CZ299414B6

CZ299414B6 - Farmaceutický prostredek

Info

Publication number: CZ299414B6
Application number: CZ0300999A
Authority: CZ
Inventors: F. Reder@Robert; D. Goldenheim@Paul; F. Kaiko@Robert
Original assignee: Euro-Celtique, S. A.
Priority date: 1997-02-24
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2008-07-16
Also published as: USRE41489E1; NO333374B1; ES2380023T3; NO994087D0; DE69835584D1; DE05011213T1; NO333139B1; PT2305194E; NO2017011I1; USRE41408E1; DK2305194T3; NO329838B1; US5968547A; AU743071B2; EP2301493A1; CZ2015477A3; CA2276170A1; NO334290B1; US20030091631A1; JP2000511936A

Abstract

Použití buprenorfinu ve forme transdermálního aplikacního systému pro výrobu léciva pro lécení bolesti u cloveka, pri nemž je buprenorfin nemocnému podáván na kuži po dobu 7 dnu, pricemž transdermální aplikacní systém je tvoren vrstvou adhezivní matrice, obsahující 10 % hmotnostních buprenorfinu, 10 až 15 % hmotnostních kyseliny levulové, 10 % hmotnostních oleyloleátu, 55 až 70 % hmotnostních polyakrylátu a 0 až 10 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu.

Description

Vynález se týká použití buprenorfinu pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčbu bolesti, přičemž farmaceutický prostředek zajistí prodloužený účinek buprenorfinu.

Dosavadní stav techniky

Cílem všech farmaceutických prostředků s prodlouženým uvolňováním je umožnit delší trvání farmakologických účinků po podání léku, než jsou účinky dosažené po podání stejného léku v prostředku s okamžitým uvolňováním. Delší doba účinnosti má mnoho vlastních terapeutických výhod, které nejsou dosaženy při použití odpovídajících prostředků s okamžitým uvolňováním. Výhody prodloužené analgezie dosažené při použití orálních analgetických prostředků s prodlou15 ženým uvolňováním jsou všeobecně známé a orální opiátové prostředky s prodlouženým uvolňováním jsou komerčně dostupné.

Prodloužená analgezie je zejména žádoucí u pacientů trpících střední až silnou bolestí, jako jsou například pacienti s nádorovým onemocněním. Dostupné orální prostředky mají trvání účinku například přibližně 12 hodin (a někdy 24 hodin), takže lék může být podáván pacientovi pouze jedenkrát až třikrát za den. Například morfin, který je považován za prototyp analgetika opiátového typu, byl připraven v orálním prostředku s kontrolovaným uvolňováním, který se podává dvakrát denně (např. MS Contin.^R tbl, které jsou komerčně dostupné od The Purdue Frederick Company).

Jiným přístupem pro dosažení prodlouženého uvolňování terapeuticky aktivního činidla jsou transdermální prostředky, jako jsou například transdermální náplasti. Obecně obsahuje transdermální náplast terapeuticky aktivní činidlo (například opiátové analgetikum), zásobník nebo matrici obsahující opiát nebo jinou aktivní složku a adhezivum, které umožňuje přichycení transdermálního prostředku na kůži, což umožní průnik aktivního činidla z prostředku přes kůži do těla pacienta. Po penetraci aktivního činidla přes kůži je léčivo absorbováno do krevního řečiště, kde se může projevit požadovaný farmakoterapeutický účinek, jako je například analgezie.

Byly navrženy prostředky pro transdermální podání, ve kterých je opiátové analgetikum aktivní složkou. Například, komerčně dostupným prostředkem pro transdermální podání obsahujícím opiátové analgetikum je Durogesic^R (komerčně dostupný od Janssen Pharmaceutical; aktivní složkou je fentanyl). Udává se, že Durogesic^R náplast poskytuje adekvátní analgezii po dobu 48 až 72 hodin (2 až 3 dnů).

Buprenorfin, částečně syntetický opiát, je také považován za vhodný pro prodlouženou analgezii.

Ačkoliv byly v literatuře popsány jiné typy prostředků pro transdermální podání obsahujících opiátová analgetika (jako je fentanyl, uvedený výše), jsou transdermální prostředky obsahující buprenorfin zejména výhodné, jelikož buprenorfin je silné, částečně agonistické opiátové analgetikum s výhodnými terapeutickými vlastnostmi. Například, buprenorfin je 50 - 100-krát účinnější než morfin, ale má mnohem bezpečnější terapeutický index než morfin (viz Wallenstein S.L., et al., Crossover Trials in Clinical Analgezis Assays: Studies of Buprenorfin and Morfin, Pharmacotherapy G(5): 225 - 235, 1986, zde uvedeno jako odkaz). Dále, částečný agonismus buprenorfinu je také výhodný pro léčbu závislostí na opiátech.

V literatuře je popsáno několik typů prostředků pro transdermální podání obsahujících bupre50 norfin. Viz například US patent 5 240 711 (Hille et al.), patent US 5 225 199 (Hidaka et al.), patent US 5 069 909 (Sharma et al.), patent US 4 806 341 (Chien et al.) a patent US 5 026 556 (Drust et al.), které jsou zde všechny uvedeny jako odkaz.

-1 CZ 299414 B6

Buprenorfin má nízkou orální biologickou dostupnost a někteří odborníci soudí, že se podobá jiným narkotikům, která jsou návyková (viz například patent US 5 240 711, Hille et al.) a která indukují toleranci (viz například patent US 5 613 958, Kochinke et al.). Jak popisují Hille et al., odborníci soudí, že forma podání léčiv ovlivňuje riziko návyku a že vyšší než nezbytně nutné koncentrace v krvi bezprostředně po podání léku jako je buprenorfin, po kterých následuje prudký pokles koncentrací (což způsobuje zprvu euforii a potom neúčinnou léčbu bolesti), způsobí, že pacient očekává další dávku (což je označováno jako iatrogenní návyk). V případě buprenorfinu popisuje Hille et al,, že kontinuální infuze je nejvýhodnějším způsobem podání bránícím iatrogennímu návyku tím, že umožňuje dosažení konstantních koncentrací v krvi; ío nicméně, kontinuální infuze vyžaduje kontrolu lékařem a zavedení kanyly (která může způsobit lokální zánět). Tento problém Hille et al. překonávají pomocí prostředků pro transdermální podání, které obsahují buprenorfin nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a které uvolňují lék kontrolovaným způsobem po dobu nejméně 24 hodin a které zajišťují, že buprenorfin se nebude významně rozkládat při skladování transdermálního prostředku a které dále zajišťují to, že buprenorfin bude in vivo penetrovat přes kůži v dostatečném množství.

Kochinke et al. popisují transdermální prostředek pro kontrolované podání léků indukujících toleranci. Jako takový lék je zde uveden buprenorfin. Prostředek je navržen tak, aby byl lék podán přes kůži pacienta s trojfázovým profilem podání léku. V první fázi, která začíná s aplikací náplasti a končí 2-10 hodin po aplikaci náplasti, se dosáhnou plazmatické koncentrace léku. Po této fázi následuje druhá fáze, ve které jsou udržovány terapeutické koncentrace léku v plazmě. Druhá fáze začíná 2-10 hodin po aplikaci náplasti a končí přibližně 8-18 hodin po aplikaci náplasti. Ve třetí fázi jsou udržovány plastické koncentrace léku nižší než terapeutické koncentrace, z důvodů vlastního složení náplasti a/nebo odstranění náplasti. Opodstatněním tohoto profilu podání leků, který popisuje Kochinke et al. je to, že počáteční vysoké plazmatické koncentrace mohou být účinnější, pokud po nich následuje perioda snižující se koncentrace (pod terapeutické koncentrace), než když jsou plazmatické koncentrace udržovány na vyšších nebo nižších (tj. sub-terapeutických) koncentracích během celého období aplikace. Při použití tohoto upraveného profilu se soudí, že nástupu tolerance na podaný lék může být zabráněno nebo může být tento nástup tolerance značně redukován.

I přes tyto pokroky v oboru existuje potřeba způsobů pro léčbu pacientů buprenorfinem, které by umožnily dosažení účinných analgetických koncentrací buprenorfinu po delší časové období za současné eliminace nebo minimalizace závislosti, tolerance a vedlejších účinků, což by znamena35 lo bezpečný a účinný způsob pro léčbu bolesti. Dále existuje potřeba prostředků pro transdermální podání obsahujících opiátová analgetika. výhodně buprenorfin, které by umožnily dosažení analgetických koncentrací buprenorfinu po dobu delší než je v současnosti v oboru používána, za současné eliminace nebo minimalizace závislosti, tolerance a vedlejších účinků, což by znamenalo bezpečný a účinný způsob pro léčbu bolesti.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří použití buprenorfinu ve formě transdermálního aplikačního systému pro výrobu léčiva pro léčení bolesti u člověka, při němž je buprenorfin nemocnému podáván na kůži po dobu 7 dnů, přičemž aplikační systém udržuje průměrnou relativní rychlost uvolňování 0,3 pg/h až 9 pg/h a zajistí kolísání koncentrace buprenorfinu s kinetikou nulového řádu od doby 72 hodin po začátku aplikačního intervalu do konce 7-denního aplikačního intervalu při dosažení následujících průměrných koncentrací účinné látky v krevní plazmě:

průměrná koncentrace v krevní plazmě 0,3 až 113 pg/ml po přibližně 6 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 3 až 296 pg/ml po 12 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 7 až 644 pg/ml po 24 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 13 až 753 pg/ml po 36 hodinách od začátku podávání,

-2CZ 299414 B6 průměrná koncentrace v krevní plazmě 16 až 984 pg/ml po 48 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 20 až 984 pg/ml po 60 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 20 až 1 052 pg/ml po 72 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 23 až 1 052 pg/ml po 96 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 23 až 1 052 pg/ml po 120 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 22 až 970 pg/ml po 144 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 19 až 841 pg/ml po 168 hodinách od začátku podávání, přičemž transdermální aplikační systém je tvořen vrstvou adhezívní matrice, obsahující 10% hmotnostních buprenorfinu, 10 až 15% hmotnostních kyseliny levulové, 10% hmotnostních ío oleyloleátu, 55 až 70 % hmotnostních polyakrylátů a 0 až 10 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu.

Vynález je založen částečně na překvapivém zjištění, že účinné léčby bolesti je dosaženo při použití prostředku obsahujícího buprenorfin, který zvyšuje plazmatické koncentrace buprenorfinu během přibližně 3 dní (např. 72 hodin) podle kinetiky prvního řádu (tj. jsou příznačné pro farma15 kokinetiku prvního řádu), a potom dochází k prodlouženému období alespoň 2 dnů (například 48 hodin), během kterého jsou plazmatické koncentrace buprenorfinu udržovány podle farmakokinetiky nultého řádu (tj. jsou příznačné pro farmakokinetiku nultého řádu).

Vynález se dále týká použití buprenorfinu při přípravě léku, ve kterém je buprenorfin obsažen v prostředku pro transdermální podání a který je po umístění na kůži schopen dodávat buprenorfin pacientovi po dobu 72 hodin takovou rychlostí, že jsou dosaženy maximální plazmatické koncentrace od přibližně 20 pg/ml do přibližně 850 pg/ml (podle dávky nutné pro udržení analgezie u určitého pacienta), kdy tento lék, pokud je ponechán na kůži pacienta po dobu alespoň dalších 24 hodin umožňuje dosažení plazmatické koncentrace buprenorfinu u pacienta vyšší než je minimální účinná koncentrace buprenorfinu, takže dochází během tohoto dalšího intervalu k účinné kontrole bolesti.

Vynález se dále týká použití buprenorfinu při přípravě léku pro účinnou léčbu bolesti u lidí, při které je buprenorfin podán transdermálně pacientům tak, že jsou dosaženy následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 3 pg/h do přibližně 86 pg/h po dobu od zahájení podávání do přibližně 72 hodiny; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 0,3 pg/h do přibližně 9 pg/h po dobu od přibližně 72 hodiny do alespoň 120 hodiny od zahájení aplikace. V některých výhodných provedeních je průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 0,3 pg/h do přibližně 9 pg/h udržována po dobu od přibližně 72 hodiny do alespoň 168 hodiny od zahájení aplikace.

Vynález se dále týká použití buprenorfinu při přípravě léku pro účinnou léčbu bolesti u lidí, při které je buprenorfin podán transdermálně pacientům tak, že jsou dosaženy průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 3 pg/h do přibližně 86 pg/h po dobu od zahájení podávání do přibližně 72 hodiny od aplikace prostředku pro transdermální podání a potom jsou dosaženy (buď za použití stejného prostředku pro transdermální podání nebo po odstranění prostředku a jeho nahrazení jiným prostředkem pro transdermální podání) průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 0,3 pg/h do přibližně 9 pg/h po dobu od přibližně 72 hodiny od aplikace do alespoň 120 hodiny od zahájení aplikace a lépe alespoň do přibližně 168 hodiny od zahájení aplikace.

Předkládaný vynález popisuje použití buprenorfinu v prostředku pro transdermální podání navrženém tak, aby umožňoval dosažení analgezie po dobu přibližně 72 hodin, a který uvolňuje při aplikaci na kůži lék dle farmakokinetiky prvního řádu během 72 hodinového období a dále má tu výhodu, že po prvních 72 hodinách dojde k výraznému snížení rychlosti uvolňování bupre50 norfinu, ale stále dochází k uvolňování relativně malého, ale dostatečného množství buprenorfinu pro udržení analgezie a požadované plazmatické koncentrace u pacienta po další časové období,

-3CL 299414 B6 například alespoň 48 hodin, pokud se prostředek pro transdermální podání ponechá v kontaktu s kůží pacienta po takový žádoucí časový interval, který může být 96-hodinový nebo delší. Překvapivě bylo zjištěno, že takové prostředky pro transdermální podání vykazují po počátečních 72 hodinách uvolňování dle kinetiky nultého řádu a proto jsou schopné udržet účinné plazma5 tické koncentrace buprenorfinu po mnohem delší dobu, než bylo v oboru popsáno dříve.

Předkládaný vynález se také týká použití buprenorfinu při přípravě prostředku pro účinnou léčbu bolesti u pacientů, při které je na kůži pacienta aplikován prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfm, kde uvedený prostředek pro transdermální podání dodává buprenorfin dle ío kinetiky prvního řádu tak, že jsou dosaženy plazmatické koncentrace od přibližně 24 do přibližně

850 pg/ml přibližně 3 dny po aplikaci a potom je transdermální prostředek obsahující buprenorfm ponechán na kůži pacienta po dobu dalších 2 až 6 dnů, takže je u pacienta nadále dosaženo účinné analgezie způsobené prostředkem pro transdermální podání obsahujícím buprenorfin.

Předkládaný vynález se také týká použití buprenorfinu při přípravě prostředku pro účinnou léčbu bolesti u pacientů, při které je na kůži pacienta aplikován na dobu 3 dnů prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfm, kde uvedený prostředek pro transdermální podání obsahuje takové množství buprenorfinu, které je účinné pro dosažení analgezie u pacienta po dobu 3 dnů, a potom je transdermální prostředek ponechán na kůži pacienta po dobu dalších 2 až

6 dnů po 3 denním intervalu.

Předkládaný vynález se také týká použití buprenorfinu při přípravě prostředku pro účinnou léčbu bolesti u pacientů, při které je na kůži pacienta aplikován prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfin jako aktivní složku, kde uvedený prostředek dodává buprenorfm dle kine25 tiky prvního řádu během třídenního období tak, že jsou dosaženy plazmatické koncentrace od přibližně 20 pg/ml do přibližně 1052 pg/ml a potom je uvedený transdermální prostředek ponechán na kůži pacienta po dobu alespoň dalších 2 dnů, během kterých dochází k uvolňování dle kinetiky nultého řádu, takže je u pacienta dosaženo analgezie po dobu alespoň dvou dalších dnů.

Předkládaný vynález se také týká použití buprenorfinu při přípravě prostředku pro účinnou léčbu bolesti u pacientů, při které je na kůži pacienta aplikován prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfm jako aktivní složku, kde uvedený prostředek uvolňuje buprenorfin dle kinetiky prvního řádu, například uvolňuje buprenorfin během prvních tří dnů takovou rychlostí, že jsou dosaženy průměrné plazmatické koncentrace od přibližně 21 pg/ml do přibližně 1052 pg/ml v přibližně 72 hodinách od aplikace uvedeného prostředku pro transdermální podání; a potom je uvedený transdermální prostředek ponechán na kůži pacienta po dobu alespoň dalších 2 dnů, během kterých uvolňuje uvedený prostředek pro transdermální podání účinnou složku dle kinetiky nultého řádu, takže je průměrná relativní rychlost uvolňování přibližně 0,3 pg/h až přibližně 9 pg/h udržována po dobu alespoň dalších dvou dnů a u pacienta je dosaženo analgezie po dobu alespoň dvou dalších dnů. V některých výhodných provedeních je průměrná plazmatická koncentrace získaná přibližně 72 hodin po aplikaci uvedeného prostředku pro transdermální podání od přibližně 85 do přibližně 263 pg/ml; a průměrná relativní rychlost uvolňování v uvedeném následujícím alespoň 2 denním intervalu je od přibližně 13 pg/h do přibližně 21 pg/h. V jiných výhodných provedeních je průměrná plazmatická koncentrace získaná přibližně 72 hodin po aplikaci uvedeného prostředku pro transdermální podání od přibližně 20 do přibližně 66 pg/ml; a průměrná relativní rychlost uvolňování v uvedeném následujícím alespoň 2 denním intervalu je od přibližně 0,3 pg/h do přibližně 0,6 pg/h. V ještě jiných výhodných provedeních je průměrná plazmatická koncentrace získaná přibližně 72 hodin po aplikaci uvedeného prostředku pro transdermální podání od přibližně 42 do přibližně 132 pg/ml; a průměrná relativní rychlost uvolňování v uvedeném následujícím alespoň 2 denním intervalu je od přibližně 0,7 pg/h do přibližně 1 pg/h. V ještě jiných výhodných provedeních je průměrná plazmatická koncentrace získaná přibližně 72 hodin po aplikaci uvedeného prostředku pro transdermální podání od přibližně 169 do přibližně 526 pg/ml; a průměrná relativní rychlost uvolňování v uvedeném následujícím alespoň 2 denním intervalu je od přibližně 2 pg/h do přibližné 4 pg/h. V ještě jiných výhodných provedeních je průměrná plazmatická koncentrace získaná přibližně 72 hodin po aplikaci uvedeného prostředku

-4CZ 299414 B6 pro transdermální podání od přibližně 254 do přibližně 789 pg/ml; a průměrná relativní rychlost uvolňovaní v uvedeném následujícím alespoň 2 denním intervalu je od přibližně 4 pg/h do přibližně 7 pg/h. V ještě jiných výhodných provedeních je průměrná plazmatická koncentrace získaná přibližně 72 hodin po aplikaci uvedeného prostředku pro transdermální podání od přibliž5 ně 339 do přibližně 1052 pg/ml; a průměrná relativní rychlost uvolňování v uvedeném následujícím alespoň 2 denním intervalu je od přibližně 5 pg/h do přibližně 9 pg/h.

Předkládaný vynález se také týká použití buprenorfínu při přípravě prostředku pro léčbu závislosti na opiátech, při které je pacientům transdermálně podán buprenorfin (například v prostředku pro transdermální podání obsahujícím buprenorfin), kdy buprenorfin je během prvních 72 hodin uvolňován dle farmakokinetiky prvního řádu tak, že jsou u závislého jedince dosaženy plazmatické koncentrace buprenorfínu od přibližné 1000 pg/ml do přibližně 10 000 pg/ml, lépe od přibližně 5000 do přibližně 8000 pg/ml v přibližně 72. hodině po aplikaci prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfin, a potom je uvedený transdermální prostředek ponechán na kůži závislého pacienta, takže průměrná relativní rychlost uvolňovaní buprenorfínu sleduje (přibližně) kinetiku nultého řádu v průběhu dalšího období trvajícího alespoň 48 hodin, takže je dosazeno požadovaného terapeutického účinku (například detoxikace). Ve výhodných provedeních je prostředek pro transdermální podání udržován v kontaktu s kůží závislého pacienta po dobu přibližné 7 dnů.

Ačkoliv je chronická bolest obvykle zvládnutelná pomocí kombinace slabých analgetik a nefarmakologické intervence, u vybraných pacientů přetrvává nepřijatelně silná bolest. Někteří pacienti s chronickou bolestí nemohou tolerovat terapeutické dávky slabých analgetik, zatímco u jiných pacientů dojde ke vzniku tak silné bolesti, že je nutno zvažovat subakutní nebo chronické podávání silných analgetik.

Termín silná analgetika označuje - mimo jiné - několik tříd opiátových analgetik, včetně parciálních agonistů. Parenterální buprenorfin (Schedule V drug under the Controlled Substances Act) je pouze příkladem opiátového analgetika s parciální aktivitou, které je v současnosti na trhu ve Spojených Státech Amerických.

Parciální agonisté mají několik terapeutických výhod u mnoha pacientů oproti morfinu podobným agonistům a smíšeným agonistům-antagonistům. Například, oproti smíšeným agonistůmantagonistům (jako je například pentazocin, butorfanol, nalbuphin), nemá buprenorfin psychomimetické nežádoucí účinky a oproti agonistům (jako je například morfiu a fentanyl) je vztah dávka-odpověď pro útlum dechového centra relativně nízký a pravděpodobnost návyku je menší.

Chemický název buprenorfínu je 21-cyklopropyl-7-[(S)-l-hydroxy-l,2,2-trimethylpropyl]6,14-endo-ethano-6,7,8,14-tetrahydrooripavin. Molekulová hmotnost buprenorfínové báze je 467,7; empirický vzorec je C29H4ÍNO4.

Strukturální vzorec buprenorfínu je uveden dále:

-5CZ 299414 B6

Buprenorfin je parciální agonista opiátových receptorů a má mnoho účinků jako agonisté opiátových receptorů, jako například analgetický účinek. Stropový efekt v analgezii (tj. žádná další analgezie bez zvýšení dávky) je pro buprenorfin dobře dokumentován na mnoha zvířecích modelech. Je vysoce lipofilní a pomalu disociuje z opiátových receptorů. V oboru se soudí, že buprenorfin je parciální agonista na μ opiátových receptorech v centrálním nervovém systému (CNS) a v periferních tkáních. Dále se soudí, že se buprenorfin váže s vysokou afinitou na μ a ki receptory a nižší afinitou na δ receptory. Vlastní agonistická aktivita ke k receptorů se zdá být omezená a většina důkazů naznačuje, že buprenorfin má antagonistickou aktivitu ke k receptorům. Chybění agonistické aktivity ke k receptorům způsobuje chybění dysforických a psychomimetických účinků buprenorfinu, které se vyskytují u agonistických/antagonistických sloučenin. Jiné studie naznačují, že antagonistické účinky buprenorfinu na opiátových receptorech mohou být zprostředkovány interakcemi s opiátovými receptory δ.

V oboru je známo, že buprenorfin se pomalu váže na μ receptor a pomalu z něj disociuje. Vysoká afinita buprenorfinu pro μ receptor a jeho pomalá vazba a disociace z receptorů je pravděpodobně odpovědná za prodloužené trvání analgezie a částečně za omezený vznik závislosti. Tato vysoká vazebná afinita může být také odpovědná za skutečnost, že buprenorfin může blokovat μ agonistický účinek jiných podaných opiátů.

Stejně jako jiní agonisté opiátových receptorů způsobuje buprenorfin analgezii závislou na dávce. Přesný mechanismus není plně vysvětlen, ale zdá se, že analgezie vzniká v důsledku vysoké afinity buprenorfinu pro μ a pravděpodobně k receptory v CNS. Lék může také měnit práh bolesti (prahovou hodnotu reakce zakončení aferentního nervu na bolestivé podněty). Podle hmotnosti je analgetický potenciál parenterálně podaného buprenorfinu přibližné- 25 - 50-krát vyšší než potenciál parenterálně podaného morfinu, přibližně 200-krát vyšší než potenciál parenterálně podaného pentazocinu a přibližně 600-krát vyšší než potenciál parenterálně podaného meperidinu. Buprenorfin může vyvolávat rozdílnou analgezii podle pohlaví, kdy u žen je pro vyvolání analgezie potřeba výrazně méně léku než u mužů.

Studie transdermálního podání buprenorfinu přes kůži mrtvol je uvedena v Roy, Samir D. et al., Transdermal Delivery of Buprenorfine Through Cadaver Skin. Journal of Pharmaceutical Sciences, svazek 83, ě. 2, str. 126 - 130 (1994), který je zde uveden jako odkaz. Popis farmakokinetiky buprenorfinu při aplikaci plnitelného prostředku pro transdermální podání je uveden v Wilding, l.R. et al., Pharmacokinetic evaluation of transdermal buprenorfine in man, International Journal of Pharmaceutics, 132 (1996), str. 81 - 87, zde uvedený jako odkaz. Pro popis průniku buprenorfinu a jeho alkylesterů viz Imoto et al., Transdermal Prodrug Concepts: Permeation of Buprenorfine and its Alkyl Esters Through Hairiess Mouše Skin and Influence of Vehicles, Biol. Pharm. Bull. 19(2) 263 - 267 (1996), zde uvedený jako odkaz.

Buprenorfin má nízkou pravděpodobnost vzniku závislosti ve srovnání s plnými agonisty opiátových receptorů. Nicméně, ačkoliv to není časté, může buprenorfin také vyvolat omezenou fyzikální závislost a po ukončení dlouhodobé terapie lékem samotným se mohou objevit mírné abstinenční příznaky. Z důvodů pomalé vazby a pomalé disociace buprenorfinu z μ receptorů je eliminace léku z CNS dlouhodobá po ukončení podávání; v důsledku toho jsou akutní abstinenční příznaky méně intenzivní než abstinenční příznaky po ukončení podávání morfinu a jejich nástup je oddálený.

Ό pacientů závislých na opiátech vyvolává buprenorfin mnoho subjektivních a objektivních účinků opiátů; nicméně, lék sám nemusí být uspokojivou substitucí za agonisty opiátových receptorů u všech pacientů fyzicky závislých na opiátech. Tolerance na agonistickou aktivitu na opiátových receptorech se vyvine vzácně, pokud vůbec.

Buprenorfin může vyvolat vznik psychické závislosti. Buprenorfin je částečný agonista opiáto55 vých receptorů s účinky na chování a psychiku podobnými účinkům morfinu. Oproti pentazo-6CZ 299414 B6 činu, nicméně, způsobuje buprenorfin zřídka psychomimetické účinky. Podobně jako jiní agonisté opiátových receptorů může buprenorfin způsobit zvýšení nitrolebního tlaku.

Farmakokinetické charakteristiky buprenorfinu podaného parenterálně a sublinguálně jsou zná5 mé. Intravenózní podání jedné dávky přibližně 0,3 mg buprenorfinu vyvolá průměrnou vrcholovou plazmatickou koncentraci léku okolo 18 ng/ml asi ve 2. minutě; plazmatické koncentrace se snižují na přibližně 9 a přibližně 0,4 ng/ml v 5. minutě a 3. hodině, v příslušném pořadí. Po intramuskulámím podání druhé 0,3 mg dávky 3 hodiny po první intravenózní dávce je průměrná vrcholová plazmatická koncentrace buprenorfinu okolo 3,6 ng/ml během 2. - 5. minutě a plazmaío tická koncentrace se snižuje na přibližně 0,4 po přibližně 3 hodinách. Přibližně 10 minut po aplikaci jsou plazmatické koncentrace buprenorfinu stejné po intravenózním a intramuskulámím podání.

Parenterální roztok hydrochloridové soli buprenorfinu (0,3 mg buprenorfinu/ml) je komerčně dostupný jako Buprenex^R (Reckitt and Colman) pro intramuskulámí a intravenózní podání.

Obvyklá dávka pro dospělé (starší 13 let) je 0,3 mg i.m. nebo i.v. každých 6 až 8 hodin pro léčbu střední až těžké bolesti. Dávka pro děti ve věku od 2 do 12 let je 2 - 6 pg/kg tělesné hmotnosti každých 4-6 hodin. Větší frekvence dávek u pediatrických pacientů je pravděpodobně způsobena vyšší klírensí buprenorfinu ve srovnání s dospělými. Průměrné trvání analgezie je obyčejně 6 hodin po jedné intramuskulámí nebo intravenózní dávce 0,2 až 0,3 nebo 2 až 4 pg/kg; nicméně, v některých studiích je popisováno průměrné trvání analgezie v rozmezí od 4 do 10 hodin po jedné intramuskulámí dávce 0,2 až 0,6 mg a 2 až 24 hodin po jedné intravenózní dávce 0,3 mg nebo 2 až 15 pg/kg.

Průměrné vrcholové plazmatické koncentrace buprenorfinu, doba do dosažení vrcholové koncen25 trace a systémová biologická dostupnost pro 0,4 a 0,8 mg jednu sublinguální dávku buprenorfin jsou popsány v Cowan, Alan and Lewis, John, W., Buprenorfine: Combating Drug Abuse With a Unique Opioids, Wiley-Liss, lne., New York str. 137 - 147 (1995), což je zde uvedeno jako odkaz. Pro 0,4 mg sublinguální dávku se uvádí Cmax 0,50 ± 0,06 ng/ml; Tmax 210 ± 40 minut a systémová biologická dostupnost 57,7 % ± 6. Pro 0,8 mg sublinguální dávku se uvádí Cmax

1,04 ± 0,27 ng/ml; Tmax 192 ± 49 minut a systémová biologická dostupnost 54,1 % ± 12,7.

Již dříve bylo popsáno, že obvyklá sublinguální analgetická dávka buprenorfinu je 0,2 až 0,4 mg každých 8 hodin (například Kuhlman, J.J. et al., J. Analyt. Toxicol. 1996, 20(10)). Pro transdermální náplasti, které umožňují nominální rychlost podání 12,5 pg/h bude celková dávka bupre35 norfinu podaná za 24 hodin okolo 0,3 mg a ekvivalentní sublinguální dávka za stejnou dobu bude přibližně 0,6 mg. Pro transdermální prostředky (například transdermální náplasti), které umožňují nominální rychlost podání 25 pg/h, bude celková dávka buprenorfinu podaná za 24 hodin okolo 0,6 mg a ekvivalentní sublinguální dávka za stejnou dobu bude přibližně 1,2 mg. Pro transdermální náplasti, které umožňují nominální rychlost podání 50 pg/h bude celková dávka buprenor40 finu podaná za 24 hodin okolo 1,2 mg a ekvivalentní sublinguální dávka za stejnou dobu bude přibližně 2,4 mg. Předpokládá se, že odborníci v oboru ocení, že jednoduchým farmaceutickým výpočtem se mohou určit ekvivalentní dávky pro dosažení plazmatických koncentrací buprenorfinu, bez ohledu na způsob podání. V uvedené diskusi je provedeno srovnání mezi transdermální dávkou a sublinguální dávkou.

Distribuce buprenorfinu ve tkáních a tekutinách těla není dobře známá. Po orálním nebo intramuskulámím podání krysám se buprenorfin distribuuje do jater, mozku, placenty a GI traktu; nejvyšší koncentrace byly dosaženy v játrech 10 a 40 minut po orálním nebo intramuskulámím podání, v příslušném pořadí. Stupeň hepatální exkrece je přibližně 1. Lék ajeho metabo lity jsou distribuovány do žluči. Po intravenózním podání u lidí se lék rychle distribuuje do mozkomíšního moku (CSF) (během několika minut). Koncentrace buprenorfinu v CSF jsou přibližně 15 % až 25 % vzhledem k současným plazmatickým koncentracím. Přibližně 96 % buprenorfinu se váže na plazmatické proteiny, hlavně na a a β globuliny; nezdá se, že by se lék významně vázal na albumin.

-7CZ 299414 B6

Buprenorfin je téměř zcela metabolizován v játrech, hlavně N-dealkylací, za vzniku norbuprenorfinu (N-dealkylbuprenorfmu); buprenorfin a norbuprenorfin také konjugují s kyselinou glukuronovou. Stejně jako metabolity jiných agonistů opiátových receptorů může mít norbuprenorfin slabou analgetickou aktivitu; nicméně, studie pro určení analgetické aktivity metabolitů buprenorfinu nebyly provedeny. Buprenorfin a jeho metabolity jsou vylučovány zejména žlučí do stolice a také močí. Ve stolici je buprenorfin přítomen hlavně v nezměněné formě; malá množství norbuprenorfinu jsou také vylučována stolicí. Soudí se, že lék a jeho metabolity se účastní enterohepatální cirkulace. Zdá se, že norbuprenorfin je vylučován zejména močí, pomaleji než původní lék. Celková plazmatická klírens buprenorfinu je uváděna jako přibližně 1,28/minutu u pacientů, kteří jsou při vědomí po operačním zákroku. Omezená data naznačují, že u dětí je významná variabilita ve farmakokinetice buprenorfinu mezi jedinci, klírens léku se zdá být vyšší u dětí (například věku 5 až 7 let) ve srovnání s dospělými. Optimální intervaly mezi dávkami mohou být u pediatrických pacientů sníženy.

Dosažení účinné analgetické plazmatické koncentrace opiátů u pacienta je velmi obtížné a vyžaduje zvažování jak stavu pacienta, tak vlastních chemických a fyzikálních vlastností opiátu samotného. Další úvahy se týkají in vivo metabolismu, odpovědi určitého pacienta a tolerance. Nicméně, existuje minimální účinná analgetická koncentrace (MEAC) v plazmě pro určitý opiát, pod kterou není dosaženo analgezie. Existuje vztah mezi plazmatickou koncentrací opiátu a analgezií. Vyšší plazmatické koncentrace jsou obvykle spojeny s lepší kontrolou bolesti a (pravděpodobně) vyšší incidencí a závažností nežádoucích účinků. V některých výhodných provedeních předkládaného vynálezu, ve kterých je pacient léčen pro středně těžkou až těžkou bolest, je buprenorfin podán takovým způsobem, že jsou dosaženy v 72 hodinovém intervalu následující plazmatické koncentrace: průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 0,3 do přibližně 113 pg/ml v přibližně 6. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 3 do přibližně 296 pg/ml v přibližně 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 7 do přibližně 644 pg/ml v přibližně 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 13 do přibližně 753 pg/ml v přibližně 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 16 do přibližně

9 84 pg/ml v přibližně 48. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 20 do přibližně 984 pg/ml v přibližně 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 20 do přibližně 1052 pg/ml v přibližně 72. hodině po zahájení aplikace. Potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plazmatické koncentrace mezi přibližně 19 a přibližně 1052 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň dalších 48 hodin.

V dalších výhodných provedeních tento způsob dále obsahuje udržování uvolňování buprenorfinu v průběhu alespoň dalších 48 hodin podle kinetiky nultého řádu. Výhodně jsou udržovány po 72 hodinovém období následující plazmatické koncentrace: průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 23 do přibližně 1052 pg/ml v přibližně 96. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 23 do přibližně 1052 pg/ml v přibližně 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 22 do přibližně 970 pg/ml v přibližně 144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 19 do přibližně 841 pg/ml v přibližně 168. hodině po zahájení aplikace (po dobu 7 dnů). Pokud je použit prostředek pro transdermální podání, tak se vynález také týká prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfin, který umožňuje dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 3 pg/h do přibližně 86 pg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace a průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 0,3 pg/h do přibližně 9 pg/h od 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace.

Nejlépe je podání buprenorfinu provedeno aplikací prostředku pro transdermální podání na kůži pacienta a ponecháním uvedeného prostředku pro transdermální podání na kůži pacienta po dobu nejméně 5 dnů.

V jiném výhodném provedení předkládaného vynálezu je buprenorfin podán člověku takovým způsobem, že jsou dosaženy v 72 hodinovém intervalu následující plazmatické koncentrace:

průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 1 do přibližně 28 pg/ml v přibližně 6. hodině po

-8CZ 299414 B6 zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 14 do přibližně 74 pg/ml v přibližně 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 30 do přibližně 161 pg/ml v přibližně 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 51 do přibližně 188 pg/ml v přibližně 36. hodině po zahájení aplikace;

průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 62 do přibližně 246 pg/ml v přibližně 48. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 79 do přibližně 246 pg/ml v přibližně 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 85 do přibližně 263 pg/ml v přibližně 72. hodině po zahájení aplikace. Potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plazmatické koncentrace mezi přibližně 77 a přibližně

263 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň dalších 48 hodin. Výhodně jsou udržovány po 72 hodinovém období následující plazmatické koncentrace: průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 92 do přibližně 263 pg/ml v přibližně 96. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 94 do přibližně 263 pg/ml v přibližně 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 86 do přibližně 243 pg/ml v přibližně

144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 77 do přibližně 210 pg/ml v přibližně 168. hodině po zahájení aplikace (po dobu 7 dnů). Pokud je použit prostředek pro transdermální podání, tak je výhodné, aby byla dosažena průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 13 pg/h do přibližně 21 pg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně

1 pg/h do přibližně 2 pg/h od 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do

168. hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).

V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je buprenorfin podán člověku takovým způsobem, že jsou dosaženy v 72 hodinovém intervalu následující plazmatické koncentrace:

průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 0,3 do přibližně 7 pg/ml v přibližně 6. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 4 do přibližně 19 pg/ml v přibližně 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 7 do přibližně 40 pg/ml v přibližně 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 13 do přibližně 47 pg/ml v přibližně 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 16 do přibližně 62 pg/ml v přibližně 48. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 20 do přibližně 62 pg/ml v přibližně 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 20 do přibližně 66 pg/ml v přibližně 72. hodině po zahájení aplikace. Potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plazmatické koncentrace mezi přibližně 19 a přibližně 66 pg/ml jsou udržo35 vány po dobu alespoň dalších 48 hodin. Výhodně jsou udržovány po 72 hodinovém období následující plazmatické koncentrace: průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 23 do přibližně 66 pg/ml v přibližně 96. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 23 do přibližně 66 pg/ml v přibližně 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 22 do přibližně 61 pg/ml v přibližně 144. hodině po zaháje40 ní aplikace; a průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 19 do přibližně 53 pg/ml v přibližně 168. hodině po zahájení aplikace (po dobu 7-denního intervalu). Pokud je použit prostředek pro transdermální podání, tak se vynález dále týká použití prostředku pro transdermální podání buprenorfmu, který umožňuje dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 3 pg/h do přibližně 5 pg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace a průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 0,3 pg/h do přibližně 0,6 pg/h od 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168. hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).

průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 0,7 do přibližně 14 pg/ml v přibližně 6. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 7 do přibližně 37 pg/ml v přibližně 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 15 do přibližně 80 pg/ml v přibližně 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncen55 trace od přibližně 25 do přibližně 94 pg/ml v přibližně 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná

-9CZ 2994Í4 B6 plazmatická koncentrace od přibližně 31 do přibližně 123 pg/ml v přibližně 48. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 40 do přibližně 123 pg/ml v přibližně 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 42 do přibližně 132 pg/ml v přibližně 72. hodině po zahájení aplikace. Potom je buprenorfm podán takovým způ5 sobem, že průměrné plazmatické koncentrace mezi přibližně 38 a přibližně 132 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň dalších 48 hodin. Výhodně jsou udržovány po 72 hodinovém období následující plazmatické koncentrace: průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 46 do přibližně 132 pg/ml v přibližně 96. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 47 do přibližně 132 pg/ml v přibližně 120. hodině po zahájení aplikace; průío měrná plazmatická koncentrace od přibližně 43 do přibližně 121 pg/ml v přibližně 144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 38 do přibližně 105 pg/ml v přibližně 168. hodině po zahájení aplikace (po dobu 7-denního intervalu). Pokud je použit prostředek pro transdermální podání, tak se vynález dále týká použití prostředku pro transdermální podání buprenorfinu, který umožňuje dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 6 pg/h do přibližně 11 pg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace a průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 0,7 pg/h do přibližně pg/h od 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168. hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).

V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je buprenorfm podán člověku takovým způsobem, že jsou dosaženy v 72 hodinovém intervalu následující plazmatické koncentrace: průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 3 do přibližně 57 pg/ml v přibližně 6. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 28 do přibližně 148 pg/ml v přibližně 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 59 do přibližně 322 pg/ml v přibližně 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 102 do přibližně 377 pg/ml v přibližně 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 124 do přibližně 492 pg/ml v přibližně 48. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 159 do přibližně 492 pg/ml v přibližně 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 169 do přibližně 526 pg/ml v přibližně 72. hodině po zahájení aplikace. Potom je buprenorfm podán takovým způsobem, že průměrné plazmatické koncentrace mezi přibližně 153 a přibližně 526 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň dalších 48 hodin. Výhodně jsou udržovány po 72 hodinovém období následující plazmatické koncentrace: průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 184 do přibližně 526 pg/ml v přibližně 96. hodině po zahájení aplikace; prů35 měrná plazmatická koncentrace od přibližně 187 do přibližně 526 pg/ml v přibližně 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 173 do přibližně 485 pg/ml v přibližně 144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 153 do přibližně 420 pg/ml v přibližně 168. hodině po zahájení aplikace (po dobu 7-denního intervalu). Pokud je použit prostředek pro transdermální podání, tak se vynález dále týká použití prostředku pro transdermální podání buprenorfinu, který umožňuje dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 26 pg/h do přibližně 43 pg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace a průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně pg/h do přibližně 4 pg/h od 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168. hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).

V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je buprenorfm podán člověku takovým způsobem, že jsou dosaženy v 72 hodinovém intervalu následující plazmatické koncentrace: průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 4 do přibližně 85 pg/ml v přibližně 6. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 42 do přibližně 222 pg/ml v přibližně 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 89 do přibližně 483 pg/ml v přibližně 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 152 do přibližně 565 pg/ml v přibližně 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 186 do přibližně 738 pg/ml v přibližně 48. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 238 do přibližně

738 pg/ml v přibližně 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od

-10CZ 299414 B6 přibližně 254 do přibližně 789 pg/ml v přibližně, 72. hodině po zahájeni aplikace. Potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plazmatické koncentrace mezi přibližně 230 a přibližně 789 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň dalších 48 hodin. Výhodně jsou udržovány po 72 hodinovém období následující plazmatické, koncentrace: průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 276 do přibližně 789 pg/ml v přibližně 96. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 281 do přibližně 789 pg/ml v přibližně 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 259 do přibližně 727 pg/ml v přibližně 144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 230 do přibližně 630 pg/ml v přibližně 168. hodině po zahájení aplikace (po dobu Ίio denního intervalu). Pokud je použit prostředek pro transdermální podání, tak se vynález dále týká použití prostředku pro transdermální podání buprenorfinu, který umožňuje dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 38 pg/h do přibližně 64 pg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace a průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 4 pg/h do přibližně 7 pg/h od 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168. hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).

V dalším výhodném provedení předkládaného vynálezu je buprenorfin podán člověku takovým způsobem, že jsou dosaženy v 72 hodinovém intervalu následující plazmatické koncentrace: průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 5 do přibližně 113 pg/ml v přibližně 6. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 55 do přibližně 296 pg/ml v přibližně 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 118 do přibližně 644 pg/ml v přibližně 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 203 do přibližně 753 pg/ml v přibližně 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 247 do přibližně 984 pg/ml v přibližně 48. hodi25 ně po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 317 do přibližně 984 pg/ml v přibližně 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 339 do přibližně 1052 pg/ml v přibližně 72. hodině po zahájení aplikace. Potom je buprenorfin podán takovým způsobem, že průměrné plazmatické koncentrace mezi přibližně 306 a přibližně 1052 pg/ml jsou udržovány po dobu alespoň dalších 48 hodin. Výhodně jsou udržo30 vány po 72 hodinovém období následující plazmatické koncentrace: průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 369 do přibližně 1052 pg/ml v přibližně 96. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 374 do přibližně 1052 pg/ml v přibližně 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 346 do přibližně 970 pg/ml v přibližně 144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 306 do přibližně 841 pg/ml v přibližně 168. hodině po zahájení aplikace (po dobu 7denního intervalu). Pokud je použit prostředek pro transdermální podání, tak se vynález dále týká použití prostředku pro transdermální podání buprenorfinu, který umožňuje dosažení průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 51 pg/h do přibližně 86 pg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace a průměrné relativní rychlosti uvolňování od přibližně 5 pg/h do přibližně 9 pg/h od 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168. hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).

V jiném provedení předkládaný vynález obsahuje způsob pro podání buprenorfinu v transdermálním prostředku člověku tak, že jsou dosaženy velmi různé relativní rychlosti uvolňování během prvních 3 dnů podání (kdy dochází hlavně k uvolňování léku podle kinetiky prvního řádu) a během následujících 2 dnů (kdy dochází hlavně k uvolňování léku podle kinetiky nultého řádu), takže jsou dosaženy následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 3 pg/h do přibližně 86 pg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně

0,3 pg/h do přibližně 9 pg/h od 72, hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do

168. hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).

Ve výhodném provedení jsou během aplikace dosaženy následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 3 pg/h do přibližně 5 pg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace; a průměrná relativní

-11 CZ 299414 B6 rychlost uvolňování od přibližně 0,3 pg/h do přibližně 0,6 pg/h od 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168. hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).

V jiném výhodném provedení jsou během aplikace dosaženy následující průměrné relativní rych5 losti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 6 pg/h do přibližně 11 pg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 0,7 pg/h do přibližně 1 pg/h od 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168. hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).

ίο V jiném výhodném provedení jsou během aplikace dosaženy následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 13 pg/h do přibližně 21 pg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 1 pg/h do přibližně 2 pg/h od 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168. hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).

V jiném výhodném provedení jsou během aplikace dosaženy následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 26 pg/h do přibližně 43 pg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 3 pg/h do přibližně 4 pg/h od 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168. hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).

V jiném výhodném provedení jsou během aplikace dosaženy následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 39 pg/h do přibližně 64 pg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 4 pg/h do přibližně 7 pg/h od 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168. hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).

V jiném výhodném provedení jsou během aplikace dosaženy následující průměrné relativní rychlosti uvolňování: průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 51 pg/h do přibližně

86 pg/h po dobu od zahájení aplikace do přibližně 72. hodiny po zahájení aplikace; a průměrná relativní rychlost uvolňování od přibližně 5 pg/h do přibližně 9 pg/h od 72. hodiny po zahájení aplikace do konce aplikace (například do 168. hodiny po zahájení 7-denního intervalu podávání léku).

V předkládaném vynálezu může být použit jakýkoliv v oboru známý způsob podání buprenor35 finu. Nicméně, některé způsoby podání buprenorfinu jsou výhodnější než jiné. Výhodně je podání provedeno kontinuální infuzí, přes sliznici dutiny ústní nebo nejlépe transdermálně.

V provedeních předkládaného vynálezu, ve kterých jsou popsané plazmatické koncentrace dosaženy intravenózní infuzí, může být těchto plazmatických koncentrací dosaženo za použití injekční, parenterální formy, například hydrochloridové soli buprenorfinu, vhodně ředěné v intravenózním infúzním roztoku. Rychlost infuze může být kontrolována programovatelnou infuzní pumpou, pro dosažení požadovaného plazmatického profilu.

Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je buprenorfin podán transdermálně. Trans45 dermální podání aktivních činidel je měřeno relativní rychlostí uvolňování nebo tokem, tj. rychlostí penetrace aktivního činidla přes kůži jedince. Kožní tok může být vypočítán z následující rovnice:

dM/dt = J = P * C kde J je kožní tok, P je koeficient permeability a C je koncentrační gradient přes membránu, který by měl být stejný, jako je koncentrace v prostředku. M je kumulativní množství léku vstupující do krevního řečiště. Proměnné dM a dt představují změnu v kumulativním množství léku vstupujícího do krevního řečiště a změnu času, v příslušném pořadí.

-12CZ 299414 B6

V oboru prostředků pro transdermální podání je známo, že pro udržení požadovaného toku po požadovanou dobu je nutné, aby prostředek pro transdermální podání obsahoval množství aktivního činidla, které je výrazně vyšší než množství, které má být podáno pacientovi za požado5 vanou dobu. Například, pro udržení požadovaného toku po dobu 3 dnů je považováno za nezbytné, aby prostředek pro transdermální podání obsahoval mnohem více než 100 % dávky na tři dny. Tento nadbytek je nutný pro vytvoření koncentračního gradientu, díky němuž aktivní činidlo přestupuje přes vrstvy prostředku pro transdermální podání do požadované lokality kůže pacienta. Zbytek aktivního činidla zůstává v prostředku pro transdermální podání. Pouze část ío aktivního činidla přítomného v prostředku pro transdermální podání je dostupná pro absorpci v kůži. Celkové množství aktivního činidla absorbovaného do krve pacienta je menší než celkové dostupné množství. Velikost nadbytečného množství obsaženého v prostředku pro transdermální podání závisí na těchto a jiných faktorech známých v oboru.

Překvapivě bylo zjištěno, že je možné léčit bolest způsobem podle předkládaného vynálezu za použití prostředku pro transdermální podání obsahujícího dostatečné množství opiátu, například buprenorfinu, který umožňuje dosažení požadované relativní rychlosti uvolňování po dobu až 3 dnů, a po jediném podání (aplikaci) transdermální dávkové formy, kdy dávková forma se ponechá na kůži po dobu 5 až 8 dnů, což vede k tomu, že tok přes kůži je udržován po prodloužené období a účinná plazmatická koncentrace a účinná kontrola bolesti je dosažena po prodloužené období. Výhodně je požadovaný tok přes kůži udržován po dobu alespoň 5, lépe alespoň 8 dnů po aplikaci prostředku pro transdermální podání. Pokud je prostředek pro transdermální podání odstraněn 3 dny po aplikaci, pak není analgezie přítomna již krátkou dobu po odstranění (doba, po kterou je v takovém případě analgezie přítomna, závisí například na množství léku v kožním depu v místě aplikace prostředku pro transdermální podání). Překvapivě, pokud je stejný prostředek pro transdermální podání ponechán v kontaktu s kůží po dobu přibližně 5 až 8 dnů, tak je analgezie udržována po tuto prodlouženou dobu kontaktu a pacient stále pociťuje analgetický účinek. Jinými slovy, obsažení výše uvedeného nadbytku buprenorfinu umožňuje analgezii, jejíž trvání je alespoň dvojnásobné oproti očekávané době 3 dnů.

Ve způsobech podle předkládaného vynálezu může být použit jakýkoliv prostředek pro transdermální podání, pokud jsou požadované farmakokinetické a farmakodynamické odpovědi dosaženy po dobu nejméně 3 dnů, například 5 až 8 dnů. Výhodnými prostředky pro transdermální podání jsou například transdermální náplasti, transdermální obvazy, transdermální disky, iontoforetické transdermální prostředky a podobně.

V těch provedeních předkládaného vynálezu, ve kterých je buprenorfin podán pomocí prostředku pro transdermální podání, se předpokládá, že na konci aplikace obsahuje prostředek pro transdermální podání od přibližně 68 % do přibližně 95 % buprenorfinu.

V těch provedeních předkládaného vynálezu, ve kterých je buprenorfin podán pomocí prostředku pro transdermální podání, se předpokládá, že Tmax bude mezi 3 a 5 dnem aplikace uvedeného prostředku pro transdermální podání.

Prostředky pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu obsahují zadní vrstvu vyrobenou z farmaceuticky přijatelného materiálu, který je nepropustný pro buprenorfin. Zadní vrstva výhodně slouží jako ochranná vrstva pro aktivní činidlo, např. buprenorfin, a může také sloužit jako nosič. Příklady materiálů vhodných pro výrobu zadní vrstvy jsou filmy z polyethylenu s nízkou a vysokou hustotou, polypropylenu, polyvinylchloridu, polyurethanu, polyesterů jako je například poly(ethylenftalát), kovové fólie, vrstvy takových vhodných polymerových filmů s kovovou fólií, textilní tkaniny, pokud nemohou složky obsažené v zásobníku penetrovat tkaninou z důvodů fyzikálních vlastností a podobně. Výhodnými materiály pro výrobu zadní vrstvy jsou lamináty takových polymerových filmů s kovovou fólií, jako je například hliníková fólie. Zadní vrstva může mít jakoukoliv vhodnou tloušťku, která umožní požadované ochranné a pod- 13 CZ 299414 B6 půmé funkce. Vhodná tloušťka je od 10 do 200 mikronů. Požadované materiály a vhodná tloušťka jsou odborníkům známé.

V některých výhodných provedeních obsahují prostředky pro transdermální podání podle před5 kládaného vynálezu vrstvu polymerové matrice. Obecně jsou polymery použité pro výrobu biologicky přijatelné polymerové matrice takové polymery, které mohou vytvářet tenké vrstvy nebo potahy, přes které mohou farmaceutická činidla procházet kontrolovaným způsobem. Příklady materiálů použitelných pro polymerové matrice jsou polyethylen, polypropylen, kopolymery ethylen/propylen, kopolymery ethylen/ethylakrylát, ethylvinylacetátové kopolymery, silikony, ío pryže, pryži podobné syntetické homo-, ko- nebo blokované polymery, polyakrylátové estery a jejich kopolymery, polyurethany, polyizobutylen, chlorovaný polyethylen, polyvinylchlorid, kopolymer vinylchlorid - vinylacetát, polymethakrylátový polymer (hydrogel), polyvinylidenchlorid, poly(ethylentereftalát), kopolymer ethylen - vinylacetát, silikony včetně silikonových kopolymerů jako jsou, polysiloxanové - polymethakrylátové kopolymery, polymery celulózy (například ethylcelulóza a estery celulózy), polykarbonáty, polytetrafluorethylen a jejich směsi.

Výhodnými materiály pro polymerovou matrici jsou silikonové elastomery obecné polydimethylsiloxanové struktury (například silikonové polymery). Výhodné silikonové polymery jsou zesilované a farmaceuticky přijatelné. Jinými výhodnými materiály pro výrobu polymerové matrice jsou: silikonové polymery, kterými jsou zesilované kopolymery mající dimethyl- a/nebo dimethylvinylsiloxanové jednotky, které mohou být zesíťovány za použití vhodného peroxidového katalyzátoru. Také jsou výhodné ty polymery, které se skládají z bloku kopolymerů založených na bázi styrenu a 1,3-dienů (zejména lineární styren-izopren blokové kopolymery styrenbutadien blokových kopolymerů), polyizobutyleny, polymery na bázy akrylátu a/nebo methakrylátu.

Polymerová matrice výhodně obsahuje farmaceuticky přijatelné zesilovací činidlo.

Výhodné prostředky pro transdermální podání použité ve způsobech podle předkládaného vyná30 lezu obsahují adhezívní vrstvu pro přichycení dávkové formy na kůži pacienta na požadovanou dobu, například na dobu od 5 do 8 dnů. Pokud adhezívní vrstva selže v uchycení na kůži na požadovanou dobu, je možné udržet kontakt dávkové formy s kůží například pomocí lepicí pásky, například chirurgické lepicí pásky. V předkládaném vynálezu není zásadní, zdaje adheze dávkové formy na kůži pacienta provedena pouze adhezívní vrstvou dávkové formy, nebo zároveň periferním adhezivním prostředkem, jako je například chirurgická páska, pokud je dávková forma v kontaktu s kůží pacienta po požadovanou dobu.

Adhezívní vrstva výhodně obsahuje jakékoliv adhezivum, které je v oboru známé a které je farmaceuticky kompatibilní s dávkovou formou a které je výhodně hypoalergenní, jako jsou například polyakrylátové adhezívní polymery, akrylátové polymery (například polyakrylát) a polyizobutylenové adhezívní polymery. Ve výhodném provedení vynálezu je adhezivem kontaktní adhezivum citlivé na tlak, které je výhodně hypoalergenní.

Prostředky pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu mohou volitelně obsahovat činidlo zvyšující průnik. Činidla zvyšující průnik jsou sloučeniny, které podporují penetraci a/nebo absorpci buprenorfinu do krevního řečiště pacienta. Příklady činidel zvyšujících průnik jsou polyethylenglykoly, surfaktanty a podobně.

Alternativně může být průnik buprenorfinu zvýšen přitlačením dávkové formy po aplikaci na požadované místo, například tlakovým obvazem. Průnik může být také zvýšen odstraněním ochlupení z místa aplikace, například vystříháním, oholením nebo depilačním činidlem. Jiným zesilovačem průniku je teplo. Posílení průniku teplem může být provedeno například za použití radiačního zdroje tepla, jako je infračervený zářič, zaměřeného na místo aplikace po aplikaci prostředku pro transdermální podání. Jiné prostředky pro zvýšení průniku buprenorfinu, jako jsou například iontoforetické prostředky, také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

- 14CZ 299414 B6

Výhodný prostředek pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu obsahuje nepropustnou zadní vrstvu, vyrobenou například z polyesteru; adhezivní vrstvu, vyrobenou například z polyakrylátu; a matrici obsahující buprenorfin a další farmaceutické pomocné prostředky jako jsou například změkčovací činidla, činidla upravující viskozitu a podobně.

Aktivní činidlo může být obsaženo v prostředku v zásobníku, v matrici nebo ve vrstvě léčivo/adhezivum. Výhodně je aktivním činidlem buprenorfm nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Některé výhodné prostředky pro transdermální podání také obsahují změkčovací činidla. Mezi vhodná změkčovací činidla patří vyšší alkoholy jako je dodekanol, undekanol, oktanol, estery karboxylových kyselin, kde alkoholovou složkou může být také polyethoxylovaný alkohol, diestery dikarboxylových kyselin, jako je di-n-butyladipát, a triacylglyceridy, kdy zejména výhodné jsou triacylglyceridy se středním řetězcem kyseliny kaprylové/kaprinové nebo kokoso15 vého oleje. Dalšími příklady změkčovacích činidel jsou multivalentní alkoholy, jako je například glycerol kyseliny levulové a kaprylové a 1,2-propandiol, které mohou být také etherifikované polyethylenglykoly.

Prostředky pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu mohou také obsahovat roz20 pouštědlo pro buprenorfm. Výhodně rozpouští rozpouštědlo buprenorfin dostatečně, aby byla zcela vyloučena tvorba solí. Mezi vhodná rozpouštědla patří ta rozpouštědla, která mají alespoň jednu acidickou skupinu. Zejména výhodné jsou monoestery dikarboxylových kyselin jako je například monomethylglutarát a monomethyladipát.

Dalšími farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, které mohou být obsaženy v zásobníku nebo matrici, jsou: rozpouštědla, jako například alkoholy, například izopropanol; činidla zvyšující průnik, jako například činidla popsaná výše; a činidla upravující viskozitu, jako jsou například deriváty celulózy, přirozené nebo syntetické pryže, jako je guaro a podobně.

Ve výhodných provedeních obsahují prostředky pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu odstranitelnou ochrannou vrstvu. Odstranitelná ochranná vrstva je odstraněna před aplikací a skládá se z materiálů použitých pro výrobu zadní vrstvy popsané výše, s podmínkou, že jsou odstranitelné, například po zpracování silikonem. Jinými ochrannými vrstvami jsou, například polytetrafluorethylen, zpracovaný papír, allofan, polyvinylchlorid a podobně. Obyčejně je odstranitelná ochranná vrstva v kontaktu s adhezivní vrstvou a umožňuje zachování integrity adhezivní vrstvy do požadované doby aplikace.

Složení prostředků pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu a typ systému (prostředku) nejsou pro předkládaný vynález zásadní, pokud umožňuje prostředek přenos aktivního činidla, například buprenorfinu, po požadovanou dobu a požadovanou rychlostí přenosu a/nebo průtokem.

Některé výhodné prostředky pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu jsou popsány v patentu US 5 240 711 (Hille et al., LTS Lohmann Therapie-Systeme GbmH and Co.), který je zde uveden jako odkaz. Takové prostředky pro transdermální podání obsahující buprenorfin mohou být vrstvené kompozitní prostředky obsahující nepropustnou zadní vrstvu, vrstvu obsahující buprenorfin a volitelně činidlo zesilující průnik, a adhezivní vrstvu citlivou na tlak. Výhodná forma pro transdermální podání podle patentu '711 obsahuje: (i) polyesterovou zadní vrstvu nepropustnou pro buprenorfm; (ii) polyakrylatovou adhezivní vrstvu; (iii) separuj ící poly50 esterovou vrstvu; a (iv) matrici obsahující buprenorfin, rozpouštědlo pro buprenorfin, změkčovací činidlo a polyakrylátové adhezivum. V konečném prostředku může a nemusí být přítomno rozpouštědlo pro buprenorfin. Zde popsaný prostředek pro transdermální podání obsahuje zadní vrstvu, která je nepropustná pro aktivní složku, adhezivní zásobní vrstvu citlivou na tlak a volitelně odstranitelnou ochrannou vrstvu. Výhodně obsahuje zásobní vrstva přibližně 10-95 % hmotnostních polymerického materiálu, přibližně 0,1 až 40% hmotnostních změkčovacího

- 15CZ 299414 B6 činidla a přibližně 0,1 až 30% hmotnostních buprenorfinu. Rozpouštědlo pro buprenorfinovou bázi nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl může tvořit 0,1 až 30 % hmotnostních.

Ve výhodném provedení je prostředek pro transdermální podání vyroben způsobem podle příkladu 1. V tomto příkladu je prostředek pro transdermální podání připraven způsobem uvedeným v Mezinárodní patentové přihlášce č. WO 96/19 975 (Hille et al., LTS Lohmann TherapieSysteme GbmH and Co.), který je zde uveden jako odkaz. V tomto provedení obsahuje prostředek pro transdermální podání buprenorfinu pomocná činidla podporující resorpci. Pomocná činidla podporující resorpci tvoří podchlazenou hmotu. Prostředek obsahuje 10 % buprenorfmové ío báze, 10-15 % kyseliny (jako je kyselina levulová), přibližně 10 % změkčovacího činidla (jako je oleyoleát), 55-70 % polyakrylátu a 0-10 % polyvinylpyrrolidonu (PVP).

V provedeních předkládaného vynálezu, ve kterých jsou uvedené plazmatické koncentrace buprenorfinu dosaženy za použití prostředku pro transdermální podání připraveného podle WO

96/19 975, bude nominální rychlost uvolňování buprenorfinu z takové náplasti například od přibližně 12,5 do přibližně 100 pg/h. V určitých provedeních bude pro dosažení nominální rychlosti uvolňování 12,5 pg/h transdermální náplast obsahovat celkem přibližně 5 mg buprenorfinu, bude mít aktivní povrch přibližně 6,25 cm² a její velikost bude například přibližně 19,4 cm².

V jiných provedeních bude pro dosažení nominální rychlosti uvolňování 25 pg/h transdermální náplast obsahovat celkem přibližně 10 mg buprenorfinu, bude mít aktivní povrch přibližně

12,5 cm² a její velikost bude například přibližně 30,6 cm². V jiných provedeních bude pro dosažení nominální rychlosti uvolňování 50 pg/h transdermální náplast obsahovat celkem přibližně 20 mg buprenorfinu, bude mít aktivní povrch přibližně 25 cm² a její velikost bude například přibližně 51,8 cm². V jiných provedeních bude pro dosažení nominální rychlosti uvol25 ňování 75 pg/h transdermální náplast obsahovat celkem přibližně 30 mg buprenorfinu, bude mít aktivní povrch přibližně 37,5 cm² a její velikost bude například přibližně 69,8 cm². V jiných provedeních bude pro dosažení nominální rychlosti uvolňování 100 pg/h transdermální náplast obsahovat celkem přibližně 40 mg buprenorfinu, bude mít aktivní povrch přibližně 50 cm² a její velikost bude například přibližně 87,8 cm².

Ve způsobech podle předkládaného vynálezu byl výše uvedený prostředek pro transdermální podání navržen tak, aby adheroval na kůži pacienta po dobu pouze tří dnů a očekává se, že bude uvolňovat analgeticky účinné dávky buprenorfinu po dobu pouze tří dnů. Místo toho je ve způsobu podle předkládaného vynálezu prostředek pro transdermální podání udržován v kontaktu s kůží po mnohem delší dobu, například po dobu 5 až 8 dnů, bez jakékoliv změny ve výrobě transdermálního prostředku samotného. Překvapivě bylo zjištěno, že analgezie přetrvává po tuto prodlouženou dobu (po dobu přesahující navrženou dobu použitelnosti).

V jiných provedeních může být prostředek pro transdermální podání buprenorfinu obvaz, jak je například popsán v patentu US 5 225 199, Hidaka et al., který je zde uvedený jako odkaz. Takové obvazy obsahují film tvořený polyesterem tloušťky od přibližně 0,5 do přibližně 4,9 pm, síly od přibližně 8 do 85 g/mm v příslušném pořadí ve dvou směrech křížících se v pravém úhlu, s elongací od přibližně 30% do 150%, ve dvou směrech křížících se v pravém úhlu a s elongačním poměrem A ku B od přibližně 1,0 do přibližně 5,0, kde A a B představují data ve dvou směrech křížících se v pravém úhlu a A je vyšší než B kde uvedený polyesterový film obsahuje od přibližně 0,01 do 1,0% hmotnostního (vzhledem k celkové hmotnosti polyesterového filmu) jemných pevných částeček, jejichž průměrná velikost je od 0,001 do 3,0 pm a dále obsahují adhezivní vrstvu, která je složena z adheziva obsahujícího transdermálně absorbovatelné aktivní činidlo; kde adhezní vrstva je navrstvena na uvedený film v tloušťce od 2 do 60 pm.

Průměrná velikost částic není vetší než 1,5-násobek tloušťky polyesterového filmu.

Prostředek pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu může být také vyroben podle patentu US 5 069 909 (Sharma et al.), který je zde uveden jako odkaz. Tento patent popisuje vrstvený kompozitní prostředek pro transdermální podaní buprenorfinu pro léčbu bolesti. Prostře55 dek obsahuje nepropustnou zadní vrstvu opatřenou ochranným potahem pro kompozit, který

- 16CZ 299414 B6 muže být vyroben z elastomerového polymeru jako je polyuretan, polyetheramid nebo kopolyester a může mít sílu přibližně 15 - 250 mikronů. Kompozit dále obsahuje zásobníkovou vrstvu složenou z buprenorfinu (báze nebo HC1) v množství 1 - 12 % hmotnostních a adheziva citlivého na tlak, například polyizobutylenu, nebo silikonového adheziva jako je silastik, nebo akrylátové5 ho adheziva a 2 - 35 % hmotnostních činidla zvyšujícího průnik (jako je propylenglykolmonolaurát v kombinaci s kyselinou kaprinovou nebo kyselinou olejovou. Množství buprenorfinu a činidla zvyšujícího průnik je dostatečné pro dosažení průniku buprenorfinu kůží rychlostí přibližně 1 až 100 pg/cm²/h.

ío Prostředek pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu může být také vyroben podle patentu US 4 806 341 (Chien et al.), který je zde uveden jako odkaz. Tento patent popisuje transdermální farmaceutickou dávkovou formu obsahující polymerovou matrici s morfinovým narkotickým analgetikem nebo antagonistou (včetně buprenorfinu), která obsahuje zadní vrstvu v podstatě nepropustnou pro buprenorfin a vrstvu polymerové matrice adhezující na zadní vrstvu, ve které je dispergováno účinné množství buprenorfinu. Polymerová matrice může být silikonový polymer nebo kopolymer, jako je methylsilikonový polymer nebo kopolymer, nebo methylvinylsilikonový polymer nebo kopolymer. Ve vrstvě polymerové matrice je výhodně také dispergováno činidlo zvyšující průnik, jako je izopropylmyristát, azon nebo kombinace ethylkaprylátu a kaprylalkoholu.

Prostředek pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu může být také vyroben podle patentu US 5 026 556 (Drust et al.), který je zde uveden jako odkaz. Tento patent popisuje prostředek pro transdermální podání buprenorfinu obsahující buprenorfin v nosiči tvořeném polárním rozpouštědlem, které je vybráno ze skupiny skládající se z C3-C4 diolů, C₃-C₆ triolů a jejich směsí, a polárním lipidem vybraným ze skupiny skládající se z esterů alkoholů mastných kyselin, esterů mastných kyselin a jejich směsí, kde polární rozpouštědlo a polární lipid jsou v poměru 60 : 40 až 99 : 1.

Prostředek pro transdermální podání podle předkládaného vynálezu může být také vyroben podle patentu US 4 588 580 (Gale et al.), který je zde uveden jako odkaz. Tento patent popisuje prostředek obsahující zásobník pro léčivo, který má kožní proximální povrch uvolňující materiál mající plochu od 5 do 100 cm² a obsahující 0,1 až 50 % hmotnostních buprenorfinu ve formě pronikající kůží. Zásobník obsahuje hydrogel tvořený z přibližně 47 - 95 % ethanolem, 1 - 10 % gelotvomým činidlem, 0,1 - 10 % buprenorfinem a prostředek kontrolující rychlost uvolňování, který je umístěn mezi lékem a kůží a který limituje průnik buprenorfinu z prostředku do kůže. Prostředek kontrolující rychlost uvolňování je více permeabilní pro buprenorfin než pro ethanol a může jím být například polyethylen s nízkou hustotou (LDPE), kopolymery ethylen-vinylacetát (EVA), teplem spojovatelné polyestery a elastomerní polyesterové blokové kopolymery, jako je HYTREL^r- od DuPont. Uvádí se, že prostředek umožňuje rychlost podání přibližně 10 40 3 00 pg/h. Předpokládá se, že každý zde popsaný prostředek pro transdermální podání (jiný než prostředek uvedený v příkladu 1) bude muset být mírně upraven pro použití ve způsobech podle předkládaného vynálezu. Takové úpravy jsou známé odborníků v oboru přípravy prostředků pro transdermální podání.

Předkládaný vynález může být také proveden za použití prostředku pro orální slizniční podání s prodlouženým uvolňováním. Takový prostředek je popsán v McQuinn, R. L. et al., Sustained Oral Mucosal Delivery in Human Volunteers, J. Controlled Release (34) 1995 (243 - 250). Zde jsou popsány orální slizniční náplasti, které jsou připravené homogenním smísením buprenorfinové volné báze (8 %), Carbopolu 934 (52 %), polyizobutylenu (35 %) a polyizoprenu (5 %, hmot./hmot.) ve mlýnku opatřeném dvěma válci a potom stlačením směsi na vhodnou sílu. Zadní membrána (ethylcelulózová) je aplikována na jednu stranu stlačeného materiálu a z materiálu se vyřízly okrouhlé disky (0,5 cm²). Zadní vrstva je přítomna proto, aby se zpomalilo uvolňování léku z jedné strany disku a aby se zabránilo adhezi na tkáně na opačné straně disku. Každý měkký, ohebný disk má tloušťku přibližně 0,6 mm a obsahuje 2,9 mg buprenorfinu. Tyto náplasti byly aplikovány jedincům na dobu 12 hodin. Byla testována aplikace na dáseň a na ret, ačkoliv

- 17CZ 299414 B6 adheze na dáseň byla považována za lepší. Po objevení se buprenorfinu v séru (> 25 pg/ml) se koncentrace relativně rychle zvyšovaly a přetrvávaly do odstranění náplasti. Po odstranění náplasti se koncentrace buprenorfinu rychle snižovaly a 24 hodin po aplikaci byly relativně nízké (ale měřitelné). Při aplikaci na dáseň bylo podáno 0,42 ±0,18 mg. Z tohoto popisuje zřejmé, že může být připravena orální slizniční náplast, která umožní dosažení plazmatických koncentrací, které jsou podle předkládaného vynálezu považovány za výhodné.

Při podání opiátových analgetik, při kterém dochází k vysokým sérovým koncentracím, se očekává výrazně vyšší incidence nežádoucích účinků jako je nauzea, vomitus nebo spavost. ío Způsob podle předkládaného vynálezu, který udržuje nízké sérové koncentrace léku po dobu 7 dnů, má nízkou incidenci nežádoucích účinků a zároveň účinnou léčbu bolesti. Při srovnání jsou pozorovány během stejné doby mnohem vyšší plazmatické koncentrace u pacientů, u kterých je nový prostředek pro transdermální podání stejné síly aplikován každé tři dny a proto také mnohem závažnější nežádoucí účinky.

Obecně existuje při podání opiátových analgetik bezpříznakový interval neboli hysteresis mezi farmakodynamickými účinky a časovým průběhem plazmatických koncentrací opiátů. Obecně jsou vrcholové plazmatické koncentrace dosaženy před maximální farmakoterapeutickou odpovědí nebo před vznikem nežádoucích účinků. Překvapivě bylo zjištěno, že způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje dosažení reverzní hysteresis, tj. vzestup plazmatických koncentrací následuje po nástupu a vzestupu některých farmakodynamických jevů a nežádoucích účinků.

Je třeba si uvědomit, že v předkládaném vynálezu mají následující termíny následující významy:

Termín účinná analgezie označuje uspokojivou redukci nebo eliminaci bolesti za přijatelné úrovni nežádoucích účinků, jak je určeno pacientem.

Termín účinná léčba bolesti označuje objektivní hodnocení odpovědi lidského pacienta (pociťovaná bolest vs nežádoucí účinky) na analgetickou terapii, které provádí lékař, stejně jako subjektivní hodnocení terapie pacientem. Odborníkům v oboru je známo, že účinná analgezie bude různá v závislosti na různých faktorech, včetně odlišností mezi pacienty.

Termín průměr ve spojení s termíny plazmatická koncentrace, rychlost uvolňování, maximální plazmatická koncentrace a minimální plazmatická koncentrace je použit pro více dávek u jednotlivého pacienta, stejně jako pro skupinu pacientů (buď v souvislosti s jednou dávkou nebo s ustáleným stavem).

V provedeních předkládaného vynálezu, ve kterých je buprenorfm podán v prostředku pro transdermální podání, spadá odstranění prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfm z kůže pacienta a následná reaplikace stejného nebo jiného prostředku pro transdermální podání před tím, než se plazmatická koncentrace buprenorfm sníží pod minimální účinnou koncentraci pro určitého pacienta do rozsahu připojených patentových nároků. Například, předpokládá se, že transdermální prostředek obsahující buprenorfin může být odstraněn při koupeli pacienta, například kdykoliv od několika minut do několika hodin. Mimoto bylo prokázáno, že pokud byla účinná plazmatická koncentrace buprenorfinu dosažena při transdermálním podání, tak přetrvávají analgeticky účinné plazmatické koncentrace buprenorfinu po odstranění prostředku pro transdermální podání u pacienta po dobu například 24 hodin. Předpokládá se, že existuje kožní zásoba, která vznikne při použití prostředků pro transdermální podání obsahujících buprenorfm, včetně prostředků uvedených v příkladu 1. V případech, kdy je prostředek pro transdermální podání znovu aplikován před kompletním vyprázdněním kožního zásobníku je výhodné, aby byl prostředek pro transdermální podání aplikován na stejné místo na kůži pacienta, aby se doplnil kožní zásobník (depo). Křivka plazmatických koncentrací získaná během například 7 dnů může být vysvětlena tím, že je stále uvolňováno malé množství buprenorfinu z prostředku pro transdermální podání v dny 4 až 7 po aplikaci prostředku na kůži pacienta (což doplňuje kožní zásobu

-18CZ 299414 B6 (depo)) a zároveň je buprenorfin kontinuálně uvolňován z kožního depa. Rovnováha mezi kontinuálním uvolňováním z prostředku a kontinuálním uvolňováním z kožního zásobníku bude (spolu s dalšími okolnostmi, jako je distribuce) určovat plazmatickou koncentraci pozorovanou u jedince. Tento předpoklad také vysvětluje, proč plazmatická koncentrace buprenorfínu neklesne výrazně v dny 4 až např. 7, jak je tomu tehdy, je-li prostředek odstraněn z kůže pacienta. Hypotéza kožního depa může také vysvětlit, proč je eliminační křivka po odstranění náplasti prodloužena ve srovnání s křivkou očekávanou při intravenózním podání buprenorfínu. Hypotéza kožního zásobníku je zde uvedena pouze pro vysvětlení a nijak neomezuje rozsah připojených patentových nároků.

Termín přetrvávající bolest označuje bolest, kterou pacient pociťuje i přes podání účinného množství například opiátového analgetika jako je buprenorfin.

Termín záchranná dávka označuje dávku analgetika, která je podána pacientovi s přetrvávající bolestí.

Termín farmakokinetiká prvního řádu je definován jako plazmatická koncentrace, která se zvyšuje po určené časové období. Uvolňování léku z matrice podle kinetiky prvního řádu může být definováno následujícím způsobem:

Množství uvolněné na jednotku plochy Q = D_eff(2 C_o - C_s) .C_s.t (kinetika prvního řádu)

D_eíf = určený difuzní koeficient = 2.C₀

C_o = počáteční koncentrace léku v prostředku pro transdermální podání C_s = saturační koncentrace t = čas

Předpoklady: dokonalý průnik; difúze rozpuštěného léku má kontrolovanou rychlost; proto Q = konst.

Uvolňování léku z matrice podle kinetiky prvního řádu může být definováno následujícím způsobem:

Množství uvolněné na jednotku plochy Q = 2.C₀(D_eff. ’_n) (kinetika prvního řádu)

Předpoklady: dokonalý průnik; difúze rozpuštěného léku má kontrolovanou rychlost;

M_t < 0,4 M_o, proto

Q = konst.

Termín farmakokinetika nultého řádu označuje množství léku uvolňované z prostředku obsahu40 jícího buprenorfin, které udržuje plazmatické koncentrace na relativně konstantní úrovni. Relativně konstantní plazmatická koncentrace je pro účely předkládaného vynálezu definována jako koncentrace, která se nesníží o více než přibližně 30 % během 48 hodin.

Uvolňování léku z prostředku pro kontrolované uvolňování opatřeného membránou může být definováno následujícím způsobem:

Množství uvolněné na jednotku plochy Q = konst. (kinetika nultého řádu)

Termín průměrná relativní rychlost uvolňování označuje množství léku uvolněné za jednotku času z prostředku pro transdermální podání, které proniká přes kůži do krevního řečiště lidského pacienta. Průměrná relativní rychlost uvolňování může být vyjádřena například v pg léku/cm²/h. Například, prostředek pro transdermální podání, který uvolňuje 1,2 mg buprenorfínu za 72 hodin má relativní rychlost uvolňování 16,67 pg/h. Je třeba si uvědomit, že relativní rychlosti uvolňování se mohou měnit v jakémkoli období určité aplikace a proto termín označuje pouze celkovou

-19CZ 299414 B6 rychlost uvolňování za určité období. V předkládaném vynálezu je termín průměrná relativní rychlost uvolňování synonymen pro termín rychlost toku.

Termín prodloužené uvolňování je v předkládaném vynálezu definován jako uvolňování léku 5 (opiátového analgetika) z prostředku pro transdermální podání takovou rychlostí, že koncentrace v krvi (například plazmě) jsou udržovány v terapeutickém rozmezí (tj. vyšší než minimální účinné analgetické koncentrace neboli MEAC), ale pod toxickými koncentracemi, po dobu 3 nebo více dnů.

ío Termín ustálený stav označuje křivku plazmatické koncentrace, která se v podstatě opakuje po každé dávce.

Termín minimální účinná analgetická koncentrace je v předkládaném vynálezu definován jako minimální účinná terapeutická koncentrace léku v plazmě, která způsobí určíte zmírnění bolesti u určitého pacienta. Odborníkům v oboru je dobře známo, že měření bolesti je značně subjektivní a že mezi pacienty jsou značné individuální rozdíly.

Termín buprenorfin v předkládaném vynálezu zahrnuje buprenorfinovou bázi, její farmaceuticky přijatelné soli, jeho stereo izomery, ethery a estery ajejich směsi.

Termín nadbytek označuje množství buprenorfinu obsažené v prostředku pro transdermální podání, které není podáno pacientovi. Nadbytek je nutný pro vytvoření koncentračního gradientu, díky němuž dochází k průniku aktivního činidla (například buprenorfinu) přes vrstvy prostředku pro transdermální podání do požadovaného místa na kůži pacienta.

Popis obrázků na připojených výkresech

Následující obrázky ilustrují předkládaný vynalezla nijak neomezují rozsah vynálezu, jak je 30 definován připojenými patentovými nároky.

Obr 1 je grafické znázornění závislosti průměrné plazmatické koncentrace (pg/ml) na času (dny) pro příklad 1;

Obr. 2 je grafické znázornění závislosti farmakodynamických proměnných na času (dny) pro příklad 1;

Obr. 3 je grafické znázornění závislosti plazmatické koncentrace (pg/ml) na času (hodiny) pro srovnávací příklad A;

Obr. 4 je grafické znázornění závislosti plazmatické koncentrace (pg/ml) na času (hodiny) pro srovnávací příklad B (intravenózní koncentrace dělená 100);

Obr. 5 je grafické znázornění závislosti plazmatické koncentrace (pg/ml) na času (hodiny) pro 40 srovnávací příklad C;

Obr. 6 je grafické znázornění závislosti farmakodynamických proměnných na času (hodiny) pro srovnávací příklad C;

Obr. 7 je grafické znázornění závislosti farmakodynamických proměnných na času (hodiny) pro srovnávací příklad B;

Obr, 8 je grafické znázornění závislosti farmakodynamických proměnných na času (hodiny) pro srovnávací příklad A;

Obr. 9 je grafické znázornění závislosti plazmatické koncentrace (pg/ml) na času (hodiny) pro srovnávací příklad D;

Obr. 10 je grafické znázornění závislosti plazmatické koncentrace (pg/ml) na času (hodiny) pro 50 srovnávací příklad E;

-20CZ 299414 B6

Obr. 11 je grafické znázornění závislosti plazmatické koncentrace (pg/ml) na času (hodiny) pro srovnávací příklad F;

Obr. 12 je grafické znázornění závislosti farmakodynamických proměnných na času (hodiny) pro srovnávací příklad D;

Obr. 13 je grafické znázornění závislosti farmakodynamických proměnných na času (hodiny) pro srovnávací příklad E; a

Obr. 14 je grafické znázornění závislosti farmakodynamických proměnných na času (hodiny) pro srovnávací příklad F.

ío Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují různé aspekty předkládaného vynálezu a nijak neomezují rozsah vynálezu, jak je definován připojenými patentovými nároky.

Příklad 1

Sedmidenní farmakokinetická/farmakodynamická studie byla provedena na 24 zdravých dobrovolnících. Skupina obsahovala přibližně stejný počet mužů a žen. V této studii byl buprenorfin podán v transdermální náplasti, kteráje popsána ve WO 96/19 975.

Transdermální náplast je připravena podle WO 96/19 975 pro příklad 1 následujícím způsobem:

1,139 g 47,83 % (hmotn./hmotn.) polyakrylátového roztoku se samozesíťujícími akrylovými kopolymery obsahujícího 2-ethylhexylakrylát, vinylacetát, kyselinu akrylovou (rozpouštědlo : ethylacetát: heptan : izopropanol : toluokacetylacetonát v poměru 37 : 26 : 26 : 4 : 1), 100 g kyseliny levulové, 150 g oleyloleátu, lOOg polyvinylpyrrolidonu, 150 g ethanolu, 200 g ethylacetátu a lOOg buprenorfinové báze se homogenizují. Provede se míšení po dobu 2 hodin a potom se zrakem zkontroluje, zda došlo k rozpuštění pevných substancí. Určí se ztráta odpařením pomocí vážení a pokud je to nutné, rozpouštědlo se nahradí ethylacetátem. Potom se směs nalije na 420 mm širokou, průhlednou polyesterovou fólii tak, že hmotnost suché vrstvy pasty je 80 g na m². Polyesterová fólie, která může byt rozpuštěna silikonem, slouží jako ochranná vrstva. Rozpouštědlo se odstraní sušením teplým vzduchem, který proudí přes vlhkou vrstvu. Při tomto zpracování teplý vzduch nezpůsobuje pouze odpaření rozpouštědla, ale také tání kyseliny levulové. Potom se krycí film pokryje polyesterovou fólií 15 μ. Pomocí vhodného nástroje se vystřihne prostředek o ploše asi 16 cm² a okraje mezi jednotlivými prostředky se odstraní.

Prostředek použitý v příkladu 1 je v podstatě stejný jako prostředek popsaný v příkladu 3 WO 96/19 975, který je připraven postupem podle příkladu 1 a je uvedeno, že obsahuje 10% buprenorfinu, 10% kyseliny levulové, 10% polyvinylpyrrolidonu, 10% oleyloleátu a 60% polyakrylátu.

Pro dosažení nominální rychlosti podání 25 pg/h, kteráje předpokládána pro prostředek příkladu 1, obsahuje transdermální náplast celkem přibližně 10 mg buprenorfmu, aktivní povrchová plocha je přibližně 12,5 cm² a velikost náplasti může být, například, přibližně 30,6 cm².

Schéma dávkování bylo jedna (1) náplast obsahující 10 mg buprenorfinové báze/náplast aplikovaná na kůži subjektu a ponechaná v kontaktu s kůží po dobu sedmi (7) dnů.

Adhezivní náplast s testovaným lékem byla aplikována v pravé střední axilární čáře v úrovni 5. mezižebří asi v 8,00 v den 1. Před aplikací náplasti byla kůže omyta vlažnou mýdlovou vodou, potom byla opláchnuta čirou vodou a nechala se na vzduchu uschnout. Kůže nebyla před aplikací třena. Místo aplikace bylo relativně bez ochlupení. Ochlupení nebylo ostříháno ani oholeno. Náplasti byly odstraněny přibližně v 8,00 v den 8. Po odstranění náplasti nebylo místo aplikace

-21 CZ 299414 B6 myto ani otíráno, dokud nebyl proveden poslední odběr krve pro toto období aplikace. Každá náplast byla umístěna bez přehýbání do pouzdra a jednotka náplast/pouzdro byla vložena do obalu, který byl potom zaslán do bioanalytické laboratoře pro stanovení zbytkového buprenorfinu.

Vzorky krve (10 ml) byly odebírány v den 1 a potom v následujících časech: 1 h (před aplikací) a v pravidelných intervalech během 7-denní aplikace.

Pozorování kůže v místě aplikace náplasti byly provedeny výzkumníky a hodnotila se kvalita kůže v místě aplikace náplasti v hodinu 0 (před aplikací náplasti) a 30 minut po odstranění io náplasti. Stupnice hodnocení byla následující:

Erythem: 0 = bez zarudnutí; 1 = velmi slabé zarudnutí (pouze postřehnutelné); 2 = mírné, ale dobře zřetelné zarudnutí; 3 = středně intenzivní zarudnutí, 4 = těžký erythem (tmavě červené zabarvení kůže).

Otok: 0 = bez otoku; 1 = velmi slabý otok (pouze postřehnutelný); 2 = mírný otok (okraje oblasti jsou dobře zřetelné z důvodů otoku); 3 = středně intenzivní otok; 4 = těžký otok (otok průměru více než 1 mm, přesahující okraje náplasti).

Byly hodnoceny následující farmakokinetické parametry:

AUC(o i68) (pg-h/ml) - plocha pod křivkou za čas od 0 do doby poslední nenulové plazmatické koncentrace buprenorfinu, vypočítaná lineární trapezoidální metodou; C_max (pg/ml) maximální pozorovaná plazmatická koncentrace buprenorfinu za období aplikace; pokud se C_max vyskytne více než 1, tak je T_max definován pro první C_max; residuum - buprenorfm zbývající v použitých náplastech (mg/náplast).

Souhrn plazmatických koncentrací buprenorfinu (v pg/ml) je uveden v tabulce 1.

Tabulka 1

Hodina^x	Průměr²	St. odchylka³	CV
6	1,76	6,20	352,77
12	18,47	26,00	140,78
18	39,45	36,16	91,67
24	58,94	44,66	75,76
30	67,69	48,78	72,06
36	82,44	53,02	64,32
42	107,61	65,43	60,81
48	104,69	60,69	57,97
54	105,81	66,68	63,02
60	112,93	63,02	55,81
66	129,25	64,37	49,80
72	130,55	64,16	49,14

-22CZ 299414 B6

Tabulka 1 - pokračování

Hodina¹	Průměr³’	St. odchylka³	CV
78	122,83	54,97	44,75
84	129,03	51,50	39,92
90	139,50	68,26	48,93
96	146,70	62,76	42,78
102	130,19	57,68	44,31
108	135,49	67,72	49,98
114	150,24	71,69	47,72
120	136,22	63,62	46,70
126	130,25	57,77	44,35
132	124,78	52,82	42,34
138	138,55	58,34	42,11
144	115,23	48,30	41,92
150	116,30	49,04	42,16
156	120,07	50,88	42,38
162	117,66	52,71	44,80
168	102,00	49,92	48,94

¹ hodiny po aplikaci (například náplasti), ² průměrná plazmatická koncentrace pro 24 testovaných jedinců (pg/ml), ³ standardní odchylka průměrné plazmatické koncentrace, ⁴ koeficient variace (%).

Průměrné plazmatické koncentrace jsou dále uvedeny na obr. 1 (koncentrace v pg/ml vs. čas (dny)). Z farmakokinetických výsledků získaných v příkladu 1 je zřejmé, že průměrné plazmaticio ké koncentrace se postupně zvyšovaly a dosáhly vrcholu přibližné třetí den po aplikaci (například hodin po aplikaci náplasti), a potom zůstávaly překvapivě relativně stabilní po zbývající dobu aplikace (například od 7. dne, 168. hodiny po zahájení aplikace). Dále je z plazmatických koncentraci buprenorfinu zřejmé, že během prvních 72 hodin aplikace docházelo k uvolňování podle kinetiky prvního řádu a potom podle kinetiky nultého řádu.

Souhrn farmakokinetických parametrů získaných v příkladu 1 je uveden v tabulce 2.

Tabulka 2

	Průměr	St. odchylka	Geometrický průměr	CV %
AUC	{0-168 hod.)	17740,68	7503,50	16263,88	42,30
C	(pg/ml)	184,80	68,84	171,78	37,25
T max	(h)	110,50	26,48		23,96

Následující farmakodynamické parametry byly hodnoceny 5 minut před každým odběrem krve tak, že pacient odpověděl na několik otázek tak, že umístil vertikální značku na vhodné místo na

-23 CZ 299414 B6

100 mm stupnici (VAS) na jednom konci označené vůbec a na druhém velmi hodně. První otázka položená jedincům byla Pociťujete jakýkoliv účinek léku? Poté, co pacient označil odpověď na tuto otázku na VAS, byly pomocí VAS získány odpovědi na otázky, zda jedinci pociťují (i) nevolnost, (ii) závrať a (iii) spavost. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. Všechny farmakodynamické parametry byly sumarizovány a tabulkovány. Potom byl smíšený (lineární nebo nelineární) účinek použit pro modelovaní farmakokinetických a farmakodynamických parametrů. Výsledky týkající se farmakodynamických parametrů (VAS) jsou uvedeny na obr. 2.

Tabulka 3

Souhrn závažnosti nejčastěji popisovaných ( >10%jedinců)
nežádoucích účinků	(souvisejících s léčbou)
n	= 24
Mírná	Střední	Silná	celkem
N (%)	N {%)	N (%)	N (*)

Zácpa	3	12,5	0	0,0	3	12,5
Závrať	8	33,3	0	0,0	8	33,3
Bolest hlavy	7	29,2	0	0,0	7	29,2
Nevolnost	6	25,0	0	0,0	6	25,0
Vyrážka	20	83,3	0	0,0	20	83,3
Spavost	11	45,8	0	0, 0	11	45,8
Zvracení	2	8,3	1	4,2	3	12,5

Jak je zřejmé z výsledků uvedených v tabulce 3, došlo pouze v jednom případu k výskytu středně silných nežádoucích účinků a nebyly popsány žádné vážné nežádoucí účinky během aplikace. Dále, jak je uvedeno na obr. 2, úroveň závratě, nevolnosti a spavosti se významné snížila po dnu

3 aplikace. Další nežádoucí účinky jako je bolest hlavy, zvracení a zácpa byly také málo časté.

Tabulka 4 uvádí souhrn změřeného množství léku, který zbýval v náplastech po odstranění v den 7.

Množství zbývající v náplasti (mg)
Průměr	8,59
SE	0,11
% uvolněného (test)
Průměr	14,02
SE	1,08

Srovnávací příklady A - C

Na normálních dobrovolnících byly provedeny tři (3) léčebné, randomizované, překřížené studie. Skupiny se skládaly ze srovnávacího příkladu A (jediná aplikace prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfin); srovnávacího příkladu B (jedna dávka buprenorfm podaná

-24CZ 299414 B6 intravenózně); a srovnávacího příkladu C (3 postupné aplikace, každé tři dny, prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfin, který byl použit ve srovnávacím příkladu A). Mezi prvním dnem každého způsobu aplikace byl interval 10-14 dní pro vyloučení léku. Pro léčbu transdermálním prostředkem obsahujícím buprenorfin začal tento interval v den odstranění třetí transdermální náplasti. Tato studie nebyla analyticky zaslepená z důvodů týkajících se chemické analýzy a z důvodů různých časů odběru vzorků.

Prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfin (náplast) použitý ve srovnávacích příkladech A a C obsahoval 20 mg buprenorfinové báze a byl připraven způsobem podle příkladu 1. Předpokládalo se, že buprenorfinová náplast srovnávacích příkladů A a C dodá přibližné ío dvojnásobnou dávku buprenorfinu a bude mít přibližně dvojnásobnou relativní rychlost uvolňování než buprenorfinová náplast příkladu 1. Pro srovnávací příklady A a C se předpokládalo, že z náplasti se bude uvolňovat přibližné 1,2 mg buprenorfinu za den, což je ekvivalentní intravenózní dávce 0,3 mg každých 6 hodin. Referenční intravenózní infekce buprenorfinu (srovnávací příklad B) byla 0,3 mg (Temgesic^R Injectable 0,3 mg/ml, 1 ml/ampulky.

Ve srovnávacím příkladu A byl prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfin (jedna dávka) aplikován na relativně ochlupení prostou oblast na pravé straně hrudníku na úrovni 5. mezižebří v střední axilámí čáře přibližně v 8,00 h v den 1 a byl odstraněn přibližně v 8,00 v den 4. Ve srovnávacím příkladu A (jedna dávka transdermálního prostředku obsahujícího buprenorfin) byly odběry krve provedeny následujícím způsobem: den 1: 0 (aplikace prostředku pro transdermální podaní obsahujícího buprenorfin), 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 a 16 h; den 2: 0, 6, 12 h; den 3: 0, 12 h; den 4: 0 (před odstraněním), 0,25, 0;5, 0,75, 1, 2, 3, 6, 12 h po odstranění; den 5: 0, 12 h; den 6: 0, 12 h; den 7: 0 h.

Ve srovnávacím příkladu B byla provedena intravenózní injekce buprenorfinu 0,3 mg během 2 minut přibližně v 8,00 hod. v den 1 nitrožilní kanylou zavedenou do pravé kubitální žíly. Odběry krve ve skupině s aplikovaným buprenorfinem 0,3 mg i.v. byly provedeny následujícím způsobem: den 1: 0, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 minut a 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 24; během prvních 4 hodin byly odběry provedeny z arterie (a. radialis sin.) a od 2.hodiny po podání dávky do 24 hodin po podání dávky byly odběry provedeny ze žíly. Tak byly odběry krve z tepny a žíly provedeny simultáně ve 2, 3 a 4 hodinu po podaní dávky.

Ve srovnávacím příkladu C byl prostředek pro transdermální podání obsahující buprenorfin (3 postupné aplikace) aplikován na relativně ochlupení prostou oblast na pravé straně hrudníku na úrovni 5. mezižebří v střední axilámí čáře přibližně v 8,00 h v den 1 a byl odstraněn přibližně v 8,00 v den 4. Druhý transdermální prostředek obsahující buprenorfin s uvolňováním 50 pg/h byl umístěn těsně vedle první náplasti po odstranění první náplasti přibližně v 8,00 v den 4 a byl odstraněn přibližně v 8, 00 v den 7. Třetí transdermální prostředek obsahující buprenorfin s uvolňováním 50 pg/h byl umístěn na stejné místo jako první náplast po odstranění druhé náplasti přibližně v 8,00 v den 7 a byl odstraněn přibližně v 8,00 v den 10. Ve srovnávacím příkladu C (3 postupné aplikace) byly odběry krve provedeny následujícím způsobem: den 1: 0 (aplikace prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfin), 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 a 16 h; den 2:

0, 6, 12 h; den 3: 0, 12 h; den 4: 0 (před odstraněním), 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 h (po aplikaci druhého transdermálního prostředku obsahujícího buprenorfin); den 5: 0, 6, 12 h; den 6: 0, 6, 12 h; den 7: 0 (před odstraněním), 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 h (po aplikaci třetího transdermálního prostředku obsahujícího buprenorfin); den 8: 0, 6, 12 h; den 9: 0, 6, 12 h; den 10: 0 (před odstraněním prostředku pro transdermální podání obsahujícího buprenorfin), a 0,25, 0,5, 0,75, 1,

2, 3, 6, 12 h (po odstranění; období vylučování začalo po odstranění náplasti v den 10; den 11:0, h; den 12: 0, 12 h; a den 13: 0.

Ve srovnávacích příkladech A - C byly stanoveny následující farmakokinetické proměnné:

AUC(o-) - pg.h/ml - plocha pod křivkou, jak je vypočítána lineární trapezoidální metodou, do poslední pozorované hodnoty;

AUC₍ ) - pg.h/ml - plocha pod křivkou, jak je vypočítána lineární trapezoidální metodou;

C_max - pg/ml - maximální zjištěná plazmatická koncentrace buprenorfinu za daný čas;

-25CZ 299414 B6

Tmax - h - čas maximální zjištěné plazmatické koncentrace buprenorfinu; pokud se maximální hodnota vyskytne více než jednou, tak je T_max definován jako první čas tohoto maxima;

T(l/2)en_m - plazmatický poločas eliminace buprenorfinu, definovaný jako In2/K_eiím, kde K_e|_im je zdánlivá eliminační konstanta prvního řádu. Eliminační konstanta se získá ze sklonu koncové části křivky plazmatická koncentrace vs. čas, jak je určena technikou regresní analýzy;

T(l/2)_ab_S - absorpční poločas eliminace transdermálního buprenorfinu, definovaný jako In2/K_ab_s, kde K._abs je zdánlivá absorpční konstanta prvního řádu. Rychlost absorpce byla stanovena pouze pro transdermálně podaný buprenorfin;

Cl - ml/min nebo 1/h - celková klírens charakterizující vyloučení léku z hypotetického objemu plazmy za jednotku času;

V_a - 1 nebo 1 /kg - hypotetický objem, ve kterém je lék distribuován v těle; a Rychlost absorpce - pg/h - rychlost, jakou vstupuje buprenorfin do systémové cirkulace.

Data plazmatických koncentrací byla analyzována za použití standardních nekompartmentových a kompartmentových technik pro získání farmakokinetických parametrů. Dále byly použity výzkumné metody obsahující přiřazení dat získaných při intravenózním podání do farmakokinetických modelů pro určení toho, který model popisuje nejlépe tato data a dekonvoluční analýza pro určení rychlosti absorpce. Další parametry, jako je klírens, distribuční objem, rychlost absorpce, absorbované množství a biologická dostupnost byly stanoveny buď za použití standardní nekompartmentové a kompartmentové analýzy, nebo pokusných technik. Data pro intravenózní podání byla také analyzována za použití technik kompartmentového modelování. Souhrn plazmatických koncentrací buprenorfinu pro srovnávací příklad A je uveden v tabulce 5.

Tabulka 5 - Srovnávací příklad A

Hodina	Průměrná plasmatická koncentrace (pg/ml)	St. odchylka	CV%
2	2,04	5, 87	287,10
3	7,96	16,28	204,47
4	14,84	18,63	125,51
6	23,49	25,81	109,85
8	42,34	37,91	89,52
10	72,03	71,36	99,07
12	85,96	68,69	79,90
16	133,89	103,43	77,25
24	175,58	120,17	68,44
30	169,15	108,65	64,23
36	200,16	134,45	67,17
48	251,10	156,66	62,39
60	250,11	125,01	49,98
72	286,50	131,58	45,92
78	168,73	61,26	36, 30
84	114,68	52,72	45,97
96	90,75	39,12	43,11
108	56,82	25,66	45,17
120	44,85	23,80	53,06
132	30,40	21, 87	71,95
144	29,14	20,27	69,58

-26CZ 299414 B6

Souhrn plazmatických koncentrací buprenorfinu pro srovnávací příklad C při každém odběru vzorkuje uveden v tabulce 6.

Tabulka 6 - Srovnávací příklad C

Hodina	Průměrná plasmatická koncentrace (pg/ml}	St. odchylka	CV%
2	0,54	2,63	489,90
3	5,70	13,18	231,23
4	10,33	14,64	141,71
6	28,84	31,19	108,13
8	54,62	65,83	120,52
10	78,92	81,23	102,93
12	95,14	75,70	79,57
16	162,26	114,80	70,75
24	218,57	153,58	70,27
30	206,10	141,70	68,75
36	205,08	110,76	54,01
48	265,04	123,66	46,66
60	256,18	133,48	52,11
72	306,02	152,77	49,92
74	278,22	135,14	48,57
75	245,91	112,66	45,82
76	237,01	83,41	35,19
78	213,54	94,42	44,22
80	215,45	103,75	48,15
82	216,00	107,68	49,85
84	210,52	107,67	51,14
88	219,77	110,46	50,26
96	269,91	134,61	49,87
102	205,54	102,03	49,64
108	225,11	87,97	39,08
120	310,27	153, 57	49,50
132	300,34	157,05	52,29

-27CZ 299414 B6

Tabulka 6 - Srovnávací příklad C (pokračování)

Hodina	Průměrná plasmatická koncentrace (pg/ml)	St. odchylka	cv%
144	305,99	159,75	52,21
146	301,39	141,37	46,91
147	289,96	132,91	45,84
148	287,68	151,93	52,81
150	260,04	130,19	50,07
152	236,61	119,77	50,62
154	284,15	158,84	55,90
156	271,83	145,11	53,38
160	303,46	182,37	60,10
168	340,71	209,87	61,60
174	302,22	179,74	59,47
180	322,67	183,63	56,91
192	395,95	220,27	55,63
204	344,83	201,90	58,55
216	415,33	229,92	55,36
216,25	388,64	186,67	48,03
216,50	390,97	208,34	53,29
216,75	392,63	188,89	48,11
217	399,51	197,86	49,53
218	312,65	173,12	55,37
219	295,17	148,13	50,18
222	201,37	85,54	42,48
228	173,89	75,96	43,68
240	119,13	48,99	41,13
252	84,21	49,61	58,91
264	72,33	37,86	52,42
276	50,18	25,83	51,47
_	43,.,06	........................Zžx.ž.1	6.1 ,,23

Souhrn plazmatických koncentrací buprenorfinu (pg/ml) pro srovnávací příklad B (intravenózní dávka 0,3 mg buprenorfinu) při každém odběru vzorkuje uveden v tabulce 7.

-28CZ 299414 B6

Tabulka 7 - Srovnávací příklad B

Hodina	Průměrná plasmatická koncentrace (pg/ml)	St. odchylka	cv%
0,02	14812,04	11319,10	76,42
0,03	31052,04	16156,81	52,03
0,05	24547,00	16461,86	67,06
0,08	6418,80	1976,26	30,79
0,17	3360,76	2457,58	73,13
0,25	1747,96	465,81	26,65
0,33	1210,08	219,28	18,12
0,42	1050,00	242,10	23,06
0,50	931,52	207,25	22,25
0,75	692,92	175,29	25,30
1,00	584,40	148,93	25,48
1,50	457,44	131,44	28,73
2,00	335,12	79,36	23,68
3,00	238,80	63,03	26,39
4,00	170,87	49,84	29,17

Souhrn průměrných maximálních koncentrací (C_max) pro srovnávací příklady A - C v pg/ml je 5 uveden v tabulce 8.

Tabulka 8 - Hodnoty C_max pro srovnávací příklady A - C

	Srovnávací příklad A	Srovnávací příklad C
Průměr	318,20	477,33
St. odchylka	151,24	216,92
Geometrický průměr	291,13	435,50
CV %	47,53	45,44

srovnávací příklad B

Průměr	38635,56
St. odchylka	14499,55
Geometrický průměr	35251,92
CV %	37,53

ío Souhrn průměrných hodnot T_max pro srovnávací příklady A - C je uveden v tabulce 9.

-29CZ 299414 B6

Tabulka 9 - T_max před odstraněním náplasti (h)

	Srovnávací příklad A	Srovnávací příklad C
Průměr	61,92 (z celkových 72 h)	168,39 (z celkových 260 h)
St. odchylka	13,27	42,68
CV %	21,43	25,35

T (h) - srovnávací příklad B

Ttwaoc *·

Průměr	0,04
St. odchylka	0,01
CV %	26,26

V tabulce 10 je uveden souhrn ploch pod křivkou (AUC) (0—t) pro srovnávací příklady A - C

Tabulka 10
	Srov. příklad A	Srov. příklad B	Srov. příklad C
Průměr	18 829,12	65 2 17,25	3 699,91
St. odchylka	9136,12	31 124,37	526,64
Geometrický	16 760,39	57 794,90	3 666,65
průměr
CV %	48,52	47,72	14,23

Farmakodynamické parametry byly určeny pomocí VAS pozorování účinků léku. Jedincům byla io položena otázka Pociťujete jakýkoliv účinek léku? Pacient potom odpověděl tak, že umístil vertikální značku na vhodné místo na 100 mm stupnici (VAS) na jednom konci označené vůbec a na druhém velmi hodně. Otázka na účinky léku byla položena před každým odběrem krve během studie. Pomocí VAS byly pozorovány následující nežádoucí účinky: nevolnost, závrať a spavost. V této studii bylo použito asymetrické odebírání vzorků krve z důvodů počtu odběrů.

Farmakokinetické výsledky (koncentrace v pg/ml vs. čas (h)) pro srovnávací příklady A - C jsou uvedeny na obr. 3 - 5, v příslušném pořadí. Obr. 4 ukazuje získané plazmatické koncentrace dělené 100. Farmakodynamické výsledky (PD proměnné (VAS)) pro srovnávací příklady C, B, A jsou uvedeny na obr. 6, 7, 8, v příslušném pořadí.

Na obr. 5, za předpokladu, že plazmatická koncentrace buprenorfinu 100 pg/ml je minimální účinná koncentrace, křivka ukazuje účinek kožní zásoby, který je zde popsán. Při pohledu na konec křivky od času odstranění prostředku pro transdermální podání z kůže pacienta je zřejmé, že plazmatické koncentrace > 100 pg/ml buprenorfinu jsou udržovány po dobu přibližně dalších 24 hodin (tj. od 216 do 240 hodiny). V souladu s tím může být řečeno, že analgezie přetrvává po dobu dalších 24 hodin po odstranění prostředku z kůže pacienta. Jistě zde existuje plazmatická koncentrace buprenorfinu, která je přítomná během tohoto období a kterou bude odborník v oboru spojovat s analgezii. Dále, vzhledem k charakteru vazby tohoto léku na receptory a

-30CZ 299414 B6 vzhledem ke skutečnosti, že klinický poločas tohoto léku byl stanoven na několik dnů, je možné, že analgezie může přetrvávat po dobu delší než 7 dnů (například po dobu 10 dnů), je-li prostředek odstraněn z kůže 7. den po aplikaci.

Srovnávací příklady D - E

Biologická účinnost prostředku pro transdermální podání obsahujícím buprenorfm podle příkladu 1 je srovnávána s účinností stejně připravených náplastí majících různé velikosti a proto obsahujících různá množství buprenorfinu.

Srovnávací příklad D využívá náplast stejné velikosti obsahující stejné množství buprenorfinu jako náplast podle příkladu 1. Celkové množství buprenorfinu obsaženého v náplasti je 10 mg, aktivní povrchová plocha je 12,5 cm² a velikost náplasti je 30,6 cm². Ve srovnávacím příkladu E jsou použity dvě náplasti, každá obsahující celkem 5 mg buprenorfinu, s aktivní povrchovou plochou 6,25 cm² a velikostí náplasti 19,4 cm². Srovnávací příklad F umožňuje určení poměrů dávek pro prostředek pro transdermální podání (náplast) obsahující buprenorfm ve dvojnásobném množství než prostředek podle příkladu 1. Ve srovnávacím příkladu F je celkové množství buprenorfinu obsaženého v náplasti 20 mg, aktivní povrchová plocha je 25 cm² a velikost náplasti je 51,8 cm². Studie byla trojcestná, překřížená. Náplasti byly aplikovány na dobu 72 hodin a potom byly odstraněny.

Tabulka 11 obsahuje souhrn plazmatických koncentrací buprenorfinu (pg/ml) pro každý čas pro srovnávací příklad D.

Tabulka 11

Hodina	Průměrná plasmatická koncentrace (pg/ml)	St. odchylka	CV%
3	1,92	8,82	458,26
6	22,69	30,98	136,54
9	38,54	48,79	126,62
12	59,22	62,92	106,24
16	89,85	78,93	87,84
24	128,70	72,79	56,55
30	125,99	84,68	67,21
36	143,07	78,40	54,80
48	196,72	101,50	51,59
60	182,72	82,61	45,21
72	169,95	65,04	38,27
84	122,19	41,69	34,12
96	83,30	35,56	42,69
108	55,09	30,82	55,94
120	41,63	20,74	49,82
132	27,14	25,47	93,84
144	17,54	20,09	114,51

-31 CZ 299414 B6

Tabulka 12 uvádí souhrn farmakokinetických parametrů pro srovnávací příklad D.

Tabulka 12

Parametr	Aritmetický průměr (SE)	Geometrický průměr (SE)
AUC (0 - nekonečno)	16 278,05 (1246,6)	15 255,84 (1 272,5)
AUC (0 - posl. hodnota)	14 446,10 (1 292,0)	13 162,96 (1 340,6)
Cmax (pg/ml)	229,87 (19,29)	214,47 (17,92)

Tl/2 elim (h) 30,53 (2,80)

Tmax (h) 67,02 (3,14)

Tabulka 13 obsahuje souhrn plazmatických koncentrací buprenorfinu pro srovnávací příklad E.

Tabulka 13
Hodina	Průměrná plasmatická St. odchylka koncentrace (pg/ml)	CV%
3	1,63	7,29	447 _f21
6	19,61	33,28	169,70
9	29,09	44,04	151,40
12	44,43	56, 91	128,09
16	59, 77	66,25	110,86
24	110,49	98,86	89,48
30	107,58	86,83	80,71
36	116,36	83,01	71,34
48	154,35	83,40	54,03
60	151,22	90,70	59,98
72	145,20	62,84	43,28
84	106,91	38,86	36,35
96	82,61	34,87	42,21
108	44,83	26,74	59,65
120	29,68	24,26	81,73
132	22,52	24,42	108,44
144	9,24	17,28	186,93

Tabulka 14 uvádí souhrn farmakokinetických parametrů pro srovnávací příklad E.

-32CZ 299414 B6

Tabulka 14

Parametr		Aritmetický průměr (SE)	Geometrický průměr (SE)
AUC (0 -	nekonečno)	13450,96 (1 326,8)	12 315,56 (1 142,0)
AUC (0 -	posl. hodnota)	12 026,65 (1 318,7)	10 796,23 (1 110,3)
Cmax (pg/ml)	199,10 (17,50)	186,49 (14,69)

Tl/2 elim (h) Tmax (h)

25,82 (1,51) 68,26 (3,18)

Tabulka 15 obsahuje souhrn plazmatických koncentrací buprenorfinu pro srovnávací příklad F.

Tabulka 15

Hodina	Průměrná plasmatická koncentrace (pg/ml)	St. odchylka	CV%
3	5,23	13,21	252,44
6	34,49	55,11	159,80
9	58,67	91,17	155,40
12	94,52	111,07	117,51
16	137,07	118,65	86,56
24	195,58	148,53	75,94
30	201,51	142,24	70,59
36	229,52	154,25	67,20
48	283,35	124,06	43,78
60	314,17	173,81	55,32
72	306,60	124,57	40,63
84	209,66	62,84	29,97
96	143,30	43,88	30,62
108	113,53	70,33	61,95
120	78,71	37,46	47,59
132	75,29	47,92	63,64
144	44,45	32,26	72,57

Tabulka 16 uvádí souhrn farmakokinetických parametrů korigovaných pro dávku pro srovnávací ío příklad F. Hodnoty jsou vypočítány na základě hodnoty C_max, která je jednou polovinou skutečně uvedené hodnoty.

- 33 CZ 299414 B6

Tabulka 16

Parametr

Aritmetický průměr (SE)

Geometrický průměr (SE)

AUC (0 - nekonečno)

AUC (0 - posl. hodnota) Cmax (pg/ml)

Tl/2 elim (li)

Tmax (h)

761,59 12 558,04

191,84

26,59

62,37 (1 469,7) (I 313,9) (16,93) (1,52) (1,89)

540,78 11 456,76

179,60 (1 228,3) (1 067,0) (14,23)

Tabulka 17 uvádí souhrn hodnot reziduálního buprenorfinu v náplastích pro každý ze srovná5 vacích příkladů D - F.

Tabulka 17: Souhrn zbytkových hodnot buprenorfinu v náplastích

	Př. D	Př. F	Př. E
Množství zbylé v náplasti (mg)
N	27	27	52
Průměr	8,76	18,31	4,75
SE	0,07	0,15	0,03
% uvolněného (test)
N	27	27	52
Průměr	12,31	10,84	8,43
SE	0,67	0,73	0,53

Farmakokinetické výsledky (koncentrace v pg/ml vs. čas (h) pro srovnávací příklady D — F jsou uvedeny na obr. 9-11, v příslušném pořadí. Farmakodynamické výsledky (PD proměnné (VAS)) pro srovnávací příklady D-F jsou uvedeny na obr. 12 - 14, v příslušném pořadí.

Závěr

Pro snadnější porovnání výsledků získaných při srovnávání způsobů podle předkládaného vynálezu ve srovnávacích příkladech byly vytvořeny následující tabulky.

Tabulka 18 umožňuje přímé srovnání plazmatických koncentrací získaných v příkladu 1 (náplast obsahující 10 mg buprenorfinu ponechaná na kůži subjektu po dobu 7 dnů) s výsledky získanými ve srovnávacím příkladu A (náplast obsahující 20 mg buprenorfinu ponechaná na kůži subjektu po dobu pouze 3 dnů, potom odstraněna) a výsledky získanými ve srovnávacím příkladu C (tři postupné aplikace náplastí obsahujících 20 mg buprenorfinu a ponechaných na kůži subjektu po dobu pouze 3 dnů, potom odstraněných). Pro srovnání plazmatických koncentrací jsou plazma25 tické koncentrace pro srovnávací příklad A a C také uvedeny jako 50% koncentrace pro každý uvedený čas.

-34CZ 299414 B6

Tabulka 18: Srovnání plazmatických koncentrací

Hod./ Př. 1 Srov. příklad C Srov. příklad A

den	Průměr	Průměr	Průměr (1/2 dávky)	Průměr	Průměr (1/2 dávky)
24 (1)	58,94	218,57	109,29	175,58	87,79
48 (2)	104,69	265,04	132,52	251,10	125,55
72 (3)	130,55	306,02	153,01	286,50	143,25
96 (4)	146,70	269,91	134,96	90,75	45,38
120 (5)	136,22	310,27	155,14	44,85	22,43
144 (6)	115,23	305,99	153,00	29,14	14,57
168 (7)	102,00	340,71	170,36
192 (8)		395,95	197,98
Data uvedená	v tabulce 18 ukazují, že plazmatické koncentrace účinné	pro vyvolání analgezie

byly v příkladu 1 (náplast ponechaná na kůži po dobu 7 dnů) přítomné i 7 dnů po aplikaci náplasti; naopak, ve srovnávacím příkladu A (náplast odstraněna po 3 dnech) plazmatické koncentrace výrazně klesly po odstranění náplasti, takže byly zjištěny takové plazmatické koncentrace buprenorfinu, které ukazují na neúčinnou léčbu. Na druhou stranu, ze srovnávacího příkladu C je io zřejmé, že plazmatické koncentrace získané při 3-denním sekvenčním podání buprenorfinových náplastí vedly k významnému zvýšení C_max během každého dne aplikace. Tato skutečnost je potvrzena grafem plazmatické koncentrace v závislosti na čase pro srovnávací příklad C, který je uveden na obr. 3. Naopak, plazmatické koncentrace v příkladu 1 zůstávají v podstatě stejné v období od 72 do 168 hodiny po aplikaci náplasti. Tyto výsledky naznačují, že způsob podle předkládaného vynálezu má překvapivou výhodu v tom, že snižuje celkové plazmatické koncentrace buprenorfinu nutné pro vyvoláni analgezie u pacienta. Dále, při srovnání graficky zaznamenaných výsledků VAS získaných v příkladu 1 a srovnávacím příkladu C je zřejmé, že ve způsobu podle příkladu 1 byly značně redukovány nežádoucí účinky v průběhu 7-denní aplikace. Způsoby podle předkládaného vynálezu jsou také výhodné oproti jiným způsobům než je transdermální podání, jako je například intravenózní podání, protože nedochází k vysokým vrcholům plazmatických koncentrací, které jsou při těchto jiných způsobech podání přítomny. Například, ve srovnávacím příkladu B přesáhla Cmax 30 000 pg/ml.

Tabulka 19 umožňuje přímé srovnání plazmatických koncentrací získaných v příkladu 1 (náplast obsahující 10 mg buprenorfinu ponechaná na kůži subjektu po dobu 7 dnů) s výsledky získanými ve srovnávacím příkladu D (stejná náplast obsahující 10 mg buprenorfinu ponechaná na kůži subjektu po dobu pouze 3 dnů, potom odstraněna) a výsledky získanými ve srovnávacím příkladu E (dvě náplasti obsahující 5 mg buprenorfinu ponechané na kůži subjektu po dobu pouze 3 dnů, potom odstraněné).

Tabulka 19: Srovnání plazmatických koncentrací (pg/ml)

Hodiny Př. 1 Př. D Př. E (po aplikaci) Průměrná konc. Průměrná konc. Průměrná konc.

1, 76

1, 92 22,69 38,54

1,63

19,61

29,09

-35CZ 299414 B6

Tabulka 19: Srovnání plazmatických koncentrací (pg/ml) - pokrač.
Hodiny	Př. 1	Př. D	Př. E
(po aplikaci)	Průměrná konc.	Průměrná konc.	Průměrná konc.
12	18,47	59,22	44,43
16		89,85	59,77
24	58,64	128,70	110,49
30	67,69	125,99	107,58
36	82,44	143,07	116,36
48	104,69	196,72	154,35
60	112,93	182,72	151,22
72	130,55	169,95	145,20
84	129,03	122,19	106,91
96	146,70	83,3	82,61
108	135,49	55,09	44,83
120	136,22	41,63	29,68
132	124,78	27,14	22,52
144	115,23	17,54	9,24

Výsledky uvedené v tabulce 19 potvrzují, že způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje dosažení účinných plazmatických koncentrací během 7-denního období; naopak, pokud je náplast (nebo náplasti) obsahující stejnou dávku odstraněna po 3 dnech, tak plazmatické koncentrace buprenorfínu postupně klesají během 24 hodinového intervalu na takové hodnoty, které ío ukazují na neúčinnou léčbu buprenorfinem. Tento výsledek je překvapivý hlavně proto, že náplasti jsou navrženy pro dodání účinných analgetických koncentrací buprenorfínu po dobu pouze 3 dnů - tyto náplasti nejsou navrženy pro dodání účinných plazmatických koncentrací buprenorfínu po delší dobu. (Je třeba si uvědomit, že absolutní průměrné plazmatické koncentrace v příkladu 1 a ve srovnávacích příkladech nejsou přímo srovnatelné, protože tyto výsledky jsou získány z různých studií od různých subjektů atd.).

Další překvapivé výsledky jsou zřejmé z dat uvedených v tabulce 20, která srovnává množství buprenorfínu zbývající v prostředcích pro transdermální podání v příkladu 1 a některých srovnávacích příkladech ajejich relativní rychlosti uvolňování.

Tabulka 20: Relativní rychlosti uvolňování buprenorfínu z náplastí

Síla náplasti	Př.	Kumul. uvolněné množství (mg)	RR (mg/nápl./ den) 3 denní aplikace	RR (mg/nápl./ den) 7 denní aplikace	RR (mg/cm²/ den)
5 mg	E	0,44 mg	0,146		0,0234
10 mg	D	1,23 mg	0,410	--	0,0328
20 mg	F	2,52 mg	0,742	__	0,0297
20 mg	A, C	3,21 mg	1, 090	--	0,0437
10 mg	1	1,40 mg	--	0, 200	0, 0160

RR = relativní rychlost uvolňování

-36CZ 299414 B6

Celkové množství buprenorfinu uvolněné v příkladu 1 (1,40 mg) může být vyjádřeno jako 0,2 mg buprenorfinu na den, pokud je brána v úvahu 7-denní aplikace. Naopak, ve srovnávacím příkladu D (stejná náplast aplikovaná na 3 dny) se uvolní celkem 1,23 mg, což může být vyjádřeno jako

0/41 mg buprenorfinu na den. Při srovnání kumulativních množství uvolněných v příkladu 1 a ve srovnávacím příkladu D je zřejmé, že způsob podle předkládaného vynálezu vede k podání poloviční dávky (mg/náplast/den) vzhledem k dřívějším způsobům. Dále je zřejmé, že všechen buprenorfin v příkladu 1 je uvolněn během prvních 72 hodin - 1,23 mg uvolněných z 10 mg náplasti během 3 dnů je 87,86% z 1,4 mg uvolněných ze stejné náplasti během 7 dnů. Je ío překvapivé, že analgezie přetrvává i při uvolňování velmi malých množství buprenorfinu z 10 mg náplasti během 72. - 168. hodiny aplikace.

Dále výsledky ukazují, že během prvních 72 hodin je buprenorfin uvolňován hlavně podle kinetiky prvního řádu, zatímco během 72- 168 hodiny aplikace je buprenorfin uvolňován hlavně podle kinetiky nultého řádu. Tato skutečnost je potvrzena z křivky plazmatické koncentrace pro příklad 1 uvedené na obr. 1. Tak je během prvních 72 hodin po podání způsobem podle předkládaného vynálezu dosaženo relativní rychlosti uvolňování 17,1 pg/h (1,23 děleno 72 hod.), zatímco v období 72 - 168 hodin po aplikaci způsobem podle předkládaného vynálezu může být relativní rychlost uvolňování snížena na pouze 1,77 pg/h (1,40 minus 1,23 mg = 0,17 mg děleno

96 hodinami) a zároveň jsou udržovány účinné analgetické koncentrace buprenorfinu u lidí.

Příklad 2

V příkladu 2 je způsob podle předkládaného vynálezu proveden při použití jiného způsobu podání, tj. intravenózní infuzí. Charakter plazmatických koncentrací pozorovaný ve způsobech podle předkládaného vynálezu může být dosažen za použití intravenózní infuze injekční, parenterální formy, například hydrochloridové soli buprenorfinu ředěné v intravenózním infuzním roztoku. Rychlost infuze může být kontrolována programovatelnou infuzní pumpou pro získání požado30 váného profilu plazmatické koncentrace. Rychlost infuze může být určována a upravována podle farmakodynamických parametrů jako je velikost zornic (pupilometrie) a nebo úleva od bolesti (analgezie) nebo za použití vhodného biologického testu pro určení plazmatické koncentrace buprenorfinu v jakýkoliv čas. Dále je možno modelovat požadovanou křivku za použití technik farmakokinetického modelování; to je způsob, kterým může být přibližně určena křivka bez potřeby farmakokinetického nebo farmakodynamnického modelování. Nicméně, opakované stanovení plazmatických koncentrací model upřesní a umožní další úpravu rychlosti infuze.

Způsobem uvedeným výše se získají následující průměrné plazmatické koncentrace: průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 1 do přibližně 28 pg/ml v 6. hodině po zahájení aplikace;

průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 14 do přibližně 74 pg/ml ve 12. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 30 do přibližně 161 pg/ml ve 24. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 51 do přibližně 188 pg/ml ve 36. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 62 do přibližně 246 pg/ml ve 48. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 79 do přibližně 246 pg/ml v 60. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 85 do přibližně 243 pg/ml v 72. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 92 do přibližně 263 pg/ml v 96. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 94 do přibližně 263 pg/ml ve 120. hodině po zahájení aplikace; průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 86 do přibližně 243 pg/ml ve 144. hodině po zahájení aplikace; a průměrná plazmatická koncentrace od přibližně 77 do přibližně 210 pg/ml ve 168. hodině po zahájení aplikace (během 7-denní aplikace).

Je třeba si uvědomit, že odborníci v oboru mohou navrhnout různé modifikace, které spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Například, pro získání zde popsaných relativních rychlostí uvolňování a plazmatických koncentrací může být použito různých prostředku pro transdermální

-37CZ 299414 B6 podání. Dále je možné, že průměrné hodnoty plazmatických koncentrací pro určitou populaci pacientů pro určitou dobu a intervaly dávkování se mohou lišit od zde popsaného rozsahu plazmatických koncentrací pro uvedené období. Takové modifikace spadají do rozsahu připojených patentových nároků.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití buprenorfmu ve formě transdermálního aplikačního systému pro výrobu léčiva pro léčení bolesti u člověka, při němž je buprenorfin nemocnému podáván na kůži po dobu 7 dnů, přičemž aplikační systém udržuje průměrnou relativní rychlost uvolňování 0,3 pg/h až 9 pg/h a

15 zajisti kolísání koncentrace buprenorfinu s kinetikou nulového řádu od doby 72 hodin po začátku aplikačního intervalu do konce 7-denního aplikačního intervalu při dosažení následujících průměrných koncentrací účinné látky v krevní plazmě:

průměrná koncentrace v krevní plazmě 0,3 až 113 pg/ml po 6 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 3 až 296 pg/ml po 12 hodinách od začátku podávání,

20 průměrná koncentrace v krevní plazmě 7 až 644 pg/ml po 24 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 13 až 753 pg/ml po 36 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 16 až 984 pg/ml po 48 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 20 až 984 pg/ml po 60 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 20 až 1052 pg/ml po 72 hodinách od začátku podávání,

25 průměrná koncentrace v krevní plazmě 23 až 1052 pg/ml po 96 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 23 až 1052 pg/ml po 120 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 22 až 970 pg/ml po 144 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 19 až 841 pg/ml po 168 hodinách od začátku podávání, přičemž transdermální aplikační systém je tvořen vrstvou adhezivní matrice, obsahující 10%

30 hmotnostních buprenorfmu, 10 až 15% hmotnostních kyseliny levulové, 10% hmotnostních oleyloleátu, 55 až 70 % hmotnostních polyakrylátu a 0 až 10 % hmotnostních polyvinylpyrrolidonu.

2. Použití podle nároku 1, při němž se dosahuje následujících průměrných koncentrací v krevní

35 plazmě:

průměrná koncentrace v krevní plazmě 1 až 28 pg/ml po 6 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 14 až 74 pg/ml po 12 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 30 až 161 pg/ml po 24 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 51 až 188 pg/ml po 36 hodinách od začátku podávání,

40 průměrná koncentrace v krevní plazmě 62 až 246 pg/ml po 48 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 79 až 246 pg/ml po 60 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 85 až 263 pg/ml po 72 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 92 až 263 pg/ml po 96 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 94 až 263 pg/ml po 120 hodinách od začátku podávání,

45 průměrná koncentrace v krevní plazmě 86 až 243 pg/ml po 144 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 77 až 210 pg/ml po 168 hodinách od začátku podávání.

-38CZ 299414 B6

3. Použití podle nároku 1, při němž se dosahuje následujících průměrných koncentrací v krevní plazmě:

průměrná koncentrace v krevní plazmě 0,3 až 7 pg/ml po 6 hodinách od začátku podávání,

4. Použití podle nároku 1, při němž se dosahuje následujících průměrných koncentrací v krevní plazmě:

průměrná koncentrace v krevní plazmě 0,7 až 14 pg/ml po 6 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 7 až 37 pg/ml po 12 hodinách od začátku podávání,

20 průměrná koncentrace v krevní plazmě 15 až 80 pg/ml po 24 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 25 až 94 pg/ml po 36 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 31 až 123 pg/ml po 48 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 40 až 123 pg/ml po 60 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 40 až 132 pg/ml po 72 hodinách od začátku podávání,

25 průměrná koncentrace v krevní plazmě 46 až 132 pg/ml po 96 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 47 až 132 pg/ml po 120 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 43 až 121 pg/ml po 144 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 38 až 105 pg/ml po 168 hodinách od začátku podávání.

30 5. Použití podle nároku 1, při němž se dosahuje následujících průměrných koncentrací v krevní plazmě:

průměrná koncentrace v krevní plazmě 3 až 57 pg/ml po 6 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 28 až 148 pg/ml po 12 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 59 až 322 pg/ml po 24 hodinách od začátku podávání,

35 průměrná koncentrace v krevní plazmě 102 až 322 pg/ml po 36 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 124 až 492 pg/ml po 48 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 159 až 492 pg/ml po 60 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 169 až 526 pg/ml po 72 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 184 až 526 pg/ml po 96 hodinách od začátku podáváni,

40 průměrná koncentrace v krevní plazmě 187 až 526 pg/ml po 120 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 173 až 485 pg/ml po 144 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 153 až 420 pg/ml po 168 hodinách od začátku podávání.

-39CZ 299414 B6

5 průměrná koncentrace v krevní plazmě 42 až 222 pg/ml po 12 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 89 až 483 pg/ml po 24 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 152 až 565 pg/ml po 36 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 186 až 738 pg/ml po 48 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 238 až 738 pg/ml po 60 hodinách od začátku podávání, ío průměrná koncentrace v krevní plazmě 254 až 789 pg/ml po 72 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 276 až 789 pg/ml po 96 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 281 až 789 pg/ml po 120 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 259 až 727 pg/ml po 144 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 230 až 630 pg/ml po 168 hodinách od začátku podávání.

5 průměrná koncentrace v krevní plazmě 4 až 19 pg/ml po 12 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 7 až 40 pg/ml po 24 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 13 až 47 pg/ml po 36 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 16 až 62 pg/ml po 48 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 20 až 62 pg/ml po 60 hodinách od začátku podávání, ío průměrná koncentrace v krevní plazmě 21 až 66 pg/ml po 72 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 23 až 66 pg/ml po 96 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 23 až 66 pg/ml po 120 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 22 až 61 pg/ml po 144 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 19 až 53 pg/ml po 168 hodinách od začátku podávání.

6. Použití podle nároku 1, při němž se dosahuje následujících průměrných koncentrací v krevní plazmě:

průměrná koncentrace v krevní plazmě 4 až 85 pg/ml po 6 hodinách od začátku podávání,

7. Použití podle nároku 1, při němž se dosahuje následujících průměrných koncentrací v krevní plazmě:

průměrná koncentrace v krevní plazmě 5 až 113 pg/ml po 6 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 55 až 296 pg/ml po 12 hodinách od začátku podávání,

20 průměrná koncentrace v krevní plazmě 118 až 644 pg/ml po 24 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 203 až 753 pg/ml po 36 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 247 až 984 pg/ml po 48 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 317 až 984 pg/ml po 60 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 339 až 1052 pg/ml po 72 hodinách od začátku podávání,

25 průměrná koncentrace v krevní plazmě 369 až 1052 pg/ml po 96 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 374 až 1052 pg/ml po 120 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 346 až 970 pg/ml po 144 hodinách od začátku podávání, průměrná koncentrace v krevní plazmě 306 až 841 pg/ml po 168 hodinách od začátku podávání.

30

8. Použití podle nároku 1, při němž se T_max dosahuje 3 až 5 dnů po aplikaci transdermálního aplikačního systému.

9. Použití podle nároku 1, při němž transdermální aplikační systém je tvořen vrstvou polymemí matrice, obsahující buprenorfin.

10. Použití podle nároku 1, při němž je transdermálním aplikačním systémem iontoforetický transdermální aplikační systém.

11. Použití podle některého z nároků 1 až 10, při němž transdermální aplikační systém zajistí

40 rychlost uvolňování buprenorfinu 12,5 pg/h, celkové množství buprenorfinu v transdermálním aplikačním systému je 5 mg a účinná povrchová plocha transdermálního aplikačního systému je 6,25 cm².

-40CZ 299414 B6

12.5 cm².

12. Použití podle některého z nároků 1 až 10, při němž transdermální aplikační systém zajistí rychlost uvolňování buprenorfinu 25 pg/h, celkové množství buprenorfinu v transdermálním aplikačním systému je 10 mg a účinná povrchová plocha transdermálního aplikačního systému je

13. Použití podle některého z nároků 1 až 10, při němž transdermální aplikační systém zajistí rychlost uvolňování buprenorfinu 50 pg/h, celkové množství buprenorfinu v transdermálním aplikačním systému je 20 mg a účinná povrchová plocha transdermálního aplikačního systému je 25 cm².

14. Použití podle některého z nároků 1 až 10, při němž transdermální aplikační systém zajistí rychlost uvolňování buprenorfinu 75 pg/h, celkové množství buprenorfinu v transdermálním aplikačním systému je 30 mg a účinná povrchová plocha transdermálního aplikačního systému je

37.5 cm².

15. Použití podle některého z nároků 1 až 10, při němž transdermální aplikační systém zajistí rychlost uvolňování buprenorfinu 100 pg/h, celkové množství buprenorfinu v transdermálním aplikačním systému je 40 mg a účinná povrchová plocha transdermálního aplikačního systému je 50 cm².