PL196086B1

PL196086B1 - Zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania przezskórnego systemu dostarczania do leczenia bólu

Info

Publication number: PL196086B1
Application number: PL335306A
Authority: PL
Inventors: Robert F. Reder; Paul D. Goldenheim; Robert F. Kaiko
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1997-02-24
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2007-12-31
Also published as: DE69835584D1; US20170056393A1; EP1731152A3; EP1570823A2; EP1731152A2; PT2305194E; PT1731152E; CZ299414B6; US20030198675A1; NO20151450A1; HUP1200599A2; PT964677E; NO20111441L; ES2271988T3; NO340067B1; EP1731152B1; EP2301493A1; DK1570823T3; WO1998036728A3; US6231886B1

Abstract

1. Zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania przezskórnego systemu dostarczania do lecze- nia bólu u ludzi przez okres dawkowania 7 dni, odpowiedniego do podawania buprenorfiny przez skóre u ludzi przez nalozenie przezskórnego systemu dostarczania na skóre pacjenta, w którym to okresie dawkowania uzyskuje sie nastepujace wartosci stezenia buprenorfiny w osoczu: srednie stezenie w osoczu od 0,3 do 113 pg/ml 6 godzin po rozpoczeciu okresu dawkowania, srednie stezenie w osoczu od 3 do 296 pg/ml 12 godzin po rozpoczeciu okresu dawkowania, srednie stezenie w osoczu od 7 do 644 pg/ml 24 godzin po rozpoczeciu okresu dawkowania, srednie stezenie w osoczu od 13 do 753 pg/ml 36 godzin po rozpoczeciu okresu dawkowania, srednie stezenie w osoczu od 16 do 984 pg/ml 48 godzin po rozpoczeciu okresu dawkowania, srednie stezenie w osoczu od 20 do 984 pg/ml 60 godzin po rozpoczeciu okresu dawkowania, srednie stezenie w osoczu od 20 do 1052 pg/ml 72 godzin po rozpoczeciu okresu dawkowania, srednie stezenie w osoczu od 23 do 1052 pg/ml 96 godzin po rozpoczeciu okresu dawkowania, srednie stezenie w osoczu od 23 do 1052 pg/ml 120 godzin po rozpoczeciu okresu dawkowania, srednie stezenie w osoczu od 22 do 970 pg/ml 144 godzin po rozpoczeciu okresu dawkowania, oraz srednie stezenie w osoczu od 19 do 841 pg/ml 168 godzin po rozpoczeciu okresu dawkowania. PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)196086 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 335306 ⁽¹³⁾ (22) Data zgłoszenia: 24.02.1998 ^{(51) Int.Cl.}

A61K 9/70 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 31/485 (2006.01)

24.02.1998, PCT/US98/03584 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

27.08.1998, WO98/36728 PCT Gazette nr 34/98

Zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania przezskórnego systemu dostarczania do leczenia bólu (30) Pierwszeństwo:

24.02.1997,US,60/038,919

29.09.1997,US,08/939,068 (43) Zgłoszenie ogłoszono:

10.04.2000 BUP 08/00 (73) Uprawniony z patentu:

EURO-CELTIQUE, S.A.,Luxembourg,LU (72) Twórca(y) wynalazku:

Robert F. Reder,Greenwich,US Paul D. Goldenheim,Wilton,US Robert F. Kaiko,Weston,US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

31.12.2007 WUP 12/07 (74) Pełnomocnik:

Jan Wierzchoń,

JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY, Biuro Patentów i Znaków Towarowych ⁽⁵⁷⁾ 1. Zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania przezskórnego systemu dostarczania do leczenia bólu u ludzi przez okres dawkowania 7 dni, odpowiedniego do podawania buprenorfiny przez skórę u ludzi przez nałożenie przezskórnego systemu dostarczania na skórę pacjenta, w którym to okresie dawkowania uzyskuje się następujące wartości stężenia buprenorfiny w osoczu:

średnie stężenie w osoczu od 0,3 do 113 pg/ml 6 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 3 do 296 pg/ml 12 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 7 do 644 pg/ml 24 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 13 do 753 pg/ml 36 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 16 do 984 pg/ml 48 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 20 do 984 pg/ml 60 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 20 do 1052 pg/ml 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 23 do 1052 pg/ml 96 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 23 do 1052 pg/ml 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 22 do 970 pg/ml 144 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, oraz średnie stężenie w osoczu od 19 do 841 pg/ml 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.

PL 196 086 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania przezskórnego systemu dostarczania do leczenia bólu, w szczególności, przezskórnego systemu dostarczania do leczenia bólu u ludzi, dla przedłużonego zwalczania bólu.

Wiadomo, że preparaty farmaceutyczne z przedłużonym wydzielaniem mają na celu zabezpieczenie dłuższego czasu skutku farmaceutycznego niż uzyskanego zwykle po podaniu preparatów tego samego leku z natychmiastowym wydzielaniem. Takie dłuższe okresy skuteczności leku mogą zapewnić wiele naturalnych korzyści terapeutycznych, których nie uzyskuje się za pomocą preparatów z natychmiastowym wydzielaniem. Korzyści przedłużonego znieczulenia uzyskane za pomocą doustnych preparatów przeciwbólowych z przedłużonym wydzielaniem są powszechnie uznane, a doustne opioidowe preparaty przeciwbólowe z przedłużonym wydzielaniem są dostępne w handlu.

Przedłużone znieczulenie jest szczególnie pożądane w przypadku pacjentów cierpiących od umiarkowanego do ostrego bólu, takich jak pacjenci z rakiem. Dostępne preparaty doustne zapewniają czas trwania skutku na przykład około dwanaście godzin (a czasami 24 godziny), tak że lek można podawać pacjentowi tylko jeden do trzech razy dziennie. Na przykład morfinę, którą uważa się za prototypowy opioidowy środek znieczulający, wprowadza się do doustnych kompozycji z regulowanym wydzielaniem, stosowanych dwa razy dziennie (na przykład tabletki MS Contin®, dostępne w handlu w firmie The Purdue Frederick Company).

Innym podejściem do przedłużonego doprowadzania terapeutycznie skutecznego środka są przeskórne środki do doprowadzania leku, takie jak plastry przezskórne. Plastry przezskórne zawierają na ogół terapeutycznie czynny środek (na przykład opioidowy środek przeciwbólowy), zbiorniczek albo osnowę zawierającą opioid albo inny składnik (składniki) czynny oraz klej, który umożliwia przyklejenie się do skóry środka przezskórnego, pozwalając na przechodzenie składnika czynnego od środka przez skórę pacjenta. Gdy środek czynny już raz przeniknął warstwę skóry, to lek wchłania się do strumienia krwi, w którym może on wywierać pożądany skutek farmakoterapeutyczny, taki jak znieczulenie.

Brano pod uwagę przezskórny środek do doprowadzania leku, w którym składnikiem czynnym jest opioidowy środek przeciwbólowy. Przykładowo, znieczulającą opioidową kompozycją przezskórną jest Duragesic® (dostępny w handlu produkt firmy Janssen Pharmaceutical, w którym składnikiem czynnym jest fentanyl). Plaster Duragesic® zapewnia odpowiednie znieczulenie przez 48 do 72 godzin (2 do 3 dni).

Badania in vitro dotyczące podawania przezskórnego fentanylu z różnych kompozycji matrycy klejącej, celem uzyskania stabilnego przepływu przez skórę, są ujawnione w publikacji S. Roy et al. „Controlled Transdermal Delivery of Fentanyl: Characterizations of Pressure-Sensitive Adhesives for Matrix patch Design.

Publikacja D. Friend et al. „Simple Alkyl Esters as Skin Permeation Enhancers ujawnia zastosowanie prostych estrów, a zwłaszcza octanu etylu, jako środków poprawiających przenikanie przez skórę, nadających się do dostarczania leku. Mierzono przenikanie leków, takich jak lewonorgestrel, estradiol, hydrokortyzon, 5-fluoroacyl oraz nifedypina, przez skórę szczura in vitro.

Publikacja D. Friend et al. „Transdermal Delivery of Levonorgestrel I: Alkanols as Permeation Enhancers In Vitro („Friend II) ujawnia działanie alkoholowych środków poprawiających przenikanie przez skórę dla podawanego przezskórnie lewonorgestrelu. Ustalony przepływ przezskórny lewonorgestrelu mierzono in vitro z wykorzystaniem różnych kompozycji fazy donorowej.

Burenorfina, częściowo syntetyczny opiat, także stanowi środek przeciwbólowy o przedłużonym działaniu. Burenorfina jest silnym, częściowo agonistycznym opioidowym środkiem przeciwbólowym o pożądanych właściwościach terapeutycznych, np. jest 50 do 100 razy silniejsza niż morfina, lecz ma o wiele bezpieczniejszy wskaźnik terapeutyczny (Wallenstein SL et al., Crossover Trials in Clinical Analgesic Assays: Studies of Buprenorphine and Morphine, Pharmacotherapy, F(5), 225-235, 1986). Częściowe właściwości agonistyczne buprenorfiny są ponadto użyteczne przy leczeniu uzależnienia opioidowego.

W opisie US 4,965,171 ujawniono środki do przezskórnego podawania leku, w których wykorzystuje się dwoisty środek poprawiający przepuszczanie, zawierający ester sacharozy i tłuszczu z orzecha kokosowego (sucrose cocoate) oraz laurynianu metylu. W opisie tym podano, że dla poprawienia przenikania buprenorfiny przez skórę (na skutek słabej dostępności buprenorfiny, a także niebezpieczeństwa wystąpienia poważnych skutków ubocznych w przypadku przedawkowania) należy

PL 196 086 B1 stosować ww. dwoisty środek poprawiający przepuszczanie. Każdy z przykładów dotyczących środków do przezskórnego podawania buprenorfiny wskazuje, że środki te były oceniane po trzech dniach (tj. po 72 godzinach). Stwierdzono, że środki te są skuteczne przez maksymalnie 72 godziny, a zatem odradza się ich stosowanie przekraczające 3 dni.

Opis US 5,026,556 (Drusr et al.) ujawnia środki przezskórne do podawania buprenorfiny, w których środki te zawierają (a) materiał rozpuszczalnika polarnego wybrany z grupy obejmującej C3-C4-diole, C3-C6-triole oraz ich mieszaniny, a także (b) polarny materiał lipidowy, przy czym stosunek rozpuszczalnika polarnego do lipidu polarnego jest wyższy niż 60:40. W publikacji tej nie podaje się żadnego okresu podawania.

Opis US 5,846,362 ujawnia sposób leczenia osobnika z uzależnienia od leku, obejmujący podawanie układu modulowania fizycznego przymusu, który to układ uwalnia pewną ilość materiału stanowiącego substytut leku, skuteczną do obniżenia łaknienia nadużywanego leku u takiego osobnika przez okres co najmniej jednego dnia. Jako substytut tych leków wymieniono buprenorfinę, jednakże jest to jedyna wzmianka o stosowaniu buprenorfiny, jaką można znaleźć w tej publikacji.

Ponadto, przezskórne kompozycje do podawania buprenorfiny są znane z opisów US 5,240,711 (Hille et al.), US 5,225,199 (Hidaka et al.), US 5,009,909 (Sharma et al.) oraz US 4,806,341 (Chien et al.).

Buprenorfina ma niską biodostępność i jest uważana przez niektórych specjalistów wtej dziedzinie za narkotyk, taki sam jak inne narkotyki, które powodują uzależnienie (patrz na przykład amerykański opis patentowy nr US-5240711 dla Hille et al.) i indukują tolerancję (patrz na przykład amerykański opis patentowy nr US-5613958 dla Kochinke et al.). Jak podaje Hille et al., specjaliści są zdania, że postać podawania środka leczniczego przyczynia się do ryzyka uzależnienia, a wyższe niż konieczne poziomy we krwi wytworzone bezpośrednio po podaniu leku, takiego jak buprenorfina, po którym następuje drastyczny spadek (powodujący z kolei euforię, a następnie nieskuteczne leczenie bólu), powodują, że pacjent sięga po następną dawkę (zjawisko nazywane tu uzależnieniem „jatrogennym). W przypadku butrenorfiny Hille et al. podawali, że ciągła infuzja byłaby uważana za najodpowiedniejszy sposób uniknięcia takiego uzależnienia jatrogennego przez zapewnienie stałych poziomów we krwi. Jednak ciągła infuzja wymaga kontroli lekarskiej i umieszczenia kaniuli (która może spowodować miejscowe zapalenie). Hille et al. uważają ten problem za rozwiązany dzięki zastosowaniu przez nich środka do doprowadzania przezskórnego, który zawiera buprenorfinę albo jedną z jej farmaceutycznie zgodnych soli i który wydziela lek w regulowany sposób w ciągu okresu co najmniej 24 godzin oraz zapewnia, że buprenorfina nie rozkłada się w znacznym stopniu, gdy przechowuje się środek do przezskórnego doprowadzania leku, i który zapewnia ponadto, że buprenorfina przenika in vivo przez skórę w wymaganej ilości.

Kochinke et al. opisują przezskórny środek do modulowanego podawania leków indukujących tolerancję. Buprenorfinę identyfikuje się tu jako taki lek. Środek jest przeznaczony do doprowadzania leku przez skórę pacjenta poprzez trójfazowy profil doprowadzania. W fazie pierwszej, która rozpoczyna się z nałożeniem plastra i kończy w czasie od 2 do 10 godzin po nałożeniu plastra, uzyskuje się pewne poziomy leku w plazmie. Po tej fazie następuje druga faza, w której utrzymuje się terapeutyczne poziomy leku w plazmie. Druga faza rozpoczyna się po około dwóch do dziesięciu godzinach po nałożeniu plastra i kończy się po około 8-18 godzinach po nałożeniu plastra. W fazie trzeciej utrzymuje się lek na poziomie subterapeutycznym, poprzez wewnętrzną strukturę plastra i ewentualnie usunięcie plastra. Rozumowanie przemawiające za profilem doprowadzania leku według Kochinke et al. polega na tym, że początkowe wysokie poziomy we krwi mogą być bardziej skuteczne, gdy następuje po nich okres zmniejszania dawki (do poziomów subterapeutycznych), niż gdy poziomy we krwi są utrzymywane albo na wyższym albo na niższym poziomie (to jest poziomy subterapeutyczne) przez cały okres podawania. Dzięki takiemu modulowanemu profilowi uważa się, że naporowi tolerancji względem podawanego leku można zapobiec albo znacznie go zmniejszyć.

Pomimo tych postępów w tej dziedzinie wciąż istnieje potrzeba sposobów leczenia pacjentów za pomocą buprenorfiny, które zapewniają skuteczne przeciwbólowe poziomy buprenorfiny w ciągu przedłużonych okresów czasu eliminując lub minimalizując zależność, tolerancję i skutki uboczne, a zatem zapewniając bezpieczeństwo i skuteczny sposób zwalczania bólu. Istnieje ponadto zapotrzebowanie na zwalczanie bólu za pomocą buprenorfiny, poprzez podawanie skutecznych przeciwbólowo poziomów buprenorfiny w ciągu okresów czasu, które są dłuższe niż rozważane albo praktykowane w rozwiązaniach znanych, eliminując lub minimalizując zależność, tolerancję i skutki uboczne, a zatem zapewniając bezpieczeństwo i skuteczny sposób zwalczania bólu.

PL 196 086 B1

Według wynalazku, buprenorfinę stosuje się do wytwarzania przezskórnego systemu dostarczania do leczenia bólu u ludzi przez okres dawkowania 7 dni, odpowiedniego do podawania buprenorfiny przez skórę u ludzi przez nałożenie przezskórnego systemu dostarczania na skórę pacjenta, w którym to okresie dawkowania uzyskuje się następujące wartości stężenia buprenorfiny w osoczu:

Korzystnie, uzyskuje się następujące średnie stężenia buprenorfiny w osoczu:

od 1 do 28 pg/ml 6 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 14 do 74 pg/ml 12 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 30 do 161 pg/ml 24 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 51 do 188 pg/ml 36 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 62 do 246 pg/ml 48 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 79 do 246 pg/ml 60 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 85 do 263 pg/ml 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 92 do 263 pg/ml 96 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 94 do 263 pg/ml 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 86 do 243 pg/ml 144 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, oraz od 77 do 210 pg/ml 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.

od 0,3 do 7 pg/ml 6 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 4 do 19 pg/ml 12 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 7 do 40 pg/ml 24 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 13 do 47 pg/ml 36 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 16 do 62 pg/ml 48 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 20 do 62 pg/ml 60 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 21 do 66 pg/ml 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 23 do 66 pg/ml 96 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 23 do 66 pg/ml 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 22 do 61 pg/ml 144 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, oraz od 19 do 53 pg/ml 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.

od 0,7 do 14 pg/ml 6 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 7 do 37 pg/ml 12 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 15 do 80 pg/ml 24 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 25 do 94 pg/ml 36 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 31 do 123 pg/ml 48 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 40 do 123 pg/ml 60 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 40 do 132 pg/ml 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 46 do 132 pg/ml 96 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 47 do 132 pg/ml 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 43 do 121 pg/ml 144 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, oraz od 38 do 105 pg/ml 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.

Korzystnie, uzyskuje się następujące średnie stężenia buprenorfiny w osoczu: od 3 do 57 pg/ml 6 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 28 do 148 pg/ml 12 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 59 do 322 pg/ml 24 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania,

PL 196 086 B1 od 102 do 377 pg/ml 36 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 124 do 492 pg/ml 48 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 159 do 492 pg/ml 60 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 169 do 526 pg/ml 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 184 do 526 pg/ml 96 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 187 do 526 pg/ml 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 173 do485 pg/ml 144 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, i od 153 do 420 pg/ml 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.

Korzystnie, uzyskuje się następujące średnie stężenia buprenorfiny w osoczu: od 4 do 85 pg/ml 6 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 42 do 222 pg/ml 12 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 89 do 483 pg/ml 24 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 152 do 565 pg/ml 36 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 186 do 738 pg/ml 48 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 238 do 738 pg/ml 60 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 254 do 789 pg/ml 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 276 do 789 pg/ml 96 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 281 do 789 pg/ml 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 259 do 727 pg/ml 144 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, i od 230 do 630 pg/ml 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.

Korzystnie, uzyskuje się następujące średnie stężenia buprenorfiny w osoczu: od 5 do 113 pg/ml 6 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 55 do 296 pg/ml 12 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 118 do 644 pg/ml 24 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 203 do 753 pg/ml 36 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 247 do 984 pg/ml 48 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 317 do 984 pg/ml 60 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 339 do 1052 pg/ml 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 369 do 1052 pg/ml 96 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 374 do 1052 pg/ml 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 346 do 970 pg/ml 144 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, i od 306 do 841 pg/ml 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.

Korzystnie, wytwarza się system do przezskórnego podawania, w którym Tmax osiąga się od 3 do 5 dni po nałożeniu systemu do przezskórnego podawania.

Korzystnie, wytwarza się system do przezskórnego podawania zawierający warstwę polimerycznej matrycy, która zawiera buprenorfinę.

Korzystnie, wytwarza się jonoferyczny przezskórny system podawania.

Korzystnie, wytwarza się system do przezskórnego podawania posiadający adhezyjną warstwę matrycy, która zawiera 10% wagowych buprenorfiny, 10 do 15% wagowych kwasu lewulinowego, 10% wagowych oleinianu oleilu, 55 do 70% wagowych poliakrylanu i 0 do 10% wagowych poliwinylopirolidonu.

Korzystnie, wytwarza się system do przezskórnego podawania zapewniający nominalną szybkość doprowadzania buprenorfiny 12,5 mg/godzinę, ogólna ilość buprenorfiny zawarta w przezskórnym systemie doprowadzania wynosi 5 mg, zaś obszar powierzchni aktywnej tego systemu wynosi 6,25 cm².

Korzystnie, wytwarza się system do przezskórnego podawania zapewniający nominalną szybkość doprowadzania buprenorfiny 25 mg/godzinę, ogólna ilość buprenorfiny zawarta w przezskórnym systemie doprowadzania wynosi 10 mg, zaś obszar powierzchni aktywnej tego systemu wynosi 12,5 cm².

Korzystnie, wytwarza się system do przezskórnego podawania zapewniający nominalną szybkość doprowadzania buprenorfiny 50 mg/godzinę, ogólna ilość buprenorfiny zawarta w przezskórnym systemie doprowadzania wynosi 20 mg, zaś obszar powierzchni aktywnej tego systemu wynosi 25 cm².

Korzystnie, wytwarza się system do przezskórnego podawania zapewniający nominalną szybkość doprowadzania buprenorfiny 75 mg/godzinę, ogólna ilość buprenorfiny zawarta w przezskórnym systemie doprowadzania wynosi 30 mg, zaś obszar powierzchni aktywnej tego systemu wynosi 37,5 cm².

PL 196 086 B1

Korzystnie, wytwarza się system do przezskórnego podawania zapewniający nominalną szybkość doprowadzania buprenorfiny 100 mg/godzinę, ogólna ilość buprenorfiny zawarta w przezskórnym systemie doprowadzania wynosi 40 mg, zaś obszar powierzchni aktywnej tego systemu wynosi 50 cm².

Korzystnie, wytwarza się system do przezskórnego podawania mający wartość względnej szybkości uwalniania 0,3 mg/godzinę do 9 mg/godzinę od 72 godzin aż do 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że przezskórne podawanie buprenorfiny przez okres dawkowania 7 dni, umożliwia zmniejszone stężenia buprenorfiny w osoczu krwi, w ciągu czasu dłuższego niż było to możliwe w poprzednich, znanych sposobach podawania buprenorfiny, wciąż zapewniając skuteczne opanowanie bólu.

Ponadto, uzyskano przedłużone i skuteczne łagodzenie bólu, zapewniając jednocześnie możliwość zmniejszenia skutków ubocznych, zależność i tolerancję, jakich pacjent może doświadczyć, gdy poddaje się go przedłużonemu leczeniu za pomocą narkotyku, takiego jak buprenorfina.

Skuteczne opanowanie bólu zapewnia się stosując plaster do podawania buprenorfiny, zapewniając w zasadzie szybkość pierwszego rzędu (to jest wskazującą na farmakokinetykę pierwszego rzędu) wzrostu stężeń buprenorfiny w osoczu krwi w przedziale czasowym 3 dni (tj. 72 godzin), po którym następuje przedłużony okres czasu co najmniej 2 dni, w którym stężenia buprenorfiny w osoczu krwi utrzymują się zgodnie z farmakokinetyką zerowego rzędu (to jest na wskazujące na farmakokinetykę zerowego rzędu).

Dla skutecznego leczenia bólu u ludzi za pomocą buprenorfiny jest ona podawana pacjentom w taki sposób, że w przedziale czasowym dawkowania 72 godzin uzyskuje się następujące stężenia w osoczu krwi: średnie stężenie w osoczu od 0,3 do 113 pg/ml po 6 godzinach po rozpoczęciu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 3 do 296 pg/ml po 12 godzinach po rozpoczęciu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 11 do 644 pg/ml po 24 godzinach po rozpoczęciu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 13 do 630 pg/ml po 30 godzinach po rozpoczęciu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 15 do 715 pg/ml po 36 godzinach po rozpoczęciu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 20 do 984 pg/ml po 48 godzinach po rozpoczęciu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 21 do 914 pg/ml po 60 godzinach po rozpoczęciu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 24 do 850 pg/ml po 72 godzinach po rozpoczęciu dawkowania, a następnie na podawaniu buprenorfiny w taki sposób, że stężenia w osoczu krwi utrzymuje się na poziomie od 19 do 850 pg/ml w ciągu co najmniej następnych 48 godzin.

Buprenorfinę stosuje się do wytwarzania przezskórnego środka do doprowadzania leku, który to środek umieszczony na skórze pacjenta zapewnia szybkość wydzielania buprenorfiny w ciągu 72 godzinnego okresu dawkowania, tak że uzyskuje się maksymalne stężenie w osoczu krwi od 20 pg/ml do 850 pg/ml (w zależności od wielkości dawkowania, wymaganych do utrzymania znieczulenia u szczególnych pacjentów). Środek leczniczy, gdy jest utrzymywany na skórze pacjentów w ciągu co najmniej dodatkowego okresu, wynoszącego 24 godziny, zapewnia stężenie buprenorfiny w osoczu pacjentów poniżej skutecznych stężeń buprenorfiny, jednakże wystarczających aby pacjenci doświadczali w dalszym ciągu skutecznego opanowywania bólu w czasie tego dodatkowego okresu dawkowania.

Buprenorfinę stosuje się również do wytwarzania środka leczniczego dla skutecznego leczenia bólu u ludzi, polegającego na podawaniu pacjentom przezskórnie buprenorfiny, tak że uzyskuje się następujące średnie względne szybkości wydzielania leku: średnia względna szybkości wydzielania leku od 3 do 86 mg/godzinę od początku okresu dawkowania aż do 72 godzin po nim, a średnia względna szybkości wydzielania leku od 0,3 do 9 mg/godzinę od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania do co najmniej 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania. Korzystnie, średnia względna szybkości wydzielania leku wynosząca od 0,3 do 9 mg/godzinę utrzymuje się w ciągu od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania do co najmniej 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.

Buprenorfinę stosuje się również do wytwarzania środka leczniczego dla skutecznego leczenia bólu u ludzi, polegającego na podawaniu pacjentom przezskórnie buprenorfiny, tak że średnią względną szybkość wydzielania buprenorfiny od 3 do 86 mg/godzinę osiąga się w czasie od 72 godzin po nałożeniu przezskórnego środka do doprowadzania leku, a następnie zapewnia się (albo za pomocą tego samego przezskórnego środka do doprowadzania leku, albo po jego usunięciu i zastąpieniu innym przezskórnym środkiem do doprowadzania leku) średnią szybkość wydzielania leku od 0,3 do 9 m g/godzinę w czasie od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania do co najmniej 120 godzin po

PL 196 086 B1 rozpoczęciu okresu dawkowania, a zwłaszcza do co najmniej 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.

W rozwiązaniu według wynalazku rozważa się zatem zastosowanie przezskórnego środka leczniczego z buprenorfiną, zapewniającego znieczulenie w ciągu 72 godzin, który to środek zapewnia szybkość wydzielania leku (po nałożeniu na skórę) odpowiadającą na ogół farmakokinetyce pierwszego rzędu, w ciągu tego okresu 72 godzin, przy czym wykorzystuje się fakt, że taki przezskórny środek zapewnia drastyczny spadek szybkości wydzielania buprenorfiny po pierwszych 72 godzinach, lecz mimo wszystko zapewnia względnie niskie, lecz skuteczne wydzielanie buprenorfiny dla utrzymania znieczulenia i pożądanych stężeń w osoczu krwi pacjentów w ciągu dalszego okresu czasu, np. co najmniej 48 godzin, przez pozostawienie przezskórnego środka do doprowadzania leku w kontakcie ze skórą pacjenta w ciągu takiego dodatkowego, pożądanego okresu dawkowania, który może wynosić dodatkowo, np. 96 godzin albo więcej.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że taki przezskórny środek do doprowadzania leku wykazuje w zasadzie szybkość wydzielania zerowego rzędu po początkowym okresie dawkowania wynoszącym 72 godzin, a zatem jest on zdolny do utrzymywania skutecznych stężeń buprenorfiny w osoczu krwi w ciągu znacznie dłuższego okresu czasu niż podawano w stanie techniki. W rozwiązaniu według wynalazku rozważa się jednak możliwość zastosowania pierwszego przezskórnego środka do doprowadzania leku, który zapewnia pożądaną kinetykę pierwszego rzędu, a następnie usunięcie pierwszego przezskórnego środka do doprowadzania leku i zastąpienie go drugim środkiem, który zapewnia pożądaną farmakokinetykę zerowego rzędu w ciągu dłuższego okresu czasu (np. przez co najmniej 24 godziny, albo przez co najmniej 48 godzin, a zwłaszcza przez 96 godzin). Ten drugi środek leczniczy na bazie buprenorfiny może być drugim przezskórnym środkiem do doprowadzania leku, który zapewnia wyżej wspomnianą średnią względną szybkość wydzielania od 0,3 do 9 mg/godzinę. Z drugiej strony, w przypadku drugiego środka leczniczego na bazie buprenorfiny można nawet stosować inny sposób podawania, np. infuzję ciągłą.

Buprenorfinę stosuje się również do wytwarzania środka leczniczego do skutecznego leczenia bólu u ludzi, polegającego na nakładaniu na skórę pacjentów przezskórnego środka do doprowadzania leku, przy czym ten środek doprowadza buprenorfinę zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu, zabezpieczając średnie stężenia w osoczu krwi od 24 do 850 pg/ml po 3 dniach po nałożeniu, po czym ten środek z buprenorfiną jest utrzymywany w kontakcie ze skórą pacjenta w ciągu od dwóch do sześciu dodatkowych dni, tak że pacjent przyjmuje nadal skuteczny lek znieczulający z przezskórnego środka do doprowadzania leku.

A zatem, nakłada się 3-dniowy przezskórny środek do doprowadzania leku, zawierający buprenorfinę, na skórę pacjenta i utrzymuje się ten środek w kontakcie ze skórą w ciągu trzech dni dawkowania, przy czym przezskórny środek do doprowadzania leku zawiera ilość buprenorfiny wystarczającą do skutecznego znieczulenia pacjenta w ciągu trzech dni, a następnie przezskórny środek do doprowadzania leku utrzymuje się w kontakcie ze skórą pacjenta w ciągu co najmniej 2 do 6 dodatkowych dni (prócz pierwszych trzech dni dawkowania).

Korzystnie, leczenie bólu u pacjentów polega na tym, że na skórę pacjenta nakłada się przezskórny środek do doprowadzania leku, zawierający buprenorfinę, który to środek zapewnia szybkość wydzielania buprenorfiny pierwszego rzędu w ciągu trzech dni dawkowania, tak że uzyskuje się maksymalne stężenie leku w osoczu krwi od 20 pg/ml do 1052 pg/ml, oraz na utrzymywaniu na skórze pacjenta przezskórnego środka do doprowadzania leku w ciągu co najmniej dodatkowych dwóch dni dawkowania, podczas których przezskórny środek do doprowadzania leku zapewnia kinetykę zerowego rzędu, a pacjent doświadcza znieczulenia w ciągu co najmniej dwóch dodatkowych dni dawkowania leku.

PL 196 086 B1

Korzystnie, leczenie bólu u pacjentów polega na tym, że na skórę pacjenta nakłada się przezskórny środek do doprowadzania leku, zawierający buprenorfinę, który to środek zapewnia wydzielanie leku wskazujące na farmakokinetykę pierwszego rzędu, to jest taką szybkość wydzielania buprenorfiny w ciągu pierwszego trzydniowego okresu dawkowania, że stężenie w plaźmie od 21 do 1052 pg/ml uzyskuje się po 72 godzinach po nałożeniu przezskórnego środka do doprowadzania leku, i utrzymywaniu tego środka na skórze pacjenta w ciągu co najmniej dwudniowego okresu dawkowania, w którym przezskórny środek do doprowadzania leku zapewnia wydzielanie wskazujące na kinetykę zerowego rzędu, tak że średnia względna szybkość wydzielania leku od 0,3 do 9 mg/godzinę utrzymuje się w ciągu wymienionego co najmniej dwudniowego dodatkowego okresu dawkowania, a pacjent doznaje znieczulenia w ciągu co najmniej dwóch dodatkowych dni dawkowania leku.

W niektórych korzystnych sposobach leczenia, stężenie w osoczu krwi uzyskane 72 godziny po nałożeniu przezskórnego środka do doprowadzania leku wynosi 85 do 263 pg/ml, a średnia względna szybkość wydzielania leku utrzymywana w ciągu wymienionego co najmniej dwudniowego dodatkowego okresu dawkowania wynosi od 0,3 do 12 mg/godzinę. W dalszych korzystnych sposobach leczenia, średnie stężenie w osoczu krwi uzyskane po nałożeniu przezskórnego środka do doprowadzania leku wynosi 20 do 66 pg/ml, a średnia względna szybkość wydzielania leku utrzymywana w ciągu wymienionego co najmniej dwudniowego dodatkowego okresu dawkowania wynosi od 0,3 do 0,6 mg/godzinę.

W jeszcze dalszych korzystnych sposobach leczenia, średnie stężenie w osoczu krwi uzyskane 72 godziny po nałożeniu przezskórnego środka do doprowadzania leku wynosi 42 do 132 pg/ml, a średnia względna szybkość wydzielania leku utrzymywana w ciągu wymienionego co najmniej dwudniowego dodatkowego okresu dawkowania wynosi od 0,7 do 1 mg/godzinę. W kolejnych dalszych korzystnych sposobach leczenia, średnie stężenie w osoczu krwi uzyskane 72 godziny po nałożeniu przezskórnego środka do doprowadzania leku wynosi 169 do 526 pg/ml, a średnia względna szybkość wydzielania leku utrzymywana w ciągu wymienionego co najmniej dwudniowego dodatkowego okresu dawkowania wynosi od 2 do 4 mg/godzinę. W kolejnych korzystnych sposobach leczenia, średnie stężenie w osoczu krwi uzyskane 72 godziny po nałożeniu przezskórnego środka do doprowadzania leku wynosi 254 do 789 pg/ml, a średnia względna szybkość wydzielania leku utrzymywana w ciągu wymienionego co najmniej dwudniowego dodatkowego okresu dawkowania wynosi od 4 do 7 mg/godzinę. W następnych korzystnych sposobach leczenia, średnie stężenie w osoczu krwi uzyskane 72 godziny po nałożeniu przezskórnego środka do doprowadzania leku wynosi 339 do 1052 pg/ml, a średnia względna szybkość wydzielania leku utrzymywana w ciągu wymienionego co najmniej dwudniowego dodatkowego okresu dawkowania wynosi od 5 do 9 mg/godzinę.

Leczenie pacjentów polega również na tym, że na skórę pacjenta nakłada się przezskórny środek do doprowadzania leku, zawierający buprenorfinę, który to środek zapewnia wydzielanie leku (po nałożeniu na skórę) wskazujące na farmakokinetykę pierwszego rzędu w ciągu 72 godzin, tak że uzależniony pacjent uzyskuje stężenie buprenorfiny w osoczu krwi od 1000 do 10000 mg/godzinę, a zwłaszcza od 5000 do 8000 m g/godzinę, po 72 godzinach po nałożeniu przezskórnego środka do doprowadzania buprenorfiny, a następnie utrzymuje się przezskórny środek do doprowadzania leku w kontakcie ze skórą uzależnionego pacjenta, tak że średnia względna szybkość wydzielania buprenorfiny wskazuje (w przybliżeniu) na kinetykę zerowego rzędu w ciągu dodatkowego okresu dawkowania przez co najmniej 48 godzin, zapewniając pożądany skutek terapeutyczny (przykładowo, odtrucie). Korzystnie, przezskórny środek do doprowadzania leku utrzymuje się w kontakcie ze skórą uzależnionego pacjenta przez 7 dni.

Chociaż chroniczny ból daje się uśmierzać przez zastosowanie połączenia „łagodnego leku przeciwbólowego i interwencji niefarmakologicznych, to niektórzy pacjenci doznają nadal nieznośnie intensywnego bólu. Niektórzy pacjenci z chronicznym bólem mogą nie tolerować terapeutycznych dawek „łagodnych środków przeciwbólowych, natomiast u innych rozwija się ból o takiej intensywności, że należy brać pod uwagę podostre albo chroniczne stosowanie „silnych środków przeciwbólowych.

Określenie „silne środki przeciwbólowe obejmuje między innymi kilka klas opioidowych środków przeciwbólowych, włącznie z częściowymi antagonistami. Pozajelitowa buprenorfina (Pan V, lek pod kontrolą ustawy Controlled Substancea Act) jest jedynym przykładem częściowego agonistycznego opioidowego środka przeciwbólowego dostępnego na rynku w Stanach Zjednoczonych.

Częściowe środki agonistyczne dają szereg korzyści terapeutycznych u wielu pacjentów w porównaniu z agonistami morfinopodobnymi albo mieszaninami agoniści-antagoniści. Na przykład, inaczej niż w przypadku mieszanych agonistów-antagonistów (na przykład pentazocine, butorphanol,

PL 196 086 B1 nalbuphine), buprenorfina jest pozbawiona psychomimetycznych niekorzystnych reakcji. W porównaniu z agonistami (na przykład morfina albo fenantyl) zależność dawka-reakcja dla depresji oddechowej z buprenorfiną jest stosunkowo niska, a niebezpieczeństwo niewłaściwego użycia buprenorfiny jest mniejsze.

Chemiczna nazwa buprenorfiny jest 21-cyklopropylo-7-a-[(S)-1-hydroksy-1,2,2-trójmetylopropylo]-6,14-endoetano-6,7,8,14-czterowodoroorypawina. Ciężar cząsteczkowy zasady buprenorfinowej wynosi 467,7, wzór empiryczny jest C29H41NO4.

Wzór strukturalny buprenorfiny jest przedstawiony niżej:

Buprenorfina jest opioidowym częściowym agonistą i bierze udział w wielu działaniach opioidowych agonistów, takich jak znieczulanie.

„Efekt sufitowy względem znieczulania (to jest brak dalszego znieczulania ze wzrastającą dawką) jest dobrze udokumentowany w odniesieniu do buprenorfiny na wielu modelach zwierzęcych. Jest ona silnie lipofilowa i dysocjuje powoli pod wpływem receptorów opioidowych. Buprenorfinę uważa się w technice za częściowego agonistę w przypadku opioidowych receptorów m w centralnym układzie nerwowym („CNS) i w tkankach obwodowych. Sądzi się ponadto, że buprenorfina wiąże się z wysokim powinowactwem z receptorami m i k1, a z mniejszym powinowactwem z receptorami d. Naturalna aktywność agonistyczna na receptorze k1 wydaje się być ograniczona i największe świadectwo sugeruje, że buprenorfina wykazuje aktywność antagonistyczną na receptorach k1. Brak agonizmu k1 jest odpowiedzialny za uwolnienie buprenorfiny od skutków dysforycznych i psychotomimetycznych często widocznych w przypadku leków agonistycznych/antagonistycznych. Inne badania sugerują, że opioidowe skutki antagonistyczne buprenorfiny mogą mieć miejsce poprzez oddziaływanie z opioidowymi receptorami d.

Wiadomo w tej dziedzinie, że buprenorfina wiąże się powoli i dysocjuje powoli pod działaniem receptora m. Wysokie powinowactwo buprenorfiny do receptora m, jej powolne wiązanie się z nim i dysocjacja pod jego działaniem sugerują, że receptor jest prawdopodobnie odpowiedzialny za dłuższe trwanie znieczulenia i częściowo za ograniczoną fizyczną zależność obserwowaną w przypadku leku. Wiązanie z wysokim powinowactwem może być także odpowiedzialne za fakt, że buprenorfina może blokować agonistyczne skutki m innych podanych opioidów.

Podobnie jak inni agoniści opioidowi buprenorfina powoduje znieczulenie związane z dawką. Dokładny mechanizm nie został jeszcze w pełni wyjaśniony, lecz znieczulenie wydaje się wynikać z wysokiego powinowactwa buprenorfiny do receptorów opioidowych m i możliwie k w centralnym układzie nerwowym. Lek może zmieniać także próg bólu (próg doprowadzających zakończeń nerwowych na szkodliwe bodźce). Na podstawie ciężaru siła znieczulania pozajelitowej buprenorfiny wydaje się być od około 25 do50 razy większa od siły pozajelitowej morfiny, około 200 razy siły pentazocine i około 600 razy siły meperidine. Buprenorfina może dawać różne znieczulenia związane z płcią, przy czym kobiety wymagają znacznie mniej leku niż mężczyźni dla uzyskania odpowiedniego znieczulenia.

(Odnośnie badań przezskórnego doprowadzania buprenorfiny przez skórę zwłok patrz Roy,

Samir D. et al. „Transdermal Delivery of Buprenorphine Through Cadaver Skin, Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 83, nr 2, strony 126-130 (1994). Odnośnie dyskusji nad farmakokinetyką bu10

PL 196 086 B1 prenorfiny wynikającą z nakładania dającego się napełniać przezskórnego środka terapeutycznego patrz Wilding, I.R. et al. „Pharmacokinetic evaluation of transdermal buprenorphine in man, International Journal of Pharmaceutics, 132 (1996), strony 81-87.

Odnośnie dyskusji nad przenikaniem buprenorfiny i jej estrów alkilowych patrz Imoto et al., „Transdermal Prodrug Concepts: Permeation of Buprenorphine and its Alkyl Esters Through Hairless Mouse Skin and Influence of Vehicles, Biol. Pharm. Bull., 19(2)263-267 (1996).

Buprenorfina ma bardzo niskie ryzyko niewłaściwego użycia w porównaniu z pełnymi opioidami agonistycznymi. Chociaż nieczęsto, to buprenorfina może powodować ograniczoną zależność fizyczną, a oznaki i objawy łagodnego wycofania mogą wystąpić po braku dalszego kontynuowania przedłużonej terapii z samym lekiem. Dzięki powolnemu wiązaniu się buprenorfiny z receptorem m i powolną dysocjacją pod jego działaniem eliminacja leku z centralnego układu nerwowego przedłuża się po nagłym przerwaniu i, konsekwentnie, oznaki i objawy ostrego wycofywania są mniej intensywne niż oznaki i objawy dawane przez morfinę, oraz opóźnia się ich pojawianie się.

W przypadku pacjentów uzależnionych fizycznie od opioidów buprenorfina daje wiele subiektywnych i obiektywnych skutków opioidów. Jednak lek może nie być zadowalającym substytutem agonistów opioidowych u wszystkich pacjentów uzależnionych fizycznie od opioidów. Podaje się, że tolerancja względem opioidowej agonistycznej aktywności leku rozwija się rzadko, o ile rozwija się wogóle.

Buprenorfina może powodować zależność psychologiczną. Buprenorfina jest częściowym agonistą opioidowym ze skutkami pod względem psychicznym i zachowania się podobnymi do morfiny. Jednak, inaczej niż w przypadku pentazocine, buprenorfina rzadko powoduje skutki psychotomimetyczne. Podobnie jak inni agoniści opioidowi buprenorfina może powodować wzrost ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego.

Farmakokinetyka buprenorfiny podanej pozajelitowo i podjęzykowo jest znana. Wykazano, że podawanie dożylne pojedynczej dawki około 0,3 mg buprenorfiny zapewnia średnie szczytowe stężenia leku w osoczu krwi około 18 ng/ml, co ma miejsce w ciągu około 2 minut, stężenia w osoczu spadają do około 9 i 0,4 ng/ml odpowiednio po około 5 minutach i około 3 godzinach. Po podaniu domięśniowym drugiej 0,3 mg dawki w trzy godziny po początkowej dawce dożylnej średnie szczytowe stężenia buprenorfiny w osoczu około 3,6 ng/ml pojawiają się w ciągu około 2 do około 5 minut i spadają do około 0,4 ng/ml po około 3 godzinach. W przybliżeniu po 10 minutach po podaniu stężenia buprenorfiny w osoczu są podobne jak po zastrzyku dożylnym albo domięśniowym.

Roztwór pozajelitowy chlorowodorku buprenorfiny (0,3 mg buprenorfiny/ml) jest dostępny w handlu jako Buprenex® (Reckitt&Colman) do podawania domięśniowego i dożylnego. Zwykła dawka dla dorosłych (w wieku ponad 13 lat) wynosi 0,3 mg IM albo IV co 6 do 8 godzin, gdy jest konieczna przy bólu umiarkowanym do ostrego. Dawka pediatryczna dla pacjentów w wieku od 2 do 12 lat wynosi 2-6 mg/kg ciężaru ciała co każde 6-8 godzin. Uważa się, że zwiększona częstość podawania u dzieci jest spowodowana zwiększonym klirensem buprenorfiny w porównaniu z dorosłymi. Średni czas trwania znieczulenia wynosi na ogół sześć godzin po pojedynczej dawce domięśniowej albo dożylnej od 0,2 do 0,3mg albo od 1do 4 mg/kg. Jednak w niektórych badaniach podaje się, że średni czas trwania znieczulenia wynosi od 4 do 10 godzin po pojedynczych dawkach domięśniowych od 0,2 do 0,6mg i od 2 do 24 godzin po pojedynczych dawkach dożylnych 0,3 mg albo od 2 do 15 mg/kg.

Średnie szczytowe stężenie buprenorfiny w osoczu, czas do stężenia maksymalnego oraz systemowa dostępność dla 0,4 mg i 0,8 mg pojedynczej podjęzykowej dawki buprenorfiny zostały podane przez Cowan, Alan i Lewis John, W., Buprenorphine: Combating Drug Abuse With Unique Opioids, Wiley-Liss, Inc. Nowy Jork, strony 137-147 (1995). W przypadku 0,4 mg dawki podjęzykowej podano, że Cmaks wynosiło 0,50 ±0,06 ng/ml, Tmakswynosiło 210 ±40 minut, a dostępność systemowa wynosiła 57,7 ±6. W przypadku 0,8 mg dawki podjęzykowej podano, że Cmaks wynosiło 1,04 ±0,27 ng/ml, Tmaks wynosiło 192 ±49 minut, a dostępność systemowa wynosiła 54,1% ±12,7.

Wcześniej podawano, że zwykła podjęzykowa przeciwbólowa dawka buprenorfiny wynosi od 0,2 do 0,4 mg co każde 8 godzin (na przykład Kuhlman, J.J. et al., J. Analyt. Toxicol. 1996, 20(10)). W przypadku plastra przezskórnego, który mógłby zapewnić nominalną szybkość doprowadzania około 12/5 mg/godz, całkowita ilość buprenorfiny podanej w ciągu 24 godzin wynosiłaby około 0,3 mg, a równoważna dawka podjęzykowa wynosiłaby w tym samym okresie czasu około 0,6 mg. W przypadku przezskórnego środka do doprowadzania leku (na przykład plastra przezskórnego), który mógłby zapewnić nominalną szybkość doprowadzanialeku około 25 mg/godz, całkowita ilość buprenorfiny podanej w ciągu 24 godzin wynosiłaby około 0,6 mg, a równoważna dawka podjęzykowa wynosiłaby

PL 196 086 B1 w tym samym okresie czasu około 1,2 mg. W przypadku plastra przezskórnego, który mógłby zapewnić nominalną szybkość doprowadzania około 50 mg/godz, całkowita ilość buprenorfiny podanej w ciągu 24 godzin wynosiłaby około 1,2 mg, a równoważna dawka podjęzykowa wynosiłaby w tym samym czasie około 2,4 mg. Uważa się, że specjalista w tej dziedzinie o zwykłych umiejętnościach mógłby drogą zwykłych obliczeń farmaceutycznych określić bez względu na sposób podawania równorzędne dawki dla uzyskania podanego tu stężenia buprenorfiny w osoczu krwi według wynalazku. W niniejszej dyskusji porównuje się dawkę przezskórną i dawkę podjęzykową.

Dotychczas nie scharakteryzowano dobrze rozdziału buprenorfiny w tkankach i płynach organizmu człowieka. Po podaniu doustnym albo domięśniowym u szczurów buprenorfina rozdziela się pomiędzy wątrobę, mózg, łożysko i przewód GI, przy czym największe stężenia uzyskuje się w wątrobie w ciągu 10 albo 40 minut odpowiednio po podaniu doustnym albo domięśniowym. Wskaźnik ekstrakcji dla wątroby wynosi w przypadku buprenorfiny w przybliżeniu 1. Lek i jego produkty metabolizmu przechodzą do żółci. Po podaniu dożylnym u ludzi lek szybko przechodzi do płynu mózgowo-rdzeniowego („CSF) (w ciągu kilku minut). Stężenia buprenorfiny w płynie mózgowo-rdzeniowym wydają się wynosić w przybliżeniu 15 do 25% stężeń współistniejącego osocza. Buprenorfina jest w przybliżeniu w 96% związana z proteinami osocza, głównie z a- i b -globulinami, natomiast nie wydaje się, aby lek był związany z albuminą.

Buprenorfina ulega prawie całkowitemu metabolizmowi w wątrobie, głównie drogą N-odalkilowania, tworząc norbuprenorfinę (N-dezalkilobuprenorfinę), przy czym buprenorfina i norbuprenorfina ulegają także sprzężeniu z kwasem glukuronowym. Podobnie jak metabolity innych agonistów opioidowych, norbuprenorfina może wykazywać słabą aktywność przeciwbólową. Nie przeprowadzono jednak badań w kierunku określenia aktywności przeciwbólowej metabolitów buprenorfiny. Buprenorfina i jej metabolity są wydalane głównie w kale drogą eliminacji żółci, a także i w moczu. Buprenorfina jest wydalana w kale głównie w postaci niezmienionego leku, przy czym w kale są również wydalane małe ilości norbuprenorfiny. Uważa się, że lek i jego metabolity podlegają krążeniu wątrobowo-jelitowemu.

Norbuprenorfina wydaje się być wydalana głównie w moczu, wolniej niż lek macierzysty. Podaje się, że całkowity klirens osocza z buprenorfiny wynosi w przybliżeniu 1,28 3/min u przytomnych pacjentów po operacji. Ograniczone dane wskazują, że istnieje znaczna międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki buprenorfiny u dzieci. Wydaje się jednak, że klirens leku zwiększa się u dzieci (na przykład w wieku od 5 do 7 lat) w porównaniu z dorosłymi. Optymalny okres dawkowania buprenorfiny może być z konieczności skrócony u pacjentów dziecinnych.

Uzyskanie skutecznych stężeń opioidów przeciwbólowych w osoczu krwi pacjentów jest bardzo złożone, przy czym bierze się pod uwagę gospodarza, włącznie z naturalnymi chemicznymi i fizycznymi właściwościami samego opioidu. Dalsze rozważania obejmują metabolizm in vivo, indywidualną reakcję pacjenta i tolerancję. Na ogół jednak dla szczególnego opioidu istnieje „minimalnie skuteczne stężenie środka przeciwbólowego (MEAC) w osoczu, poniżej którego nie następuje już dalsze znieczulenie. Istnieje współzależność pomiędzy poziomami opioidów w osoczu i znieczuleniem. Wyższe poziomy w osoczu są związane na ogół z większym usunięciem bólu i ewentualnie większym występowaniem i ostrością skutków ubocznych.

Gdy pacjent jest leczony przeciw bólowi umiarkowanemu do ostrego, buprenorfinę podaje się w taki sposób, że uzyskuje się następujące średnie stężenia w osoczu krwi przez okres dawkowania 72 godziny:

średnie stężenie w osoczu od 0,3 do 113 pg/ml po 6 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 3 do 296 pg/ml po 12 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 7 do 644 pg/ml po 24 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 13 do 753 pg/ml po 36 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczuod 16 do 984 pg/ml po 48 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 20 do 984 pg/ml po 60 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, oraz średnie stężenie w osoczu od 20 do 1052 pg/ml po 72 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania.

PL 196 086 B1

Następnie buprenorfinę podaje się w taki sposób, że średnie stężenia w osoczu utrzymuje się na poziomie od 19 do 1052 pg/ml w ciągu co najmniej następnych 48 godzin.

Dalsze leczenie polega na utrzymywaniu dawkowania buprenorfiny w ciągu co najmniej dalszych 48 godzin zgodnie z kinetyką zerowego rzędu. Średnie stężenia w osoczu utrzymuje się korzystnie po 72 godzinach dawkowania w sposób następujący:

średnie stężenie w osoczu od 23 do 1052 pg/ml po 96 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 23 do 1052 pg/ml po 120 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 22 do 970 pg/ml po 144 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 19 do 841 pg/ml po 168 godzinach od rozpoczęcia dawkowania (tj. w ciągu 7 dni dawkowania).

Korzystnie, stosuje się przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny, który zapewnia średnią względną szybkość wydzielania od 3 do 86 mg/godzinę, utrzymywaną korzystnie od początku dawkowania do 72 godzin po rozpoczęciu dawkowania, a średnią względną szybkość wydzielania utrzymuje się korzystnie na poziomie od 0,3 do 9 mg/godzinę w czasie od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania aż do końca okresu dawkowania.

Dla uzyskania ww. stężeń w osoczu (w określonym czasie) można stosować każdy sposób podawania leku. Na przykład buprenorfinę można podawać przezskórnie, jak też pozajelitowo, podjęzykowo, doustnie, podpoliczkowo, doodbytniczo, itp. Zatem, mając na uwadze powyższe omówienia, poziomy leku w osoczu opisane dla przezskórnych środków do doprowadzania leku można stosować do tych innych sposobów podawania. Doustna biodostępność buprenorfiny jest bardzo niska (szacunkowo 5%). Dla lepszej regulacji stężeń buprenorfiny w osoczu w zakresie stężeń pożądanych w opisanych sposobach leczenia, buprenorfinę podaje się korzystnie za pomocą przezskórnego środka do doprowadzania leku albo drogą ciągłej infuzji. Podawanie buprenorfiny prowadzi się korzystnie drogą podawania wybraną z podawania przezskórnego, za pomocą ciągłej infuzji oraz połączenia podawania przezskórnego i ciągłej infuzji. Podawanie prowadzi się najkorzystniej nakładając przezskórny środek do doprowadzania leku na skórę pacjenta i utrzymując ten środek w kontakcie ze skórą przez co najmniej pięć dni.

Korzystnie, buprenorfinę podaje się pacjentowi w taki sposób, że uzyskuje się następujące średnie stężenia w osoczu krwi przez okres dawkowania 72 godziny:

średnie stężenie w osoczu od 1 do 28 pg/ml po 6 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 14 do 74 pg/ml po 12 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 30 do 161 pg/ml po 24 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 51 do 188 pg/ml po 36 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 62 do 246 pg/ml po 48 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 79 do 246 pg/ml po 60 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 85 do 263 pg/ml po 72 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania.

Następnie buprenorfinę podaje się w taki sposób, że średnie stężenia w osoczu utrzymuje się na poziomie od 77 do 263 pg/ml w ciągu co najmniej następnych 48 godzin. Stężenia w osoczu utrzymuje się korzystnie po 72 godzinach dawkowania w sposób następujący:

średnie stężenie w osoczu od 92 do 263 pg/ml po 96 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 94 do 263 pg/ml po 120 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 86 do 243 pg/ml po 144 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, oraz średnie stężenie w osoczu od 77 do 210 pg/ml po 168 godzinach od rozpoczęcia dawkowania (tj. w ciągu 7 dni dawkowania).

Korzystnie, stosuje się przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny, który zapewnia średnią względną szybkość wydzielania od 13 do 21 mg/godzinę, utrzymywaną korzystnie od początku dawkowania do 72 godzin po rozpoczęciu dawkowania, a średnią względną szybkość wydzielania utrzymuje się korzystnie na poziomie od 1 do 2 mg/godzinę w czasie od 72 godzin po rozpoczęciu

PL 196 086 B1 okresu dawkowania aż do końca okresu dawkowania (tj. 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania).

średnie stężenie w osoczu od 0,3 do 7 pg/ml po 6 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 4 do 19 pg/ml po 12 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 7 do 40 pg/ml po 24 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 13 do 47 pg/ml po 36 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 16 do 62 pg/ml po 48 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 20 do 62 pg/ml po 60 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 21 do 66 pg/ml po 72 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania. Następnie buprenorfinę podaje się w taki sposób, że średnie stężenia w osoczu utrzymuje się na poziomie od 19 do 66 pg/ml w ciągu co najmniej następnych 48 godzin. Stężenia w osoczu utrzymuje się korzystnie po 72 godzinach dawkowania w sposób następujący:

średnie stężenie w osoczu od 23 do 66 pg/ml po 96 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 23 do 66 pg/ml po 120 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 22 do 61 pg/ml po 144 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, oraz średnie stężenie w osoczu od 19 do 53 pg/ml po 168 godzinach od rozpoczęcia dawkowania (tj. w ciągu 7 dni dawkowania).

Korzystnie, stosuje się przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny, który zapewnia średnią względną szybkość wydzielania od 3 do 5 mg/godzinę, utrzymywaną korzystnie od początku dawkowania do 72 godzin po rozpoczęciu dawkowania, a średnią względną szybkość wydzielania utrzymuje się korzystnie na poziomie od 0,3 do 0,6 mg/godzinę w czasie od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania aż do końca okresu dawkowania (tj. 168 godzin po rozpoczęciu siedmiodniowego okresu dawkowania).

średnie stężenie w osoczu od 0,7 do 14 pg/ml po 6 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 7 do 37 pg/ml po 12 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 15 do 80 pg/ml po 24 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 25 do 94 pg/ml po 36 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 31 do 123 pg/ml po 48 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 40 do 123 pg/ml po 60 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 42 do 132 pg/ml po 72 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania.

Następnie buprenorfinę podaje się w taki sposób, że średnie stężenia w osoczu utrzymuje się na poziomie od 38 do 132 pg/ml w ciągu co najmniej następnych 48 godzin. Stężenia w osoczu utrzymuje się korzystnie po 72 godzinach dawkowania w sposób następujący:

średnie stężenie w osoczu od 46 do 132 pg/ml po 96 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 47 do 132 pg/ml po 120 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 43 do 212 pg/ml po 144 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, oraz średnie stężenie w osoczu od 38 do 105 pg/ml po 168 godzinach od rozpoczęcia dawkowania (tj. w ciągu 7 dni dawkowania).

Korzystnie, stosuje się przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny, który zapewnia średnią względną szybkość wydzielania od 6 do 11 mg/godzinę, utrzymywaną korzystnie od początku dawkowania do 72 godzin po rozpoczęciu dawkowania, a średnią względną szybkość wydzielania utrzymuje się korzystnie na poziomie od 0,7 do 1 mg/godzinę w czasie od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania aż do końca okresu dawkowania (tj. 168 godzin po rozpoczęciu siedmiodniowego okresu dawkowania).

PL 196 086 B1

średnie stężenie w osoczu od 3 do 57 pg/ml po 6 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 28 do 148 pg/ml po 12 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 59 do 322 pg/ml po 24 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 102 do 377 pg/ml po 36 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 124 do 492 pg/ml po 48 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 159 do 492 pg/ml po 60 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 169 do 526 pg/ml po 72 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania.

Następnie buprenorfinę podaje się w taki sposób, że średnie stężenia w osoczu utrzymuje się na poziomie od 153 do 526 pg/ml w ciągu co najmniej następnych 48 godzin. Stężenia w osoczu utrzymuje się korzystnie po 72 godzinach dawkowania w sposób następujący:

średnie stężenie w osoczu od 184 do 526 pg/ml po 96 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 187 do 526 pg/ml po 120 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 173 do 485 pg/ml po 144 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, oraz średnie stężenie w osoczu od 153 do 420 pg/ml po 168 godzinach od rozpoczęcia dawkowania (tj. w ciągu 7 dni dawkowania).

Korzystnie, stosuje się przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny, który zapewnia średnią względną szybkość wydzielania od 26 do 43 mg/godzinę, utrzymywaną korzystnie od początku dawkowania do 72 godzin po rozpoczęciu dawkowania, a średnią względną szybkość wydzielania utrzymuje się korzystnie na poziomie od 2 do 4 mg/godzinę w czasie od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania aż do końca okresu dawkowania (tj. 168 godzin po rozpoczęciu siedmiodniowego okresu dawkowania).

średnie stężenie w osoczu od 4 do 85 pg/ml po 6 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 42 do 222 pg/ml po 12 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 89 do 483 pg/ml po 24 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 152 do 565 pg/ml po 36 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 186 do 738 pg/ml po 48 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 238 do 738 pg/ml po 60 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 254 do 789 pg/ml po 72 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania.

Następnie buprenorfinę podaje się w taki sposób, że średnie stężenia w osoczu utrzymuje się na poziomie od 230 do 789 pg/ml w ciągu co najmniej następnych 48 godzin. Stężenia w osoczu utrzymuje się korzystnie po 72 godzinach dawkowania w sposób następujący:

średnie stężenie w osoczu od 276 do 789 pg/ml po 96 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 281 do 789 pg/ml po 120 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 259 do 727 pg/ml po 144 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, oraz średnie stężenie w osoczu od 230 do 630 pg/ml po 168 godzinach od rozpoczęcia dawkowania (tj. w ciągu 7 dni dawkowania).

Korzystnie, stosuje się przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny, który zapewnia średnią względną szybkość wydzielania od 38 do 64 mg/godzinę, utrzymywaną korzystnie od początku

PL 196 086 B1 dawkowania do 72 godzin po rozpoczęciu dawkowania, a średnią względną szybkość wydzielania utrzymuje się korzystnie na poziomie od 4 do 7 mg/godzinę w czasie od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania aż do końca okresu dawkowania (tj. 168 godzin po rozpoczęciu siedmiodniowego okresu dawkowania).

średnie stężenie w osoczu od 5 do 113 pg/ml po 6 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 55 do 296 pg/ml po 12 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 118 do 644 pg/ml po 24 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 203 do 753 pg/ml po 36 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 247 do 984 pg/ml po 48 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 317 do 984 pg/ml po 60 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 339 do 1052 pg/ml po 72 godzinach po rozpoczęciu okresu dawkowania.

Następnie buprenorfinę podaje się w taki sposób, że średnie stężenia w osoczu utrzymuje się na poziomie od 306 do 1052 pg/ml w ciągu co najmniej następnych 48 godzin. Stężenia w osoczu utrzymuje się korzystnie po 72 godzinach dawkowania w sposób następujący:

średnie stężenie w osoczu od 369 do 1052 pg/ml po 96 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 374 do 1052 pg/ml po 120 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 346 do 970 pg/ml po 144 godzinach od rozpoczęcia dawkowania, oraz średnie stężenie w osoczu od 306 do 841 pg/ml po 168 godzinach od rozpoczęcia dawkowania (tj. w ciągu 7 dni dawkowania).

Korzystnie, stosuje się przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny, który zapewnia średnią względną szybkość wydzielania od 51 do 86 mg/godzinę, utrzymywaną korzystnie od początku dawkowania do 72 godzin po rozpoczęciu dawkowania, a średnią względną szybkość wydzielania utrzymuje się korzystnie na poziomie od 5 do 9 mg/godzinę w czasie od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania aż do końca okresu dawkowania (tj. 168 godzin po rozpoczęciu siedmiodniowego okresu dawkowania).

Korzystnie, buprenorfinę podaje się pacjentowi w ciągu pierwszych trzech dni okresu dawkowania według bardzo różnych względnych szybkości wydzielania (wskazujących na szybkość wydzielania w zasadzie pierwszego rzędu) i dodatkowych co najmniej dwóch dni okresu dawkowania (wskazujących na szybkość wydzielania zerowego rzędu), tak że uzyskuje się następujące średnie względne szybkości wydzielania w ciągu okresu dawkowania:

średnia względna szybkość wydzielania wynosząca od 3 do 86 mg/godzinę od początku okresu dawkowania aż do 72 godzin po rozpoczęciu dawkowania, oraz średnia względna szybkość wydzielania od 0,3 do 9 mg/godzinę w okresie od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania aż do końca okresu dawkowania (tj. 168 godzin po rozpoczęciu siedmiodniowego okresu dawkowania).

Korzystnie, średnie względne szybkości wydzielania w ciągu okresu dawkowania są następujące: średnia względna szybkość wydzielania wynosząca od 3 do 5 mg/godzinę od początku okresu dawkowania aż do 72 godzin po rozpoczęciu dawkowania, oraz średnia względna szybkość wydzielania od 0,3 do 0,6 mg/godzinę w okresie od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania aż do końca okresu dawkowania (tj. 168 godzin po rozpoczęciu siedmiodniowego okresu dawkowania).

Korzystnie, średnie względne szybkości wydzielania w ciągu okresu dawkowania są następujące: średnia względna szybkość wydzielania wynosząca od 6 do 11 mg/godzinę od początku okresu dawkowania aż do 72 godzin po rozpoczęciu dawkowania, oraz średnia względna szybkość wydzielania od 0,7 do 1 mg/godzinę w okresie od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania aż do końca okresu dawkowania (tj. 168 godzin po rozpoczęciu siedmiodniowego okresu dawkowania).

PL 196 086 B1

Korzystnie, średnie względne szybkości wydzielania w ciągu okresu dawkowania są następujące: średnia względna szybkość wydzielania wynosząca od 13 do 21 mg/godzinę od początku okresu dawkowania aż do 72 godzin po rozpoczęciu dawkowania, oraz średnia względna szybkość wydzielania od 1 do 2 mg/godzinę w okresie od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania aż do końca okresu dawkowania (tj. 168 godzin po rozpoczęciu siedmiodniowego okresu dawkowania).

Korzystnie, średnie względne szybkości wydzielania w ciągu okresu dawkowania są następujące: średnia względna szybkość wydzielania wynosząca od 26 do 43 mg/godzinę od początku okresu dawkowania aż do 72 godzin po rozpoczęciu dawkowania, oraz średnia względna szybkość wydzielania od 3 do 4 mg/godzinę w okresie od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania aż do końca okresu dawkowania (tj. 168 godzin po rozpoczęciu siedmiodniowego okresu dawkowania).

Korzystnie, średnie względne szybkości wydzielania w ciągu okresu dawkowania są następujące: średnia względna szybkość wydzielania wynosząca od 39 do 64 mg/godzinę od początku okresu dawkowania aż do 72 godzin po rozpoczęciu dawkowania, oraz średnia względna szybkość wydzielania od 4 do 7 mg/godzinę w okresie od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania aż do końca okresu dawkowania (tj. 168 godzin po rozpoczęciu siedmiodniowego okresu dawkowania).

Korzystnie, średnie względne szybkości wydzielania w ciągu okresu dawkowania są następujące: średnia względna szybkość wydzielania wynosząca od 51 do 86 mg/godzinę od początku okresu dawkowania aż do 72 godzin po rozpoczęciu dawkowania, oraz średnia względna szybkość wydzielania od 5 do 9 mg/godzinę w okresie od 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania aż do końca okresu dawkowania (tj. 168 godzin po rozpoczęciu siedmiodniowego okresu dawkowania).

Leczenie bólu można realizować jakimkolwiek sposobem właściwym dla buprenorfiny, znanym specjalistom w tej dziedzinie. Jednak niektóre sposoby podawania są bardziej praktyczne niż inne. Korzystnym sposobem podawania jest ciągła infuzja, przez śluzówkę ust, a zwłaszcza przezskórnie.

W rozwiązaniach według wynalazku, w których opisane tu stężenia w osoczu realizuje się drogą infuzji dożylnej, wzorzec stężeń w osoczu obserwowany w czasie w tym wynalazku można osiągnąć stosując wstrzykiwaną, pozajelitową postać na przykład chlorowodorku buprenorfiny odpowiednio rozcieńczonego w dożylnym roztworze infuzyjnym. Szybkość infuzji byłaby regulowana za pomocą programowanej pompy infuzyjnej, zapewniając pożądany profil stężeń w osoczu.

Przezskórne doprowadzanie środków czynnych mierzy się w kategoriach „względnej szybkości wydzielania albo „strumienia, to jest szybkości przenikania środka czynnego przez skórę pacjenta. Strumień przechodzący przez skórę można na ogół wyznaczyć z następującego równania:

dM/dt=J=P*C w którym J oznacza strumień przechodzący przez skórę, P oznacza współczynnik przepuszczalności, a C jest gradientem stężenia poprzez błonę, który przyjmuje się jako taki sam, jak stężenie donora. M oznacza nagromadzoną ilość leku wchodzącego do strumienia krwi. Zmienne dM i dt oznaczają odpowiednio zmianę nagromadzonej ilości leku wchodzącego do strumienia krwi i zmianę w czasie.

W dziedzinie przezskórnych środków do doprowadzania leków dobrze rozumie się, że w celu utrzymania pożądanej wielkości strumienia w ciągu pożądanego okresu dawkowania konieczne jest wprowadzenie do przezskórnego środka do doprowadzania leku nadwyżki środka czynnego w ilości, która jest w zasadzie większa niż ilość, która ma być doprowadzona do pacjenta w ciągu pożądanego okresu czasu. Na przykład w celu utrzymania pożądanej wielkości strumienia w ciągu trzech dni uważa się za konieczne wprowadzenie do przezskórnego środka do doprowadzania leku więcej niż 100% trzydniowej dawki środka czynnego. Ten nadmiar jest konieczny do wytworzenia gradientu stężenia, za pomocą którego środek czynny migruje przez warstwy przezskórnego środka do doprowadzania leku do pożądanego miejsca na skórze pacjenta. Pozostały środek czynny pozostaje w przezskórnym środku do doprowadzania leku. Tylko część środka czynnego, która istnieje w przezskórnym środku do doprowadzania leku, staje się dostępna dla wchłaniania do skóry. Cała ilość składnika czynnego wchłoniętego do strumienia krwi pacjenta jest mniejsza niż całkowita dostępna ilość. Nadwyżka wprowadzana do przezskórnego środka do doprowadzania leku zależy od tych i innych czynników znanych specjaliście.

PL 196 086 B1

Niespodziewanie ustalono, że możliwe jest leczenie bólu według wynalazku drogą zabezpieczenia przezskórnego środka do doprowadzania leku, zawierającego skuteczną ilość opioidu, na przykład buprenorfiny, celem zapewnienia pożądanej szybkości wydzielania w ciągu do trzech dni, a po prostym podaniu (nałożeniu) przezskórnego środka do doprowadzania leku pozostawienie go na skórze w ciągu w przybliżeniu od 5 do 8 dni uzyskując przez to strumień utrzymywany w ciągu wydłużonego okresu czasu oraz skuteczne poziomy w osoczu krwi i opanowanie bólu utrzymywane w ciągu przedłużonego okresu czasu. Pożądany strumień utrzymuje się korzystnie w ciągu co najmniej około 5, a zwłaszcza około 8 dni po nałożeniu przezskórnego środka do doprowadzania leku. Jeżeli przezskórny środek usuwa się po trzech dniach po jego nałożeniu, to brak jest znieczulenia w krótkim czasie po usunięciu (pozostały okres czasu, w którym wprowadza się znieczulenie, zależy na przykład od ilości leku w skórze odłożonej w miejscu nałożenia przezskórnego środka do doprowadzania leku). Niespodziewanie jednak, jeżeli ten sam przezskórny środek do doprowadzania leku utrzymuje się w styku ze skórą w ciągu od około 5 do około 8 dni, to znieczulenie utrzymuje się w ciągu przedłużonego okresu stykania się, lecz pacjent doznaje w dalszym ciągu znieczulenia. Mówiąc inaczej, wprowadzenie wyżej wymienionej nadwyżki buprenorfiny zabezpiecza znieczulenie w ciągu co najmniej dwukrotnie dłuższego spodziewanego okresu trzydniowego.

Do zwalczania bólu można stosować każdy rodzaj przezskórnego środka do doprowadzania leku, tak długo jak uzyskuje się pożądaną farmakokinetyczną i farmakodynamiczną reakcję (reakcje) w ciągu co najmniej trzech dni, na przykład od około 5 do około 8 dni. Przezskórne środki do doprowadzania leku obejmują na przykład przezskórne plastry, przezskórne krążki, jontoforetyczne środki przezskórne, itp.

Jeżeli chodzi o rozwiązania według niniejszego wynalazku, w których buprenorfinę doprowadza się za pomocą środka przezskórnego, to uważa się na przykład, że około 68 do około 95% buprenorfiny jest zawarte w przezskórnym środku do doprowadzania leku pod koniec okresu dawkowania.

Jeżeli chodzi o rozwiązania według niniejszego wynalazku, w których buprenorfinę doprowadza się za pomocą przezskórnego środka do doprowadzania leku, to uważa się, że Tmaks pojawia się w czasie od 3 do około 5 dni po nałożeniu wymienionego przezskórnego środka do doprowadzania leku.

Przezskórne środki do doprowadzania leku zawierają korzystnie warstwę podłożową wykonaną z farmaceutycznie akceptowalnego materiału, który jest nieprzepuszczalny dla buprenorfiny. Warstwa podłożowa służy korzystnie jako pokrycie ochronne dla środka czynnego, na przykład buprenorfiny, i może także pełnić funkcję podłoża. Przykładowymi materiałami nadającymi się do wytwarzania warstwy podłożowej są błony z polietylenu o wysokiej i niskiej gęstości, polipropylenu, polichlorku winylu, poliuretanu, poliestrów, takich jak poli(etylenoftalan), folie metalowe, laminaty folii metalowych z odpowiednich folii polimerycznych, tkaniny tekstylne, jeżeli składniki zbiorniczka nie mogą wnikać do tkaniny na skutek ich właściwości fizycznych, itp. Materiały stosowane na warstwę podłożową są korzystnie laminatami takich folii polimerycznych z folią metalową, taką jak folia aluminiowa. Warstwa podłożowa może mieć odpowiednią grubość, która zapewnia pożądane funkcje ochronne i podłoża. Odpowiednia grubość wynosi od 10 do 200 mikrometrów. Pożądane materiały i grubość są oczywiste dla specjalisty w tej dziedzinie.

W niektórych korzystnych rozwiązaniach przezskórne środki do doprowadzania leku zawierają warstwę osnowy polimerycznej. Polimery stosowane do tworzenia biologicznie akceptowalnej osnowy polimerycznej są na ogół polimerami zdolnymi do tworzenia cienkich ścianek albo powłok, przez które środki farmaceutyczne mogą przechodzić z regulowaną szybkością. Nieograniczająca lista przykładowych materiałów do wprowadzenia do osnowy polimerycznej obejmuje polietylen, polipropylen, kopolimery etylen/propylen, kopolimery etylen/akrylan etylu, kopolimery etylen/octan winylu, silikony, kauczuk, kauczukopodobne syntetyczne homopolimery, kopolimery i polimery blokowe, estry poliakrylowe i ich kopolimery, poliuretany, poliizobutylen, chlorowany polietylen, polichlorek winylu, kopolimer chlorek winylu/octan winylu, polimer polimetakrylanowy (hydrożel), chlorek poliwinylidenu, poli(etylenotereftalan), kopolimer etylen/alkohol winylowy, kopolimer etylen/winyloksyetanol, silikony włącznie z kopolimerami silikonowymi, takimi jak kopolimery polisiloksan/polimetakrylan, polimery celulozowe (na przykład etyloceluloza i estry celulozy), poliwęglany, policzterofluoroetylen i ich mieszaniny.

Korzystnymi materiałami do wprowadzenia do warstwy osnowy polimerycznej są elastomery silikonowe o ogólnych strukturach polidwumetylosiloksanu (na przykład polimery silikonowe). Korzystne polimery silikonowe ulegają sieciowaniu i są farmaceutycznie akceptowalne. Innymi korzystnymi mate18

PL 196 086 B1 riałami do włączenia do warstwy osnowy polimerycznej obejmują polimery silikonowe, które są sieciującymi się kopolimerami zawierającymi jednostki dwumetylo- i ewentualnie dwumetylowinylosiloksanowe, które można sieciować stosując odpowiedni katalizator nadtlenkowy. Korzystne są także te polimery, które składają się z kopolimerów blokowych opartych na styrenie i 1,3-dienach (zwłaszcza liniowych, styrenowo-izoprenowych kopolimerach blokowych i styrenowo-butadienowych kopolimerach blokowych), poliizobutylenów, polimerów opartych na akrylanie i ewentualnie metakrylanie.

Warstwa osnowy polimerycznej może zawierać ewentualnie farmaceutycznie akceptowalny środek sieciujący. Do odpowiednich środków sieciujących należy na przykład czteropropoksysilan.

Korzystne przezskórne środki do doprowadzania leku zawierają warstwę klejową celem przytwierdzenia środka do dawkowania do skóry pacjenta w ciągu pożądanego okresu podawania, to jest w ciągu od około 5 do około 8 dni. Jeżeli warstwa klejowa środka do dawkowania nie zabezpiecza przyklejenia w ciągu pożądanego okresu czasu, to jest możliwe utrzymywanie styku pomiędzy środkiem do dawkowania i skórą przytwierdzając na przykład środek do dawkowania do skóry pacjenta za pomocą taśmy klejącej, na przykład taśmy chirurgicznej. Nie jest decydujące czy przyklejenie środka do dawkowania do skóry pacjenta uzyskuje się tylko za pomocą warstwy klejowej albo w połączeniu z obwodowym źródłem kleju, takim jak taśma chirurgiczna, pod warunkiem, że środek do dawkowania przykleja się do skóry pacjenta w ciągu wymaganego okresu podawania leku.

Warstwa klejowa obejmuje korzystnie stosowanie jakiegokolwiek kleju znanego w technice, który jest farmaceutycznie zgodny ze środkiem do dawkowania, a zwłaszcza wywołuje obniżoną alergię, taki jak poliakrylowe polimery klejowe, kopolimery akrylowe (na przykład poliakrylan) i poliizobutylenowe polimery klejowe. W innych korzystnych środkach klej jest przylepcowym klejem kontaktowym, który powoduje korzystnie obniżoną alergię.

Przezskórne środki do doprowadzania leku mogą zawierać ewentualnie środek zwiększający przenikanie. Środki zwiększające przenikanie są związkami, które promują przenikanie i ewentualnie wchłanianie buprenorfiny do strumienia krwi pacjenta. Nieograniczająca lista środków zwiększających przenikanie obejmuje glikole polietylenowe, środki powierzchniowo czynne, itp.

Przenikanie buprenorfiny można zwiększyć alternatywnie drogą okluzji środka do dawkowania po nałożeniu na pożądane miejsce pacjenta, na przykład za pomocą bandaża okluzyjnego. Przenikanie można także zwiększyć usuwając włosy z miejsca nakładania, na przykład przez wyskubywanie, golenie albo stosowanie środka depilującego.

Innym środkiem zwiększającym przenikanie jest ciepło. Uważa się, że zwiększenie ilości ciepła można indukować między innymi stosując radiacyjny środek cieplny, taki jak lampa promiennikowa, na miejsca nałożenia po nałożeniu przezskórnego środka do doprowadzania leku. W zakresie niniejszego wynalazku rozważa się także i inne środki zwiększające przenikanie buprenorfiny, takie jak środki jontoforetyczne.

Korzystny przezskórny środek do doprowadzania leku, zawiera nieprzepuszczalną warstwę podłożową wykonaną na przykład z poliestru, warstwę klejową wykonaną na przykład z poliakrylanu i osnowy zawierającej buprenorfinę i inne pożądane pomocnicze środki farmaceutyczne, takie jak zmiękczacze, środki zwiększające przepuszczalność, środki zwiększające lepkość, itp.

Środek czynny może być zawarty w środku w zbiorniczku leku, osnowie do leku albo w warstwie lek/klej. Środek czynny jest korzystnie buprenorfiną albo jej farmaceutycznie akceptowalną solą.

Niektóre korzystne przezskórne środki do doprowadzania leku zawierają także środek zmiękczający. Do odpowiednich środków zmiękczających należą wyższe alkohole, takie jak dodekanol, undekanol, oktanol, estry kwasów karboksylowych, w których składnik alkoholowy może być także polietoksylowanym alkoholem, dwuestry kwasów dwukarboksylowych, takie jak adypinian dwu-n-butylu, a trójglicerydy, a zwłaszcza średniołańcuchowe trójglicerydy kwasu kaprylowego/kaprynowego albo olej kokosowy okazały się być szczególnie przydatne. Do dalszych przykładów odpowiednich zmiękczaczy należą na przykład wielowodorotlenowe alkohole, kwas lewulinowy, kwasy kokaprylowe, gliceryna i 1,2-propanodiol, które można poddać eteryfikacji glikolami polietylenowymi.

W przezskórnych środkach do doprowadzania leku może być zawarty rozpuszczalnik buprenorfiny. Rozpuszczalniki rozpuszczają korzystnie buprenorfinę w wystarczającym stopniu, przez co unika się całkowitego tworzenia się soli. Nieograniczająca lista odpowiednich rozpuszczalników obejmuje rozpuszczalniki z co najmniej jedną grupą kwasową. Szczególnie korzystne są jednoestry kwasów dwukarboksylowych, takie jak glutaran jednometylowy i adypinian jednometylowy.

Do innych farmaceutycznie akceptowalnych związków, które mogą być zawarte w zbiorniczku albo w osnowie, należą rozpuszczalniki, na przykład alkohole, takie jak izopropanol, środki zwiększaPL 196 086 B1 jące przepuszczalność, takie jak opisane wyżej, oraz środki zwiększające lepkość, takie jak pochodne celulozy, naturalne albo syntetyczne gumy, takie jak guma guar, itp.

W korzystnych rozwiązaniach przezskórny środek do doprowadzania leku zawiera usuwalną warstwę ochronną. Usuwalną warstwę ochronną usuwa się przed nakładaniem i składa się ona z materiałów stosowanych do wytwarzania opisanej wyżej warstwy podłożowej, pod warunkiem że, nadaje się im właściwości usuwalności, na przykład przez potraktowanie silikonem. Inną usuwalną warstwą ochronną jest na przykład policzterofluoroetylen, papier poddany obróbce, alofan, polichlorek winylu, itp. Usuwalna warstwa ochronna styka się na ogół z warstwą klejową i zapewnia dogodny środek do utrzymywania integralności warstwy klejowej do pożądanego czasu nakładania.

Skład przezskórnych środków do doprowadzania leku oraz rodzaj stosowanego układu (środka) nie uważa się za decydujące dla wynalazku, pod warunkiem, że środek doprowadza środek czynny, na przykład buprenorfinę, w ciągu pożądanego okresu czasu i przy pożądanej wielkości strumienia i ewentualnie przy pożądanej szybkości doprowadzania przezskórnego środka do dawkowania.

Niektóre korzystne przezskórne środki do doprowadzania leku są znane z amerykańskiego opisu patentowego nr US-5240711 (Hille et al., przypisane do LTS Lohman Therapie-Systeme GmbH & Co.). Takie przezskórne środki do doprowadzania buprenorfiny mogą być laminowanym kompozytem, który ma nieprzepuszczalną warstwę podłożową zawierającą buprenorfinę i ewentualnie środek zwiększający przepuszczalność w połączeniu z klejem przylepcowym. Korzystny przezskórny środek do dawkowania zgodnie z opisem patentowym '711 zawiera: (i) poliestrową warstwę podłożową, która jest nieprzepuszczalna dla buprenorfiny, (ii) poliakrylanową warstwę klejową, (iii) rozdzielającą warstwę poliestrową oraz (iv) osnowę zawierającą buprenorfinę, rozpuszczalnik buprenorfiny, środek zmiękczający i klej poliakrylowy. Rozpuszczalnik buprenorfiny może ale nie musi być obecny w kompozycji końcowej. Opisany tu przezskórny środek do doprowadzania leku zawiera warstwę podłożową, która jest nieprzepuszczalna dla substancji czynnej, warstwę kleju przylepcowego ze zbiorniczkiem oraz ewentualnie usuwalną warstwę ochronną. Warstwa zbiorniczkowa zawiera korzystnie od około 10 do około 95% materiału polimerycznego, od około 0,1 do około 40% wagowo środka zmiękczającego, od około 0,1 do około 30% wagowo buprenorfiny. Rozpuszczalnik dla zasady buprenorfinowej albo jej farmaceutycznie akceptowalnej soli może być zawarty w ilości od 0,1 do 30% wagowo.

Przezskórny środek doprowadzania leku otrzymuje się zgodnie z omówionym poniżej przykładem 1. W tym przykładzie przezskórny środek do doprowadzania otrzymywano zgodnie z publikacją nr WO 96/19975 (Hille et al. W tym rozwiązaniu przezskórny środek doprowadzania buprenorfiny zawiera substancje pomocnicze promujące resorpcję. Substancja pomocnicza promująca resorpcję tworzy przechłodzoną masę. Środek doprowadzający lek zawiera 10% zasady buprenorfinowej, 10-15% kwasu (takiego jak kwas lewulinowy), około 10% środka zmiękczającego (takiego jak oleinian oleilu), 55-70% poliakrylanu i 0-10% poliwinylopirolidonu (PVP).

W rozwiązaniach niniejszego wynalazku, w których opisane tu stężenia buprenorfiny w osoczu krwi uzyskuje się przez zastosowanie przezskórnego środka do doprowadzania leku otrzymanego zgodnie z WO 96/19975, bierze się pod uwagę na przykład, że nominalna szybkość doprowadzania buprenorfiny z takich plastrów wynosi na przykład od 12,5 do 100 mg/godz. W niektórych korzystnych rozwiązaniach, w celu osiągnięcia nominalnej szybkości doprowadzania 12,5 mg/godz, cała ilość buprenorfiny zawarta w przezskórnym plastrze wynosi około 5 mg, obszar powierzchni czynnej wynosi około 6,25 cm², a wielkość plastra może wynosić na przykład około 19,4 cm². W niektórych korzystnych rozwiązaniach, w celu osiągnięcia nominalnej szybkości doprowadzania 25 mg/godz, całkowita ilość buprenorfiny zawarta w przezskórnym plastrze wynosi około 10 mg, pole powierzchni czynnej wynosi około 12,5 cm², a wielkość plastra może wynosić na przykład około 30,6 cm². W niektórych korzystnych rozwiązaniach, w celu osiągnięcia nominalnej szybkości doprowadzania 50 mg/godz, całkowita ilość buprenorfiny zawartej w przezskórnym plastrze wynosi około 20 mg, pole powierzchni czynnej wynosi około 25 cm², a wielkość plastra może wynosić na przykład około 51,8 cm². W niektórych korzystnych rozwiązaniach, w celu osiągnięcia nominalnej szybkości doprowadzania 75 mg/godz, całkowita ilość buprenorfiny zawartej w przezskórnym plastrze wynosi około 30 mg, pole powierzchni czynnej wynosi około 37,5 cm², a wielkość plastra może wynosić na przykład około 69,8 cm². W niektórych korzystnych rozwiązaniach, w celu osiągnięcia nominalnej szybkości doprowadzania 100 mg/godz, całkowita ilość buprenorfiny zawartej w przezskórnym plastrze wynosi około 40 mg, pole powierzchni czynnej wynosi około 50 cm², a wielkość plastra może wynosić na przykład około 87,8 cm².

PL 196 086 B1

Znany przezskórny środek do doprowadzania leku został zaprojektowany do przyklejania do skóry pacjenta w ciągu tylko trzech dni i przewidywano, że wydzielanie przeciwbólowe czynnych dawek buprenorfiny następuje tylko w ciągu tych trzech dni.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że znieczulenie utrzymuje się w ciągu dłuższego okresu czasu, np. od 5 do 8 dni (czyli przez czas poza 3-dniowym użytecznym okresem użytkowania kompozycji przezskórnej), jeżeli przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny utrzymuje się nadal w kontakcie ze skórą pacjenta, bez jakiejkolwiek zmiany kompozycji samego środka przezskórnego.

Przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny może być plastrem, np. plastrem znanym z opisu US 5,225,199 (Hidaka et al.). Takie plastry zawierają: warstwę zawierającą folię poliestrową o grubości od 0,5 do4,9 mm, wytrzymałości od 8 do 85 g/mm, odpowiednio w dwóch kierunkach przecinających się pod kątami prostymi, wydłużeniu od 30 do 150%, w dwóch kierunkach przecinających się pod kątami prostymi, i stosunku wydłużenia A do B od 1,0 do 5,0, gdzie A i B oznaczają dane w dwóch kierunkach przecinających się pod kątami prostymi, przy czym A jest większe niż B, zaś folia poliestrowa zawiera od 0,01 do 1,0% wagowego, w stosunku do całkowitego ciężaru folii poliestrowej, stałych drobnych cząstek o średniej wielkości od 0,001 do 3,0 mm oraz warstwę klejową, która jest złożona z kleju zawierającego przezskórnie wchłanialne leki, przy czym warstwa klejowa jest laminowana na warstwie folii, na powierzchni o grubości od 2 do 60 mm. Średnia wielkość cząstek jest zasadniczo nie większa od 1,5-krotnej grubości folii poliestrowej.

Przezskórny środek do doprowadzania leku można także wytworzyć zgodnie z US 5,069,909 (Sharma et al.), w którym opisano laminowany kompozyt do przezskórnego podawania buprenorfiny, stosowany dla zwalczania bólu. Kompozyt zawiera nieprzepuszczalną warstwę podłoża, stanowiącą warstwę ochronną kompozytu, którą można wytworzyć z elastomerycznego polimeru, takiego jak poliuretan, amid polieteru albo kopoliester,i która może mieć grubość od 15 do 250 mm. Kompozyt zawiera ponadto warstwę zbiorniczkową, zawierającą buprenorfinę (w postaci zasady lub chlorowodorku) w ilości 1 do 12% wagowych, klej przylepcowy, np. poliizobutylen, albo klej silikonowy, taki jak silastik, albo klej akrylowy, oraz 2 do 35% środka wspomagającego przepuszczalność (zawierającego monolaurynian glikolu propylenowego w połączeniu z kwasem kaprynowym albo kwasem oleinowym). Ilości buprenorfiny i środka wspomagającego rozpuszczalność są wystarczające do spowodowania przechodzenia buprenorfiny przez skórę z szybkością od 1 do 100 mm/cm²/godzinę.

Przezskórnyśrodekdodoprowadzanialekumożnaotrzymywaćtakżezgodniezamerykańskim opisem patentowym nr US-4806341 (Chien et al.). W patencie opisuje się przezskórną jednostkę dawkującą z farmaceutyczną osnową polimeryczną zawierającą narkotyczny środek przeciwbólowy na bazie morphinan albo środek antagonistyczny (zawierający buprenorfinę), która ma warstwę podłożową w zasadzie nieprzepuszczalną dla buprenorfiny oraz krążkową warstwę osnowy polimerycznej, która jest przyklejona do warstwy podłożowej i która zawiera w sobie mikrodyspersję skutecznych ilości buprenorfiny. Osnowa polimeryczna może być polimerem albo kopolimerem silikonowym, takim jak polimer albo kopolimer metylosilikonowy albo polimer albo kopolimer metylowinylo-silikonowy. Warstwa osnowy polimerycznej zawiera w sobie korzystnie dyspersję środka wspomagającego przenikanie przez skórę, takiego jak mirystynian izopropylu, azon albo połączenie kaprylanu etylu i alkoholu kaprylowego.

Przezskórny środek do doprowadzania leku może być także środkiem znanym z amerykańskiego opisu patentowego nr US-5026556 (Drust et al.). Kompozycje do przezskórnego doprowadzania buprenorfiny zawierają buprenorfinę w nośniku z polarnego materiału rozpuszczalnikowego wybranego z grupy materiałów obejmującej C3-C4-diole, C3-C6-triole i ich mieszaniny, oraz z polarnego materiału lipidowego wybranego z grupy materiałów obejmującej estry alkoholi tłuszczowych, estry kwasów tłuszczowych i ich mieszaniny, gdzie polarny materiał rozpuszczalnikowy i materiał lipidowy są obecne w stosunku wagowym materiał rozpuszczalnikowy : materiał lipidowy wynoszącym od60:40 do 99:1.

Przezskórny środek do doprowadzania leku może być takżeśrodkiem znanym z amerykańskiego opisu patentowego nr US 4588 580 (Gake et al.). Ten środek zawiera zbiorniczek leku, który ma w pobliżu skórypole powierzchni materiału wydzielającego lek o wielkości 5-100 cm² i zawiera od 0,1 do 50% wagowo środka wspomagającego przenikalność buprenorfiny przez skórę. Zbiorniczek zawiera wodny żel składający się z 47-95% etanolu, 1-10% środka żelującego, 0,1-10% buprenorfiny i środek do regulowania szybkości wydzielania umieszczony na drodze przepływu leku do skóry, który ogranicza strumień buprenorfiny od środka przez skórę. Środek do regulowania szybkości wydzielania jest bardziej przepuszczalny dla buprenorfiny niż dla etanolu i może być na przykład polietylenem o niskiej gęstości (LDPE) albo kopolimerami etylen/octan winylu (EVA), poliestrami uszczelniającymi

PL 196 086 B1 się na gorąco i elastomerycznymi poliestrowymi kopolimerami blokowymi, takimi jak HYTREL® z firmy DuPont. Uważa się, że ten środek jest zdolny do zapewnienia szybkości podawania leku 10-300 mg/godz. Każdy z opisanych tu przezskórnych środków do doprowadzania leku (innych niż środek przedstawiony w niżej podanym przykładzie 1) może być stosowany do zwalczania bólu. Modyfikacje środków mieszczą się w ramach umiejętności specjalisty w dziedzinie otrzymywania takich przezskórnych środków do doprowadzania leku.

Niniejszy wynalazek można także realizować stosując środek o przedłużonym działaniu do doprowadzania leku do błony śluzowej. Taki środek jest opisany przez McQuinn, R.L. et al. „Sustained Oral Mucosal Delivery in Human Volunteers, J. Controlled Release (34) 1995 (243-250). Plastry na śluzówkę otrzymywano drogą jednorodnego mieszania wolnej zasady buprenorfinowej (8%), Carbopol 934 (52%), poliizobutylenu (35%) i poliizoprenu (5% wagowo) za pomocą młynka dwuwalcowego, a następnie prasowania mieszaniny do odpowiedniej grubości. Podłoże membrany (etyloceluloza) nakładano na jedną stronę sprasowanego materiału, z którego wycinano następnie okrągłe krążki (0,5 cm²). Podłoże wprowadzano w celu zahamowania wydzielania się leku z jednej strony krążka i zapobiegania adhezji do tkanek po przeciwnej stronie. Każdy miękki, elastyczny krążek miał w przybliżeniu grubość 0,5 mm i zawierał 2,9 mg buprenorfiny. Te plastry były zdzierane przez pacjentów w ciągu 12 godzin. Badano nakładanie na dziąsła i wargi, chociaż przywieranie do miejsc na dziąsłach było uważane za korzystniejsze. Po początkowym pojawieniu się buprenorfiny w surowicy (> 25 pg/ml) poziomy wzrastały stosunkowo szybko i utrzymywały się aż do usunięcia plastra. Po usunięciu plastra poziomy buprenorfiny szybko spadały i do 24 godzin po dawkowaniu były stosunkowo niskie (ale mierzalne). Oceniano, że przez traktowanie dziąseł doprowadzano 0,42 ±0,18 mg leku.

Można wytwarzać plaster nakładany na śluzówkę w jamie ustnej, który zapewnia stężenia w osoczu krwi uważane za pożądane.

Znacznie wyższego występowania skutków ubocznych, takich jak nudności, wymioty albo senności, możnaby się normalnie spodziewać, gdy podaje się opioidowe środki przeciwbólowe przy wysokich poziomach we krwi. Z niniejszym wynalazkiem jest związane niższe występowanie skutków ubocznych przez utrzymywanie niższych poziomów leku we krwi w ciągu 7-dniowego okresu dawkowania z utrzymaniem jednocześnie skutecznego opanowania bólu. Dla porównania o wiele wyższe stężenie leku w osoczu krwi widać u pacjentów w tym samym okresie czasu, gdy co trzy dni nakłada się nowy przezskórny środek do doprowadzania leku, o tej samej sile działania, a zatem można spodziewać się zwiększonych skutków ubocznych po każdym nowym, 3-dniowym nałożeniu środka przezskórnego.

Po nałożeniu opioidowego środka przeciwbólowego istnieje na ogół czas opóźnienia albo „histereza, pomiędzy skutkami farmakodynamicznymi i przebiegiem czasowym poziomów stężeń opioidów w osoczu krwi. Na ogół szczytowe stężenia w osoczu uzyskuje się często przed wystąpieniem maksymalnej reakcji farmakoterapeutycznej albo skutków ubocznych. Niespodziewanie odkryto, że zastosowanie według niniejszego wynalazku zapewnia „histerezę odwróconą, to jest wzrost stężeń w osoczu następuje po pojawieniu się i wzroście niektórych farmakodynamicznych zdarzeńi skutków ubocznych.

Określenia stosowane w niniejszym opisie mają poniżej wymienione znaczenia:

„Skuteczne znieczulenie oznacza zadowalającą zmniejszenie albo wyeliminowanie bólu wraz z dającym się tolerować poziomem skutków ubocznych, określonym przez pacjenta.

„Skuteczne opanowanie bólu oznacza obiektywna ocenę reakcji pacjenta (ból doświadczany względem skutków ubocznych) na leczenie przeciwbólowe przez lekarza oraz subiektywną ocenie leczenia terapeutycznego przez pacjenta podlegającego takiemu leczeniu. Specjalista rozumie, że skuteczne znieczulenie zmienia się w zależności od wielu czynników, włącznie z indywidualnymi zmianami pacjenta.

Przez określenie „średni w połączeniu z terminem „stężenie w osoczu, „szybkość wydzielania, „maksymalne stężenie w osoczu i „minimalne stężenie w osoczu należy rozumieć, że obejmują one wielokrotne dawki indywidualnego pacjenta, jak też grupy pacjentów, albo względem pojedynczej dawki albo stacjonarnych stanów chorobowych.

Możliwe jest zwalczanie bólu, jeśli nastąpi usunięcie ze skóry pacjenta zastosowanego przezskórnego środka do doprowadzania buprenorfiny, a następnie ponowne jego nałożenie lub nałożenie innego przezskórnego środka do doprowadzania leku, zanim poziom buprenorfiny w osoczu spadnie poniżej minimalnego skutecznego stężenia u konkretnego pacjenta. Przykładowo, taka sytuacja może wystąpić, gdy przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny zostanie usunięty przez pacjenta

PL 196 086 B1 w czasie kąpieli, itp., na okres czasu od kilku minut do kilku godzin. A zatem wykazano, że gdy już raz skuteczne stężenie buprenorfiny zostało osiągnięte drogą przezskórną, to nawet po usunięciu przezskórnego środka do doprowadzania leku przeciwbólowo skuteczne poziomy buprenorfiny w osoczu utrzymują się u pacjenta na przykład przez 24 godziny. Przyjmuje się, że w skórze istnieje zbiorniczek, który pojawia się na skutek stosowania przezskórnych środków do doprowadzania buprenorfiny, włącznie ze środkami przedstawionymi w przykładach realizacji wynalazku. Wtych przykładach, gdzie przezskórny środek do doprowadzania leku nakłada się ponownie przed całkowitym wyczerpaniem zbiorniczka w skórze, to jest korzystne, aby przezskórny środek do doprowadzania leku nakładać ponownie w tym samym miejscu na skórze pacjenta w celu uzupełnienia zbiorniczka w skórze (tzw. „składu w skórze). Krzywe stężenia w osoczu uzyskane na przykład w ciągu 7 dni dawkowania można wyjaśnić małą ilością buprenorfiny wciąż wydzielanej z przezskórnego środka do doprowadzania leku w 4 dniu od początku nałożenia środka na skórę pacjenta, trwające aż do 7 dnia po nałożeniu środka na skórę. Takie ciągłe wydzielanie buprenorfiny uzupełnia „skład w skórze, w związku z czym buprenorfina jest w sposób ciągły doprowadzania z tego „składu. Równowaga pomiędzy ciągłym wydzielaniem ze środka i ciągłym doprowadzaniem ze zbiorniczka („składu) w skórze wyznacza zatem stężenie w osoczu u każdego konkretnego pacjenta. Przyjęta hipoteza wyjaśnia dlaczego stężenia buprenorfiny w osoczu nie spadają ostro po 4, na przykład w 7 dniu, po usunięciu środka z kontaktu ze skórą pacjenta. Przedstawiona „hipoteza składu” w skórze wyjaśniałaby także, dlaczego krzywa eliminacji po usunięciu plastra jest dłuższa niż specjalista w tej dziedzinie mógłby spodziewać się w przypadku leku buprenorfinowego podanego dożylnie.

Określenie „ból przebijający się oznacza ból, jakiego pacjent doznaje pomimo faktu, że podaje się mu na ogół skuteczne ilości na przykład opioidowego środka przeciwbólowego, takiego jak buprenorfina.

Określenie „uwolnienie od bólu dotyczy dawki środka przeciwbólowego, który podaje się pacjentowi doznającemu bólu przebijającego się.

Określenie „farmakokinetyka pierwszego rzędu dotyczy stężeń w osoczu, które wzrastają w określonym okresie czasu. Wydzielanie leku z osnów zawiesinowych według kinetyki pierwszego rzędu można określić następująco:

Ilość wydzielona na jednostkę powierzchni

Q = D_eff(2. C₀... C_s).C_s.t (kinetyka pierwszego rzędu)

D_eff = pozorny współczynnik dyfuzji Ί = 2.C₀. D_i/r

C0 = początkowe stężenie leku w przezskórnym środku do doprowadzania leku

Cs = stężenie nasycenia t = czas

Założenia: doskonałe wsiąkanie, dyfuzja rozpuszczonego leku z regulowaną szybkością, a zatem

Q = constans. Ί t

Wydzielanie leku z osnów w postaci roztworu zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu można określić w sposób następujący:

Ilość wydzielona na jednostkę powierzchni

Q = 2, C₀ (I)_eff._i/k) (kinetyka pierwszego rzędu)

Założenia: doskonałe wsiąkanie, dyfuzja rozpuszczonego leku z regulowaną szybkością,

Mt < 0,4M0, a zatem

Q ~ constans. Ί t.

Określenie „farmakokinetyka zerowego rzędu oznacza ilość leku wydzieloną z kompozycji buprenorfinowej, która utrzymuje w zasadzie stężenia w osoczu na stosunkowo stałym poziomie. Dla celów niniejszego wynalazku stosunkowo stały poziom stężenia w osoczu określa się jako stężenie, które nie zmniejsza się o bardziej niż około 30% w ciągu 48 godzin.

Wydzielanie leku ze środków z regulowaną błoną można określić następująco:

Ilość wydzielona na jednostkę powierzchni

Q = constans (kinetyka zerowego rzędu).

„Średnią względną szybkość wydzielania określa się z ilości leku wydzielonego na jednostkę czasu z przezskórnego środka do doprowadzania leku przez skórę do strumienia krwi pacjenta. Średnią względną szybkość wydzielania można wyrażać na przykład jako mg Ieku/cm²/godz. Na przykład uważa się, że przezskórny środek do doprowadzania leku, który wydziela 1,2 mg buprenorfinyw ciągu 72 godzin, ma względna szybkość wydzielania 16,67 mg/godz. Rozumie się dla celów niniejszego

PL 196 086 B1 wynalazku, że względne szybkości wydzielania mogą zmieniać się pomiędzy szczególnymi punktami czasowymi w szczególnym okresie dawkowania i to określenie oddaje zatem tylko ogólną szybkość wydzielania w czasie szczególnego okresu dawkowania. Dla celów niniejszego wynalazku względną szybkość wydzielania należy uważać za synonimiczną z określeniem „wielkość strumienia.

Określenie „przedłużone wydzielanie oznacza dla celów niniejszego wynalazku wydzielanie leku (opioidowego środka przeciwbólowego) z kompozycji przezskórnej z taką szybkością, że stężenia (poziomy) w krwi (na przykład w osoczu) utrzymuje się w zakresie terapeutycznym (powyżej minimalnego skutecznego stężenia środka przeciwbólowego albo „MEAC), lecz poniżej poziomów toksycznych, w ciągu okresu czasu około 3 dni albo dłużej.

Określenie „stan stacjonarny oznacza, że krzywa stężenia w osoczu krwi dla danego leku została w zasadzie powtórzona od dawki do dawki.

Określenie „minimalne skuteczne stężenie środka przeciwbólowego oznacza dla celów niniejszego wynalazku minimalny skuteczny terapeutyczny poziom leku w osoczu krwi, przy którym u danego pacjenta uzyskuje się co najmniej pewną ulgę w bólu. Dla specjalisty w dziedzinie leczenia jest zrozumiałe, że pomiar bólu jest wysoce subiektywny i wśród pacjentów mogą występować znaczne indywidualne różnice.

Dla celów niniejszego wynalazku określenie „buprenorfina obejmuje zasadę buprenorfinową, jej farmaceutycznie akceptowalną sól, jej stereoizomery, jej etery i estry oraz ich mieszaniny.

Określenie „nadmiar oznacza dla celów niniejszego wynalazku ilość buprenorfiny zawartej w przezskórnym środku do doprowadzania leku, która nie jest doprowadzana do pacjenta. Nadmiar jest konieczny do wytworzenia gradientu stężenia, za pomocą którego środek czynny (na przykład buprenorfina) migruje przez warstwy przezskórnego środka do doprowadzania leku do pożądanego miejsca na skórze pacjenta.

Na Fig. 1 przedstawiono graficznie średnie względne stężenie (pg/ml) w osoczu krwi w funkcji czasu (dni) dla przykładu 1.

Na Fig. 2 przedstawiono graficznie zmienne farmakodynamiczne w funkcji czasu (dni) dla przykładu 1.

Na Fig. 3 przedstawiono stężenie w osoczu krwi (pg/ml) względem czasu (godziny) dla przykładu porównawczego A.

Na Fig. 4 przedstawiono graficznie stężenie w osoczu krwi (pg/ml) względem czasu dla przykładu porównawczego B (stężenia dożylne podzielone przez 100).

Na Fig. 5 przedstawiono graficznie stężenie w osoczu krwi (pg/ml) względem czasu (godziny) dla przykładu porównawczego C.

Na Fig. 6 przedstawiono graficznie zmienne farmakodynamiczne względem czasu (godziny) dla przykładu porównawczego A.

Na Fig. 7 przedstawiono graficznie zmienne farmakodynamiczne względem czasu (godziny) dla przykładu porównawczego B.

Na Fig. 8 przedstawiono graficznie zmienne farmakodynamiczne względem czasu (godziny) dla przykładu porównawczego C.

Na Fig. 9 przedstawiono graficznie stężenie w osoczu krwi (pg/ml) względem czasu (godziny) dla przykładu porównawczego D.

Na Fig. 10 przedstawiono graficznie stężenie w osoczu krwi (pg/ml) względem czasu (godziny) dla przykładu porównawczego E.

Na Fig. 11 przedstawiono graficznie stężenie w osoczu krwi (pg/ml) względem czasu (godziny) dla przykładu porównawczego F.

Na Fig. 12 przedstawiono graficznie zmienne farmakodynamiczne względem czasu (godziny) dla przykładu porównawczego D.

Na Fig. 13 przedstawiono graficznie zmienne farmakodynamiczne względem czasu (godziny) dla przykładu porównawczego E.

Na Fig. 14 przedstawiono graficznie zmienne farmakodynamiczne względem czasu (godziny) dla przykładu porównawczego F.

Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek:

Przykład 1

Siedmiodniowe badania farmakokinetyczne/farmakodynamiczne prowadzono na 24 zdrowych pacjentach. Grupa pacjentów składa się w przybliżeniu z jednakowej liczby mężczyzn i kobiet. W tych badaniach buprenorfinę podawano za pomocą przezskórnego plastra, opisanego w WO/96/19975.

PL 196 086 B1

Plaster przezskórny otrzymuje się zgodnie z przykładem według publikacji WO 96/19975, jak następuje:

Homogenizuje się 1,139 g 47,83% wagowo roztworu poliakrylanu z samosieciującymi się kopolimerami akrylowymi, zawierającego akrylany 2-etyloheksylu, octany winylu, kwas akrylowy (środek rozpuszczający: octan etylu:izopropanol:toluen:acetonian acetylu w stosunku 37:26:26:4:1), 100 g kwasu lewulinowego, 150 oleinianu oleilu, 100 g poliwinylopirolidonu, 150 g etanolu, 200 g octanu etylu i 100 g zasady buprenorfinowej. Mieszaninę miesza się w ciągu około 2 godzin, a następnie bada optycznie celem określenia, czy rozpuściły się wszystkie stałe substancje, przy czym należy kontrolować straty na odparowanie metodą ważenia i, jeżeli jest to konieczne, uzupełniać rozpuszczalnik octanem etylu. Następnie mieszaninę rozkłada się na przezroczystej folii poliestrowej o szerokości 420 mm i odtąd ciężar powierzchniowy suchej warstwy pasty wynosi 80 g na m². Folia poliestrowa, którą można rozpuścić ponownie przez potraktowanie silikonem, służy jako warstwa ochronna. Rozpuszczalnik usuwa się przez suszenie nagrzanym powietrzem, które prowadzi się nad wilgotnym torem. Za pomocą takiej obróbki ciepło nie tylko odparowuje rozpuszczalniki, lecz topi także kwas lewulinowy. Następnie folię uszczelniającą pokrywa się folią poliestrową o grubości 15 m ab. Powierzchnię o wielkości około 16 cm² wycina się za pomocą odpowiedniego narzędzia tnącego i usuwa nadlewy pozostawione pomiędzy poszczególnymi środkami.

Kompozycja stosowana w przykładzie 1 jest w zasadzie taka sama jak kompozycja opisana w przykładzie 3 według WO 96/19975, i zawiera 10% buprenorfiny, 10% kwasu lewulinowego, 10% poliwinylopirolidonu, 10% oleinianu oleilu oraz 60% poliakrylanu.

W celu uzyskania nominalnej szybkości doprowadzania leku 25 mg/godz przewidywanej dla kompozycji z przykładu 1, cała ilość buprenorfiny zawartej w plastrze przezskórnym wynosi około 10 mg, obszar powierzchni czynnej wynosi około 12,5 cm², a wielkość plastra może wynosić na przykład około 30,6 cm².

Reżim dawkowania polegał na jednym (1) plastrze zawierającym 10 mg zasady buprenorfinowej/zbiorniczka plastra, nałożonym na skórę pacjenta i utrzymywanym w kontakcie ze skórą w ciągu okresu czasu 7 (siedmiu) dni.

Plaster klejowy z badanym środkiem leczniczym umieszczano na prawej środkowej linii pachwinowej, na wysokości piątej przestrzeni międzyżebrowej w przybliżeniu o godzinie 08 w dniu 1. Wcelu nałożenia plastra skórę umyto za pomocą letniej wody z mydłem, a następnie spłukano czystą wodą i pozostawiono do wyschnięcia na powietrzu. Skóry nie wycierano w czasie mycia. Miejsce nakładania plastra było stosunkowo bezwłosowe, a włosów nie wyskubywano, ani nie golono. Plastry usuwano w przybliżeniu o godzinie 08 w dniu 8. Po usunięciu plastra miejsca po plastrze nie myto, ani nie wycierano, dopóki nie przeszło ostatnie nagromadzenie krwi dla tego okresu leczenia. Każdy plaster umieszczano w stanie niezłożonym na jego wykładzinie wydzielającej, po czym taką jednostkę plaster/wykładzina umieszczano z powrotem w odpowiednim woreczku, który przesyłano następnie do laboratorium bioanalitycznego w celu oznaczenia resztkowej buprenorfiny.

Pobieranie krwi (10 ml w każdym punkcie czasowym) rozpoczynano w dniu 1 i kontynuowano następnie w następujących okresach czasu: 1 godzina (dawka wstępna) i następnie w regularnych odstępach w czasie 7-dniowego okresu dawkowania.

Obserwacje miejsc plastrowych na skórze były prowadzone przez badaczy/personel oceniający jakość skóry w miejscu aktualnego zbiorniczka środka leczniczego plastra o godzinie 0 (przed umieszczeniem plastra) i 30 minut po usunięciu plastra. Skala wzorcowania była następująca:

Rumień: 0= brak widocznego zaczerwienienia, 1= bardzo słabe zaczerwienienie (lecz widoczne), 2 = nieznaczne lecz dobrze określone zaczerwienienie, 3 = zaczerwienienie umiarkowanie intensywne, 4 = ostry rumień (ciemnoczerwone zaczerwienienie skóry).

Obrzęk: 0= brak widocznych reakcji, 1= bardzo łagodny obrzęk (lecz dostrzegalny), 2 = łagodny obrzęk (narożniki obszaru dobrze określone dzięki widocznemu spuchnięciu), 3 = umiarkowany obrzęk (spuchnięcie do średnicy 1mm), 4 = ostry obrzęk (spuchnięcie o średnicy większej niż 1mm), wychodzący poza brzegi plastra).

Oceniano następujące parametry farmakokinetyczne: AUC(o-last) (pg.godz/ml) -pole powierzchni pod krzywą od czasu zerowego do czasu ostatniego niezerowego stężenia buprenorfiny w osoczu krwi, obliczone liniową metodą trapezów; Cmaks (pg/ml) - maksymalne obserwowane stężenie buprenorfiny w osoczu krwi w okresie dawkowania; jeżeli Cmaks pojawia się więcej niż w jednym punkcie czasowym, to Tmaks określa się jako punkt czasowy dla pierwszego Cmaks, reszta = buprenorfina pozostająca w zużytych plastrach (mg/plaster).

PL 196 086 B1

Podsumowanie stężeń buprenorfiny w osoczu krwi [podanych w pikogramach na mililitr (pg/ml)] przedstawiono niżej w tabeli 1:

Tabela 1
Godziny¹	Stężenie średnie²	Średnie odchylenie standardowe³	Współczynnik zmienności, %⁴
6	1,76	6,20	352,77
12	18,47	26,00	140,78
18	39,45	36,16	91, 67
24	58,94	44,66	75,76
30	67,69	48,78	72,06
36	82,44	53,02	64,32
42	107,61	65,43	60,81
48	104,69	60,69	57,97
54	105,81	66,68	63,02
60	112,93	63,02	55,81
66	129,25	64,37	49,80
72	130,55	64,16	49,14
78	122,83	54,97	44,75
84	129,03	51,50	39,92
90	139,50	68,26	48,93
96	146,70	62,76	42,78
102	130,19	57,68	44,31
108	135,49	67,72	49,98
114	150,24	71,69	47,72
120	136,22	63,62	46,70
126	130,25	57,77	44,35
132	124,78	52,82	42,34
138	138,55	58,34	42,11
144	115,23	48,30	41,92
150	116,30	49,04	42,16
156	120,07	50,88	42,38
162	117,66	52,71	44,80
168	102,00	49,92	48,94

¹ Godziny po podaniu dawki (na przykład po nałożeniu plastra) ² Średnie stężenie w osoczu krwi dla 24 badanych pacjentów (pg/ml) ³ Odchylenie standardowe średnich stężeń w osoczu krwi ⁴ Współczynnik zmienności

Średnie stężenia w osoczu krwi są ponadto przedstawione na fig. 1 (stężenie pg/ml względem czasu (dnie). Z wyników farmakokinetycznych uzyskanych względem przykładu 1 jest widoczne, że średnie stężenia w osoczu krwi rosły w sposób stały i osiągnęły maksimum po około 3-dniowym punkcie czasowym w okresie dawkowania (na przykład około 72 godziny po nałożeniu plastra), a następnie

PL 196 086 B1 niespodziewanie pozostały stosunkowo stałe w ciągu pozostałego okresu dawkowania (na przykład do około 7-dniowego punktu czasowego, 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania). Ze stężeń buprenorfiny w osoczu krwi jest widoczne ponadto, że w czasie pierwszych 72 godzin okresu dawkowania miała miejsce kinetyka pierwszego rzędu, a później w zasadzie kinetyka zerowego rzędu.

Podsumowanie parametrów farmakologicznych uzyskanych dla przykładu 1 przedstawiono niżej w tabeli 2:

Tabela 2
	Średnia	Odchylenie standardowe	Średnia geometryczna	CV%
AUC (0-168 godziny)	17740,68	7503,50	16263,88	42,30
Cmaks ^(pg/ml)	184,80	68,84	171,78	37,25
Tmaks (godziny)	110,50	26,48		23,96

Następujące parametry farmakodynamiczne ustalono na pięć minut przed każdym pobieraniem krwi, przy czym każdy pacjent odpowiadał na szereg pytań przez umieszczenie pionowej kreski przy odpowiedniej plamce na 100 mm wizualnej skali analogowej („VAS), przytwierdzonej do jednego końca „nie wszystkie i do drugiego końca „okropna partia. Pierwsze pytanie, jakie zadawano pacjentom, brzmiało: czy czujesz jakikolwiek skutek leku ?. Po zaznaczeniu przez pacjenta odpowiedzi na to pytanie na skali VAS, uzyskiwano odpowiedzi poprzez VAS odnośnie tego, czy pacjenci doświadczali (i) nudności, (ii) zawrotu głowy i (iii) śpiączki. Wyniki przedstawiono w tabeli 3. Wszystkie parametry farmakodynamiczne podsumowano i zebrano w tabelę. Następnie mieszany skutek (liniowy albo nieliniowy) wykorzystano do modelowania zależności farmakokinetycznych i farmakodynamicznych. Wyniki dotyczące parametrów farmakodynamicznych (VAS) przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3
Podsumowanie ostrości najczęściej podawanych niekorzystnych zdarzeń (>=10% pacjentów) (związanych z leczeniem)
N = 24
	Łagodna	Umiarkowana	Ostra	Ogółem
	N	(%)	N	(%)	N	(%)	N	(%)
Zaparcie	3	12,5	0	0,0	0	0,0	3	12,5
Zawrót głowy	8	33,3	0	0,0	0	0,0	8	33,3
Ból głowy	7	29,2	0	0,0	0	0,0	7	29,2
Nudności	6	25,0	0	0,0	0	0,0	6	25,0
Wysypka	20	83,3	0	0,0	0	0,0	20	83,3
Senność	11	45,8	0	0,0	0	0,0	11	45,8
Wymioty	2	8,3	1	4,2	0	0,0	3	12,5

Jak widać na podstawie wyników przedstawionych w tabeli 3, istnieje tylko jeden przypadek umiarkowanego niekorzystnego zdarzenia i ani jeden przypadek ostrego niepomyślnego zdarzenia podanego przez badanych pacjentów w okresie stosowania. Ponadto, powracając do fig. 2, widać, że poziom zawrotów głowy, nudności i senności znacznie obniżył się po trzecim dniu okresu dawkowania. Inne skutki uboczne, takie jak ból głowy, wymioty i zaparcie, pojawiały się rzadko.

W tabeli 4 przedstawiono podsumowanie ilości leku, którą mierzono, jako ilość pozostałą w plastrach, które usuwano z pacjentów po 7 dniach.

PL 196 086 B1

Tabela 4
Ilość pozostała w plastrze (mg)
Średnia	8,59
SE	0,11
% Wydzielenia (próba)
Średnia	14,02
SE	1,08

Przykłady porównawcze A-C

Losowe, krzyżowe badania z trzema (3) leczeniami prowadzono na normalnych ochotnikach. Leczenia obejmowały przykład porównawczy A (przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny nakładany pojedynczo), przykład porównawczy B (pojedyncza dawka buprenorfiny podana dożylnie) i przykład porównawczy C (3 kolejne nakładania, co trzy dni, przezskórnego środka dodoprowadzania buprenorfiny, stosowanego w przykładzie porównawczym A). Pomiędzy pierwszym dniem dozowania (nakładania) każdego traktowania miał miejsce 1-14 dniowy okres wymywania. W przypadku przezskórnego środka do doprowadzania buprenorfiny wymywanie rozpoczynało się, gdy usuwano trzeci kolejny plaster. To badanie nie było analitycznie niewyraźne dzięki roli chemii analitycznej i różnym czasom pobierania próbek.

Przezskórny środek (plaster) do doprowadzania buprenorfiny, stosowany w przykładach porównawczych A i C, zawierał 20 mg zasady buprenorfinowej i otrzymuje się go zgodnie z przykładem 1. Brano pod uwagę, że plaster z buprenorfiną z przykładu porównawczego A i C zabezpiecza w przybliżeniu podwójną dawkę i w przybliżeniu podwójną względną szybkość wydzielania w porównaniu z plastrem zawierającym buprenorfinę z przykładu 1. W przypadku przykładu porównawczego A i C uwzględnia się, że w przybliżeniu 1,2 mg buprenorfiny wydzielałoby się z plastra dziennie, co jest równoważne dawce dożylnej 0,3 mg co każde 6 godzin. Wzorcowy dożylny zastrzyk buprenorfiny (przykład porównawczy B) wynosił 0,3 mg (Temgesic®) (zastrzyk 0,3 mg/ml [1ml/fiolka]).

WprzykładzieporównawczymAprzezskórnyśrodekdo doprowadzania buprenorfiny (pojedyncza dawka) przyklejano do stosunkowo bezwłosego obszaru prawej piersi pacjenta na poziomie piątej przestrzeni międzyżebrowej w linii środkowopachowej w przybliżeniu o godzinie 8 przed południem wdniu1iusuwanowprzybliżeniuogodzinie8 przed południem w dniu 4. W przypadku przykładu porównawczego A (dawka pojedyncza przezskórnego środka do doprowadzania buprenorfiny) pobieranie krwi prowadzono następująco: dzień 1: 0 (przyklejony środek do doprowadzaniabuprenorfiny), 2,3,4,6,8,10,12i16 godzin;dzień2:0,6,12godzin;dzień3:0,12godzin; dzień 4: 0 (przed usunięciem),0,25,0,5,0,75,1,2,3, 6, 12 godzin po usunięciu;dzień 5: 0,12 godzin;dzień6: 0,12 godzin, dzień7:0godzin.

Co się tyczy przykładu porównawczego B, to dożylny zastrzyk (IV) buprenorfiny (0,3 mg) wprowadzano drogą infuzji w ciągu 2 minut w przybliżeniu o godzinie 8 przed południem w dniu 1za pomocą kaniuli założonej na stałe w prawej żyle przeciwłokciowej. Pobieranie krwi po dożylnym zastrzyku 0,3 mg buprenorfiny prowadzono w sposób następujący: dzień 1: 0, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 minut i 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 10, 12, 24 godzin, pobieranie krwi tętniczej (lewa tętnica promieniowa) w ciągu pierwszych czterech godzin; pobieranie krwi żylnej od 2 do 24 godzin po dawce. Zatem pobieranie krwi tętniczej i żylnej odbywało się po 2, 3i 4 godzinach po dawce jednocześnie.

Co się tyczy przykładu porównawczego C, to przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny (3 kolejne nałożenia) przyklejano do stosunkowo bezwłosego obszaru prawej piersi pacjenta na poziomie piątej przestrzeni międzyżebrowej w linii środkowopachowej w przybliżeniu o godzinie 8 przed południem w dniu 1i usuwano w przybliżeniu o godzinie 8 przed południem w dniu 4. Drugi przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny (50 mg/godz) umieszczano prawie przyległe do pierwszego plastra po jego usunięciu w dniu 4 w przybliżeniu o godzinie 8 przed południem i usuwano w dniu 7 w przybliżeniu o godzinie 8 przed południem. Trzeci przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny (50 mg/godz) umieszczano przyległe do drugiego plastra po jego usunięciu w dniu 7 w przybliżeniu o godzinie 8 przed południem i usuwano w dniu 10 w przybliżeniu o godzinie 8przed południem. Próbki krwi w przykładzie porównawczym C, 3 kolejne nałożenia przezskórnego środka do

PL 196 086 B1 doprowadzania buprenorfiny, uzyskiwano w sposób następujący: dzień 1: 0 (przyklejony przezskórny środek do doprowadzania buprenorfiny), 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 i 16 godzin; dzień 2: 0, 6, 12 godzin; dzień 3: 0, 12 godzin; dzień 4: 0 (przed usunięciem) i 2, 3, 4, 6, 8,10, 12, 16 godzin (po drugim przyklejonym przezskórnym środku do doprowadzania buprenorfiny; dzień 5: 0, 6, 12 godzin; dzień 6: 0, 12 godzin; dzień 7: 0 (przed usunięciem) i2, 3, 4, 6, 10, 12, 16 godzin (po trzecim przyklejonym przezskórnym środku do doprowadzania buprenorfiny); dzień 8: 0 6, 12 godzin; dzień 9: 0 (przed usunięciem przezskórnego środka do doprowadzania buprenorfiny) i 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 6, 12 godzin (po usunięciu); okres wymywania rozpoczął się po usunięciu plastra w dniu 10; dzień 11: 0, 12 godzin; dzień 12: 0, 12 godzin i dzień 13:0.

Zmienne farmakokinetyczne oznaczone dla przykładów porównawczych A-C były następujące:

AUC(0-last): pg-godz/ml - Pole powierzchni pod krzywą, jak obliczono liniową metodą trapezów, aż do ostatniej obserwowanej wartości,

AUCinf: pg-godz/ml -Pole powierzchni pod krzywą, obliczone stosując liniową metodę trapezów,

Cmaks: pg/ml - Maksymalna zmierzona buprenorfina w osoczu w podanym przedziale czasu,

Tmaks: godziny - Czas dla maksymalnie zmierzonej buprenorfiny w osoczu; gdy maksymalna wartość pojawia się w więcej niż jednym punkcie czasowym, to Tmaks określa się jako pierwszy punkt czasowy dla tej wartości,

T(1/2)elm: Okres połowicznej eliminacji buprenorfiny w osoczu, określony jako In2/Kelm, gdzie Kelm jest pozorną stałą eliminacji pierwszego rzędu. Stałą szybkości eliminacji uzyskano z nachylenia końcowej części krzywej stężenie w osoczu/czas określonej techniką analizy regresyjnej,

T(1/2)abs: Absorpcyjny okres półtrwania dla przezskórnej eliminacji buprenorfiny, określony jako In2/Kabs, gdzie Kabs jest pozorną stałą absorpcji pierwszego rzędu. Szybkość absorpcji obliczano tylko dla buprenorfiny przezskórnej,

Cl: ml/min albo l/godz - Całkowity klirens charakteryzuje zanikanie hipotetycznej objętości leku w osoczu na jednostkę czasu,

Vd: lalbo l/kg - Hipotetyczne objętości, w których jest rozłożony lek w organizmie, oraz

Szybkość absorpcji: mg/godz - Szybkość, z jaką buprenorfina wchodzi do systemowego układu krążenia.

Dane dotyczące stężenia w osoczu analizowano stosując standardowe techniki niekompartmentowe i kompartmentowe, w celu uzyskania parametrów farmakokinetycznych. Ponadto stosowano różne sposoby badania, takie jak uzgadnianie danych z podawania dożylnego z modelami farmakokinetycznymi w celu określenia, który model najlepiej opisuje dane, i analizę dekonwolucyjną w celu określenia prędkości wchłaniania. Inne parametry, takie jak klirens, objętość dystrybucji, prędkość wchłaniania, wchłoniętą ilość i biodostępność, określono standardową analizą niekompartmentową i kompartmentową lub sposobami badawczymi. Dane z podawania dożylnego analizowano także kompartmentowymi sposobami modelowania.

W poniższej tabeli 5 podsumowano stężenie buprenorfiny w osoczu w przykładzie porównawczym A:

Tabela 5 - Przykład porównawczy A
Godzina	Średnie stężenie w osoczu (pg/ml)	Odchylenie standardowe	CV%
1	2	3	4
2	2,04	5,87	287,10
3	7,96	16,28	104,47
4	14,84	18,63	125,51
6	23,49	25,81	109,85
8	42,34	37,91	89,52
10	72,03	71,36	99,07
12	85,96	68,69	79,90
16	133,89	103,43	77,25

PL 196 086 B1 cd. tabeli 5

1	2	3	4
24	175,58	120,17	68,44
30	169,15	108,65	64,23
36	200,16	134,45	67,17
48	251,10	156,66	62,39
60	250,11	125,01	49,98
72	286,50	131,58	45,92
78	168,73	61,26	36,30
84	114,68	52,72	45,97
96	90,75	39,12	43,11
108	56,82	25,66	45,17
120	44,85	23,80	53,06
132	30,40	21,87	71,95
144	29,14	20,27	69,58

W poniższej tabeli 6 podsumowano stężenie buprenorfiny w osoczu (pg/ml) w poszczególnych punktach czasowych w przykładzie porównawczym C:

Tabela 6 - Przykład porównawczy C
Godzina	Średnie stężenie w osoczu (pg/ml)	Odchylenie standardowe	CV%
1	2	3	4
2	0,54	2,63	489,90
3	5,7	13,18	231,23
4	10,33	14,64	141,71
6	28,84	31,19	108,13
8	54,62	65,83	120,52
10	78,92	81,23	102,93
12	95,14	75,70	79,57
16	162,26	114,80	70,75
24	218,57	153,58	70,27
30	206,10	141,70	68,75
36	205,08	110,76	54,01
48	265,04	123,66	46,66
60	256,18	133,48	52,11
72	306,02	152,77	49,92
74	278,22	135,14	48,57
75	245,91	112,66	45,82

PL 196 086 B1 cd. tabeli 6

1	2	3	4
76	237,01	83,41	35,19
78	213,54	94,42	44,22
80	215,45	103,75	48,15
82	216,00	107,68	49,85
84	210,52	107,67	51,14
88	219,77	110,46	50,26
96	269,91	134,61	49,87
102	205,54	102,03	49,64
108	225,11	87,97	39,08
120	310,27	153,57	49,50
132	300,34	157,05	52,29
144	305,99	159,75	52,21
146	301,39	141,37	46,91
147	289,96	132,91	45,84
148	287,68	151,93	52,81
150	260,04	130,19	50,07
152	236,61	119,77	50,62
154	284,15	158,84	55,90
156	271,83	145,11	53,38
160	303,46	182,37	60,10
168	340,71	209,87	61,60
174	302,22	179,74	59,47
180	322,67	183,63	56,91
192	395,95	220,27	55,63
204	344,83	201,90	58,55
216	415,33	229,92	55,36
216,25	388,64	186,67	48,03
216,50	390,97	208,34	53,29
216,75	392,63	188,89	48,11
217	399,51	197,86	49,53
218	312,65	173,12	55,37
219	295,17	148,13	50,18
222	201,37	85,54	42,48
228	173,89	75,96	43,68
240	119,13	48,99	41,13

PL 196 086 B1 cd. tabeli 6

1	2	3	4
252	84,21	49,61	58,91
264	72,33	37,86	52,42
276	50,18	25,83	51,47
288	43,06	26,61	61,79

W poniższej tabeli7podsumowanośredniestężeniebuprenorfiny w osoczu (pg/ml) w poszczególnychpunktachczasowychwprzykładzieporównawczymB(pojedynczadawka0,3mg buprenorfinydożylnie):

Tabela 7 - Przykład porównawczy B
Godzina	Średnie stężenie w osoczu (pg/ml)	Odchylenie standardowe	CV%
0,02	14812,04	11319,10	76,42
0,03	31052,04	16156,81	52,03
0,05	24547,00	16461,86	67,06
0,08	6418,80	1976,26	30,79
0,17	3360,76	2457,58	73,13
0,25	1747,96	465,81	26,65
0,33	1210,08	219,28	18,12
0,42	1050,00	242,10	23,06
0,50	931,52	207,25	22,25
0,75	692,92	175,29	25,30
1,00	584,40	148,93	25,48
1,50	457,44	131,44	28,73
2,00	335,12	79,36	23,68
3,00	238,80	63,03	26,39
4,00	170,87	49,84	29,17

W poniższej tabeli 8 podsumowano średnie stężenie maksymalne (Cmax) w przykładach porównawczych A-C, wyrażone w pg/ml:

Tabela 8 - wartości Cmax dla przykładów porównawczych A-C
Przykład porównawczy A	Przykład porównawczy C
Średnia	318,20	477,33
Odchylenie standardowe	151,24	216,92
Średnia geometryczna	291,13	435,50
CV%	47,53	45,44
Cmax (pg/ml) - Przykład porównawczy B
Średnia	38635,56
Odchylenie standardowe	14499,55
Średnia geometryczna	35251,92
CV%	37,53

PL 196 086 B1

W poniższej tabeli 9 podsumowano średnie wartości tmax w przykładach porównawczych A-C:

Tabela 9
tmax przed usunięciem plastra (h)
Przykład porównawczy A	Przykład porównawczy C
Średnia	61,92 (z czasu całkowitego 72 h)	168,39 (z czasu całkowitego 260 h)
Odchylenie standardowe	13,27	42,68
CV%	21,43	25,35
^tmax^(h)
Przykład porównawczy B
Średnia		0,04
Odchylenie standardowe		0,01
CV%		26,26

W tabeli 10 podsumowano pole pod krzywą (AUC) (0-t) w przykładach porównawczych A-C:

Tabela 10
Przykład porównawczy A	Przykład porównawczy C	Przykład porównawczy B
Średnia	18.829,13	65.217,25	3.699,91
Odchylenie standardowe	9.136,12	31.124,37	526,64
Średnia geometryczna	16.760,39	57.794,90	3.666,65
CV%	48,52	47,72	14,23

Właściwości farmakodynamiczne leku oznaczono poprzez obserwacje działania leku w wizualnej skali analogowej (VAS). Osoby przyjmujące lek zapytywano: czy odczuwa Pan/Pani jakiekolwiek działanie leku?. Osoba badana odpowiadała na to pytanie, umieszczając pionowy znaczek na wizualnej skali analogowej o długości 100 mm, której jeden koniec oznaczono jako odpowiedź nie, zupełnie żadnego, a drugi jako tak, bardzo wyraźne. W czasie badania kwestię działania leku oceniano tuż przed każdorazowym pobraniem krwi. Przy użyciu VAS wychwycono następujące działania niepożądane tuż przed pobraniem próbki krwi: nudności, zawroty głowy i senność. Z uwagi na liczbę pobrań w niniejszym badaniu stosowano asymetryczne pobieranie krwi.

Wyniki farmakokinetyczne (stężenie w pg/ml w stosunku do godzin) dla przykładów porównawczych A-C przedstawiono, odpowiednio, na fig. 3-5. Fig. 4 przedstawia uzyskane stężenie w osoczu, podzielone przez 100. Wyniki farmakodynamiczne (zmienne PD (VAS)) dla przykładów porównawczych A-C przedstawiono, odpowiednio, na fig. 6-8,

W odniesieniu do fig. 5, zakładając, że stężenie buprenorfiny w osoczu wynoszące 100 pg/ml jest minimalnym stężeniem skutecznym, krzywa dowodzi istnienia opisywanego efektu magazynowania w skórze. Badając koniec krzywej z punktu czasowego, w którym urządzenie do przezskórnego podawania leku usuwa się ze skóry pacjenta, stwierdza się, że stężenie buprenorfiny w osoczu, wynoszące 100 pg/ml lub więcej, utrzymuje się jeszcze przez co najmniej około 24 godziny (to znaczy, od 216 godzin do 240 godzin). W związku z tym można sądzić, że po usunięciu urządzenia ze skóry pacjenta działanie przeciwbólowe utrzymuje się jeszcze przez 24 godziny. Z pewnością w tym okresie w osoczu utrzymuje się takie stężenie buprenorfiny, które specjalista będzie wiązał z działaniem przeciwbólowym. Ponadto, biorąc pod uwagę właściwości leku w zakresie wiązania się z receptorem i to, że, jak donoszono, kliniczny okres półtrwania leku może wynosić wiele dni, możliwe, że działanie przeciwbólowe utrzymuje się nawet dłużej, niż przez 7 dni (na przykład około 10 dni), przy założeniu, że urządzenie usuwa się ze skóry w 7 dni od pierwszego zastosowania.

PL 196 086 B1

P r z y k ł a d y p o ró w n a w c z e D-F

Porównano równoważność biologiczną urządzenia do przezskórnego podawania buprenorfiny według przykładu 1 z identycznie wytworzonymi plastrami o różnych rozmiarach, zatem zawierającymi różną ilość buprenorfiny.

W przykładzie porównawczym D stosowano plaster o identycznej wielkości i zawierający tę samą ilość buprenorfiny, co przykład 1. Całkowita ilość buprenorfiny w plastrze przezskórnym wynosi 10 mg, pole powierzchni czynnej 12,5 cm², a wielkość plastra - 30,6 cm². W przykładzie porównawczym E stosuje się dwa plastry, z których każdy zawiera w sumie około 5 mg buprenorfiny, jego pole powierzchni czynnej wynosi 6,25 cm², a wielkość plastra - 19,4 cm².

Przykład porównawczy F umożliwia oznaczenie proporcjonalności dawek urządzenia do przezskórnego podawania buprenorfiny (plastra), zawierającego dwukrotnie większą dawkę w porównaniu z przykładem 1. W przykładzie porównawczym E całkowita ilość buprenorfiny w plastrze przezskór22 nym wynosi 20 mg, pole powierzchni czynnej wynosi 25 cm², a wielkość plastra - 51,8 cm². Badanie przeprowadzono z trzykrotną zamianą grup badanych. Plastry pozostawiano na miejscu przez 72 godziny, po czym usuwano.

W tabeli 11 podsumowano średnie stężenie buprenorfiny w osoczu (pg/ml) w poszczególnych punktach czasowych pobierania krwi w przykładzie porównawczym D:

Tabela 11
Godzina	Średnie stężenie w osoczu (pg/ml)	Odchylenie standardowe	CV%
3	1,92	8,82	458,26
6	22,69	30,98	136,54
9	38,54	48,79	126,62
12	59,22	62,92	106,24
16	89,85	78,93	87,84
24	128,70	72,79	56,55
30	125,99	84,68	67,21
36	143,07	78,40	54,80
48	196,72	101,50	51,59
60	182,72	82,61	45,21
72	169,95	65,04	38,27
84	122,19	41,69	34,12
96	83,30	35,56	42,69
108	55,09	30,82	55,94
120	41,63	20,74	49,82
132	27,14	25,47	93,84
144	17,54	20,09	114,51

W tabeli 12 podsumowano parametry farmakokinetyczne z przykładu porównawczego D:

Tabela 12
Parametr	Średnia arytmetyczna (SE)	Średnia geometryczna (SE)
1	2	3
AUC (0-nieskończoność)	16278,05 (1246,6)	15255,84 (1272,5)

PL 196 086 B1 cd. tabeli 12

1	2	3
AUC (0-ostatni)	14446,10 (1292,0)	13162,96 (1340,6)
Cmax (pg/ml)	229,87 (19,29)	214,47 (17,92)
T połowiczej eliminacji (h)	30,53 (2,80)
^Tmax ^(h)	67,02 (3,14)

W tabeli 13 podsumowano średnie stężenie buprenorfiny w osoczu w przykładzie porównawczymE:

Tabela 13
Godzina	Średnie stężenie w osoczu (pg/ml)	Odchylenie standardowe	CV%
3	1,63	7,29	447,21
6	19,61	33,28	169,70
9	29,09	44,04	151,40
12	44,43	56,91	128,09
16	59,77	66,25	110,86
24	110,49	98,86	89,48
30	107,58	86,83	80,71
36	116,36	83,01	71,34
48	154,35	83,40	54,03
60	151,22	90,70	59,98
72	145,20	62,84	43,28
84	106,91	38,86	36,35
96	82,61	34,87	42,21
108	44,83	26,74	59,65
120	29,68	24,26	81,73
132	22,52	24,42	108,44
144	9,24	17,28	186,93

Wtabeli14podsumowanoparametryfarmakokinetycznezprzykładu porównawczegoE:

Tabela 14
Parametr	Średnia arytmetyczna (SE)	Średnia geometryczna (SE)
AUC (0-nieskończoność)	13450,96 (1326,8)	12315,56 (1142,0)
AUC (0-ostatni)	12026,65 (1318,7)	10796,23 (1110,3)
Cmax (pg/ml)	199,10 (17,50)	186,49 (14,69)
T połowiczej eliminacji (h)	25,82 (1,51)
^Tmax ^(h)	68,26 (3,18)

W tabeli 15 podsumowano średnie stężenie buprenorfiny w osoczu w przykładzie porównawczymF:

PL 196 086 B1

Tabela 15
Godzina	Średnie stężenie w osoczu (pg/ml)	Odchylenie standardowe	CV%
3	5,23	13,21	252,44
6	34,49	55,11	159,80
9	58,67	91,17	155,40
12	94,52	111,07	117,51
16	137,07	118,65	86,56
24	195,58	148,53	75,94
30	201,51	142,24	70,59
36	229,52	154,25	67,20
48	283,35	124,06	43,78
60	314,17	173,81	55,32
72	306,60	124,57	40,63
84	209,66	62,84	29,97
96	143,30	43,88	30,62
108	113,53	70,33	61,95
120	78,71	37,46	47,59
132	75,29	47,92	63,64
144	44,45	32,26	72,57

W tabeli 16 podsumowano skorygowane ze względu na dawkę parametry farmakokinetyczne z przykładu porównawczego F.

Wartości obliczono w oparciu o wartość Cmax, która stanowi połowę rzeczywistej odnotowanej wartości:

Tabela 16
Parametr	Średnia arytmetyczna (SE)	Średnia geometryczna (SE)
AUC (0-nieskończoność)	14761,59 (1469,7)	13540,78 (1228,3)
AUC (0-ostatni)	12558,04 (1313,9)	11456,76 (1067,0)
Cmax (pg/ml)	191,84 (16,93)	179,60 (14,23)
T połowiczej eliminacji (h)	26,59 (1,52)
^Tmax ^(h)	72,37 (1,89)

W tabeli 17 podsumowano pozostałości plastra buprenorfinowego dlakażdegoz przykładów porównawczych D-F:

Tabela 17
Podsumowanie pozostałości plastra buprenorfinowego
	Przykład D	Przykład F	Przykład E
1	2	3	4
Ilość pozostała w plastrze (mg)

PL 196 086 B1 cd. tabeli 17

1	2	3	4
N	27	27	52
Średnia	8,76	18,31	4,75
SE	0,07	0,15	0,03
% uwolniony (test)
N	27	27	52
Średnia	12,31	10,84	8,43
SE	067	0,73	0,53

Wyniki farmakokinetyczne (stężenie w pg/ml w stosunku do godzin) dla przykładów porównawczych D-F przedstawiono, odpowiednio, na fig. 9-11. Wyniki farmakodynamiczne (zmienne PD (VAS)) dla przykładów porównawczych A-C przedstawiono, odpowiednio, na fig. 12-14.

Wnioski

Poniższe tabele zamieszczono w celu ułatwienia rozważenia uzyskanych wyników, porównujących sposób według niniejszego wynalazku z przykładami porównawczymi.

Tabela 18 zawiera bezpośrednie porównanie stężenia w osoczu uzyskanego w przykładzie 1 (10 mg plaster buprenorfinowy utrzymywany w kontakcie ze skórą pacjenta przez 7 dni) z przykładem porównawczym A (20 mg plaster buprenorfinowy pozostawiony na skórze pacjenta przez zaledwie 3 dni i potem usunięty), z przykładem porównawczym C (trzy kolejne zastosowania 20 mg plastra buprenorfinowego pozostawionego na skórze pacjenta przez zaledwie 3 dni i potem usunięcie plastra). W celu porównania stężenia w osoczu, stężenie w osoczu z przykładów porównawczych A i C przedstawiono również w stężeniu 50% dla każdego odcinka czasowego:

Tabela 18 Porównanie stężenia w osoczu
Godzina/dzień	Przykład 1	Przykład porównawczy C	Przykład \|	porównawczy A
	Średnia	Średnia	Średnia (1/2 dawki)	Średnia	Średnia (1/2 dawki)
24 (1)	58,94	218,57	109,29	175,58	87,79
48 (2)	104,69	265,04	132,52	251,10	125,55
72 (3)	130,55	306,02	153,01	286,50	143,25
96 (4)	146,70	269,91	134,96	90,75	45,38
120 (5)	136,22	310,27	155,14	44,85	22,43
144 (6)	115,23	305,99	153,00	29,14	14,57
168 (7)	102,00	340,71	170,36
192 (8)		395,95	197,98

Dane przedstawione w tabeli 18 ukazują, że w przykładzie 1 (plaster pozostający na skórze przez 7 dni) poziom w osoczu o skutecznym działaniu przeciwbólowym utrzymywał się nawet 7 dni po nałożeniu plastra; natomiast w przykładzie porównawczym A (plaster usuwany po 3 dniach) poziom we krwi znacznie spadał po usunięciu plastra, tak że w krótkim czasie po usunięciu plastra poziom w osoczu wskazywał na nieskuteczne leczenie dla danej dawki buprenorfiny. Z drugiej strony, w przykładzie porównawczym C wyraźnie widać, że poziom w osoczu uzyskany po 3-dniowym sekwencyjnym podawaniu plastra buprenorfinowego powodował znaczący wzrost poziomu Cmax w czasie wszystkich odstępów czasowych między dawkami. Zjawisko to potwierdza wykres stężenia w osoczu w czasie dla przykładu porównawczego C, przedstawiony na fig. 3. Przeciwnie, poziom w osoczu w przykładzie 1 pozostawał w zasadzie stały w okresie między 72 a 168 godziną po nałożeniu plastra.

PL 196 086 B1

Wyniki wskazują, że sposób według niniejszego wynalazku wykazuje korzystne działanie zmniejszające całkowite stężenie w osoczu buprenorfiny, niezbędne do wywołania u pacjenta skutecznego działania przeciwbólowego. Ponadto porównanie wyników VAS, przedstawionych graficznie dla przykładu 1 w odniesieniu do przykładu porównawczego C, wykazuje, że przy stosowaniu sposobu z przykładu 1 działania niepożądane były znacznie ograniczone, w czasie 7-dniowej przerwy w podawaniu leku. Wynalazek zapewnia dalsze korzyści w odniesieniu do sposobów podawania innych, niż podawanie przezskórne, pozwalających na uniknięcie szczytów stężenia w osoczu znanych ze stanu techniki, występujących na przykład przy podawaniu dożylnym. Na przykład w przykładzie porównawczym B uzyskano Cmax przekraczające około 30000 pg/ml.

W tabeli 19 przedstawiono bezpośrednie porównanie stężenia w osoczu z przykładu 1 (10 mg plaster buprenorfinowy utrzymywany w kontakcie ze skórą pacjenta przez 7 dni) z przykładem porównawczym D (ten sam 10 mg plaster buprenorfinowy utrzymywany w kontakcie ze skórą pacjenta przez zaledwie 3 dni i potem usunięty) i z przykładem porównawczym E (dwa 5 mg plastry buprenorfinowe pozostawiane na skórze pacjenta przez zaledwie 3 dni i potem usuwane):

Tabela 19 Porównanie stężenia w osoczu (pg/ml)
Godziny (po zastosowaniu)	Przykład 1	Przykład D	Przykład E
	Średnie stężenie	Średnie stężenie	Średnie stężenie
3		1,92	1,63
6	1,76	22,69	19,61
9		38,54	29,09
12	18,47	59,22	44,43
16		89,85	59,77
24	58,94	128,70	110,49
30	67,69	125,99	107,58
36	82,44	143,07	116,36
48	104,69	196,72	154,35
60	112,93	182,72	151,22
72	130,55	169,95	145,20
84	129,03	122,19	106,91
96	146,70	83,30	82,61
108	135,49	55,09	44,83
120	136,22	41,63	29,68
132	124,78	27,14	22,52
144	115,23	17,54	9,24

Wyniki przedstawione w tabeli 19 potwierdzają, że sposób według niniejszego wynalazku zapewnia skuteczny poziom w osoczu przez czas 7 dni; natomiast jeżeli plaster (lub plastry) zawierające tę samą dawkę usuwa się po 3 dniach, poziom buprenorfiny w osoczu szybko spada przez następne 24 godziny do poziomu wskazującemu na nieskuteczność leczenia przy danej dawce buprenorfiny. Wyniki te są nieoczekiwane, zważywszy, że celem zastosowania plastrów jest zapewnienie skutecznego przeciwbólowego poziomu buprenorfiny przez znacznie dłuższy czas. (należy zauważyć, że nie można bezpośrednio porównywać bezwzględnego poziomu w osoczu z przykładu 1 i z przykładów porównawczych, ponieważ wyniki pochodzą z różnych badań na różnych pacjentach, itd.).

PL 196 086 B1

Z danych przedstawionych w poniższej tabeli 20 wynikają dalszenieoczekiwane wyniki; w tabeli porównano ilość buprenorfiny zatrzymanej w urządzeniach do podawania przezskórnego z przykładu 1 i niektórych przykładach porównawczych, jak również ich względną prędkość uwalniania:

T a bela 20 Prędkość uwalniania buprenorfiny z plastrów
Moc plastra	Przykład	Całkowita ilość uwolniona [mg]	RR [mg/plaster/dzień], stosowanie przez 3 dni	RR [mg/plaster/dzień], stosowanie przez 7 dni	RRnorm [mg/cm²/ dzień]
5 mg	E	0,44 mg	0,146	-	0,0234
10 mg	D	1,23 mg	0,410	_	0,0328
20 mg	F	2,52 mg	0,742	_	0,0297
20 mg	A, C	3,21 mg	1,090	^_	0,0437
10 mg	1	1,40 mg	^_	0,200	0,160

RR = względna prędkość uwalniania

Całkowitą ilość uwolnionej buprenorfinydla przykładu 1 (1,40 mg) można wyrazić jako 0,2 mg buprenorfiny podawanej dziennie, po uśrednieniu dla siedmiodniowego okresu między dawkami. Przeciwnie, w przykładzie porównawczym E (ten sam plaster przez 3 dni) uwalniało się w sumie 1,23 mg, co można wyrazić jako 0,41 mg buprenorfiny podawanej dziennie. Porównując całkowitą uwolnioną ilość dla przykładu 1w porównaniu z przykładem porównawczym D, można stwierdzić, że zastosowanie niniejszego wynalazku powoduje zmniejszenie o połowę dawki (mg/plaster/dzień), która byłaby uwolniona przy zastosowaniu sposobów znanych ze stanu techniki. Ponadto, jak można zauważyć, prawie cała dawka buprenorfiny dla przykładu 1 uwalnia się przez pierwsze 72 godziny (3 dni) -1,23 mg uwolnione z plastra 10 mg przez 3 dni stanowi 87,86% z 1,4 mg uwalnianych z tego samego plastra przez 7 dni. Biorąc pod uwagę, że z 10 mg plastra w okresie między 72 a 168 godziną uwalnia się bardzo mała ilość buprenorfiny, interesujące jest, że działanie przeciwbólowe utrzymuje się.

Wyniki wskazują ponadto, że w czasie pierwszych 72 godzin buprenorfina uwalnia się w zasadzie według kinetyki pierwszego rzędu, natomiast w okresie między 72 a 168 godziną po podaniu buprenorfina uwalnia się w zasadzie według kinetyki zerowego rzędu. Potwierdza to krzywa stężenia w osoczu, przedstawiona w przykładzie 1 na Fig. 1. I tak w czasie pierwszych 72 godzin po podaniu według niniejszego wynalazku uzyskuje się względną prędkość uwalniania 17,1 mg/h (1,23 g podzielone przez 72 godziny), natomiast od 72 do 168 godziny po podaniu według niniejszego wynalazku względna prędkość uwalniania może spadać do zaledwie 1,77 mg/h (1,40 mg minus 1,23 mg = 0,17 mg podzielone przez 96 godzin) przy utrzymaniu skutecznego w działaniu przeciwbólowym poziomu buprenorfiny u człowieka.

Przykład 2

W przykładzie 2 sposób według niniejszego wynalazku stosuje się inną techniką podawania, to znaczy poprzez wlew dożylny. Wzorzec stężenia w osoczu w czasie według niniejszego wynalazku można osiągnąć, stosując wlew dożylny nadającej siędo wstrzyknięć, pozajelitowej postaci buprenorfiny, na przykład chlorowodorku buprenorfiny, korzystnie rozpuszczonej w roztworze do wlewów dożylnych. Prędkość wlewu jest kontrolowana przez programowaną pompę infuzyjną w celu zapewnienia korzystnego profilu stężenia w osoczu. Prędkość wlewu w czasie można określić i modyfikować w oparciu o parametry farmakodynamiczne, takie jak średnica źrenic (pupillometria) lub ulga w bólu (działanie przeciwbólowe) lub o wynik odpowiedniego testu biologicznego, w celu określenia stężenia buprenorfiny w osoczu w dowolnym punkcie czasowym. Ponadto, jest możliwe modelowanie korzystnej krzywej z zastosowaniem technik modelowania farmakokinetycznego; w ten sposób można przybliżyć korzystną krzywą bez konieczności monitorowaniafarmakokinetycznego ani farmakodynamicznego. Okresowe oznaczenie stężenia w osoczu umożliwiają jednak wytworzenie dokładniejszego modelu i dalsze modyfikacje prędkości wlewu.

Sposobem opisanym powyżej uzyskano następujące średnie wartości stężenia w osoczu: średnie stężenie w osoczu od 1 do 28 pg/ml w czasie 6 godzin po rozpoczęciu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 14 do 74 pg/ml w czasie 12 godzin po rozpoczęciu dawkowania, średnie stężenie

PL 196 086 B1

w

osoczu

od

30

do

161

pg/ml

w

czasie

24

godzin

po

rozpoczęciu

dawkowania,

średnie

stężenie

w

osoczu

od

51

do

188

pg/ml

w

czasie

36

godzin

po

rozpoczęciu

dawkowania,

średnie

stężenie

w

osoczu

od

62

do

246

pg/ml

w

czasie

48

godzin

po

rozpoczęciu

dawkowania,

średnie

stężenie

w

osoczu

od

79

do

246

pg/ml

w

czasie

60

godzin

po

rozpoczęciu

dawkowania,

średnie

stężenie

w

osoczu

od

85

do

263

pg/ml

w

czasie

72

godzin

po

rozpoczęciu

dawkowania,

średnie

stężenie

w

osoczu

od

92

do

263

pg/ml

w

czasie

96

godzin

po

rozpoczęciu

dawkowania,

średnie

stężenie

w

osoczu

od

94

do

263

pg/ml

w

czasie

120

godzin

po

rozpoczęciu dawkowania,

średnie

stężenie

w osoczu od 86 do 243 pg/ml w czasie 144 godzin po rozpoczęciu dawkowania, oraz średnie stężenie w osoczu od 77 do 210 pg/ml w czasie 168 godzin po rozpoczęciu dawkowania (tj. dla dawkowania przez 7 dni).

Specjalista może dokonać rozmaitych modyfikacji dla zwalczania bólu. Przykładowo, może zastosować inne niż powyżej opisane układy do podawania przezskórnego leku, dla uzyskania opisanych powyżej prędkości uwalniania i poziomu w osoczu, przy czym średnie wartości stężenia w osoczu dla danej, badanej populacji pacjentów i dla danego punktu czasowego, w okresie między dawkami, mogą być różne od zakresu stężenia w osoczu podanego powyżej w przykładach.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Zastosowanie buprenorfiny do wytwarzania przezskórnego systemu dostarczania do leczenia bólu u ludzi przez okres dawkowania 7 dni, odpowiedniego do podawania buprenorfiny przez skórę u ludzi przez nałożenie przezskórnego systemu dostarczania na skórę pacjenta, w którym to okresie dawkowania uzyskuje się następujące wartości stężenia buprenorfiny w osoczu:

średnie stężenie w osoczu od 0,3 do 113 pg/ml 6 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 3 do 296 pg/ml 12 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 7 do 644 pg/ml 24 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 13 do 753 pg/ml 36 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 16 do 984 pg/ml 48 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 20 do 984 pg/ml 60 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 20 do 1052 pg/ml 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 23 do 1052 pg/ml 96 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 23 do 1052 pg/ml 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, średnie stężenie w osoczu od 22 do 970 pg/ml 144 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, oraz średnie stężenie w osoczu od 19 do 841 pg/ml 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że uzyskuje się następujące średnie stężenia buprenorfiny w osoczu:

od 1 do 28 pg/ml 6 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 14 do 74 pg/ml 12 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 30 do 161 pg/ml 24 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 51 do 188 pg/ml 36 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 62 do 246 pg/ml 48 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 79 do 246 pg/ml 60 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 85 do 263 pg/ml 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 92 do 263 pg/ml 96 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 94 do 263 pg/ml 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 86 do 243 pg/ml 144 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, oraz od 77 do 210 pg/ml 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że uzyskuje się następujące średnie stężenia buprenorfiny w osoczu:

od 0,3 do 7 pg/ml 6 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 4 do 19 pg/ml 12 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 7 do 40 pg/ml 24 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 13 do 47 pg/ml 36 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 16 do 62 pg/ml 48 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 20 do 62 pg/ml 60 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania,

PL 196 086 B1 od 21 do 66 pg/ml 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 23 do 66 pg/ml 96 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 23 do 66 pg/ml 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 22 do 61 pg/ml 144 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, oraz od 19 do 53 pg/ml 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że uzyskuje się następujące średnie stężenia buprenorfiny w osoczu:

od 0,7 do 14 pg/ml 6 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 7 do 37 pg/ml 12 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 15 do 80 pg/ml 24 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 25 do 94 pg/ml 36 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 31 do 123 pg/ml 48 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 40 do 123 pg/ml 60 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 40 do 132 pg/ml 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 46 do 132 pg/ml 96 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 47 do 132 pg/ml 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 43 do 121 pg/ml 144 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, oraz od 38 do 105 pg/ml 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że uzyskuje się następujące średnie stężenia buprenorfiny w osoczu:

od 3 do 57 pg/ml 6 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 28 do 148 pg/ml 12 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 59 do 322 pg/ml 24 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 102 do 377 pg/ml 36 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 124 do 492 pg/ml 48 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 159 do 492 pg/ml 60 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 169 do 526 pg/ml 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 184 do 526 pg/ml 96 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 187 do 526 pg/ml 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 173 do 485 pg/ml 144 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, i od 153 do 420 pg/ml 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że uzyskuje się następujące średnie stężenia buprenorfiny w osoczu:

od 4 do 85 pg/ml 6 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 42 do 222 pg/ml 12 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 89 do 483 pg/ml 24 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 152 do 565 pg/ml 36 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 186 do 738 pg/ml 48 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 238 do 738 pg/ml 60 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 254 do 789 pg/ml 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 276 do 789 pg/ml 96 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 281 do 789 pg/ml 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 259 do 727 pg/ml 144 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, i od 230 do 630 pg/ml 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.
7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że uzyskuje się następujące średnie stężenia buprenorfiny w osoczu:

od 5 do 113 pg/ml 6 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 55 do 296 pg/ml 12 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 118 do 644 pg/ml 24 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 203 do 753 pg/ml 36 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 247 do 984 pg/ml 48 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 317 do 984 pg/ml 60 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 339 do 1052 pg/ml 72 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 369 do 1052 pg/ml 96 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 374 do 1052 pg/ml 120 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, od 346 do 970 pg/ml 144 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania, i

PL 196 086 B1 od 306 do 841 pg/ml 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.
8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarza się system do przezskórnego podawania, w którym Tmaxosiąga się od 3 do 5 dni po nałożeniu systemu do przezskórnego podawania.
9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarza się system do przezskórnego podawania zawierający warstwę polimerycznej matrycy, która zawiera buprenorfinę.
10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarza się jonoferyczny przezskórny system podawania.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarza się system do przezskórnego podawania posiadający adhezyjną warstwę matrycy, która zawiera 10% wagowych buprenorfiny, 10 do 15% wagowych kwasu lewulinowego, 10% wagowych oleinianu oleilu, 55 do 70% wagowych poliakrylanu i 0do 10% wagowych poliwinylopirolidonu.
12. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 11, znamienne tym, że wytwarza się system do przezskórnego podawania zapewniający nominalną szybkość doprowadzania buprenorfiny 12,5 mg/godzinę, ogólna ilość buprenorfiny zawarta w przezskórnym systemie doprowadzania wynosi 5 mg, zaś obszar powierzchni aktywnej tego systemu wynosi 6,25 cm².
13. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 11, znamienne tym, że wytwarza się system do przezskórnego podawania zapewniający nominalną szybkość doprowadzania buprenorfiny 25 mg/godzinę, ogólna ilość buprenorfiny zawarta w przezskórnym systemie doprowadzania wynosi 10 mg, zaś obszar powierzchni aktywnej tego systemu wynosi 12,5 cm².
14. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 11, znamienne tym, że wytwarza się system do przezskórnego podawania zapewniający nominalną szybkość doprowadzania buprenorfiny 50 mg/godzinę, ogólna ilość buprenorfiny zawarta w przezskórnym systemie doprowadzania wynosi 20 mg, zaś obszar powierzchni aktywnej tego systemu wynosi 25 cm².
15. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 11, znamienne tym, że wytwarza się system do przezskórnego podawania zapewniający nominalną szybkość doprowadzania buprenorfiny 75 mg/godzinę, ogólna ilość buprenorfiny zawarta w przezskórnym systemie doprowadzania wynosi 30 mg, zaś obszar powierzchni aktywnej tego systemu wynosi 37,5 cm².
16. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 11, znamienne tym, że wytwarza się system do przezskórnego podawania zapewniający nominalną szybkość doprowadzania buprenorfiny 100 mg/godzinę, ogólna ilość buprenorfiny zawarta w przezskórnym systemie doprowadzania wynosi 40 mg, zaś obszar powierzchni aktywnej tego systemu wynosi 50 cm².
17. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wytwarza się system do przezskórnego podawania mający wartość względnej szybkości uwalniania 0,3 mg/godzinę do 9 mg/godzinę od 72 godzin aż do 168 godzin po rozpoczęciu okresu dawkowania.