剥離フィルム７を積層した経皮吸収製剤１とすることがより好ましい。

この経皮吸収製剤１において使用される不透過層３としては、有効成分および有効成分保持媒体を実質的に透過しない材料であれば任意の素材が使用できるが、具体的には塩化ビニール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート等のプラスチック、ステンレス、アルミニウム等の金属、セロファン、およびシリコーン樹脂を例示でき、これらの中でも特に、塩化ビニール、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムが好ましい。

先に述べたように、有効成分を局在化させる位置は、医薬組成物貯蔵ユニットを構成する担体の内部であっても、その表面であっても、問題なく使用できる。しかし、坦体上に経皮吸収組成物を滴下して医薬組成物貯蔵ユニットを製する場合、坦体の孔径が、有効成分粒径より十分大きくない限り、坦体表面付近に有効成分の結晶が捕取される結果、有効成分が坦体表面付近に局在化することになる。従って、このような場合には医薬組成物貯蔵ユニットの表面に有効成分を局在化させることが好ましい。

また、このように有効成分を表面に局在化させた場合には、有効成分担持側を皮膚面に向けてそのまま製剤を適用すると、有効成分の利用率によっては、製剤適用終了時に有効成分の粉末が肌残りする可能性があるため好ましくない。そのため有効成分粉末を皮膚面と反対側に位置させるか、もしくは、有効成分の粉末を覆う形で、有効成分の粉末を保定するための液透過性を有する薬物保護層４を設けることが好ましい。

上記の液透過性を有する薬物保護層４の具体例としては、セルロース、酢酸セルロース、ニトロセルロース、または有孔プラスチックフィルム製のフィルムを例示でき、中でもセルロース繊維からなる平板、セルロース混合エステル（酢酸セルロース、ニトロセルロース）製メンブランフィルター、微多孔質プラスチックフィルムが好ましく、特に微多孔質プラスチックフィルムが好ましい。

更に本発明の経皮吸収製剤は、医薬組成物貯蔵ユニット２の皮膚適用面側に、使用時に剥離される剥離フィルム７を有することが好ましい。

以上説明した経皮吸収製剤は公知の種々の公知の手法により、製造可能であり、これに使用される粘着剤層５、粘着剤保持層６および剥離フィルム７は公知のものを使用できる。具体的な製法の一例として、予め製した医薬組成物貯蔵ユニット２上に、必要に応じて薬物保護層４を設け、さらに、皮膚適用面の反対側に、種々の薬物不透過層３、粘着剤層５、粘着剤保持層６を積層する方法を挙げることができる。特に、粘着剤層５および粘着剤保持層６は予め一体となっているものを用いるとより効率的に製することが出来る。

本発明により、過去に世界中で幾度となく試みられたにもかかわらず、これまで誰もがなしえなかった、モルヒネまたはその塩の徐放性経皮吸収製剤を提供することが可能となった。これは、痛み、特に癌性疼痛に苦しむ世界中の患者のＱＯＬを著しく向上させる画期的な製剤である。

本発明の、医薬組成物、医薬組成物ユニットあるいは経皮吸収製剤を適用した際に、どのような機序によって、モルヒネまたはその塩が経皮的に吸収され、またその放出が持続的なものとなるかは、現時点では必ずしも明確ではない。従って、以下は発明者らの推測に過ぎないが、概ね次の様な機序によるものであると考えられる。

（１）一般的な経皮吸収製剤と比較して、流動性を有する有効成分保持媒体（通常は液または半固体）が過剰に存在することにより、皮膚が強度の湿潤状態におかれ、皮膚のバリヤ機能が低下する。
（２）経皮吸収促進剤とともに、溶解型の有効成分が皮膚下の血管に浸透し、吸収される。
（３）溶解型の有効成分が減少することにより、これを補うように結晶型の有効成分が有効成分保持媒体中に溶解する。これにより徐放性が得られる。
（４）さらに空隙を有する坦体に医薬組成物を担持させた医薬組成物貯蔵ユニットの形とすることにより、有効成分保持媒体の流動が適度に妨げられ、より高い徐放性が実現される。
（５）加えて、医薬組成物貯蔵ユニットの背面に薬物不透過層を配置することにより、密封包帯法（ＯＤＴ；occlusive dressing technique）となり、一層経皮吸収性が向上する。

以下に実施例を示して、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約されるものではない。

実施例１
塩酸モルヒネ（三共株式会社製、日本薬局方塩酸モルヒネ、水分１４.４％）１０．０質量部、流動パラフィン６．３質量部、プロピレングリコール４０．７質量部、ポリエチレングリコール４００２０．３質量部、クロタミトン２．７質量部、オレイルアルコール５．６質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル１３．７質量部および乳酸０．７質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

次に、この経皮吸収医薬組成物約１．４ｇをパスツールピペットでとり、セルロース製ディスク（アドバンテック東洋社製液体培地用吸収パッド；型番Ｍ−０８５、直径約４７ｍｍ、厚さ約１ｍｍ）上に、全面に均一となるよう滴下して医薬組成物貯蔵ユニットを製した。

更に、この医薬組成物貯蔵ユニットの、経皮吸収医薬組成物が滴下された面に薬物保護層として、メンブランフィルター（日本ミリポア株式会社製、型番ＨＡＷＰ０４７００、孔径０．４５μｍ、直径４７ｍｍ、セルロース混合エステル［セルロースアセテート＋ニトロセルロース］製）を載せた。さらに経皮吸収医薬組成物が滴下された面と反対の面には、不透過層としてアクリル系粘着剤を塩化ビニール製フィルムに積層した粘着テープ（株式会社共和製型番ＡＫＨ−ＨＺＬ６０μ、フィルム厚６０μｍ、全厚約１００μｍ）を直径約７０ｍｍの円形にカットしたものを配置し、さらにその背面に、粘着剤層および粘着剤保持層として、ポリウレタンフィルム（株式会社共和製ミリオンエイドドレッシングテープ、型番ＭＡ−Ｅ１５０−Ａ、厚さ３０μｍ）を約１５ｃｍ×１５ｃｍにカットしたものを配置して経皮吸収製剤を得た。

本製剤は、適用時に得られた製剤２枚１組を一投与単位として用いるものであり、この一投与単位あたりの有効成分配合量（塩基換算）は２１３ｍｇであった。

実施例２
塩酸モルヒネ１０．０質量部、流動パラフィン６．３質量部、プロピレングリコール４０．７質量部、ポリエチレングリコール４００２０．３質量部、クロタミトン２．７質量部、オレイルアルコール５．６質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル１３．７質量部および乳酸０．７質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

次に、この経皮吸収医薬組成物約１．４ｇをパスツールピペットでとり、セルロース製ディスク（アドバンテック東洋社製液体培地用吸収パッド；型番Ｍ−０８５、直径約４７ｍｍ、厚さ約１ｍｍ）上に、全面に均一となるよう滴下して医薬組成物貯蔵ユニットＡを製した。さらに同様の手順で、同型の別の液体培地用吸収パッドに経皮吸収医薬組成物約１．３ｇを滴下して医薬組成物貯蔵ユニットＢを製した。その後、ユニットＡの非滴下面側にユニットＢの滴下面を合わせるように積層して医薬組成物貯蔵ユニットを得た。

更に、ユニットＡとユニットＢからなる医薬組成物貯蔵ユニットの、経皮吸収医薬組成物が滴下された面に薬物保護層として、メンブランフィルター（日本ミリポア株式会社製、型番ＨＡＷＰ０４７００、孔径０．４５μｍ、直径４７ｍｍ、セルロース混合エステル［セルロースアセテート＋ニトロセルロース］製）を載せ、さらに経皮吸収医薬組成物が滴下された面と反対の面に、不透過層としてアクリル系粘着剤を塩化ビニール製フィルムに積層した粘着テープ（株式会社共和製型番ＡＫＨ−ＨＺＬ６０μ、フィルム厚６０μｍ、全厚約１００μｍ）を直径約７０ｍｍの円形にカットしたものを配置し、さらにその背面に、粘着剤層および粘着剤保持層として、ポリウレタンフィルム（株式会社共和製ミリオンエイドドレッシングテープ、型番ＭＡ−Ｅ１５０−Ａ、厚さ３０μｍ）を約１５ｃｍ×１５ｃｍにカットしたものを配置して経皮吸収製剤を得た。

本製剤は、適用時に２枚１組を一投与単位として用いるものであり、この一投与単位あたりの有効成分配合量（塩基換算）は４１０ｍｇであった。

実施例３
塩酸モルヒネ２０．０質量部、プロピレングリコール２３．４質量部、ポリエチレングリコール４００１３．３質量部、オレイルアルコール２３．３質量部およびポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル２０．０質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

次に、この経皮吸収医薬組成物約１．４ｇをパスツールピペットでとり、連続気泡ポリエチレン製スポンジフォーム（イノアックコーポレーション社製、商品名：ＭＡＰＳ、型番：ＳＴ−１５、セル径約５５μｍ、空隙率約８５％、厚さ約１ｍｍ）を直径約４７ｍｍの円形に打ち抜いたものの上に、全面に均一となるよう滴下して医薬組成物貯蔵ユニットを製した。

更に、この医薬組成物貯蔵ユニットの、経皮吸収医薬組成物が滴下された面に、不透過層としてアクリル系粘着剤を塩化ビニール製フィルムに積層した粘着テープ（株式会社共和製型番ＡＫＨ−ＨＺＬ６０μ、フィルム厚６０μｍ、全厚約１００μｍ）を直径約７０ｍｍの円形にカットしたものを配置し、さらにその背面に、粘着剤層および粘着剤保持層として、ポリウレタンフィルム（株式会社共和製ミリオンエイドドレッシングテープ、型番ＭＡ−Ｅ１５０−Ａ、厚さ３０μｍ）を約１５ｃｍ×１５ｃｍにカットしたものを配置して経皮吸収製剤を得た。

本製剤は、適用時に１枚を一投与単位として用いるものであり、一投与単位あたりの有効成分配合量（塩基換算）は２１３ｍｇであった。

実施例４
塩酸モルヒネ２０．０質量部、プロピレングリコール２３．４質量部、ポリエチレングリコール４００１３．３質量部、オレイルアルコール２３．３質量部およびポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル２０．０質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

次に、この経皮吸収医薬組成物約１．４ｇをパスツールピペットでとり、連続気泡ポリエチレン製スポンジフォーム（イノアックコーポレーション社製、商品名：ＭＡＰＳ、型番：ＳＴ−１５、セル径約５５μｍ、空隙率約８５％、厚さ約１ｍｍ）を直径約４７ｍｍの円形に打ち抜いたものの上に、全面に均一となるよう滴下し、医薬組成物貯蔵ユニットを製した。

更に、この医薬組成物貯蔵ユニットの、経皮吸収医薬組成物が滴下された面に、不透過層としてアクリル系粘着剤を塩化ビニール製フィルムに積層した粘着テープ（株式会社共和製型番ＡＫＨ−ＨＺＬ６０μ、フィルム厚６０μｍ、全厚約１００μｍ）を直径約７０ｍｍの円形にカットしたものを配置し、さらにその背面に、粘着剤層および粘着剤保持層として、ポリウレタンフィルム（株式会社共和製ミリオンエイドドレッシングテープ、型番ＭＡ−Ｅ１５０−Ａ、厚さ３０μｍ）を約１５ｃｍ×１５ｃｍにカットしたものを配置した。

更に、経皮吸収医薬組成物が滴下された面の反対側に、ポリプロピレン製有孔フィルム（直径約７０ｍｍ、厚さ約６０μｍ、孔径約５００μｍ、開口率約９％）を配置して経皮吸収製剤を得た。

本製剤は、適用時に１枚を一投与単位として用いるものであり、一投与単位あたりのモルヒネ配合量（塩基換算）は２１３ｍｇであった。

実施例５
塩酸モルヒネ１０．０質量部、１，３−ブチレングリコール４０．０質量部、ポリエチレングリコール４００２５．０質量部、オレイルアルコール１０．０質量部およびポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル１５．０質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

次に、この経皮吸収医薬組成物を実施例１と同様に処理し、医薬組成物貯蔵ユニットを製した。

更に、この医薬組成物貯蔵ユニットの、経皮吸収医薬組成物が滴下された面に薬物保護層として、メンブランフィルター（日本ミリポア株式会社製、型番ＨＡＷＰ０４７００、孔径０．４５μｍ、直径４７ｍｍ、セルロース混合エステル［セルロースアセテート＋ニトロセルロース］製）を載せ、さらに経皮吸収医薬組成物が滴下された面と反対の面に、粘着剤層および粘着剤保持層として、ポリウレタンフィルム（株式会社共和製ミリオンエイドドレッシングテープ、型番ＭＡ−Ｅ１５０−Ａ、厚さ３０μｍ）を約１５ｃｍ×１５ｃｍにカットしたものを配置して経皮吸収製剤を得た。

本製剤は、適用時に２枚１組を一投与単位として用いるものであり、一投与単位あたりのモルヒネ配合量（塩基換算）は２１３ｍｇであった。

実施例６
塩酸モルヒネ１０．０質量部、シリコーンオイル（１０００ｃＳｔ）６６．８質量部、クロタミトン２．５質量部、オレイルアルコール６．０質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル１４．０質量部および乳酸０．７質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

更に、得られた医薬組成物貯蔵ユニットを実施例１と同様に操作し、経皮吸収製剤を得た。

実施例７
塩酸モルヒネ１０．０質量部、流動パラフィン５．０質量部、プロピレングリコール４０．０質量部、ポリエチレングリコール４００２０．０質量部およびオレイルアルコール２５．０質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

更に、得られた医薬組成物貯蔵ユニットを実施例１と同様に処理し、経皮吸収製剤を得た。

実施例８
塩酸モルヒネ１０．０質量部、流動パラフィン５．０質量部、プロピレングリコール４０．０質量部、ポリエチレングリコール４００２０．０質量部およびポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル２５．０質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

実施例９
塩酸モルヒネ１０．０質量部、流動パラフィン５．０質量部、プロピレングリコール４０．０質量部、ポリエチレングリコール４００２０．０質量部およびラウリン酸２５．０質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

実施例１０
塩酸モルヒネ１０．０質量部、流動パラフィン５．０質量部、プロピレングリコール４０．０質量部、ポリエチレングリコール４００２０．０質量部およびオレイン酸２５．０質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

実施例１１
塩酸モルヒネ１０．０質量部、オレイルアルコール１０．０質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル１５．０質量部、セラミド１１．０質量部、コレステロール１１．０質量部およびパルミチン酸イソプロピル４３．０質量部を約５０℃で加温混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、淡黄白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

実施例１２
塩酸モルヒネ１０．０質量部、ポリエチレングリコール４００４１．５質量部、オレイルアルコール１０．０質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル１５．０質量部、セラミド５．０質量部、コレステロール５．０質量部、パルミチン酸イソプロピル１０．２質量部およびパルミチン酸３．３質量部を約５０℃で加温混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、淡黄白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

実施例１３
塩酸モルヒネ９．７質量部、ポリエチレングリコール４００４０．２質量部、ポリビニルピロリドン３．２質量部、オレイルアルコール９．７質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル１４．５質量部、セラミド４．８質量部、コレステロール４．８質量部、パルミチン酸イソプロピル９．９質量部、パルミチン酸３．２質量部を約５０℃で加温混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、淡黄白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

本製剤は、適用時に２枚１組を一投与単位として用いるものであり、一投与単位あたりのモルヒネ配合量（塩基換算）は２０７ｍｇであった。

比較例１
塩酸モルヒネ１０．０質量部、エステルガム２６．５質量部、ポリ酢酸ビニル１７．５質量部、流動パラフィン２．０質量部、プロピレングリコール２０．０質量部、ポリエチレングリコール４００１０．０質量部、クロタミトン２．０質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル５．０質量部、モノオレイン酸ソルビタン２．０質量部およびカオリン５．０質量部を約５０℃で加温混合し、泥状の経皮吸収医薬組成物を得た。

これを不織布にポリエチレンテレフタレートフィルムをラミネートしたフィルムに塗膏し、さらに塗膏面にシリコーンコートした紙製の剥離フィルムを載せ、１辺５．５ｃｍの角型に打ち抜き経皮吸収製剤を得た。

本製剤は、適用時に２枚を一投与単位として用いた。その一投与単位あたりのモルヒネ配合量（塩基換算）は１５５ｍｇであった。

比較例２
塩酸モルヒネ１０．０質量部、エステルガム２４．０質量部、ポリ酢酸ビニル１５．０質量部、流動パラフィン２．０質量部、プロピレングリコール２０．０質量部、ポリエチレングリコール４００１０．０質量部、クロタミトン２．０質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル５．０質量部、モノオレイン酸ソルビタン２．０質量部およびステアリン酸マグネシウム１０．０質量部を約５０℃で加温混合し、泥状の経皮吸収医薬組成物を得た。

本製剤は、適用時に２枚を一投与単位として用いた。この一投与単位あたりのモルヒネ配合量（塩基換算）は７４ｍｇであった。

比較例３
塩酸モルヒネ１９．８質量部、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体４９．４質量部、エステルガム２４．８質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル５．０質量部および乳酸１．０質量部を約１６０℃で加熱混合し、半固形状の経皮吸収医薬組成物を得た。

これをポリエチレンテレフタレートフィルムに塗膏し、さらに塗膏面にシリコーンコートされたポリエチレンテレフタレート製の剥離フィルムを載せ、１辺２．８ｃｍの角型に打ち抜き経皮吸収製剤を得た。

本製剤は、適用時に１０枚を一投与単位として用いた。この一投与単位あたりのモルヒネ配合量（塩基換算）は２８９ｍｇであった。

比較例４
塩酸モルヒネ１０．０質量部、エステルガム２５．７質量部、ポリ酢酸ビニル３１．２質量部、流動パラフィン２．３質量部、プロピレングリコール１５．０質量部、ポリエチレングリコール４００７．５質量部、クロタミトン１．０質量部、オレイルアルコール２．０質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル５．０質量部および乳酸０．３質量部を約５０℃で加温混合し、泥状の経皮吸収医薬組成物を得た。

これをポリエチレンテレフタレート製フィルムに塗膏し、さらに塗膏面にシリコーンコートされたポリエチレンテレフタレート製の剥離フィルムを載せ、１辺５．５ｃｍの角型に打ち抜き経皮吸収製剤を得た。

本製剤は、適用時には２枚を一投与単位として用いた。一投与単位あたりのモルヒネ配合量（塩基換算）は１６６ｍｇであった。

比較例５
塩酸モルヒネ１０．０質量部、エステルガム２５．７質量部、ポリ酢酸ビニル３１．２質量部、流動パラフィン２．３質量部、プロピレングリコール１５．０質量部、ポリエチレングリコール４００７．５質量部、クロタミトン１．０質量部、オレイルアルコール２．０質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル５．０質量部および乳酸０．３質量部を約５０℃で加温混合し、泥状の経皮吸収医薬組成物を得た。

本製剤は、適用時に２枚を一投与単位として用いた。この一投与単位あたりのモルヒネ配合量（塩基換算）は１２６ｍｇであった。

比較例６
塩酸モルヒネ１０．０質量部、流動パラフィン８．４質量部、プロピレングリコール５４．４質量部、ポリエチレングリコール４００２７．２質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

本製剤は、適用時に２枚１組を一投与単位として用いた。この一投与単位あたりのモルヒネ配合量（塩基換算）は２１３ｍｇであった。

比較例７
塩酸モルヒネ１０．０質量部、グリセリン６６．８質量部、クロタミトン２．５質量部、オレイルアルコール６．０質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル１４．０質量部、乳酸０．７質量部を混合し、無色澄明の経皮吸収医薬組成物を得た。

比較例８
塩酸モルヒネ１０．０質量部、流動パラフィン２．８質量部、プロピレングリコール１８．０質量部、ポリエチレングリコール４００９．０質量部、クロタミトン１．３質量部、オレイルアルコール２．５質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル６．１質量部、乳酸０．３質量部および水５０．０質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

本製剤は、適用時には２枚１組を一投与単位として用いた。この一投与単位あたりのモルヒネ配合量（塩基換算）は２１３ｍｇであった。

比較例９
塩酸モルヒネ２０．０質量部、流動パラフィン５．６質量部、プロピレングリコール３６．２質量部、ポリエチレングリコール４００１８．０質量部、クロタミトン２．５質量部、オレイルアルコール５．０質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル１２．１質量部および乳酸０．６質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

次に、この経皮吸収医薬組成物２．８ｇをパスツールピペットでとり、エチレン酢酸ビニルコポリマー製フィルム（厚さ４０μｍ、酢酸ビニル含量約１０％）で作成した６ｃｍ角の正方形の袋に入れ、空気をごくわずかに残してヒートシールして封をし、リザーバー型製剤を得た。

本製剤は、適用時に１枚を一投与単位として用いた。この一投与単位あたりのモルヒネ配合量（塩基換算）は４２６ｍｇであった。

比較例１０
塩酸モルヒネ１１．９質量部、流動パラフィン３．３質量部、プロピレングリコール２１．６質量部、ポリエチレングリコール４００１０．７質量部、クロタミトン１．５質量部、オレイルアルコール３．０質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル７．２質量部、乳酸０．４質量部およびエタノール４０．４質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

次に、この経皮吸収医薬組成物４．７ｇをパスツールピペットでとり、エチレン酢酸ビニルコポリマー製フィルム（厚さ４０μｍ、酢酸ビニル含量約１０％）で作成した６ｃｍ角の正方形の袋に入れ、空気をごくわずかに残してヒートシールして封をした。

さらにこの片面に、不透過層としてアクリル系粘着剤を塩化ビニール製フィルムに積層した粘着テープ（株式会社共和製型番ＡＫＨ−ＨＺＬ６０μ、フィルム厚６０μｍ、全厚約１００μｍ）を約１０ｃｍ×１０ｃｍにカットしたものを配置してリザーバー型製剤を得た。

参考例１
塩酸モルヒネ１０．０質量部、流動パラフィン５．９質量部、プロピレングリコール３８．５質量部、ポリエチレングリコール４００１９．２質量部、クロタミトン２．５質量部、オレイルアルコール５．３質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル１３．０質量部、乳酸０．６質量部および水５．０質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

次に、実施例１と同様に操作し、医薬組成物貯蔵ユニットを製し、これをそのまま経皮吸収製剤として試験に供した。

本製剤は、適用時に２枚１組を一投与単位として用いた。その一投与単位あたりのモルヒネ配合量（塩基換算）は２１３ｍｇであった。

参考例２
塩酸モルヒネ１０．０質量部、流動パラフィン５．６質量部、プロピレングリコール３６．０質量部、ポリエチレングリコール４００１８．１質量部、クロタミトン２．５質量部、オレイルアルコール５．０質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル１２．２質量部、乳酸０．６質量部および水１０．０質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

参考例３
塩酸モルヒネ１０．０質量部、流動パラフィン４．９質量部、プロピレングリコール３１．７質量部、ポリエチレングリコール４００１５．８質量部、クロタミトン２．２質量部、オレイルアルコール４．３質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル１０．６質量部、乳酸０．５質量部および水２０．０質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

参考例４
塩酸モルヒネ１０．０質量部、流動パラフィン４．２質量部、プロピレングリコール２７．１質量部、ポリエチレングリコール４００１３．６質量部、クロタミトン１．８質量部、オレイルアルコール３．７質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル９．１質量部、乳酸０．５質量部および水３０．０質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

参考例５
塩酸モルヒネ１０．０質量部、流動パラフィン１１．５質量部、ポリエチレングリコール４００３７．１質量部、クロタミトン５．０質量部、オレイルアルコール１０．２質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル２５．０質量部および乳酸１．２質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

本製剤は、適用時に２枚１組を一投与単位として用いた。一投与単位あたりのモルヒネ配合量（塩基換算）は２１３ｍｇであった。

参考例６
塩酸モルヒネ１０．０質量部、流動パラフィン８．２質量部、プロピレングリコール５２．５質量部、クロタミトン３．６質量部、オレイルアルコール７．２質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル１７．６質量部、乳酸０．９質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

参考例７
塩酸モルヒネ１０．０質量部、プロピレングリコール４３．７質量部、ポリエチレングリコール４００２１．８質量部、クロタミトン３．０質量部、オレイルアルコール６．０質量部、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル１４．８質量部および乳酸０．７質量部を混合した後、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散し、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

試験例１
有効成分利用性試験：
実験動物としてウサギを用い、以下の手順に従い、上述の実施例、参考例、比較例で得られた製剤について、製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度を経時的に測定した。また、この試験に使用した後の製剤について、残存有効成分量を測定し、有効成分残存量を測定した。これらの試験について、実施例の製剤の結果を表１に、比較例の製剤の結果を表２に、参考例の製剤の結果を表３にそれぞれ示す。

（実験動物処置）
体重２．０ｋｇ前後の日本白色種ウサギの雄を、非絶食下で実験に使用した。動物の例数は各群１〜３匹とした。ウサギは原則として実験期間を通じて固形飼料および水を自由に摂取させた。経皮吸収製剤を貼付する当日に、ウサギの背中の毛をバリカンで刈った。その際、バリカンでは皮膚を傷つけないように注意し、約０．１〜０．５ｍｍの毛を刈り残した。

その後、経皮吸収製剤をウサギの背中に各表に記載した有効経皮吸収面積となる枚数貼付し、その上から不織布粘着性包帯（メッシュポアテープ、ニチバン株式会社、型番Ｎｏ．５０Ｆ、幅５．０ｃｍ×長さ約５０ｃｍ）で幅約１５ｃｍにわたり、ウサギの胴を１ないし２周させて固定した。貼付時間は、各検体毎に、２４時間、４８時間、もしくは７２時間とした。貼付後は、耳静脈より、経時的に採血を行った。

（採血および血液処理）
経皮吸収製剤貼付直前（０時間）、貼付後２４、４８、および７２時間目（ただし、最大で経皮吸収製剤の貼付時間まで）にウサギの耳静脈から約４ｍＬ採血し、あらかじめヘパリン４０Ｕ／４０μＬ（生理食塩水）を加えたチューブに入れ、採血管に移し、氷冷した。その後、３０００ｒｐｍ、２０分間遠心分離し血漿を得、必要に応じて有効成分濃度測定時まで−２０℃で凍結保存した。

（血漿中有効成分濃度測定）
血漿２ｍＬに０．１Ｍホウ酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ９．５）を２ｍＬ加え、ミキサーで混合した。次に、酢酸エチル／アセトン（３：１（ｖ／ｖ））を１０ｍＬ加え、振とう機で室温下、１０分間振とうした。その後、２０℃で３０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清の有機層を採取した。さらに残渣に、酢酸エチル／アセトン（３：１（ｖ／ｖ））を１０ｍＬ加え、振とう機で室温下、１０分間振とうし、２０℃で３０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離後の上清を採取し、上清を合わせた。得られた上清をエバポレーターで濃縮後、０．４ｍＬの蒸留水で溶解し、４℃で１４，８００ｒｐｍ、１０分間遠心分離した上清を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、血漿中有効成分濃度を測定した。
高速液体クロマトグラフィーの測定条件は下のとおりである。

検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に、粒径５μｍの含フッ素化シリコンで化学修飾した液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：水／アセトニトリル（６５：３５）に、ドデシル硫酸ナトリウム０．５ｗ／ｖ％、酢酸０．４ｖ／ｖ％を添加したもの
流量：有効成分の保持時間が約２０分になるように調整した。

（有効成分残存率測定）
試験例１で、ウサギに貼付した後の経皮吸収製剤を回収し、医薬組成物が付着していない部分を切り取り、もしくは取り除き、これを試験検体とした。次に、この試験検体に、メタノール／ヘキサン（１：１（ｖ／ｖ））３０ｍＬを加え、振とう機で室温下、１０分間振とうした。その後、水１５ｍLを加え、振とう機で室温下、１０分間振とうした後、２０℃で３０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、ヘキサンを取り除いた後、下清を採取した。さらに残渣に、メタノール／ヘキサン（１：１（ｖ／ｖ））２０ｍＬを加え、振とう機で室温下、１０分間振とうし、水１０ｍLを加え、振とう機で室温下、１０分間振とうした後、２０℃で３０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離後の下清を採取し、下清を合わせた。

得られた下清をエバポレーターで濃縮後、１００ｍＬの蒸留水で溶解し、０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した。ろ液を希釈後、高速液体クロマトグラフィーにより測定し、試験検体中の有効成分濃度を測定した。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は前記と同一である。

なお、試験結果はウサギに未貼付のものを対照とし、この有効成分残存量を１００％として補正し、残存率を算出した。また、得られた残存率および各製剤の一投与単位の有効成分量から、経皮吸収製剤中の有効成分利用可能量を算出した。この試験について、実施例の製剤の結果を表１に、比較例の製剤の結果を表２にそれぞれ示す。

（結果）
製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度を経時的に測定した結果およびこの試験に使用した後の製剤の有効成分残存量を測定した結果について、実施例のものを表１に、比較例のものを表２に、参考例のものを表３にそれぞれ示す。

上記の結果から、比較例１〜５のように、基剤が保形性を有するもの、すなわち有効成分保持媒体が流動性を有さないものについては、有効成分の血漿中濃度が不十分であった。

また、比較例６のように、経皮吸収促進剤を全て除いたものについては、少なくとも２４時間の時点において、全く有効成分の経皮吸収が認められなかった。

さらに、比較例７のように、有効成分が完全溶解したものについては、有効成分の血漿中濃度が不十分であった。

加えて、比較例９のように、医薬組成物を、エチレン酢酸ビニルコポリマー製フィルムに封入し、リザーバー型製剤としたものも、有効成分の血漿中濃度が不十分であった。

他方、実施例１〜１３のように、ヒト皮膚表面温度付近の温度において流動性を有する有効成分保持媒体中に、有効成分を飽和溶解度以上の配合量で配合し、該有効成分の少なくとも一部を結晶型で保持させた経皮吸収医薬組成物を空隙を有する坦体に担持させたものについては、いずれも、十分な有効成分血漿中濃度が得られた。特に、実施例２、４、５、６、８、１０〜１３の製剤は、貼付後７２時間の時点でも高い有効成分血漿中濃度が得られた。

また、水の含有量が５〜５０％であるもの（比較例８および参考例１〜４）から、水分の配合量が増すと、有効成分の経皮吸収性が低下する傾向が認められた。（図２）。

試験例２
有効成分溶解率測定試験
以下の手順に従い、少なくとも有効成分の一部が経皮吸収医薬組成物内に結晶型で存在していることが目視にて確認されたものについて、含有されるモルヒネのうち溶解しているものの割合を測定した。すなわち、結晶の存在が確認された医薬組成物を均一に混合し、その一定量を量り取り、遠心型ろ過装置（ＵＬＴＲＡＦＲＥＥ−ＭＣ、アミコン社、型番ＵＦＣ３０ＨＶ００、０．４５μｍフィルターユニット）に載せ、２０℃下、１２，０００Ｇで５分間遠心ろ過を行った。その後、ろ液の一部を取り、有効成分の良溶媒（有効成分が塩酸モルヒネの場合には精製水）で希釈後、高速液体クロマトグラフィーにより、ろ液中の有効成分量を測定した。また、この値、有効成分保持媒体量、および有効成分配合量から、有効成分溶解率を算出した。この結果を表４に示す。なお、高速液体クロマトグラフィーでの測定条件は、試験例１と同じである。

（結果）

この結果から、有効成分溶解率が高い処方は、経皮吸収性が低い傾向が認められた。

実施例１４
表５に示した製剤ＡないしＣの比率で各成分を混合し、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散して、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

次に、これらの経皮吸収医薬組成物約０．３ｇずつをパスツールピペットでとり、連続気泡ポリエチレン製スポンジフォーム（イノアックコーポレーション社製、商品名：ＭＡＰＳ、型番：ＳＴ−１５、セル径約５５μｍ、空隙率約８５％、厚さ約１ｍｍ）を１辺約２２ｍｍの正方形になるようにアルミ蒸着フィルム（三菱樹脂株式会社製、ＰＥ１２μｍ／ＰＥＴ１５μｍ／Ａｌ９μｍ／ＰＥ３０μｍ）にヒートシールにより溶融固定後、全面に均一となるよう滴下して医薬組成物貯蔵ユニットおよび不透過層が一体となったものを製した。

更に、上記の医薬組成物貯蔵ユニットおよび不透過層が一体となったものの不透過層側に、粘着剤層および粘着剤保持層として、ポリウレタンフィルム（株式会社共和製ミリオンエイドドレッシングテープ、型番ＭＡ−Ｅ１５０−Ａ、厚さ３０μｍ）を約１０ｃｍ×１０ｃｍにカットしたものを配置して経皮吸収製剤を得た。

本製剤は、適用時に１枚を一投与単位として用いるものであり、一投与単位あたりの有効成分配合量（塩基換算）は４５．６ｍｇであった。

試験例３
有効成分利用性試験＜ヘアレスラット＞：
実験動物としてヘアレスラットを用い、以下の手順に従い、実施例１４で得られた製剤について、製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度を経時的に測定した。

（実験動物処置）
体重２００ｇ前後のヘアレスラットの雄を、非絶食下で実験に使用した。動物の例数は各群３匹とした。ヘアレスラットは原則として実験期間を通じて固形飼料および水を自由に摂取させた。経皮吸収製剤を貼付する当日に、ラットの腹部を水を含ませた不織布で拭き、乾燥してから実験に供した。

その後、経皮吸収製剤をヘアレスラットの腹中に１枚貼付し、その上から不織布粘着性包帯（メッシュポアテープ、ニチバン株式会社、型番Ｎｏ．５０Ｆ、幅５．０ｃｍ×長さ約２０ｃｍ）で幅約１５ｃｍにわたり、ヘアレスラットの胴を１ないし２周させて固定した。貼付時間は、各検体毎に、２４時間、４８時間時間とした。貼付後は、頸静脈より、経時的に採血を行った。

（採血および血液処理）
経皮吸収製剤貼付直前（０時間）、貼付後２４、４８時間目にヘアレスラットの頚静脈から約２ｍＬ採血し、あらかじめヘパリン４０Ｕ／４０μＬ（生理食塩水）を加えたチューブに入れ、採血管に移し、氷冷した。その後、３０００ｒｐｍ、２０分間遠心分離し血漿を得、必要に応じて有効成分濃度測定時まで−２０℃で凍結保存した。

（血漿中有効成分濃度測定）
血漿１ｍＬに０．５Ｍアンモニア緩衝液（ｐＨ９．３）を３ｍＬと０．１Ｍペンタンスルホン酸緩衝液０．２ｍＬを加え、ミキサーで混合した。次に、これをメタノール２ｍＬ、０．５Ｍアンモニア緩衝液（ｐＨ９．３）２ｍＬでコンデショニングを施した固相抽出カートリッジ（Varian Inc製、Bond Elut C18）に添加し、このカートリッジに、５ｍＭアンモニア緩衝液（ｐＨ９．３）１０ｍＬおよび蒸留水０．５ｍＬを順次加えて洗浄した。減圧下でカートリッジを乾燥させた後、メタノール３ｍＬで溶出しエバポレーターで濃縮後、０．４ｍＬの蒸留水で溶解し、メンブランフィルター（ミリポア製、商品名：ＭｉｌｌｅｘＬＨ、ポアサイズ：０．４５μｍ）で処理した濾液を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、血漿中有効成分濃度を測定した。
高速液体クロマトグラフィーの血漿中薬物濃度の測定条件は下のとおりである。

検出器：電気化学検出機（電圧：０．６Ｖ、感度０．１）
カラム：内径３．０ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に、粒径５μｍの含フッ素化シリコンで化学修飾した液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相：５０ｍＭ酢酸アンモニウム溶液／アセトニトリル（９：１）
流量：有効成分の保持時間が約２０分になるように調整した。

（結果）
製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度測定結果を表５に示す。

実施例１５
表５に示した製剤Ｂの比率で各成分を混合し、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散して、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

次に、この経皮吸収医薬組成物約３．０ｇをパスツールピペットでとり、連続気泡ポリエチレン製スポンジフォーム（イノアックコーポレーション社製、商品名：ＭＡＰＳ、型番：ＳＴ−１５、セル径約５５μｍ、空隙率約８５％、厚さ約１ｍｍ）を１辺約５５ｍｍの正方形になるようにアルミ蒸着フィルム（三菱樹脂株式会社製、ＰＥ１２μｍ／ＰＥＴ１５μｍ／Ａｌ９μｍ／ＰＥ３０μｍ）にヒートシールにより溶融固定後、全面に均一となるよう滴下して医薬組成物貯蔵ユニットおよび不透過層が一体となったものを製した。

本製剤は、適用時に１枚を一投与単位として用いるものであり、一投与単位あたりの有効成分配合量（塩基換算）は４５５．５ｍｇであった。

試験例４
有効成分利用性試験＜ミニブタ＞：
実験動物としてミニブタを用い、以下の手順に従い、上述の実施例で得られた製剤について、製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度を経時的に測定した。

（実験動物処置）
体重２３ｋｇ前後のミニブタ（ＮＩＢＳ）の雄を、非絶食下で実験に使用した。動物の例数は４匹とした。ミニブタは原則として実験期間を通じて固形飼料および水を自由に摂取させた。経皮吸収製剤を貼付する前日に、ミニブタの背部をバリカンで刈った。その際、バリカンでは皮膚を傷つけないように注意した。実験当日、貼付部位を薬用石鹸で洗浄し、乾燥させてから実験に供した。

その後、経皮吸収製剤をミニブタの背中に１枚貼付し、その上から不織布粘着性包帯（メッシュポアテープ、ニチバン株式会社、型番Ｎｏ．５０Ｆ、幅５．０ｃｍ×長さ約３０ｃｍ）で幅約１５ｃｍにわたり、ミニブタの胴を１ないし２周させて固定した。貼付時間は、２４時間以上とした。貼付後は、経時的に採血を行った。

（採血および血液処理）
経皮吸収製剤貼付直前（０時間）、貼付後８、２４時間目にミニブタの頚大静脈洞から約６ｍＬ採血し、あらかじめヘパリン４０Ｕ／４０μＬ（生理食塩水）を加えたチューブに入れ、採血管に移し、氷冷した。その後、３０００ｒｐｍ、２０分間遠心分離し血漿を得、必要に応じて有効成分濃度測定時まで−２０℃で凍結保存した。

（血漿中有効成分濃度測定）
ヘアレスラットの有効成分利用性試験と同様の手順で処理した濾液を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、血漿中有効成分濃度を測定した。
高速液体クロマトグラフィーの血漿中薬物濃度の測定条件についてもヘアレスラットの有効成分利用性試験と同様である。

試験例５
ヒト皮膚刺激性試験：
実施例１４と同様の方法で調製した医薬組成物貯蔵ユニット(ただし、モルヒネ塩酸塩を含有せず、不透過層は用いない)を健康な成人男性３名の上腕または下腕部内側の皮膚上に配置し、その上からポリウレタンフィルム（株式会社共和製ミリオンエイドドレッシングテープ、型番ＭＡ−Ｅ１５０−Ａ、厚さ３０μｍ）を約１０ｃｍ×１０ｃｍにカットしたものを貼付して固定し、そのまま４８時間、日常生活を行った。貼付後４８時間経過した後、医薬組成物貯蔵ユニットを配置した箇所の皮膚状態を観察し、また、貼付中の被験者の皮膚感覚について調査を行った。その試験結果を表５に示す。

以上の結果から、製剤ＡないしＣのいずれもが、複数の動物種において、良好な経皮吸収性を示し、その効果はプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、およびグリセリンの濃度と密接に関連することが分かった。さらに、製剤ＢとＣの比較から、上記成分の濃度を一定以上高めても経皮吸収性が上昇する効果は頭打ちとなり、皮膚刺激性のみが強まることが分かった。

実施例１６
表６に示した比率で各成分を混合し、超音波槽中で約１分間撹拌して塩酸モルヒネを均一分散して、白色懸濁状液体の経皮吸収医薬組成物を得た。

次に、この経皮吸収医薬組成物約３．０ｇをパスツールピペットでとり、連続気泡ポリエチレン製スポンジフォーム（イノアックコーポレーション社製、商品名：ＭＡＰＳ、型番：ＳＴ−１５、セル径約５５μｍ、空隙率約８５％、厚さ約１ｍｍ）を１辺約５．５ｍｍの正方形になるようにアルミ蒸着フィルム（三菱樹脂株式会社製、ＰＥ１２μｍ／ＰＥＴ１５μｍ／Ａｌ９μｍ／ＰＥ３０μｍ）にヒートシールにより溶融固定後、全面に均一となるよう滴下して医薬組成物貯蔵ユニットおよび不透過層が一体となったものを製した。

本製剤は、適用時に２枚を一投与単位として用いるものであり、一投与単位あたりの有効成分配合量（塩基換算）は９１１．０ｍｇであった。

試験例６
有効成分利用性試験＜ミニブタ＞：
実験動物としてミニブタを用い、以下の手順に従い、上述の実施例で得られた製剤について、製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度を経時的に測定した。

（実験動物処置）
体重２３ｋｇ前後のミニブタ（ＮＩＢＳ）の雄を、非絶食下で実験に使用した。動物の例数は１匹とした。ミニブタは原則として実験期間を通じて固形飼料および水を自由に摂取させた。経皮吸収製剤を貼付する前日に、ミニブタの背部をバリカンで刈った。その際、バリカンでは皮膚を傷つけないように注意した。実験当日、貼付部位を薬用石鹸で洗浄し、乾燥させてから実験に供した。

その後、経皮吸収製剤をミニブタの背中に２枚貼付し、その上から不織布粘着性包帯（メッシュポアテープ、ニチバン株式会社、型番Ｎｏ．５０Ｆ、幅５．０ｃｍ×長さ約３０ｃｍ）で幅約１５ｃｍにわたり、ミニブタの胴を１ないし２周させて固定した。貼付時間は、４８時間とした。貼付後は、経時的に採血を行った。

（採血および血液処理）
経皮吸収製剤貼付直前（０時間）、貼付後２４、４８時間目にミニブタの頚大静脈洞から約６ｍＬ採血し、あらかじめヘパリン４０Ｕ／４０μＬ（生理食塩水）を加えたチューブに入れ、採血管に移し、氷冷した。その後、３０００ｒｐｍ、２０分間遠心分離し血漿を得、必要に応じて有効成分濃度測定時まで−２０℃で凍結保存した。

（血漿中有効成分濃度測定）
試験例４と同様の手順で血漿中有効成分濃度を測定した。高速液体クロマトグラフィーの血漿中薬物濃度の測定条件についても試験例４と同様である。

（結果）
製剤貼付後の血漿中の有効成分濃度測定結果を表６に示す。

以上の結果から、表６に示す処方においても、持続的に良好な吸収が認められることがわかる。

本発明により、過去に世界中で幾度となく試みられたにもかかわらず、これまで誰もがなしえなかった、モルヒネまたはその塩の徐放性経皮吸収製剤を提供することが可能となった。そしてこれは、痛み、特に癌性疼痛に苦しむ世界中の患者のＱＯＬを著しく向上させる画期的な製剤であり、臨床医療の場において広く利用可能なものである。

本発明の一実施態様である経皮吸収製剤を模式的に示した図面である。製剤中に含まれる水の量と、貼付２４時間後の血漿中のモルヒネ濃度の関係を示す図面である。

符号の説明

１……経皮吸収製剤
２……医薬組成物貯蔵ユニット
３……不透過層
４……薬剤保護層
５……粘着剤層
６……粘着剤保持層
７……剥離フィルム

Claims

モルヒネまたはその塩から選択される有効成分を、ヒト皮膚表面温度付近の温度において流動性を有する有効成分保持媒体中に、飽和溶解度以上の配合量で配合し、かつ該有効成分の少なくとも一部を結晶型で保持した経皮吸収医薬組成物であり、
前記経皮吸収医薬組成物を製剤化し、これをバリカンで毛刈り処理を行った白色家兎の無傷の背中の皮膚に７２時間適用した際の製剤一投与単位あたりの該有効成分の利用可能量が、モルヒネ塩基換算で１０ｍｇ〜４００ｍｇであり、
かつ、上記条件において、製剤適用後２４時間の時点および４８時間の時点での、該有効成分の血漿中濃度が少なくともモルヒネ塩基換算で４０ｎｇ／ｍＬである経皮吸収医薬組成物であって、
前記有効成分保持媒体が、流動パラフィン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリコーンオイル、セラミド、コレステロール、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、クロタミトン、乳酸および水から選択される１種または２種以上の媒体であり、
前記経皮吸収医薬組成物中の水分含有率が、５０質量％未満であり、
前記有効成分保持媒体中に、更にラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、クロタミトンおよび乳酸よりなる群から選択される１種または２種以上の経皮吸収促進剤を含有し、
前記経皮吸収医薬組成物は、空隙を有する坦体に担持させた医薬組成物貯蔵ユニットとして使用されるものであることを特徴とする経皮吸収医薬組成物。
モルヒネまたはその塩から選択される有効成分が、モルヒネの塩であることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収医薬組成物。
モルヒネの塩が、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、モルヒネグルコン酸塩、モルヒネ酒石酸塩、モルヒネ乳酸塩、モルヒネメタンスルホン酸塩およびモルヒネリン酸塩よりなる群から選択される１種または２種以上の混合物である請求項１または２に記載の経皮吸収医薬組成物。
モルヒネまたはその塩から選択される有効成分の、少なくとも３０質量％が結晶型にて保持された請求項１〜３のいずれかの項に記載の経皮吸収医薬組成物。
次の成分（Ａ）ないし（Ｃ）
（Ａ）モルヒネまたはその塩、
（Ｂ）流動パラフィン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、シリコーンオイル、セラミド、コレステロール、パルミチン酸イソプロピルから選択される１種または２種以上
（Ｃ）ラウリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、クロタミトン、乳酸から選択される１種または２種以上
を含有する経皮吸収医薬組成物であって
前記経皮吸収医薬組成物は、成分（Ａ）をヒト皮膚表面温度付近の温度において流動性を有する有効成分保持媒体中に、飽和溶解度以上の配合量で配合し、かつ該有効成分の少なくとも一部を結晶型で保持した組成物であり
前記経皮吸収医薬組成物中の水分含有率が、５０質量％未満であり、
前記経皮吸収医薬組成物は、空隙を有する坦体に担持させた医薬組成物貯蔵ユニットとして使用されるものであることを特徴とする経皮吸収医薬組成物。
成分（Ｂ）がプロピレングリコールおよび／または１，３−ブチレングリコールであり、成分（Ｃ）がポリオキシエチレンラウリルエーテルである請求項５に記載の経皮吸収医薬組成物。
成分（Ｂ）の配合量が１０〜２０質量％であり、かつ、成分（Ｃ）の配合量が５〜１０質量％である請求項６に記載の経皮吸収医薬組成物。
さらにグリセリンおよび／水を含有する、請求項６または７に記載の経皮吸収医薬組成物。
成分（Ｂ）がプロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールであり、成分（Ｃ）がオレイルアルコールおよび／またはポリオキシエチレンラウリルエーテルである請求項５に記載の経皮吸収医薬組成物。
成分（Ｂ）の配合量が５０〜６０質量％であり、かつ、成分（Ｃ）の配合量が２０〜３０質量％である請求項９に記載の経皮吸収医薬組成物。
請求項１〜１０の何れかの項記載の経皮吸収医薬組成物を、空隙を有する坦体に担持させて医薬組成物貯蔵ユニットとし、この医薬組成物貯蔵ユニットの皮膚適用面の反対側に、有効成分および有効成分保持媒体を実質的に透過しない不透過層、粘着剤層、粘着剤保持層を、順に積層してなる経皮吸収製剤。
更に、医薬組成物貯蔵ユニットの皮膚適用面側に液透過性を有する薬物保護層を設けた請求項１１に記載の経皮吸収製剤。
液透過性を有する薬物保護層が、有孔プラスチックフィルムである請求項１２に記載の経皮吸収製剤。
液透過性を有する薬物保護層が、セルロース、酢酸セルロース、ニトロセルロースから選択される１種または２種以上の素材で形成されたものである請求項１２または１３に記載の経皮吸収製剤。
更に医薬組成物貯蔵ユニットの皮膚適用面側に、使用時に剥離される剥離フィルムを有する請求項１１〜１４のいずれかの項に記載の経皮吸収製剤。