PT1570823E - Penso transdérmico de buprenorfina para ser utilizado no tratamento da dor para um intervalo de dosagem de pelo menos 4 dias - Google Patents

Penso transdérmico de buprenorfina para ser utilizado no tratamento da dor para um intervalo de dosagem de pelo menos 4 dias Download PDF

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Paul D Goldenheim
Robert F Reder
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Description

DESCRIÇÃO
PENSO TRANSDÉRMICO DE BUPRENORFINA PARA SER UTILIZADO NO TRATAMENTO DA DOR PARA UM INTERVALO DE DOSAGEM DE PELO MENOS 4 DIAS
ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção tem por objecto a utilização de um medicamento farmacêutico para o tratamento de doentes com dores, tratamento feito com buprenorfina que consegue uma gestão da dor efectiva e prolongada.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Um dos objectivos de todas as preparações farmacêuticas de libertação sustentada é providenciar um período mais longo de efeito farmacológico após a administração de um fármaco, do que o efeito experimentado normalmente depois da administração de preparações de libertação imediata do mesmo fármaco. Esses períodos mais longos de eficácia podem providenciar muitos benefícios terapêuticos inerentes, que não são conseguidos com as correspondentes preparações de libertação imediata. Os benefícios da analgesia prolongada conferidos pelas preparações analgésicas orais de libertação sustentada tornaram-se universalmente reconhecidos e as preparações orais de libertação sustentada de analgésicos opióides estão comercialmente disponíveis. A analgesia prolongada é particularmente desejável em doentes que sofrem de dores moderadas a severas, tal como, os doentes com cancros. As preparações orais disponíveis 1 providenciam uma duração do efeito que dura, por exemplo, cerca de doze horas (e algumas vezes 24 horas), de tal modo que um fármaco pode ser administrado ao doente apenas uma a três vezes por dia. Por exemplo, a morfina, que tem sido considerada como sendo o protótipo do analgésico opióide, tem sido formulada em formulações orais de libertação controlada, administradas duas vezes por dia (por exemplo, comprimidos MS Contin®, disponíveis comercialmente na The Purdue Frederick Company).
Uma outra abordagem da libertação sustentada de um agente activo sob o ponto de vista terapêutico, são os dispositivos de libertação transdérmica, tal como, os pensos transdérmicos. Geralmente, os pensos transdérmicos contêm um agente activo sob o ponto de vista terapêutico (por exemplo, um analgésico opióide), um reservatório ou uma matriz contendo o opióide ou outros ingredientes activos e um adesivo que permite que o dispositivo transdérmico adira à pele, permitindo a passagem do agente activo a partir do dispositivo através da pele do doente. Uma vez que o agente activo tenha penetrado na camada de pele, o fármaco é absorvido na corrente sanguínea onde poderá exercer o efeito fármaco-terapêutico desejado, tal como, a analgesia.
Os dispositivos de libertação transdérmica nos quais o ingrediente activo é um analgésico opióide têm já sido contemplados. Por exemplo, uma formulação transdérmica de um analgésico opióide disponível comercialmente é o Duragesic® (disponível comercialmente na Janssen Pharmaceutical; o ingrediente activo é o fentanilo). 0 penso Duragesic® é suposto providenciar analgesia adequada durante até 48 a 72 horas (2 a 3 dias). 2 A buprenorfina, um opiato parcialmente sintético, também tem sido considerada para analgesia prolongada. Embora tenham vindo a ser referenciados na literatura outros tipos de formulações transdérmicas de analgésicos opióides (tal como fentanilo, discutido antes), os dispositivos de libertação transdérmica de buprenorfina são de particular interesse porque a buprenorfina é um analgésico opióide agonista parcial, potente, com as propriedades terapêuticas desejáveis. Por exemplo, a buprenorfina é 50 a 100 vezes mais potente do que a morfina, mas tem um indice terapêutico muito mais seguro do que a morfina (ver, Wallenstein SL, et al., Crossover Trials in Clinicai Analgesic Assays: Studies of Buprenorphine and Morphine, Pharmacotherapy, G(5): 225-235, 1986) . Além disso, as propriedades de agonista parcial da buprenorfina são úteis no tratamento da dependência de opióides. Há vários tipos de formulações transdérmicas de buprenorfina relatados na literatura. Ver, por exemplo, as patentes de invenção norte-americanas U.S. N°. 5.240.711 (Hille et al.), U.S. N°. 5.225.199 (Hidaka et al.), U.S. N° . 5.069.909 (Sharma et al.), U.S. N°. 4.806.341 (Chien et al.), e U.S. N°. 5.026.556 (Drust et al.). A buprenorfina tem uma biodisponibilidade oral baixa e tem sido considerada por alguns especialistas na matéria como sendo semelhante a outros narcóticos que conduzem à habituação (ver, por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. N° 5.240.711 para Hille, et al.) e induzem tolerância (ver, por exemplo, a patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.613.958 para Kochinke, et al.). Tal como relatado por Hille et al., os peritos são de opinião que a forma de administração de um fármaco medicinal, 3 contribui para o risco de dependência e para níveis no sangue mais elevados do que o necessário, criados imediatamente após a administração de um fármaco, tal como, a buprenorfina, seguido de uma diminuição drástica (causando, em sucessão, euforia e depois tornando o tratamento da dor ineficaz), faz com que o doente comece a esperar pela próxima dose (referido como uma dependência "iatrogénica") . No caso da buprenorf ina, Hille, et al. relatam que a infusão contínua seria considerada o modo mais apropriado para evitar essa dependência iatrogénica providenciando níveis constantes no sangue; contudo, a infusão contínua requer o controlo de um médico e a inserção de uma cânula (que pode causar inflamação no sítio). Este problema é considerado como ultrapassado por Hille, et al., em virtude da sua utilização num dispositivo de libertação transdérmica que inclui buprenorfina ou um dos seus sais compatíveis sob o ponto de vista farmacêutico e que liberta o fármaco ao longo de um período de pelo menos 24 horas de uma forma controlada e assegura que a buprenorfina não se decompõe acentuadamente quando o dispositivo de libertação transdérmica é armazenado e que ainda assegura que a buprenorfina penetra in vivo através da pele na quantidade necessária.
Kochinke et al. descrevem um dispositivo transdérmico para a administração modulada de fármacos que induzem tolerância. A buprenorfina é aí identificada como esse fármaco. 0 dispositivo é desenhado de modo a libertar o fármaco através da pele do doente, por via de um perfil de libertação do fármaco em três fases. Na primeira fase, que começa com a aplicação do penso e termina 2-10 horas após a aplicação do penso, obtêm-se os níveis do fármaco no plasma. Esta fase é seguida de uma segunda fase na qual os níveis terapêuticos do fármaco no plasma se mantêm. A 4 segunda fase começa cerca de duas a três após a aplicação do penso e termina cerca de 8-18 horas após a aplicação do penso. Numa terceira fase, mantêm-se níveis sub-terapêuticos do fármaco, por via do desenho inerente ao penso e/ou pela remoção do penso. 0 racional subjacente ao perfil de libertação de fármaco de Kochinke et al., é que os níveis iniciais elevados no sangue, possam ser mais eficazes quando seguidos por um período de dosagem decrescente (descendo até níveis sub-terapêuticos), do que se se mantiverem níveis no sangue a níveis mais altos ou a níveis mais baixos (isto é, níveis sub-terapêuticos) ao longo de todo o período de administração. Em virtude deste perfil modulado, diz-se que o início da tolerância ao fármaco a ser administrado pode ser evitado ou reduzido enormemente.
Apesar destes avanços na técnica, há ainda uma necessidade de processos de tratamento de doentes com buprenorfina, que providenciem níveis analgésicos eficazes de buprenorfina durante períodos de tempo prolongados, ao mesmo tempo que eliminam ou minimizam a dependência, a tolerância e os efeitos colaterais, providenciando assim um processo seguro e eficaz de gestão da dor. Além disso, permanece ainda uma necessidade de uma formulação transdérmica de um analgésico opióide, preferencialmente, buprenorfina, que providencie níveis analgésicos eficazes de buprenorfina, durante períodos de tempo para além daqueles que estão contemplados ou praticados na técnica anterior, ao mesmo tempo que eliminam ou minimizam a dependência, a tolerância e os efeitos colaterais, providenciando assim um processo de gestão da dor seguro e eficaz. 5
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Constitui um objecto da presente invenção, providenciar um processo e uma formulação farmacêutica (medicamento), que permitam concentrações reduzidas de buprenorfina no plasma, durante um período de tempo tão prolongado quanto possível, de acordo com os processos da técnica anterior, ao mesmo tempo que ainda se providencia uma gestão eficaz da dor.
Constitui um outro objecto da presente invenção, providenciar um processo e uma formulação farmacêutica (medicamento), para o tratamento de doentes com dor, tratamento feito com buprenorfina, que atinge efeitos prolongados e eficazes de gestão da dor, ao mesmo tempo que providencia a oportunidade de reduzir os efeitos colaterais, a dependência e a tolerância que os doentes podem experimentar quando são submetidos a tratamentos prolongados com um narcótico, tal como a buprenorfina.
Constitui ainda um outro objecto da presente invenção, providenciar um processo e uma formulação farmacêutica (medicamento) para o tratamento da dor em doentes, utilizando um dispositivo de libertação transdérmica que contém buprenorfina, de uma forma que maximize o intervalo de dosagem, isto é, o intervalo durante o qual o dispositivo de libertação transdérmica é mantido em contacto com a pele e minimize as concentrações no plasma dos doentes durante o intervalo de dosagem, ao mesmo tempo que mantém uma gestão eficaz da dor.
Constitui ainda um outro objecto da presente invenção, providenciar um processo e uma formulação farmacêutica (medicamento) para o tratamento de doentes dependentes de 6 opióide, de forma a reduzir gradualmente a concentração de opióide no plasma dos doentes, ao mesmo tempo que providencia concentrações eficazes no plasma para os doentes que têm que ser desintoxicados. A presente invenção tem por objecto um sistema de libertação transdérmica de buprenorfina, tal como definido na reivindicação 1. Descreve-se aqui a utilização de buprenorfina na preparação de um medicamento, em que a buprenorfina está contida num dispositivo de libertação transdérmica e, quando colocado sobre a pele de doentes, providencia uma taxa de libertação de buprenorfina durante um intervalo de dosagem de cerca de 72 horas, de tal modo que se atinja a concentração máxima no plasma de cerca de 20 pg/mL a cerca de 850 pg/mL (dependendo dos níveis de dosagem necessários para manter a analgesia em doentes particulares) e o medicamento, quando mantido na pele dos doentes durante pelo menos um intervalo de mais 24 horas, providencia concentrações de buprenorfina no plasma dos doentes acima das concentrações mínimas efectivas de buprenorfina, de tal modo que os doentes continuem a experimentar uma gestão efectiva da dor durante este intervalo de dosagem adicional. A presente invenção tem ainda por objecto, a utilização de buprenorfina na preparação de um medicamento para um processo de tratamento da dor em seres humanos, compreendendo a administração de buprenorfina transdermicamente a doentes humanos, de tal modo que as taxas de libertação média relativas se atinjam do seguinte modo: uma taxa de libertação média relativa de cerca de 3 pg/h a cerca de 86 pg/h, desde o período de início do intervalo da dosagem até cerca de 72 horas depois; e uma taxa de libertação média relativa de cerca de 0,3 pg/h a 7 cerca de 9 pg/h, desde cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem até cerca de 120 horas após o início do intervalo de dosagem. Por exemplo, a taxa de libertação média relativa de cerca de 0,3 pg/h a cerca de 9 pg/h mantém-se cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem até pelo menos cerca de 168 horas após o início do intervalo de dosagem. A presente invenção tem ainda por objecto, a utilização de buprenorfina na preparação de um medicamento, para o tratamento eficaz da dor em seres humanos, compreendendo a administração de buprenorfina transdermicamente a doentes humanos, de tal modo que a taxa de libertação média relativa de cerca de 3 pg/h a cerca de 86 pg/h de buprenorfina seja atingida até cerca de 72 horas após a aplicação de um dispositivo de libertação transdérmica e providenciando assim uma taxa de libertação média relativa de cerca de 0,3 pg/h a cerca de 9 pg/h, desde cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem até pelo menos cerca de 120 horas após início do intervalo de dosagem e, preferencialmente, até pelo menos cerca de 168 horas após o início do intervalo de dosagem. A presente invenção aqui descrita tem por objecto a utilização de medicamentos transdérmicos de buprenorfina, preparados de modo a providenciar analgesia durante cerca de 72 horas e que providenciam uma taxa de libertação do fármaco, quando aplicado à pele, que geralmente segue a farmacocinética de primeira ordem durante um período de 72 horas e ainda compreende a vantagem do facto desses dispositivos de libertação transdérmica normalmente providenciarem uma queda dramática da taxa de libertação de buprenorfina passadas as primeiras 72 horas, mas apesar disso, providenciarem uma libertação relativamente pequena mas suficiente de buprenorfina, para manter a analgesia e as concentrações desejáveis no plasma nos doentes, durante um período adicional de tempo de pelo menos, por exemplo, preferencialmente, pelo menos 48 horas, quando se deixa o dispositivo de libertação transdérmica em contacto com a pele do doente, durante esse intervalo de dosagem adicional desejado, que pode ser tão prolongado quanto, por exemplo, um período adicional de 96 horas ou mais. Tem-se verificado, surpreendentemente, que esses dispositivos de dosagem transdérmica exibem uma libertação de uma ordem praticamente zero, após cerca de 72 horas do intervalo inicial de dosagem e por isso são capazes de manter as concentrações eficazes de buprenorfina no plasma, durante um período mais longo do que o previamente referido na técnica anterior. A presente invenção tem ainda por objecto a utilização de buprenorfina na preparação de um medicamento, para o tratamento eficaz da dor em doentes, compreendendo a aplicação à pele dos doentes de um medicamento de libertação transdérmica contendo buprenorfina, medicamento de libertação transdérmica esse que liberta a buprenorfina praticamente de acordo com a cinética de primeira ordem para providenciar uma concentração média no plasma de cerca de 24 a cerca de 850 pg/mL, cerca de 3 dias após a aplicação, sendo o medicamento de buprenorfina transdérmico mantido em contacto com a pele do ser humano, durante mais cerca de 2 a 6 dias, de tal maneira que o doente continue a receber uma analgesia efectiva a partir da formulação transdérmica de buprenorfina. A presente invenção também tem por objecto, a utilização de buprenorfina na preparação de um medicamento para o tratamento da dor em doentes humanos, por meio da 9 aplicação de um medicamento de libertação transdérmica contendo buprenorfina, aplicado à pele do doente, durante 3 dias e mantendo o medicamento de libertação transdérmica em contacto com a pele durante um intervalo de dosagem de 3 dias, contendo o medicamento de libertação transdérmica uma quantidade suficiente de buprenorfina para providenciar analgesia efectiva no doente durante cerca de 3 dias, em que o medicamento de libertação transdérmica se mantém em contacto com a pele do doente, durante pelo menos cerca de mais 2 a 6 dias, para além do intervalo de dosagem de 3 dias. A presente invenção também tem por objecto, em parte, a utilização de buprenorfina na preparação de um medicamento, para o tratamento eficaz da dor em doentes, compreendo a aplicação de um dispositivo de libertação transdérmica contendo buprenorfina como ingrediente activo, à pele dos doentes, o que providencia uma taxa de libertação de primeira ordem de buprenorfina, durante um intervalo de dosagem de 3 dias, de tal modo que se atinge uma concentração máxima no plasma de 20 pg/mL a 1.052 pg/mL e se mantém o referido dispositivo de libertação transdérmica na pele dos doentes durante, pelo menos, um intervalo de dosagem de mais 2 dias, durante o qual o dispositivo de libertação transdérmica providencia uma cinética praticamente da ordem zero, de tal modo que os doentes experimentam analgesia ao longo de, pelo menos, um intervalo de dosagem de mais 2 dias.
Por exemplo, a concentração média no plasma, atingida cerca de 72 horas após a aplicação do referido dispositivo de libertação transdérmica é de cerca de 85 a cerca de 263 pg/mL; e a taxa média de libertação relativa mantida ao longo do intervalo adicional de dosagem, de pelo menos 2 10 dias, é de cerca de 13 μg/hora a cerca de 21 μg/hora. Por exemplo, a concentração média no plasma, atingida cerca de 72 horas após a aplicação do referido dispositivo de libertação transdérmica é de cerca de 20 a cerca de 66 pg/mL; e a taxa de libertação média relativa mantida ao longo do referido intervalo de dosagem adicional de pelo menos 2 dias é de cerca de 0,3 pg/h a cerca de 0,6 pg/h. Por exemplo, a concentração média no plasma, atingida cerca de 72 horas após a aplicação do referido dispositivo de libertação transdérmica é de cerca de 42 a cerca de 132 pg/mL; e a taxa de libertação média relativa mantida ao longo do referido intervalo de dosagem adicional de pelo menos 2 dias é de cerca de 0,7 pg/h a cerca de 1 pg/h. Por exemplo, a concentração média no plasma, atingida cerca de 72 horas após a aplicação do referido dispositivo de libertação transdérmica é de cerca de 169 a cerca de 526 pg/mL; e a taxa de libertação média relativa mantida ao longo do intervalo de dosagem adicional, de pelo menos 2 dias, é de cerca de 2 pg/h a 4 pg/h. Por exemplo, a concentração média no plasma, atingida cerca de 72 horas após a aplicação do referido dispositivo de libertação transdérmica é de cerca de 254 a cerca de 789 pg/mL; e a taxa de libertação média relativa mantida ao longo do referido intervalo de dosagem adicional, de pelo menos 2 dias, é de cerca de 4 pg/h a cerca de 7 pg/h.
Embora a dor crónica seja muitas vezes tratável com a utilização da combinação de analgésicos "suaves" e intervenções não farmacológicas, os doentes seleccionados continuam a experimentar uma dor intensa inaceitável. Alguns doentes com dor crónica não conseguem tolerar as doses terapêuticas dos analgésicos "suaves", enquanto outros desenvolvem dor de tal severidade, que os analgésicos "fortes" devem ser considerados para utilização 11 subaguda ou crónica. A frase "analgésicos fortes" engloba, inter alia, várias classes de analgésicos opióides, incluindo os agonistas parciais. A buprenorfina parentérica (um fármaco do esquema V englobado no acto das substâncias controladas) é o único exemplo de um analgésico opióide agonista parcial, correntemente comercializado nos Estados Unidos.
Os agonistas parciais providenciam várias vantagens terapêuticas em muitos doentes, quando comparados com os agonistas semelhantes à morfina e as misturas de agonistas-antagonistas. Por exemplo, ao contrário das misturas de agonistas-antagonistas (por exemplo, pentazocina, butorfanol, nalbufina), a buprenorfina está desprovida de reacções psicotomiméticas adversas; em comparação com os agonistas (por exemplo, morfina e fentanilo), a relação dose/resposta para a insuficiência respiratória, com a buprenorfina, é relativamente baixa e a probabilidade de abuso de buprenorfina é menor. 0 nome químico da buprenorfina é 21-ciclopropil-7a-[(S)-1-hidroxi-l,2,2-trimetilpropil]-6,14-endo-etano-6,7,8,14-tetra-hidro-oripavina. 0 peso molecular da buprenorfina de base é 4 67,7; a forma empírica é C29H4INO4. A fórmula estrutural da buprenorfina está indicada a seguir:
12 A buprenorfina é um agonista parcial de opióide e partilha muitas das acções, tal como analgesia, dos agonistas de opióides. Um "efeito de plafonamento" da analgesia (isto é, sem analgesia adicional com o aumento da dose) está bem documentado no que respeita à buprenorfina em muitos modelos de animais. É altamente lipofilica e dissocia-se lentamente a partir de receptores de opióides. A buprenorfina é considerada na técnica como sendo um agonista parcial dos receptores opióides μ do sistema nervoso central ("SNC") e nos tecidos periféricos. Pensa-se ainda que a buprenorfina se liga com uma elevada afinidade aos receptores μ e Ki e com uma afinidade menor aos receptores δ. A actividade intrínseca de agonista no receptor K parece estar limitada e a maior parte das evidências sugerem que a buprenorfina tem actividade antagonista nos receptores K. A falta de agonismo em K, é responsável pela ausência, em relação à buprenorfina, dos efeitos disfóricos e psicotomiméticos muitas vezes verificados com drogas agonistas/antagonistas. Outros estudos sugerem que os efeitos antagonistas de opióides da buprenorfina podem ser mediados por via de uma interacção com os receptores δ de opióides. É sabido da técnica, que a buprenorfina se liga lentamente ao receptor μ e dissocia-se lentamente do receptor μ. A elevada afinidade da buprenorfina para o receptor μ e a sua ligação lenta a ele e a sua dissociação lenta dele, faz pensar que o receptor é possivelmente responsável pela duração prolongada da analgesia e, em parte, pela limitada dependência física potencial observada com a droga. A ligação de elevada afinidade pode também ser devida ao facto de a buprenorfina poder bloquear os efeitos dos agonistas μ de outros opióides administrados. 13
Tal como outros agonistas de opióides, a buprenorfina produz analgesia relacionada com a dose. Um mecanismo exacto não foi ainda completamente explicado, mas parece que a analgesia resulta de uma elevada afinidade da buprenorfina para os receptores μ de opióides e possivelmente para os receptores K de opióides no SNC. 0 fármaco pode também alterar o limiar da dor (limiar das extremidades do nervo aferente aos estímulos noxiosos). Numa base de peso, a potência analgésica da buprenorfina parentérica, parece ser de cerca de 25 até cerca de 50 vezes a da morfina parentérica, cerca de 200 vezes a da pentazocina e cerca de 600 vezes a da meperidina. A buprenorfina pode produzir diferenças na analgesia relacionadas com o género, com as mulheres exigindo bastante menos fármaco do que os homens para produzir a analgesia adequada.
Para um estudo de libertação transdérmica de buprenorfina através da pele de um cadáver, ver Roy, Samir D. et al., "Transdermal Delivery of Buprenorphine Through Cadaver Skin", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 83, N° . 2, pp. 126-130, (1994). Para uma discussão sobre a farmacocinética da buprenorfina, resultante da aplicação de um dispositivo transdérmico, terapêutico, fiável, ver Wilding, I.R. et al., "Pharmacokinetic evaluation of transdermal buprenorphine in man", International Journal of Pharmaceutics, 132 (1996) pp. 81-87. Para uma discussão sobre a permeação da buprenorfina e dos seus ésteres de alquilo, ver Imoto, et al., "Transdermal Prodrug Concepts: Permeation of Buprenorphine and its Alkyl Esters Through Hairless Mouse Skin and Influence of Vehicles", Biol. Pharm. Buli., 19 (2) 263-267 (1996). A buprenorfina tem uma baixa responsabilidade no que 14 respeita ao abuso, comparada com os opióides agonistas completos. Embora pouco frequente, contudo, a buprenorfina pode também produzir uma dependência fisica limitada e sinais e sintomas de privação ligeiros podem aparecer no seguimento da descontinuação da terapia prolongada apenas com este fármaco. Devido à lenta ligação da buprenorfina ao receptor μ e à dissociação lenta do receptor μ, a eliminação da droga do SNC é prolongada no seguimento de uma descontinuação abrupta; consequentemente, os sinais e sintomas de privação aguda, são menos intensos do que os produzidos pela morfina e o seu aparecimento é retardado.
Em doentes dependentes fisicamente de opióides, a buprenorfina produz muitos dos efeitos subjectivos e objectivos dos opióides; contudo, o fármaco pode não ser um substituto satisfatório para agonistas de opióides em todos os doentes dependentes fisicamente de opióides. A tolerância à actividade agonista do opióide da droga desenvolve-se muito raramente, se for caso disso. A buprenorfina pode produzir dependência psicológica. A buprenorfina é um agonista parcial de opióide, com efeitos comportamentais e físicos semelhantes à morfina. Ao contrário da pentazocina, contudo, a buprenorfina raramente causa efeitos psicotomiméticos. Tal como outros agonistas de opióides, a buprenorfina pode produzir um aumento da pressão do fluido cerebro-espinal. A farmacocinética da buprenorfina administrada parentericamente e sublingualmente, é conhecida. A administração intravenosa de uma dose única de 0,3 mg de buprenorfina tem mostrado providenciar concentrações médias do fármaco no plasma num pico de 18 ng/mL, que ocorre no prazo de 2 minutos; as concentrações no plasma declinam 15 para 9 e cerca de 0, 4 ng/mL, após 5 minutos e cerca de 3 horas, respectivamente. No seguimento da administração intramuscular de uma segunda dose de 0,3 mg, 3 horas após a dose intravenosa inicial, as concentrações do pico médio de buprenorfina no plasma de cerca de 3, 6 ng/mL, ocorrem dentro de cerca de 2 a cerca de 5 minutos e declinam para cerca de 0,4 ng/mL, passadas cerca de 3 horas. Aproximadamente 10 minutos após a administração, as concentrações de buprenorfina no plasma são semelhantes ao que se passa na injecção intravenosa ou intramuscular.
Uma solução parentérica de cloridrato de buprenorfina (0,3 mg de buprenorfina/mL) está comercialmente disponível como Buprenex® (Reckitt & Colman), para administração intramuscular e intravenosa. A dose habitual do adulto (idade superior a 13 anos) é de 0,3 mg IM ou IV de 6 em 6 até 8 em 8 horas, conforme a necessidade para dor moderada a severa. A dose pediátrica em doentes com idades entre 2 a 12 anos é de 2-6 pg/kg de peso do corpo, de 4 em 4 a 6 em 6 horas. Crê-se que uma frequência aumentada de administração na população pediátrica possa causar uma eliminação aumentada da buprenorfina, comparada com a população adulta. A duração média de analgesia geralmente é de 6 horas no seguimento de doses únicas intramusculares ou intravenosas de 0,2 a 0,3 mg ou de 2 a 4 pg/kg; contudo, nalguns estudos, a duração média da analgesia tem sido referida como variando no intervalo de 4 a 10 horas, no seguimento de doses únicas intramusculares de 0,2 a 0,6 mg e 2 a 24 horas, no seguimento de doses únicas intravenosas de 0,3 mg ou 2 a 15 pg/kg.
Como referência, a concentração do pico médio de buprenorfina no plasma, o tempo necessário para a concentração de pico e a disponibilidade sistémica para uma 16 dose sublingual única de 0,4 mg e 0,8 mg de buprenorfina, tem sido relatada por Cowan, Alan e Lewis John, W., Buprenorphine: Combating Drug Abuse With a Unique Opioids, Wiley-Liss, Inc., New York, pp. 137-147 (1995) . Para uma dose sublingual de 0,4 mg, a Cmax tem sido referida como 0,50 + 0, 06 ng/mL; o Tmax tem sido referido como 210 + 40 minutos; e uma disponibilidade sistémica de 57,7 % + 6. Para uma dose sublingual de 0,8 mg, a Cmax tem sido referida como 1,4 + 0,2 7 ng/mL; o Tmax foi referido como 192 + 4 9 minutos; e uma disponibilidade sistémica de 54,1 % + 12,7. Já foi referido previamente que uma dose analgésica sublingual normal de buprenorfina é de 0,2 a 0,4 mg de 8 em 8 horas (por exemplo, Kuhlman, JJ et al., J. Analyt. Toxicol. 1996; 20 (10)). Para um penso transdérmico, que pode providenciar uma taxa de libertação nominal de cerca de 12,5 pg/h, a buprenorfina total administrada durante um período de 24 horas, deve ser de cerca de 0,3 mg e a dose sublingual equivalente, durante o mesmo período, deve ser de cerca de 0,6 mg. Para um dispositivo de libertação transdérmica (por exemplo, um penso transdérmico), que pode providenciar uma taxa de libertação nominal de cerca de 25 pg/hora, a buprenorfina total administrada durante um período de 24 horas, deve ser de 0,6 mg e a dose sublingual equivalente, durante o mesmo período, deve ser de 1,2 mg. Para um penso transdérmico que pode providenciar uma taxa de libertação nominal de cerca de 50 pg/hora, a buprenorfina total administrada durante um período de 24 horas, deve ser de 1,2 mg e a dose sublingual equivalente, durante o mesmo período, deve ser de cerca de 2,4 mg. Considera-se que um especialista na matéria será capaz, por meio de cálculos farmacêuticos simples, de determinar as doses equivalentes para atingir a concentração de buprenorfina da presente invenção no plasma aqui 17 estabelecida e que pode ser determinada independentemente do modo de administração. Na presente discussão, faz-se a comparação entre a dose transdérmica e a dose sublingual. A distribuição de buprenorfina nos tecidos do corpo humano e nos fluidos do corpo humano, não foi ainda bem caracterizada. No seguimento da administração oral ou intramuscular em ratos, a buprenorfina distribui-se no fígado, no cérebro, na placenta e no tracto GI; as concentrações mais elevadas foram atingidas no fígado, no prazo de 10 ou 40 minutos no seguimento da administração oral ou intramuscular, respectivamente. A taxa de extracção hepática da buprenorfina é de aproximadamente 1. O fármaco e os seus metabolitos estão distribuídos na bílis. No seguimento da administração intravenosa a seres humanos, a droga distribui-se rapidamente no fluido cerebro-espinal ("FCE"), (dentro de alguns minutos). As concentrações de buprenorfina no FCE parecem ser de aproximadamente 15 % a 25 % das concentrações concorrentes no plasma. A buprenorfina está ligada, aproximadamente, a 96 % das proteínas do plasma, principalmente às globulinas α e β; o fármaco não parece ligar-se substancialmente à albumina. A buprenorfina é quase completamente metabolizada no fígado, principalmente por N-desalquilação, para formar norbuprenorfina (N-desalquilbuprenorfina); a buprenorfina e a norbuprenorfina também sofrem conjugação com o ácido glicorónico. Tal como os metabolitos de outros agonistas opióides, a norbuprenorfina pode ter uma actividade analgésica fraca; contudo, estudos para determinar a actividade analgésica dos metabolitos de buprenorfina, ainda não foram feitos. A buprenorfina e os seus metabolitos são excretados principalmente nas fezes, por via da eliminação biliar e também na urina. A buprenorfina 18 é excretada nas fezes principalmente como uma droga não alterada; pequenas quantidades de norbuprenorfina são também excretadas nas fezes. Crê-se que a droga e os seus metabolitos sofrem circulação entero-hepática. A norbuprenorfina parece ser excretada, principalmente na urina, a uma taxa mais lenta do que a sua droga parental. A eliminação total da buprenorfina do plasma é feita, segundo os relatos, aproximadamente a 1,28 l/minuto em doentes pós-operados, conscientes. Os dados limitados indicam que há uma variabilidade inter-individual considerável na farmacocinética da buprenorfina em crianças; contudo, a eliminação da droga parece aumentar nas crianças (por exemplo, as com 5 a 7 anos de idade) , comparada com o que se passa nos adultos. 0 intervalo de dosagem óptima de buprenorfina pode ter de ser diminuído em doentes pediátricos.
Atingir concentrações efectivas de opióide analgésico no plasma em doentes é muito complicado e envolve considerações referentes ao hospedeiro, incluindo as propriedades químicas e físicas do próprio opióide. Outras considerações incluem o metabolismo in vivo, a resposta individual do doente e a sua tolerância. Geralmente, contudo, há uma "concentração mínima efectiva de analgésico" (CMEA) no plasma para um opióide em particular, abaixo da qual não existe analgesia. Há uma relação entre os níveis de opióide no plasma e a analgesia. Níveis mais elevados no plasma estão geralmente associados a um maior alívio da dor e (possivelmente) a uma maior incidência e severidade dos efeitos colaterais. A biodisponibilidade oral da buprenorfina é muito baixa (estimada como sendo de 15 %) . De modo a controlar melhor as concentrações de buprenorfina no plasma, dentro das concentrações desejadas nos processos da presente invenção aqui descritos, é 19 preferível que a buprenorfina seja administrada por via de um dispositivo de libertação transdérmica. Preferencialmente, a administração é conseguida por via da aplicação, à pele de um doente, de um dispositivo de libertação transdérmica e a manutenção do referido dispositivo de libertação transdérmica em contacto com a pele do doente durante pelo menos 5 dias.
Num outro enquadramento preferido da presente invenção, administra-se a buprenorfina a doentes humanos, de tal forma que se consigam as seguintes concentrações médias no plasma durante um intervalo de dosagem de 72 horas: uma concentração média no plasma de cerca de 1 a cerca de 28 pg/mL 6 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 14 a cerca de 74 pg/mL 12 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 30 a cerca de 161 pg/mL 24 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 51 a cerca de 188 pg/mL 36 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 62 a cerca de 246 pg/mL 48 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 79 a cerca de 246 pg/mL 60 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 85 a cerca de 263 pg/mL 72 horas após o início do intervalo de dosagem. Depois, administra-se a buprenorfina de tal forma que as concentrações médias no plasma se mantenham entre cerca de 77 e cerca de 263 pg/mL, durante pelo menos as 48 horas seguintes. Preferencialmente, as concentrações no plasma são mantidas, após o intervalo de dosagem de 72 horas, tal como se segue: uma concentração média no plasma de cerca de 92 a cerca de 263 pg/mL, 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma 20 de cerca de 94 a cerca de 263 pg/mL, 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 86 a cerca de 243 pg/mL, 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de cerca de 77 a cerca de 210 pg/mL, 168 horas após o início do intervalo de dosagem (durante um intervalo de dosagem de 7 dias). Neste enquadramento, quando se utiliza um dispositivo de libertação transdérmica, é preferível que a taxa de libertação média relativa de cerca de 13 pg/h a cerca de 21 pg/h seja mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem; e a taxa de libertação média relativa de cerca de 1 pg/h a cerca de 2 pg/h após cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem até ao fim do intervalo de dosagem seja mantida (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias) .
Num outro enquadramento preferido da presente invenção, administra-se a buprenorfina a doentes humanos de tal como que se atinjam as concentrações médias no plasma, durante um intervalo de dosagem de 72 horas, tal como se segue: uma concentração média no plasma de cerca de 0,3 a cerca de 7 pg/mL, cerca de 6 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 4 a cerca de 19 pg/mL, cerca de 12 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 7 a cerca de 40 pg/mL, cerca de 24 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 13 a cerca de 47 pg/mL, cerca de 36 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 16 a cerca de 62 pg/mL, cerca de 48 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 21 a 21 cerca de 62 pg/mL, cerca de 60 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 20 a cerca de 66 pg/mL, cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem. Depois, administra-se a buprenorfina de tal forma que a concentração média no plasma se mantém entre cerca de 19 a cerca de 66 pg/mL, durante, pelo menos, as próximas 48 horas. Preferencialmente, a buprenorfina é administrada de tal forma que as concentrações médias no plasma se mantenham, tal como se segue: uma concentração média no plasma de cerca de 23 a cerca de 66 pg/mL, cerca de 96 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 23 a cerca de 66 pg/mL, cerca de 120 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 22 a cerca de 61 pg/mL, cerca de 144 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de cerca de 19 a cerca de 53 pg/mL, cerca de 168 horas após o inicio do intervalo de dosagem (durante um intervalo de dosagem de sete dias). Neste enquadramento, quando se utiliza um dispositivo de libertação transdérmica, a presente invenção tem ainda por objecto a utilização de um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 3 pg/h a cerca de 5 pg/ha, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 0,3 pg/h a cerca de 0,6 pg/h, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Num outro enquadramento preferido da presente 22 invenção, administra-se a buprenorfina a doentes humanos, de tal forma que se consigam as seguintes concentrações médias no plasma durante um intervalo de dosagem de 72 horas: uma concentração média no plasma de cerca de 0,7 a cerca de 14 pg/mL, cerca de 6 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 7 a cerca de 37 pg/mL, cerca de 12 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 15 a cerca de 80 pg/mL, cerca de 24 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 25 a cerca de 94 pg/mL, cerca de 36 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 31 a cerca de 123 pg/mL, cerca de 48 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 40 a cerca de 123 pg/mL, cerca de 60 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 42 a cerca de 132 pg/mL, cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem. Depois, administra-se a buprenorfina de tal forma que a concentração média no plasma se mantenha entre cerca de 38 e cerca de 132 pg/mL, durante, pelo menos, as 48 horas seguintes. Preferencialmente administra-se ainda a buprenorfina, de tal forma que se mantenham as seguintes concentrações médias no plasma, tal como se segue: uma concentração média no plasma de cerca de 46 a cerca de 132 pg/mL, cerca de 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 47 a cerca de 132 pg/mL, cerca de 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 43 a cerca de 121 pg/mL, cerca de 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de cerca de 38 a cerca de 105 pg/mL, cerca de 168 horas após o início do intervalo de dosagem (durante um 23 intervalo de dosagem de sete dias). Neste enquadramento, quando se utiliza um dispositivo de libertação transdérmica, a presente invenção tem ainda por objecto a utilização de um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 6 pg/hora a cerca de 11 pg/hora, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 0,7 pg/hora a cerca de 1 pg/hora, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias) .
Ainda num outro enquadramento preferido da presente invenção, administra-se a buprenorfina a doentes humanos, de tal forma que se consigam as seguintes concentrações médias no plasma durante um intervalo de dosagem de 72 horas: uma concentração média no plasma de cerca de 3 a cerca de 57 pg/mL, cerca de 6 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 28 a cerca de 148 pg/mL, cerca de 12 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 59 a cerca de 322 pg/mL, cerca de 24 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 102 a cerca de 377 pg/mL, cerca de 36 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 124 a cerca de 492 pg/mL, cerca de 48 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 159 a cerca de 492 pg/mL, cerca de 60 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 169 a cerca de 526 pg/mL, cerca de 72 24 horas após o início do intervalo de dosagem. Depois, administra-se a buprenorfina de tal forma que a concentração média no plasma se mantenha entre cerca de 153 e cerca de 526 pg/mL, durante, pelo menos, as 48 horas seguintes. Preferencialmente administra-se a buprenorfina, de tal forma que se mantenham as seguintes concentrações médias no plasma, tal como se segue: uma concentração média no plasma de cerca de 184 a cerca de 526 pg/mL, cerca de 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 187 a cerca de 526 pg/mL, cerca de 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 173 a cerca de 485 pg/mL, cerca de 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de cerca de 153 a cerca de 420 pg/mL, cerca de 168 horas após o início do intervalo de dosagem (durante um intervalo de dosagem de sete dias). Neste enquadramento, quando se utiliza um dispositivo de libertação transdérmica, a presente invenção tem ainda por objecto a utilização de um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 2 6 pg/h a cerca de 43 pg/h, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem; e que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 2 pg/h a cerca de 4 pg/h, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após o início de um intervalo de dosagem de sete dias).
Num outro enquadramento preferido da presente invenção, administra-se a buprenorfina a doentes humanos, de tal forma que se consigam as seguintes concentrações médias no plasma durante um intervalo de dosagem de 72 25 horas: uma concentração média no plasma de cerca de 4 a cerca de 85 pg/mL, cerca de 6 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 42 a cerca de 222 pg/mL, cerca de 12 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 89 a cerca de 483 pg/mL, cerca de 24 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 152 a cerca de 565 pg/mL, cerca de 36 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 186 a cerca de 738 pg/mL, cerca de 48 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 238 a cerca de 738 pg/mL, cerca de 60 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 254 a cerca de 789 pg/mL, cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem. Depois, administra-se a buprenorfina de tal forma que a concentração média no plasma se mantenha entre cerca de 230 e cerca de 789 pg/mL, durante, pelo menos, as 48 horas seguintes. Preferencialmente administra-se a buprenorfina, de tal forma que se mantenham as seguintes concentrações médias no plasma, tal como se segue: uma concentração média no plasma de cerca de 276 a cerca de 789 pg/mL, cerca de 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 281 a cerca de 789 pg/mL, cerca de 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 259 a cerca de 727 pg/mL, cerca de 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de cerca de 230 a cerca de 630 pg/mL, cerca de 168 horas após o início do intervalo de dosagem (durante um intervalo de dosagem de sete dias). Neste enquadramento, quando se utiliza um dispositivo de libertação transdérmica, a presente invenção tem ainda por objecto a utilização de um 26 dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 38 pg/hora a cerca de 64 pg/hora, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 4 pg/h a cerca de 7 pg/h, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Num outro enquadramento preferido da presente invenção, administra-se a buprenorfina a doentes humanos, de tal forma que se consigam as seguintes concentrações médias no plasma durante um intervalo de dosagem de 72 horas: uma concentração média no plasma de cerca de 5 a cerca de 113 pg/mL, cerca de 6 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 55 a cerca de 296 pg/mL, cerca de 12 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 118 a cerca de 644 pg/mL, cerca de 24 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 203 a cerca de 753 pg/mL, cerca de 36 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 247 a cerca de 984 pg/mL, cerca de 48 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 317 a cerca de 984 pg/mL, cerca de 60 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 339 a cerca de 1.052 pg/mL, cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem. Depois, administra-se a buprenorfina de tal forma que a concentração média no plasma se mantém entre cerca de 306 e cerca de 1.052 pg/mL, durante, pelo menos, as 48 horas 27 seguintes. Preferencialmente administra-se a buprenorfina, de tal forma que se mantenham as seguintes concentrações médias no plasma, tal como se segue: uma concentração média no plasma de cerca de 369 a cerca de 1.052 pg/mL, cerca de 96 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 374 a cerca de 1.052 pg/mL, cerca de 120 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de cerca de 346 a cerca de 970 pg/mL, cerca de 144 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de cerca de 306 a cerca de 841 pg/mL, cerca de 168 horas após o inicio do intervalo de dosagem (durante um intervalo de dosagem de sete dias). Neste enquadramento, quando se utiliza um dispositivo de libertação transdérmica, a presente invenção tem ainda por objecto a utilização de um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 51 pg/h a cerca de 86 pg/h, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e que providencia uma taxa de libertação média relativa de cerca de 5 pg/h a cerca de 9 pg/h, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Num enquadramento preferido, as taxas de libertação média relativas atingem-se ao longo do intervalo de dosagem, tal como se segue: uma taxa de libertação média relativa de cerca de 3 pg/h a cerca de 5 pg/h, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e uma taxa de libertação média relativa de cerca de 0,3 pg/hora a cerca de 0,6 pg/hora, mantida desde o inicio do intervalo de 28 dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Num outro enquadramento preferido, as taxas de libertação média relativas atingem-se ao longo do intervalo de dosagem, tal como se segue: uma taxa de libertação média relativa de cerca de 6 pg/h a cerca de 11 pg/h, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma taxa de libertação média relativa de cerca de 0,7 pg/h a cerca de 1 pg/h, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Num outro enquadramento preferido, as taxas de libertação média relativas atingem-se ao longo do intervalo de dosagem, tal como se segue: uma taxa de libertação média relativa de cerca de 13 pg/h a cerca de 21 pg/h, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma taxa de libertação média relativa de cerca de 1 pg/h a cerca de 2 pg/h, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Ainda num outro enquadramento preferido, as taxas de libertação média relativas atingem-se ao longo do intervalo de dosagem, tal como se segue: uma taxa de libertação média relativa de cerca de 26 pg/h a cerca de 43 pg/h, mantida desde o início do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma taxa de 29 libertação média relativa de cerca de 3 μg/h a cerca de 4 pg/h, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Ainda num outro enquadramento preferido, as taxas de libertação média relativas atingem-se ao longo do intervalo de dosagem, tal como se segue: uma taxa de libertação média relativa de cerca de 39 pg/h a cerca de 64 pg/h, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e uma taxa de libertação média relativa de cerca de 4 pg/h a cerca de 7 pg/h, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 168 horas após a iniciação, durante um intervalo de dosagem de sete dias).
Ainda num outro enquadramento preferido, as taxas de libertação média relativas atingem-se ao longo do intervalo de dosagem, tal como se segue: uma taxa de libertação média relativa de cerca de 51 pg/h a cerca de 8 6 pg/h, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; e uma taxa de libertação média relativa de cerca de 5 pg/h a cerca de 9 pg/h, mantida desde o inicio do intervalo de dosagem até cerca de 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem, por exemplo, cerca de 168 horas após o inicio do intervalo.
Na presente invenção, o modo de administração da buprenorfina é o transdérmico. A libertação transdérmica de agentes activos mede-se em termos de "taxa de libertação relativa" ou "fluxo", isto é, a taxa de penetração do agente activo através da pele de um indivíduo. 0 fluxo 30 através da pele pode ser determinado, geralmente, a partir da seguinte equação:
dM/dt=J=P*C em que o símbolo J representa o fluxo através da pele, o símbolo P representa o coeficiente de permeabilidade e o símbolo C representa o gradiente de concentração através da membrana, assumido ser o mesmo que a concentração do dador. 0 símbolo M representa a quantidade cumulativa de fármaco que entra na corrente sanguínea. As variáveis dM e dt representam a variação na quantidade cumulativa de fármaco que entra na corrente sanguínea e a variação no tempo, respectivamente.
Será bem entendido na técnica dos dispositivos de libertação transdérmica, que para manter uma taxa de fluxo desejada para um determinado período de dosagem desejado, é necessário incluir um excedente de agente activo no dispositivo de libertação transdérmica, numa quantidade que seja substancialmente maior do que a quantidade a ser libertada para o doente ao longo do período de tempo desejado. Por exemplo, para manter a taxa de fluxo desejada, para um período de tempo de três dias, considera-se necessário incluir muito mais do que 100 % de uma dose para três dias de um ingrediente activo, num dispositivo de libertação transdérmica. Esta sobredose é necessária para criar um gradiente de concentração, por meio do qual o agente activo migra através das camadas do dispositivo de libertação transdérmica para o sítio desejado na pele do doente. A parte restante do agente activo permanece no dispositivo de libertação transdérmica. Apenas a porção de agente activo que sai do dispositivo de libertação transdérmica é a que se torna disponível para absorção na 31 pele. A quantidade total de agente activo absorvido na corrente sanguínea do doente é inferior à quantidade total disponível. A quantidade da sobredose a ser incluída num dispositivo de libertação transdérmica está dependente deste e de outros factores conhecidos dos técnicos especialistas.
Surpreendentemente, verificou-se que é possível tratar a dor de acordo com a presente invenção, providenciando um dispositivo de libertação transdérmica contendo uma quantidade suficiente de buprenorfina para providenciar uma taxa de libertação relativa desejada durante até 3 dias e após uma administração (aplicação) única da forma de dosagem transdérmica, deixando a forma de dosagem na pele durante um período de tempo de aproximadamente 5 a 8 dias, resultando assim que o fluxo vai manter-se durante um período prolongado e os níveis efectivos no plasma sanguíneo e a gestão da dor, são mantidos durante um período prolongado. Preferencialmente mantém-se o fluxo desejado pelo menos cerca de 5, preferencialmente, pelo menos cerca de 8 dias após a aplicação do dispositivo de libertação transdérmica. Se se retira o dispositivo de libertação transdérmica 3 dias após a sua administração, não haverá analgesia pouco tempo após a sua remoção (o período de tempo remanescente durante o qual se providencia analgesia estará dependente, por exemplo, da quantidade de fármaco num depósito da pele no sítio de aplicação do dispositivo de libertação transdérmica). Surpreendentemente, contudo, se se mantém o dispositivo de libertação transdérmica em contacto com a pele durante um período de cerca de 5 a cerca de 8 dias, mantém-se a analgesia durante um período prolongado de contacto, mas o doente continua a experimentar analgesia. Por outras palavras, a inclusão da sobredose de buprenorfina 32 mencionada antes, providencia a analgesia durante pelo menos cerca de um intervalo de dosagem duas vezes superior ao esperado intervalo de 3 dias.
No que respeita aos enquadramentos da presente invenção, em que a buprenorfina é libertada por via de um dispositivo de libertação transdérmica, considera-se, por exemplo, que de cerca de 68 % até cerca de 95 % da buprenorfina, está contida no dispositivo de libertação transdérmica no final do intervalo de dosagem.
No que respeita aos enquadramentos da presente invenção, em que a buprenorfina é libertada por via de um dispositivo de libertação transdérmica, considera-se que o Tmax ocorre cerca de 3 a 5 dias após a aplicação do referido dispositivo de libertação transdérmica.
Os dispositivos de libertação transdérmica utilizados de acordo com a presente invenção incluem uma camada de suporte feita de um material aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, que é impermeável à buprenorfina. A camada subjacente serve, preferencialmente, como uma cobertura protectora do agente activo, por exemplo, buprenorfina e pode também providenciar uma função de suporte. Exemplos de materiais apropriados para fazer esta camada de suporte, são películas de polietileno de alta e baixa densidade, polipropileno, cloreto de polivinilo, poliuretano, poli-ésteres, tais como, poli(ftalato de etileno), folhas de metal, laminados de folhas de metal dessas películas de polímeros apropriados, produtos têxteis se os componentes do reservatório não puderem penetrar no tecido devido às suas propriedades físicas e similares. Preferencialmente, os materiais usados para a camada de base são laminados dessas películas de polímeros com uma folha de metal, tal 33 como, uma folha de alumínio. A camada de suporte pode ter qualquer espessura apropriada, que providenciará a desejada função protectora e de suporte. Uma espessura apropriada pode estar entre cerca de 10 a cerca de 200 mícrones. Os materiais desejáveis e as espessuras serão evidentes para os especialistas da matéria.
Os dispositivos de libertação transdérmica utilizados de acordo com a presente invenção contêm uma camada da matriz de polímero. Geralmente, os polímeros utilizados para formar a matriz de polímero aceitável sob o ponto de vista biológico, são os que são capazes de formar paredes finas ou revestimentos, através dos quais os produtos farmacêuticos podem passar a uma taxa controlada. Uma lista não limitativa de exemplos de materiais para inclusão na matriz de polímero inclui polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/ propileno, copolímeros de etileno/ acrilato de etilo, co-polímeros de acetato de etileno-vinilo, silicones, borracha, polímeros de bloco de homo- ou co-sintéticos semelhantes a borracha, ésteres poliacrílicos e os seus copolímeros, poliuretanos, poli-isobutileno, polietileno colorado, cloreto de polivinilo, copolímero de cloreto de vinilo - acetato de vinilo, polímero de polimetacrilato (hidrogel), cloreto de polivinilideno, poli(tereftalato de etileno), copolímero de etileno álcool de vinilo, copolímero de etileno - viniloxietanol, silicones incluindo copolímeros de silicone, tais como, copolímeros de polisiloxano - polimetacrilato, polímeros de celulose (por exemplo, etil-celulose e ésteres de celulose), poli-carbonatos, poli-tetrafluoroetileno e as suas misturas. A presente invenção utiliza poli-acrilato. São apropriados os polímeros à base de acrilato e/ou metacrilato. 34 A camada da matriz de polímero podem eventualmente incluir um agente de reticulação aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os agentes de reticulação apropriados incluem, por exemplo, tetrapropoxi-silano.
Os dispositivos de libertação transdérmica preferidos, utilizados de acordo com os processos da presente invenção, incluem uma camada adesiva para fixar a forma farmacêutica à pele do doente, durante um período de administração desejado, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 8 dias Se a camada adesiva da forma de dosagem falha em providenciar aderência durante o período de tempo desejado, é possível manter o contacto entre a forma de dosagem e a pele, por exemplo, fixando a forma de dosagem à pele do doente com uma fita adesiva, por exemplo, uma fita cirúrgica. Não é crítico, para os fins da presente invenção, se a aderência da forma de dosagem à pele do doente é conseguida apenas pela camada adesiva da forma farmacêutica ou em ligação com uma fonte adesiva periférica, tal como, uma fita cirúrgica, desde que a forma farmacêutica adira à pele do doente durante o período de administração necessário. A camada adesiva inclui, preferencialmente, qualquer penso conhecido na técnica, que seja compatível sob o ponto de vista farmacêutico com a forma farmacêutica e que seja, preferencialmente, hipoalergénico, tal como, polímeros de penso poliacrílico, copolímeros de acrilato (por exemplo, poliacrilato) e polímeros de pensos de poli-isobutileno. Noutros enquadramentos preferidos da presente invenção, o penso é um penso de contacto sensível à pressão, que é, preferencialmente, hipoalergénico.
Os dispositivos de libertação transdérmica utilizados de acordo com a presente invenção podem eventualmente 35 incluir um agente de melhoria da permeação. Os agentes de melhoria da permeação, são compostos que promovem a penetração e/ou a absorção da buprenorfina na corrente sanguínea do doente. Uma lista não limitativa de agentes de permeação inclui polietileno-glicóis, tensioactivos e similares.
Alternativamente, a permeação da buprenorfina pode ser melhorada pela oclusão da forma farmacêutica depois da aplicação no sítio desejado no doente, com, por exemplo, uma ligadura oclusiva. A permeação pode também ser melhorada removendo os pelos do sítio da aplicação, por exemplo, por meio de corte dos pelos, barbear dos pelos ou utilização de um agente depilatório. Outro melhorador da permeação é o calor. Pensa-se que a melhoria pelo calor pode ser induzida, entre outras coisas, utilizando uma forma de calor de radiação, tal como, uma lâmpada de infravermelhos, sobre o sítio da aplicação, depois da aplicação da forma de dosagem transdérmica.
Um dispositivo de libertação transdérmica preferido que pode ser utilizado de acordo com a presente invenção inclui uma camada de base não permeável feita, por exemplo, de poliéster; pode-se fazer uma camada adesiva, por exemplo, de um poliacrilato; e uma matriz, tal como definida na reivindicação 1 contendo a buprenorfina e outros auxiliares farmacêuticos desejados, tais como, amaciadores, melhoradores da permeabilidade, agentes melhoradores da viscosidade e similares.
Certos dispositivos de libertação transdérmica preferidos incluem também um agente amaciador. Os agentes amaciadores apropriados incluem álcoois superiores, tais como, dodecanol, undecanol, octanol, ésteres de ácidos 36 carboxílicos, em que o componente de álcool pode também ser um álcool polietoxilado, diésteres de ácidos di-carboxílicos, tais como, di-n-butiladiapato e tri-glicéridos, particularmente, triglicéridos de cadeia média dos ácidos caprilico/cáprico ou óleo de coco, que têm provado ser particularmente apropriados. Outros exemplos de amaciadores apropriados são álcoois multivalentes, por exemplo, ácido levulinico, ácidos caprilicos, glicerol e 1,2-propanodiol, que também pode ser eterificados por meio de polietileno-glicóis.
Um dissolvente de buprenorfina pode também ser incluído nos dispositivos de libertação transdérmica da presente invenção. Preferencialmente, os dissolventes dissolvem a buprenorfina de forma suficiente para evitar a formação completa de sal. Uma lista não limitativa de dissolventes apropriados inclui aqueles com, pelo menos, um grupo ácido. Particularmente apropriados são os mono-ésteres de ácidos dicarboxílicos, tais como, monometil-glutarato e monometil-adipato.
Outros compostos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que podem ser incluídos na matriz incluem: dissolventes, por exemplo, álcoois, tais como, isopropanol; agentes de melhoria da permeação, tais como os descritos antes; e agentes de melhoria da viscosidade, tais como, derivados da celulose, gomas naturais ou sintéticas, tal como goma de guar e similares.
Em enquadramentos preferidos, o dispositivo de libertação transdérmica inclui uma camada protectora removível. A camada protectora removível é removida antes da aplicação e consiste em materiais utilizados para a produção da camada de base descrita antes, desde que seja 37 possível removê-los, por exemplo, por meio de um tratamento com silicone. Outras camadas protectoras removíveis são, por exemplo, politetra-fluoroetileno, papel tratado, alofano, cloreto de polivinilo e similares. Geralmente, a camada protectora removível está em contacto com a camada adesiva e providencia um meio conveniente de manutenção da integridade da camada adesiva até ao tempo de aplicação desej ado.
Certos dispositivos de libertação transdérmica estão descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.240.711 (Hille, et. al. ; atribuídos a LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH & Co.). Esses dispositivos de libertação transdérmica de buprenorfina, podem ser um compósito laminado com uma camada de base impermeável contendo buprenorfina e, eventualmente, um melhorador de permeação combinado com um penso sensível à pressão. Uma forma farmacêutica transdérmica de acordo com a patente de invenção '711 inclui: (i) uma camada de base de poliéster, que é impermeável à buprenorfina; (ii) uma camada adesiva de poliacrilato; (iii) uma camada de separação em poliéster; e (iv) uma matriz contendo buprenorfina, um dissolvente para a buprenorfina, um amaciador e um penso de poliacrilato. O dissolvente de buprenorfina pode estar ou não presente na formulação final. O dispositivo de libertação transdérmica aqui descrito, inclui uma camada de base que é impermeável à substância activa, uma camada reservatório de penso sensível à pressão e, eventualmente, uma camada protectora removível. A camada reservatório inclui cerca de 10 a cerca de 95 % em peso de material polimérico, cerca de 0,1 a cerca de 40 % em peso de amaciador e cerca de 0,1 a cerca de 30 % em peso de buprenorfina. Um dissolvente para a base de buprenorfina ou um seu sal aceitável sob ponto de vista farmacêutico, pode 38 ser incluído numa quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 30 % em peso.
Num enquadramento preferido, o dispositivo de libertação transdérmica prepara-se de acordo com o exemplo 1 em anexo. Neste exemplo, o dispositivo de libertação transdérmica foi preparado de acordo com a descrição do pedido de patente de invenção internacional N°. WO 96/19975 (Hille, et al.; atribuído a LTS Lohmann Therapie-Systeme GMBH). Neste dispositivo, o dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina contém substâncias auxiliares de promoção da reabsorção. A substância auxiliar da promoção da reabsorção forma uma massa sub-arrefecida. O dispositivo de libertação contém 10 % da base de buprenorfina, 10-15 % de ácido (tal como, ácido levulínico) , cerca de 10 % de amaciador (tal como, oleil-oleato); 55-70 % de poliacrilato; e 0-10 % de poli-vinilpirrolidona (PVP).
Em enquadramentos da presente invenção, em que as concentrações de buprenorfina no plasma aqui descritas são atingidas por meio da utilização de um dispositivo de libertação transdérmica, preparado de acordo com a patente de invenção WO 96/19975, está contemplado, por exemplo, que a taxa de libertação nominal de buprenorfina a partir desses pensos será, por exemplo, de cerca de 12,5 a cerca de 100 pg/h. Em certos enquadramentos preferidos, para se atingir uma taxa de libertação nominal de 12,5 pg/h, o total da buprenorfina incluída no penso transdérmico é de cerca de 5 mg, a área da superfície activa é de cerca de 6,25 cm2 e a dimensão do penso pode ser, por exemplo, de cerca de 19,4 cm2. Em certos enquadramentos preferidos, para se atingir uma taxa de libertação nominal de 25 pg/h, o total da buprenorfina incluída no penso transdérmico é de 39 cerca de 10 mg, a área da superfície activa é de cerca de 12.5 cm2 e a dimensão do penso pode ser, por exemplo, de cerca de 30,6 cm2. Em certos enquadramentos preferidos, para se atingir uma taxa de libertação nominal de 50 pg/h, o total da buprenorfina incluída no penso transdérmico é de cerca de 20 mg, a área da superfície activa é de cerca de 25 cm2 e a dimensão do penso pode ser, por exemplo, de cerca de 51,8 cm2. Em certos enquadramentos preferidos, para se atingir uma taxa de libertação nominal de 75 pg/h, o total da buprenorfina incluída no penso transdérmico é de cerca de 30 mg, a área da superfície activa é de cerca de 37.5 cm2 e a dimensão do penso pode ser, por exemplo, de cerca de 69,8 cm2. Em certos enquadramentos preferidos, para se atingir uma taxa de libertação nominal de 100 pg/h, o total da buprenorfina incluída no penso transdérmico é de cerca de 40 mg, a área da superfície activa é de cerca de 50 cm2 e a dimensão do penso pode ser, por exemplo, de cerca de 87,8 cm2.
De acordo com um processo da presente invenção, o dispositivo de libertação transdérmica descrito antes, tem sido desenhado de forma a aderir ao doente durante apenas três dias e espera-se que liberte as doses de buprenorfina, efectivas sob o ponto de vista analgésico, durante apenas cerca de 3 dias. Em vez disso, de acordo com a presente invenção, o dispositivo de libertação transdérmica mantém-se em contacto com a pele do doente durante um período de tempo muito mais longo, por exemplo de cerca de 5 a cerca de 8 dias, sem qualquer alteração na formulação do próprio dispositivo transdérmico. Verificou-se, surpreendentemente, que a analgesia se mantém durante este período de tempo prolongado (um período para além da vida útil determinada para a formulação transdérmica). 40
Outros emplastros estão descritos na patente de invenção norte-americana U.S. N° . 5.225.199, para Hidaka et al. Esses emplastros incluem uma camada de película, incluindo uma película de poliéster de cerca de 0,5 a cerca de 4,9 pm de espessura, cerca de 8 a cerca de 85 g/mm de tensão, respectivamente, nas duas direcções que intersectam praticamente os ângulos rectos, cerca de 30 a cerca de 150 % de elongação nas duas direcções que se intersectam praticamente em ângulos rectos e uma relação da elongação de A para B de cerca de 1,0 a cerca de 5,0, em que A e B representam os dados nas duas direcções que se intersectam nos ângulos rectos e A é maior do que B e em que a referida película de poliéster inclui cerca de 0,01 a cerca de 1,0 % em peso, com base no peso total da película de poliéster, de partículas finas de sólidos, em que a dimensão média da partícula é de cerca de 0,001 a cerca de 3,0 pm e uma camada adesiva, que é composta por um penso contendo fármacos absorvíveis sob o ponto de vista transdérmico; em que a camada adesiva está laminada na referida camada de película sobre a superfície com uma espessura de cerca de 2 a cerca de 60 pm. A dimensão média da partícula não ultrapassa mais do que 1,5 vezes a espessura da película de poliéster. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.069.909 (Sharma et al.) descreve um compósito laminado para administração transdérmica de buprenorfina para tratar a dor. O compósito inclui uma camada anterior impermeável, que providencia uma cobertura protectora para o compósito, que pode ser feito de um polímero elastomérico, tal como, poliuretano, amida de poliéster ou um co-poliéster e pode ter uma espessura entre cerca de 15-250 mícrones. O compósito inclui ainda uma lâmina reservatório composta por buprenorfina (de base ou HC1), numa quantidade de 1-12 % em 41 peso e um penso sensível à pressão, por exemplo, um penso de poli-isobutileno ou um penso de silicone, tal como, um penso silástico ou um penso de acrilato e um melhorador da permeação entre 2-35 % (compreendendo monolaurato de propileno-glicol em combinação com ácido cáprico ou ácido oleico). As quantidades de buprenorfina e do melhorador de permeação são suficientes para fazer com que a buprenorfina passe através da pele a um fluxo de cerca de 1 a 100 pg/cm2/h. A patente de invenção norte-americana U.S. N° . 4.806.341 (Chien et al.) descreve uma unidade de dosagem de uma matriz de polímero farmacêutico de analgésico narcótico de morfina transdérmico ou de um antagonista (incluindo a buprenorfina), com uma camada inicial que é praticamente impermeável à buprenorfina e uma camada que constitui o disco da matriz em polímero, que adere à camada inicial e que tem micro-dispersa quantidades de uma dosagem efectiva de buprenorfina. A matriz de polímero pode ser um polímero ou um copolímero de silício, tal como um polímero ou um copolímero de metil-silício ou um polímero ou um copolímero de metilvinil-silício. A camada matriz de polímero, preferencialmente, tem dispersa nela um agente de melhoria da permeação na pele, tal como, miristato de isopropilo, azono ou uma combinação de caprilato de etilo e álcool de caprilo. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 5.026.556 (Drust et al.) descreve composições para libertação transdérmica da buprenorfina compreendem buprenorfina no seio de um veículo de um material dissolvente polar seleccionado num grupo que consiste em dióis em C3-C4, em trióis em C3-C6 e as suas misturas e um material de lípido polar seleccionado no grupo que consiste 42 em ésteres de álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos e as suas misturas; em que o material do dissolvente polar e o material de lipidos, estão presentes numa relação em peso de material dissolvente : material de lipidos de 60:40 a cerca de 99:1. A patente de invenção norte-americana U.S. N°. 4.588.580 (Gale, et al.) descreve um dispositivo que compreende um reservatório para o fármaco, que tem uma área de superfície de libertação do material, proximal da pele, no intervalo de cerca de 5-100 cm2 e contendo entre 0,1 e 50 % em peso de uma forma da buprenorfina permeável pela pele. O reservatório contém um gel aquoso que compreende até cerca de 47-95 % de etanol, 1-10 % de um agente de gelificação, 0,1-10 % de buprenorfina e meios de controlo da taxa de libertação dispostos no caminho do fluxo do fármaco para a pele, que limitam o fluxo da buprenorfina do dispositivo através da pele. Os meios de controlo da taxa de libertação são mais permeáveis à buprenorfina do que ao etanol e podem ser, por exemplo, copolimeros de polietileno de baixa densidade (LDPE), acetato de etileno-vinilo (EVA), poliésteres seláveis a quente e copolimeros de bloco de poliésteres elastoméricos, tal como, HYTREL® da DuPont. Este dispositivo tem de ser capaz de providenciar uma taxa de administração de cerca de 10-300 pg/h.
Uma incidência significativamente mais elevada dos efeitos colaterais, tais como náuseas, vómitos ou sonolência, são normalmente esperados com níveis elevados, no sangue, dos analgésicos opióides administrados. A presente invenção, como mantém um nível mais baixo da droga no sangue durante o período de dosagem de 7 dias, ao mesmo tempo que mantém uma gestão efectiva da dor, tem uma incidência menor de efeitos colaterais. Em comparação, 43 verificou-se uma concentração muito mais elevada no plasma nos doentes durante o mesmo período de tempo, quando se colocou um novo dispositivo de libertação transdérmica com a mesma potência de 3 em 3 dias e por isso é espectável um aumento dos efeitos colaterais com cada nova aplicação transdérmica de 3 dias.
Em geral, após a administração de um analgésico opióide, há um desfasamento ou "histerese" entre os efeitos farmacodinâmicos e uma determinada altura em que se atingem certos níveis de concentração de opióide no plasma. Geralmente, as concentrações de um nível de pico no plasma são muitas vezes atingidas antes do aparecimento da máxima resposta farmacoterapêutica ou efeitos colaterais. Verificou-se, surpreendentemente, que o processo de acordo com a presente invenção providencia uma "histerese inversa", isto é, a subida das concentrações no plasma no seguimento do aparecimento e subida de alguns eventos farmacodinâmicos e efeitos colaterais.
Deve entender-se que, para os fins da presente invenção, os termos que se seguem têm os seguintes significados: A expressão "analgesia efectiva" define-se, para os fins da presente invenção, como uma redução satisfatória ou uma eliminação da dor, simultaneamente com um processo com um nível tolerável de efeitos colaterais, conforme determinado pelo doente humano. A expressão "gestão eficaz da dor" significa, para os fins da presente invenção, a avaliação objectiva de uma resposta do doente humano (dor experimentada versus efeitos colaterais) ao tratamento com analgésicos, feita por um médico, assim como uma avaliação 44 subjectiva do tratamento terapêutico pelo doente que segue esse tratamento. Um especialista na matéria entenderá que analgesia efectiva vai variar de acordo com muitos factores, incluindo as variações individuais dos doentes. 0 termo "média", em conjunto com as expressões "concentração no plasma", "taxa de libertação", "concentração máxima no plasma" e "concentração mínima no plasma", significa que engloba múltiplas doses de um doente individual, assim como de um grupo de doentes (cada uma delas dizendo respeito a uma dose única ou a condições em estado estacionário).
No que respeita aos enquadramentos da presente invenção em que o medicamento de buprenorfina está num dispositivo de libertação transdérmica, a remoção do dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina da pele de um doente e a subsequente nova aplicação do mesmo ou de um dispositivo de libertação transdérmica diferente, antes do nível de concentração de buprenorfina no plasma cair abaixo de uma concentração mínima efectiva, para qualquer doente em particular, para os fins da presente invenção, está contemplado dentro do âmbito das reivindicações em anexo. Por exemplo, considera-se que um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina pode ser removido pelo doente quando toma banho, etc., num período desde alguns minutos até algumas horas. Na verdade, já se demonstrou aqui que uma vez atingida uma concentração eficaz de buprenorfina no plasma, conseguida trans-dermicamente, que mesmo após a remoção do dispositivo de libertação transdérmica, os níveis de analgesia efectiva de buprenorfina no plasma permanecem no doente durante, por exemplo, 24 horas. Põe-se a hipótese de que há um reservatório na pele que se forma durante a utilização dos 45 dispositivos de libertação transdérmica de buprenorfina, incluindo os demonstrados nos exemplos. No caso em que se volta a aplicar o dispositivo de libertação transdérmica, antes de se completar o esvaziamento do reservatório na pele, é preferível que o dispositivo de libertação transdérmica seja novamente aplicado no mesmo local da pele do doente de modo a encher o reservatório da pele (ou "depósito"). As curvas de concentração no plasma, obtidas durante, por exemplo, uma dosagem durante 7 dias, podem ser explicadas por uma pequena quantidade de buprenorfina estar ainda a ser libertada do dispositivo de libertação transdérmica no 4o dia dos 7 dias após a aplicação inicial do dispositivo na pele do doente (que vai reencher o depósito na pele), simultaneamente com uma libertação continuada de buprenorfina a partir do depósito na pele. 0 balanço entra a libertação continuada do dispositivo e a libertação continuada do depósito na pele, determinará (entre outras coisas, tais como, a distribuição) a concentração no plasma verificada em qualquer indivíduo em particular. Isto também explica por que é que as concentrações de buprenorfina no plasma não caem precipitadamente no 4o dia até, por exemplo, ao 7o dia, tal como acontece quando o dispositivo é removido do contacto com a pele do doente. A hipótese do depósito na pele aqui estabelecida também explicaria a razão pela qual a curva de eliminação que se segue à remoção do penso é prolongada, comparada com aquilo que um especialista na matéria esperaria do fármaco de buprenorfina se esse fármaco tivesse sido administrado intravenosamente. A hipótese do depósito na pele é preferível para fins apenas de explicação e não significa que constitui um limite às reivindicações em quaisquer circunstâncias. A expressão "dor de rotura" significa uma dor que o 46 doente experimenta apesar do facto de esse doente estar a receber quantidades geralmente efectivas de, por exemplo, um analgésico opióide, tal como a buprenorfina. 0 termo "resgate", refere-se a uma dose de um analgésico que é administrada a um doente que experimenta uma dor de rotura. A expressão farmacocinética de "primeira ordem" é definida como as concentrações no plasma que aumentam durante um período de tempo especificado. A libertação do fármaco a partir de matrizes de suspensões, de acordo com uma cinética de primeira ordem, pode ser definida como se segue:
Quantidade libertada por unidade de área Q = (2-C0-Cs)-Cs-t (cinética de primeira ordem)
Deff = coeficiente aparente de difusão
Co = concentração inicial do fármaco no dispositivo de libertação transdérmica Cs = concentração de saturação t = tempo
Pressupostos: pele perfeita; difusão do fármaco dissolvido a uma taxa controlada; por isso Q^const-^Jt A libertação do fármaco das matrizes das soluções, de acordo com uma cinética de primeira ordem, pode ser 47 definida como se segue:
Quantidade libertada por unidade de área π Q - ΛΙ2- C0(Deff (cinética de primeira ordem)
Pressupostos: pele perfeita; difusão do fármaco dissolvido a uma taxa controlada; Mt < 0,4M0, por isso Q « const -Jt A expressão farmacocinética de "ordem zero" contempla uma quantidade de fármaco libertada de uma formulação de buprenorfina, que mantém praticamente as concentrações no plasma a um nivel relativamente constante. Para os fins da presente invenção, uma concentração no plasma relativamente constante define-se como uma concentração que não diminui mais do que cerca de 30 % ao longo de um período de tempo de 48 horas. A libertação do fármaco dos dispositivos controlados por uma membrana pode ser definida como se segue:
Quantidade libertada por unidade de área Q = const (cinética de ordem zero) A expressão "taxa média de libertação relativa", é determinada a partir da quantidade de fármaco libertada por unidade de tempo do dispositivo de libertação transdérmica, através da pele, para a corrente sanguínea de um ser humano. A taxa média de libertação relativa pode ser expressa, por exemplo, como pg de f ármaco/cm2/hora. Por 48 exemplo, um dispositivo de libertação transdérmica que liberta 1,2 mg de buprenorfina, durante um período de tempo de 72 horas, é considerado como tendo uma taxa de libertação relativa de 16,67 pg/h. Para os fins da presente invenção, entende-se que as taxas de libertação relativas podem variar entre quaisquer momentos em particular dentro de um intervalo de dosagem particular e o seu termo e por isso reflectem apenas a taxa de libertação global durante o intervalo de dosagem em particular. Para os fins da presente invenção, a taxa de libertação relativa deve ser considerada um sinónimo do termo "velocidade de fluxo". A expressão "libertação sustentada" define-se, para os fins da presente invenção, como a libertação do fármaco (analgésico opióide) da formulação transdérmica, a uma taxa tal que as concentrações (níveis) no sangue (por exemplo, no plasma) mantêm-se dentro do intervalo terapêutico (acima da concentração mínima analgésica efectiva ou "CMAE") mas abaixo dos níveis tóxicos, durante um período de tempo de cerca de 3 dias ou mais. A expressão "estado estacionário", significa que a curva de concentração no plasma do sangue para um dado fármaco, tem sido praticamente repetida de dose para dose. A expressão "concentração mínima analgésica efectiva" define-se para os fins da presente invenção como o nível mínimo efectivo do fármaco, sob o ponto de vista terapêutico, no plasma sanguíneo, com o qual se consegue pelo menos algum alívio da dor num dado doente. Deve ser entendido, pelos especialistas nas técnicas médicas, que a medição da dor é altamente subjectiva e podem ocorrer muitas variações individuais entre os doentes. 49
Para os fins da presente invenção, o termo "buprenorfina", deve incluir a base de buprenorfina, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, os seus estereoisómeros, os seus éteres e ésteres e as suas misturas. A expressão "excedente" significa, para os fins da presente invenção, a quantidade de buprenorfina contida num dispositivo de libertação transdérmica, que não é libertada para o doente. A quantidade "excedente" é necessária para criar um gradiente de concentração por meio do qual o agente activo (por exemplo, a buprenorfina) migra através das camadas da forma farmacêutica transdérmica para o sitio desejado na pele de um doente.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Os desenhos que se seguem são ilustrativos dos enquadramentos da presente invenção e não significam nenhum limite ao âmbito da presente invenção, tal como está explicado pelas reivindicações. A figura 1 é uma representação gráfica da concentração média no plasma (pg/mL) versus o tempo (dias), para o exemplo 1; A figura 2 é uma representação gráfica de variáveis farmacodinâmicas versus o tempo (dias), para o exemplo 1; A figura 3 é uma representação gráfica da concentração no plasma (pg/mL) ao longo do tempo (horas), para o exemplo comparativo A; A figura 4 é uma representação gráfica da concentração no plasma (pg/mL) ao longo do tempo (horas), para o exemplo comparativo B (concentrações intravenosas divididas por 100) ; 50 A figura 5 é uma representação gráfica da concentração no plasma (pg/mL) ao longo do tempo (horas) , para o exemplo comparativo C; A figura 6 é uma representação gráfica das variáveis farmacodinâmicas versus o tempo (horas) para o exemplo comparativo A; A figura 7 é uma representação gráfica das variáveis farmacodinâmicas versus o tempo (horas), para o exemplo comparativo B; A figura 8 é uma representação gráfica das variáveis farmacodinâmicas versus o tempo (horas) , para o exemplo comparativo C; A figura 9 é uma representação gráfica da concentração no plasma (pg/mL) ao longo do tempo (horas), para o exemplo comparativo D; A figura 10 é uma representação gráfica da concentração no plasma (pg/mL) ao longo do tempo (horas), para o exemplo comparativo E; A figura 11 é uma representação gráfica da concentração no plasma (pg/mL) ao longo do tempo (horas), para o exemplo comparativo F; A figura 12 é uma representação gráfica das variáveis farmacodinâmicas versus o tempo (horas), para o exemplo comparativo D; A figura 13 é uma representação gráfica das variáveis farmacodinâmicas versus o tempo (horas) para o exemplo comparativo E; e A figura 14 é uma representação gráfica das variáveis farmacodinâmicas versus o tempo (horas), para o exemplo comparativo F;
DESCRIÇÃO DETALHADA DOS ENQUADRAMENTOS PREFERIDOS
Os exemplos que se seguem ilustram vários aspectos da 51 presente invenção. Não foram feitos para limitar, de nenhum modo, as reivindicações. EXEMPLO 1
Realizou-se um estudo de farmacocinética/fármaco-dinâmica durante 7 dias, em 24 seres humanos saudáveis. Os indivíduos constituíram um grupo de aproximadamente um número igual de homens e mulheres. Neste estudo, administrou-se a buprenorfina por via de um penso transdérmico que está descrito na patente de invenção WO 96/19975.
Prepara-se o penso transdérmico de acordo com a descrição da patente de invenção WO 96/19975, para o exemplo 1, tal como se segue: 1,139 g de uma solução de poliacrilato a 47,83 % em peso com copolímeros de acrilato contendo 2-etil-hexilacrilatos, acetatos de vinilo, ácido acrílico (dissolvidos numa relação de agente:acetato de etilo:heptano:isopropanol:toluol:acetonato de acetilo a 37:26:26:4:1), 100 g de ácido levulínico, 150 g de oleiloeato, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo e 100 g de base de buprenorfina, que se homogeneizaram. Agitou-se a mistura durante cerca de 2 horas e depois examinou-se visualmente para determinar se todas as substâncias sólidas tinham sido dissolvidas. Tem de se controlar a perda por evaporação pelo processo de se voltar a pesar e repor o dissolvente com a ajuda de acetato de etilo, se necessário. Depois, põe-se a mistura numa folha de poliéster transparente de 420 mm de largura, dado que o peso da superfície da camada seca da pasta é de 80 g 52 por m2. A folha de poliéster que pode ser novamente dissolvida com o tratamento com silicone serve como uma camada protectora. Elimina-se o dissolvente por secagem com ar aquecido, que se fez passar sobre uma camada húmida. Com este tratamento com aquecimento, não só os dissolventes se evaporam mas também o ácido levulinico se funde. Depois, cobre-se a película de selagem com uma folha de poliéster de 15 μ ab. Corta-se uma superfície de cerca de 16 cm2 com a ajuda de uma ferramenta de corte apropriada e retiram-se os fragmentos que ficaram entre os dispositivos individuais. A formulação utilizada para o exemplo 1 foi praticamente a mesma que a descrita no exemplo 3 da patente de invenção WO 96/19975, que foi preparada de acordo com o exemplo 1 e é aqui estabelecida como incluindo buprenorfina a 10 %, ácido levulinico a 10 %, polivinilpirrolidona a 10 %, oleiloeato a 10 % e poliacrilato a 60 %.
Para se conseguir uma taxa de libertação nominal de 25 pg/h, esperada para a formulação do exemplo 1, a quantidade total de buprenorfina incluída no penso transdérmico é de cerca de 10 mg, a área da superfície activa é de cerca de 12,5 cm2 e a dimensão do penso pode ser, por exemplo, de cerca de 30,6 cm2. 0 regime de dosagem foi de (1) um penso contendo 10 mg de base de buprenorfina/reservatório do penso, aplicado à pele do indivíduo e mantido em contacto com a pele durante o período de tempo de 7 (sete) dias. O penso adesivo, com a medicação a ser ensaiada, foi colocado na linha média da axila direita, ao nível do 5o 53 espaço intercostal, aproximadamente, às 8 horas do dia 1. Para a aplicação do penso, lavou-se a pele com água tépida e sabão, depois lavou-se com água limpa e depois deixou-se secar ao ar. Não se esfregou a pele enquanto se lavava. 0 sitio de aplicação não tinha praticamente pelos. Os pelos não foram tirados nem barbeados. Retiraram-se os pensos aproximadamente às 8 horas do dia 8. No seguimento da remoção do penso, não se lavou o sitio do penso nem se esfregou até à última recolha de sangue ao longo do período de tratamento. Cada penso foi colocado desdobrado sobre o revestimento de libertação e a unidade de revestimento de libertação do penso foi colocada por trás numa bolsa correcta, que foi então enviada para um laboratório bioanalítico para o ensaio da buprenorfina residual. A recolha de sangue (10 mL em cada momento) começou no dia 1 e continuou depois nos seguintes tempos: 1 h (pré-dose) e a intervalos regulares depois durante o intervalo de dosagem de 7 dias.
As observações da pele no sítio do penso foram realizadas por investigadores/pessoal que pontuaram a qualidade da pele no sítio do reservatório actual da medicação do indivíduo na hora 0 (antes da colocação do penso) e 30 minutos após a remoção do penso. A escala de classificação foi a seguinte:
Eritema: 0 = sem vermelhidão visível; 1 = vermelhidão muito ligeira (apenas perceptível); 2 = vermelhidão ligeira mas bem definida; 3 = vermelhidão moderadamente intensa; 4 = eritema severo (descoloração vermelha escura da pele).
Edema: 0 = sem reacções visíveis; 1 = edema muito 54 ligeiro (apenas perceptivel); 2 = edema ligeiro (os cantos da área estão bem definidos devido a um aumento de volume que se nota); 3 = edema moderado (até a 1 mm de aumento de volume no diâmetro); 4 = edema severo (mais do que 1 mm de aumento de volume no diâmetro, protruição sobre as bordas do penso).
Estimaram-se os parâmetros farmacocinéticos que se seguem: ASC(o-úitimo) (pg.h/mL) - a área sob a curva desde o momento zero até ao momento da última concentração não zero de buprenorfina no plasma, calculada pelo método linear trapezoidal; Cmax (pg/mL) - concentração máxima de buprenorfina no plasma observada ao longo do intervalo de dosagem; se Cmax ocorre em mais do que um momento, Tmax define-se como o valor do tempo para a primeira Cmax; residual = à buprenorfina remanescente nos pensos utilizados (mg/penso). A seguir no quadro 1 dá-se um resumo das concentrações de buprenorfina no plasma (dados em picogramas por mililitro ou pg/mL): QUADRO 1 HORAS1 MÉDIA2 DESVIO PADRÃO2 CV em %4 6 1,76 6,20 352,77 12 18, 47 26, 00 140,78 18 39, 45 36, 16 91, 67 24 58, 94 44, 66 75,76 30 67, 69 48,78 72,06 36 82, 44 53, 02 64,32 42 107,61 65,43 60,81 48 104,69 60, 69 57,97 54 105,81 66, 68 63,02 60 112,93 63, 02 55,81 66 129,25 64,37 49,80 55 QUADRO 1 HORAS1 MÉDIA2 DESVIO PADRÃO3 CV em %4 72 130,55 64,16 49,14 78 122,83 54, 97 44,75 84 129,03 51,50 39, 92 90 139,50 68,26 48,93 96 146,70 62,76 42,78 102 130,19 57, 68 44,31 108 135,49 67,72 49, 98 114 150,24 71, 69 47,72 120 136,22 63, 62 46,70 126 130,25 57,77 44,35 132 124,78 52,82 42,34 138 138,55 58,34 42,11 144 115,23 48,30 41,92 150 116,30 49, 04 42,16 156 120,07 50, 88 42,38 162 117,66 52,71 44,80 168 102,00 49, 92 48,94 1horas após a administração da dose (por exemplo, aplicação do penso) 2concentração média no plasma sanguíneo para os 24 indivíduos do ensaio (pg/mL) 3desvio padrão das concentrações médias no plasma sanguíneo 4coeficiente de variação (%)
As concentrações médias no plasma estão ainda descritas na figura 1 (concentração pg/mL versus o tempo (dias)). É evidente dos resultados farmacocinéticos obtidos no que respeita ao exemplo 1, que as concentrações médias no plasma sanguíneo sobem rapidamente e atingem um pico ao fim de um tempo de cerca de 3 dias, durante o intervalo de dosagem (por exemplo, cerca de 72 horas após a aplicação do penso) e depois, surpreendentemente, permanecem 56 relativamente estáveis ao longo da parte restante do intervalo de dosagem (por exemplo, no momento próximo dos 7 dias, 168 horas após o início do intervalo de dosagem) . Além disso é evidente a partir das concentrações de buprenorfina no plasma, que a cinética de primeira ordem esteve presente durante as primeiras 72 horas do intervalo de dosagem e que a cinética de ordem praticamente zero estava presente depois. A seguir, no quadro 2, apresenta-se um resumo dos parâmetros farmacocinéticos obtidos do exemplo 1: QUADRO 2 MÉDIA DESVIO PADRÃO MÉDIA GEOMÉTRICA CV em % ASC (0-168 horas) 17.740, 68 7.503,50 16.263,88 42,30 Cmax (pg/ltlL) 184,80 68, 84 171,78 37,25 Tmax (horas) 110,50 26,48 23, 96
Avaliaram-se os parâmetros farmacodinâmicos que se seguem, 5 minutos antes de cada recolha de sangue, pedindo a cada doente que respondesse a várias questões, colocando uma marca vertical no sítio apropriado numa escala análoga visual de 100 mm ("EAV") ancorada numa extremidade por "absolutamente nada" e na outra extremidade por "muitíssimo". A primeira questão colocada aos indivíduos foi a seguinte "sente qualquer efeito do fármaco?". Depois o doente marcou a sua resposta a esta questão na EAV, obtendo-se as respostas através da EAV sobre se os indivíduos tinham experimentado (i) náusea, (ii) enjoo e (iii) sonolência. Os resultados estão indicados no quadro 3. Resumiram-se todos os parâmetros farmacodinâmicos e estabeleceu-se uma tabela. Depois, utilizou-se um efeito misto (linear ou não linear) para construir o modelo das 57 relações farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os resultados que dizem respeito aos parâmetros farmacodinâmicos (EAV) estão indicados na figura 2. QUADRO 3 RESUMO DA SEVERIDADE PARA OS EVENTOS ADVERSOS MAIS VULGARMENTE RELATADOS (> 10 % DOS INDIVÍDUOS) (RELATIVAMENTE AO TRATAMENTO) (N=24) MÉDIO MODERADO SEVERO TOTAL N (%) N (%) N (%) N (%) OBSTIPAÇÃO 3 12,5 0 0, 0 0 0, 0 3 12,5 ENJOO 8 33,3 0 0, 0 0 0, 0 8 33, 3 DOR DE CABEÇA 7 29,2 0 0, 0 0 0, 0 7 29,2 NÁUSEA 6 25, 0 0 0, 0 0 0, 0 6 25, 0 VERMELHIDÃO 20 83, 3 0 0, 0 0 0, 0 20 83, 3 SONOLÊNCIA 11 45, 8 0 0, 0 0 0, 0 11 45, 8 VÓMITOS 2 8,3 1 4,2 0 0, 0 3 12,5
Como se pode ver dos resultados estabelecidos no quadro 3, houve apenas um incidente de um evento adverso, moderado e não houve incidentes de eventos adversos severos relatados pelos indivíduos em teste, durante o intervalo de aplicação. Além disso, voltando à figura 2, pode-se ver que o nível de enjoo, náusea e sonolência diminuiu significativamente após o 3o dia do intervalo de dosagem. Outros efeitos colaterais, tais como, dores de cabeça, vómitos e obstipação tiveram também uma ocorrência baixa. 0 quadro 4 dá um resumo da quantidade de fármaco que foi medida como a quantidade remanescente nos pensos que foram retirados dos indivíduos após 7 dias. 58 QUADRO 4 QUANTIDADE DEIXADA NO PENSO (mg) MÉDIA 8,59 DP 0, 11 PERCENTAGEM LIBERTADA (ENSAIO) MÉDIA 14,02 DP 1, 08
EXEMPLOS COMPARATIVOS A-C
Realizou-se um estudo cruzado de 3 (três) tratamentos, aleatório, em voluntários normais. Os tratamentos consistiram no exemplo comparativo A (uma única aplicação de um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina); exemplo comparativo B (uma única dose de buprenorfina administrada intravenosamente) e o exemplo comparativo C (3 aplicações sequenciais, de três em três dias, dos dispositivos de libertação transdérmica de buprenorfina, utilizados no exemplo comparativo A) . Realizou-se um período de lavagem do dia 10-14 entre o dia da primeira dosagem (aplicação) de cada tratamento. Para o dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, a lavagem iniciou-se quando se retirou o terceiro penso sequencial. Este estudo não foi cego, sob o ponto de vista analítico, devido a considerações de química analítica e a diferentes tempos de amostragem. 0 dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina (penso), utilizado nos exemplos comparativos A e C, continha 20 mg de base de buprenorfina e foi preparado de acordo com o exemplo 1. Considera-se que o penso de buprenorfina dos exemplos comparativos A e C dariam aproximadamente uma dose dupla e aproximadamente uma taxa de libertação relativa dupla, quando comparados com os 59 pensos de buprenorfina do exemplo 1. Para os exemplos comparativos A e C, considerou-se que seriam libertados aproximadamente 1,2 mg de buprenorfina do penso por dia, o que é equivalente a uma dose intravenosa de 0,3 mg de 6 em 6 horas. A injecção de referência, intravenosa, de buprenorfina (exemplo comparativo B, foi de 0,3 mg (Temgesic®) , injectável, 0,3 mg/mL, [1 mL/frasco]) .
No exemplo comparativo A, o dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina (dose única) aderiu a uma área relativamente sem pelos, da parte direita do tórax do indivíduo, ao nível do quinto espaço intercostal, na linha axilar média, aproximadamente às 8 horas da manhã do dia 1 e foi retirado aproximadamente às 8 horas da manhã do dia 4. Para o exemplo comparativo A (dose única de um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina) , a recolha de sangue foi realizada como se segue: dia 1: 0, (adesão do dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina) 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, e 16 horas; dia 2: 0, 6, 12 horas; dia 3: 0, 12 horas; dia 4: 0 (antes da remoção), 0, 25, 0, 5, 0, 75, 1, 2, 3, 6, 12 horas após a remoção; dia 5: 0, 12 horas; dia 6: 0, 12 horas; dia 7: 0 horas.
No que respeita ao exemplo comparativo B, infundiu-se uma injecção intravenosa (IV) de buprenorfina, de 0,3 mg, durante 2 minutos, aproximadamente, às 8 horas da manhã do dia 1, através de uma cânula embebida na veia anticubital direita. Realizou-se a amostragem do sangue dos indivíduos com 0,3 mg de buprenorfina intravenosa, como se segue: dia 1: 0, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45 minutos e 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 12, 24 horas; a recolha da amostra de sangue arterial (artéria radial esquerda), durante as primeiras 4 horas; recolha de amostras de sangue venoso, 60 durante 2 horas após a dose até 24 horas após a dose. Depois, a recolha de sangue arterial e venoso ocorreu simultaneamente 2, 3 e 4 horas após a dose.
No que respeita ao exemplo comparativo C, o dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina (3 aplicações sequenciais), aderiu a uma área relativamente sem pelos da parte direita do tórax de um indivíduo, ao nível do 5o espaço intercostal, na zona da linha média axilar, aproximadamente, às 8 da manhã do dia 1 e foi retirado, aproximadamente, às 8 da manhã do dia 4. Colocou-se o segundo dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina ao lado do primeiro penso, com uma taxa de libertação de 50 pg/h depois do primeiro penso ter sido removido no 4o dia, aproximadamente, às 8 horas da manhã e retirou-se no 7o dia, aproximadamente, às 8 horas da manhã. As amostras de sangue para o exemplo comparativo C, das aplicações do dispositivo 3 de libertação sequencial transdérmica de buprenorfina, obtiveram-se como se segue: dia 1: 0, (adesão do dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina), 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 e 16 h; dia 2: 0, 6, 12 h; dia 3: 0, 12 h; dia 4: 0 (antes da remoção) e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 horas (após a segunda adesão do dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina); dia 5: 0, 6, 12 h; dia 6: 0, 12 h; dia 7: 0 (antes da remoção) e 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 h (após a terceira adesão do dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina); dia 8: 0, 6, 12 h; dia 9: 0, 12 h; dia 10: 0 (antes da remoção do dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina) e 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 6, 12 h (após a remoção); o período de lavagem começou depois da remoção do penso no 10° dia; dia 11: 0, 12 h; dia 12: 0, 12 h; e dia 13: 0. 61
As variáveis farmacocinéticas determinadas para os exemplos comparativos A-C foram as seguintes: ASC{o-úitimo) : pg-h/mL - Área sob a curva, conforme calculada pelo processo linear trapezoidal, até ao último valor observado; ASCinf: pg-h/mL - Área sob a curva, conforme calculado pelo processo linear trapezoidal;
Cmax: pg/mL - Concentração máxima de buprenorfina medida no plasma, durante o tempo especificado no intervalo;
Tmax: h - Tempo da concentração máxima de buprenorfina medida no plasma; quando ocorre o valor máximo em mais do que um ponto, Tmax define-se como o primeiro ponto com este valor; T (1/2 > eim · 0 semi-periodo de vida de eliminação de buprenorfina no plasma, definido como In2/Keimf em que Keim é a constante de eliminação aparente de primeira ordem. A constante da taxa de eliminação foi obtida a partir do declive da porção terminal da curva de concentração no plasma em função do tempo determinada por técnicas de análise de regressão; T(i/2)abS: 0 semi-periodo de absorção da eliminação da buprenorfina transdérmica, definido como In2/Kabs, em que Kabs é a constante aparente de absorção de primeira ordem. A taxa de absorção foi calculada apenas para a buprenorfina transdérmica;
Cl: mL/min ou L/h - A depuração total caracteriza a depuração do volume hipotético de fármaco no plasma por unidade de tempo;
Vd: 1 ou 1/kg - Volumes hipotéticos em que o fármaco se distribui no corpo; e
Taxa de absorção: pg/h - Taxa à qual a buprenorfina entra na circulação sistémica. 62
Analisaram-se os dados da concentração no plasma utilizando técnicas-padrão compartimentais e não compartimentais para derivar os parâmetros fármaco-cinéticos. Além disso, utilizaram-se vários processos exploratórios incluindo o ajustamento dos dados intravenosos aos modelos farmacocinéticos para determinar qual o modelo que melhor descreve os dados e a análise de deconvolução para determinar a taxa de absorção. Outros parâmetros, tais como, a clearance, os volumes de distribuição, a taxa de absorção, a quantidade absorvida e a biodisponibilidade, foram determinados quer por análise-padrão compartimentai ou não compartimentai ou por processos exploratórios.
Os dados intravenosos foram também utilizados, utilizando técnicas de modulação compartimentai.
No quadro 5 a seguir faz-se um resumo das concentrações de buprenorfina no plasma, para o exemplo comparativo A: QUADRO 5 - Exemplo Comparativo A HORA CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 2 2,04 5, 87 287,10 3 7, 96 16, 28 204,47 4 14, 84 18, 63 125,51 6 23, 49 25, 81 109,85 8 42,34 37, 91 89, 52 10 72, 03 71,36 99, 07 12 85, 96 68, 69 79, 90 16 133,89 103,43 77,25 24 175,58 120,17 68,44 30 169,15 108,65 64,23 63 QUADRO 5 - Exemplo Comparativo A 36 200,16 134,45 67, 17 48 251,10 156,66 62,39 60 250,11 125,01 49, 98 72 286,50 131,58 45, 92 78 168,73 61,26 36, 30 84 114,68 52,72 45, 97 96 90,75 39, 12 43, 11 108 56, 82 25, 66 45, 17 120 44, 85 23, 80 53, 06 132 30,40 21,87 71,95 144 29, 14 20,27 69, 58 A seguir, no quadro 6, dá-se um resumo das concentrações de buprenorfina no plasma (pg/mL) para o exemplo comparativo C, para cada momento de amostragem: QUADRO 6 - Exemplo Comparativo C HORA CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 2 0,54 2, 63 489,90 3 5,70 13, 18 231,23 4 10,33 14, 64 141,71 6 28,84 31,19 108,13 8 54, 62 65, 83 120,52 10 78,92 81,23 102,93 12 95, 14 75,70 79, 57 16 162,26 114,80 70,75 24 218,57 153,58 70,27 30 206,10 141,70 68,75 36 205,08 110,76 54,01 48 265,04 123,66 4 6,66 60 256,18 133,48 52,11 64 QUADRO 6 - Exemplo Comparativo C HORA CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 72 306,02 152,77 49, 92 74 278,22 135,14 48,57 75 245,91 112,66 45, 82 76 237,01 83,41 35, 19 78 213,54 94,42 44,22 80 215,45 103,75 48, 15 82 216,00 107,68 49, 85 84 210,52 107,67 51,14 88 219,77 110,46 50,26 96 269,91 134,61 49, 87 102 205,54 102,03 49, 64 108 225,11 87,97 39, 08 120 310,27 153,57 49, 50 132 300,34 157,05 52,29 144 305,99 159,75 52,21 146 301,39 141,37 46, 91 147 289,96 132,91 45, 84 148 287,68 151,93 52,81 150 260,04 130, 19 50, 07 152 236,61 119,77 50, 62 154 284,15 158,84 55, 90 156 271,83 145,11 53,38 160 303,46 182,37 60, 10 168 340,71 209,87 61, 60 174 302,22 179,74 59, 47 180 322,67 183,63 56, 91 192 395,95 220,27 55, 63 204 344,83 201,90 58,55 216 415,33 229,92 55,36 216,25 388,64 186,67 48, 03 65 QUADRO 6 - Exemplo Comparativo C HORA CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 216,50 390,97 208,34 53,29 216, 75 392,63 188,89 48, 11 217 399,51 197,86 49, 53 218 312,65 173, 12 55, 37 219 295,17 148, 13 50, 18 222 201,37 85, 54 42,48 228 173,89 75, 96 43, 68 240 119,13 48,99 41,13 252 84,21 49, 61 58,91 264 72,33 37,86 52,42 276 50, 18 25, 83 51,47 288 43, 06 26, 61 61,79
No quadro 7 dá-se um resumo das concentrações médias de buprenorfina no plasma (pg/mL) em cada momento da recolha da amostra, para o exemplo comparativo B (dose única de 0,3 mg de buprenorfina por via intravenosa): QUADRO 7 - Exemplo Comparativo B HORA CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 0, 02 14.812,04 11.319,10 76, 42 0, 03 31.052,04 16.156,81 52,03 0, 05 24.547,00 16.461,86 67, 06 0, 08 6.418,80 1.976,26 30,79 0, 17 3.360,76 2.457,58 73, 13 0,25 1.747,96 465,81 26, 65 0,33 1.210,08 219,28 18, 12 0,42 1.050,00 242,10 23, 06 0,50 931,52 207,25 22,25 66 0,75 692,92 175,29 25, 30 1,00 584,40 148,93 25,48 1,50 457,44 131,44 28,73 2,00 335,12 79, 36 23, 68 3, 00 238,80 63, 03 26, 39 4, 00 170,87 49, 84 29, 17
No quadro 8 a seguir dá-se um resumo da concentração média máxima (Cmax) para os exemplos comparativos A-C, medidas em pg/mL: QUADRO 8 - Valores de Cmax para os ex. comparativos A-C Ex. comparativo A Ex. comparativo C MÉDIA 318,20 477,33 DESVIO PADRÃO 151,24 216,92 MÉDIA GEOMÉTRICA 291,13 435,50 CV em % 47,53 45, 44 Cmax (pg/mL) - Exemplo comparativo B MÉDIA 38.635,56 DESVIO PADRÃO 14.499,55 MÉDIA GEOMÉTRICA 35.251,92 CV em % 37,53
No quadro 9 que se segue dá-se um sumário dos valores médios de Tmax obtidos para os exemplos comparativos A-C: QUADRO 9 T 1 max Antes de Remover o Penso Ex. Comparativo A Ex. Comparativo C MÉDIA 61,92 (total de 72 h) 168,39 (total de 260 h) DESVIO PADRÃO 13,27 42, 68 CV em % 21,43 25, 35 67
Tmax (horas) Exemplo Comparativo B MÉDIA o, 04 DESVIO PADRÃO o, 01 CV em % 26 ,26 0 quadro 10 dá um resumo da área sob a curva (ASC) (0-t) para os exemplos comparativos A-C: QUADRO 10 Ex. Comparativo A Ex. Comparativo C Ex. Comparativo B Média 18.829, 13 65.217,25 3.699,91 Desvio Padrão 9.136,12 31.124,37 526, 64 Média Geométrica 16.760,39 57.794,90 3.666,65 CV em % 48,52 47,72 14,23
Determinou-se a farmacodinâmica por via das observações do "efeito do fármaco" por EAV. Perguntou-se ao indivíduo "sente algum efeito do fármaco?". O indivíduo classificou então o item colocando uma marca vertical ao longo da escala análoga visual de 100 mm (EAV) ancorada numa extremidade por "de todo" e na outra extremidade por "muitíssimo". A questão "efeito do fármaco" foi avaliada imediatamente antes de cada recolha de amostra de sangue durante o estudo. Os efeitos adversos que se seguem foram provocados imediatamente antes da recolha das amostras de sangue utilizando a EAV: náusea; enjoo; e sonolência. As amostras de sangue assimétricas foram utilizadas neste estudo devido ao número de tempos de recolha das amostras.
Os resultados farmacocinéticos (concentração em pg/mL versus horas), para os exemplos comparativos A-C, estão descritos nas figuras 3-5, respectivamente. A figura 4 descreve a concentração no plasma obtida, dividida por 100. 68
Os resultados farmacodinâmicos (variáveis de SD (EAV)) para os exemplos comparativos A-C, estão descritos nas figuras 6-8, respectivamente.
No que respeita à figura 5, assumindo que a concentração de buprenorfina no plasma de 100 pg/mL é uma concentração efectiva mínima, a curva é demonstrativa do efeito de depósito na pele aqui descrito. Examinando a extremidade da curva, do ponto de vista do tempo em que se retira o dispositivo de libertação transdérmica da pele do doente, verifica-se que os níveis de buprenorfina no plasma de 100 pg/mL ou de valores superiores, mantêm-se durante, aproximadamente, mais 24 horas (isto é, de 216 horas a 240 horas). De acordo com isto, pode-se inferir que há analgesia durante mais 24 horas após a remoção do dispositivo da pele do doente. Obviamente que há uma concentração de buprenorfina no plasma, que existe durante esse período de tempo que um especialista na matéria associará com a analgesia. Além disso, dada a ligação do receptor às propriedades deste fármaco e o facto de ter sido relatado que o semi-período de vida clínico deste fármaco pode ser de vários dias, é possível que a analgesia possa ser mantida durante um tempo mais prolongado do que 7 dias (por exemplo, cerca de 10 dias), assumindo que o dispositivo é retirado da pele 7 dias após a aplicação inicial.
EXEMPLOS COMPARATIVOS D-F A bioequivalência entre um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, de acordo com o exemplo 1, é comparada com a de pensos preparados de forma idêntica tendo diferentes dimensões e por isso diferentes quantidades de buprenorfina neles contida. 69 0 exemplo comparativo D utilizou um penso idêntico em dimensão e contendo a mesma quantidade de buprenorfina que o exemplo 1. 0 total de buprenorfina incluído no penso transdérmico é de 10 mg, a área da superfície activa é de 12,5 cm2 e a dimensão do penso é de 30,6 cm2. No exemplo comparativo E, utilizaram-se dois pensos, incluindo cada penso um total de buprenorfina de cerca de 5 mg e tendo uma área de superfície activa de 6,25 cm2 e uma dimensão do penso de 19,4 cm2. O exemplo comparativo F permite a determinação da proporcionalidade da dose de um dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina (penso) tendo duas vezes a dose quando comparado com a do exemplo 1. No exemplo comparativo F, o total de buprenorfina incluído no penso transdérmico é de 20 mg, a área de superfície activa é de 25 cm2 e a dimensão do penso é de 51,8 cm2. Realizou-se o estudo por meio de um projecto triplamente cruzado. Deixaram-se os pensos no seu lugar durante 72 horas e depois retiraram-se. O quadro 11 dá um resumo das concentrações médias de buprenorfina no plasma (pg/mL) em cada momento de amostragem para o exemplo comparativo D: QUADRO 11 HORAS CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 3 1,92 8, 82 458,26 6 22, 69 30, 98 136,54 9 38,54 48,79 126, 62 12 59,22 62, 92 106,24 16 89, 85 78, 93 87,84 24 128,70 72,79 56, 55 70 QUADRO 11 HORAS CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 30 125,99 84, 68 67,21 36 143,07 78,40 54, 80 48 196,72 101,50 51,59 60 182,72 82, 61 45, 21 72 169,95 65, 04 38,27 84 122,19 41, 69 34, 12 96 83, 30 35, 56 42, 69 108 55, 09 30, 82 55, 94 120 41, 63 20, 74 49, 82 132 27, 14 25, 47 93, 84 144 17,54 20, 09 114,51 0 quadro 12 dá um resumo dos parâmetros farmacocinéticos para exemplo comparativo D: QUADRO 12 PARÂMETRO MÉDIA ARITMÉTICA (DP) MÉDIA GEOMÉTRICA (DP) ASC (0-infinito) 16.278,05 (1.246, 6) 15.255,84 (1.272,5) ASC (0-último) 14.446,10 (1.292,0) 13.162,96 (1.340, 6) cmax (pg/mL) 229, 87 (19, 29) 214,47 (17, 92) T is Elim. (horas) 30, 53 (2, 80) Tmax (horas) 67,02 (3, 14) 0 quadro 13 dá um resumo das concentrações de buprenorfina no plasma para o exemplo comparativo E: 71 QUADRO 13 HORAS CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 3 1, 63 7,29 447,21 6 19, 61 33,28 169,70 9 29, 09 44, 04 151,40 12 44,43 56, 91 128,09 16 59, 77 66, 25 110,86 24 110,49 98,86 89,48 30 107,58 86, 83 80,71 36 116,36 83, 01 71,34 48 154,35 83,40 54,03 60 151,22 90,70 59, 98 72 145,20 62,84 43,28 84 106,91 38,86 36, 35 96 82, 61 34,87 42,21 108 44, 83 26, 74 59, 65 120 29, 68 24,26 81,73 132 22,52 24,42 108,44 144 9, 24 17,28 186,93 0 quadro 14 dá um resumo dos parâmetros farmacocinéticos para exemplo comparativo E: QUADRO 14 PARÂMETRO MÉDIA ARITMÉTICA (DP) MÉDIA GEOMÉTRICA (DP) ASC (0-infinito) 13.450,96 (1.326,8) 12.315,56 (1.142,0) ASC (0-último) 12.026,65 (1.318,7) 10.796.23 (1.110,3) Cmax (pg/mL) 199, 10 (17,50) 186, 49 (14, 69) T Ã Elim. (horas) 25, 82 (1,51) Tmax (horas) 68,26 (3, 18) 72 0 quadro 15 dá o resumo das concentrações de buprenorfina no plasma para o exemplo comparativo F: QUADRO 15 HORAS CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 3 5, 23 13,21 252,44 6 34,49 55, 11 159,80 9 58, 67 91,17 155,40 12 94,52 111,07 117,51 16 137,07 118,65 86, 56 24 195,58 148,53 75, 94 30 201,51 142,24 70, 59 36 229,52 154,25 67,20 48 283,35 124,06 43, 78 60 314,17 173,81 55, 32 72 306,60 124,57 40, 63 84 209,66 62,84 29, 97 96 143,30 43, 88 30, 62 108 113,53 70,33 61, 95 120 78,71 37,46 47,59 132 75,29 47,92 63, 64 144 44,45 32,26 72,57 0 quadro 16 dá um resumo dos parâmetros farmacocinéticos correlacionados com a dose para o exemplo comparativo F. Os valores são calculados com base num valor de Cmax, que é metade do valor actual referido: 73 QUADRO 16 PARÂMETRO MÉDIA ARITMÉTICA (DP) MÉDIA GEOMÉTRICA (DP) ASC (0-infinito) 14.761,59 (1.469,7) 13.540,78 (1.228,3) ASC (O-último) 12.558,04 (1.313,9) 11.456, 76 (1.067,0) Cmax (pg/mL) 191,84 (16, 93) 179, 60 (14,23) T H Elim. (h) 26, 59 (1,52) Tmax (h) 72,37 (1,89) 0 quadro 17 dá um resumo dos resíduos de buprenorfina no penso para cada um dos exemplos comparativos D-F: QUADRO 17 RESUMO DOS RESÍDUOS DE BUPRENORFINA NOS PENSOS Ex. D Ex. F Ex. E QUANTIDADE DEIXADA NO PENSO (mg) N 27 27 52 MÉDIA 8,76 18,31 4,75 DP 0, 07 0, 15 0, 03 % LIBERTADA (ENSAIO) N 27 27 52 MÉDIA 12,31 10, 84 8,43 DP 0, 67 0,73 0, 53
Os resultados farmacocinéticos (concentração em pg/ml versus horas) para os exemplos comparativos D-F, estão descritos, respectivamente, nas figuras 9-11. Os resultados farmacodinâmicos (variáveis FD (EVA)) para os exemplos comparativos A-C, estão descritos, respectivamente, nas figuras 12-14. 74
CONCLUSÕES
Para considerar rapidamente os resultados obtidos comparando o processo da presente invenção com os exemplos comparativos, dão-se os seguintes quadros. 0 quadro 18 dá uma comparação directa das concentrações no plasma obtidas do exemplo 1 (um penso com 10 mg de buprenorfina mantido em contacto com a pele do indivíduo, durante 7 dias) com o exemplo comparativo A (um penso com 20 mg de buprenorfina deixado na pele do indivíduo durante apenas 3 dias e depois retirado) com o exemplo comparativo C (três aplicações sequenciais de um penso com 20 mg de buprenorfina deixado na pele dos indivíduos durante apenas 3 dias e depois retirado). Para comparar as concentrações no plasma, as concentrações no plasma dos exemplos comparativos A e C estão também apresentadas como concentrações a 50 % para cada intervalo de tempo: QUADRO 18 COMPARAÇÃO DAS CONCENTRAÇÕES DO PLASMA HORA/ (DIA) Ex. 1 EX. COMPARATIVO C EX. COMPARATIVO A MÉDIA MÉDIA MÉDIA (½ DOSE) MÉDIA MÉDIA (½ DOSE) 24 (1) 58, 94 218,57 109,29 175,58 87,79 48 (2) 104,69 265,04 132,52 251,10 125,55 72 (3) 130,55 306,02 153,01 286,50 143,25 96 (4) 146,70 269,91 134,96 90, 75 45, 38 120 (5) 136,22 310,27 155,14 44, 85 22, 43 144 (6) 115,23 305,99 153,00 29, 14 14,57 168 (7) 102,00 340,71 170,36 192 (8) 395,95 197,98 75
Os dados apresentados no quadro 18 mostram, surpreendentemente, que os níveis efectivos no plasma para conferir analgesia, estão presentes no exemplo 1 (o penso permaneceu na pele durante 7 dias) mesmo 7 dias depois da aplicação do penso; enquanto no exemplo comparativo A (penso removido passados 3 dias), os níveis no sangue caem drasticamente logo que se tira o penso, de tal modo que os níveis no plasma que seriam indicativos de um tratamento ineficaz para a dose de buprenorfina ocorrem não muito depois da remoção do penso. Por outro lado, voltando para o exemplo comparativo C, é evidente que os níveis no plasma, obtidos após a administração sequencial da buprenorfina em pensos, durante 3 dias, resultaram em aumentos significativos dos níveis de Cmax durante cada dia do intervalo de dosagem. Este facto é confirmado pelo gráfico da concentração no plasma ao longo do tempo para o exemplo comparativo C dado na figura 3. Pelo contrário, o nível no plasma, para o exemplo 1, permaneceu praticamente igual, durante o intervalo de tempo de 72 horas a 168 horas após a aplicação do penso. Os resultados indicam que o processo aqui descrito tem o surpreendente benefício de reduzir as concentrações totais de buprenorfina no plasma, necessárias para fazer com que os doentes experimentem uma efectiva analgesia. Além disso, comparando graficamente os resultados de EAV descritos para o exemplo 1 com os do exemplo comparativo C, é evidente que os efeitos colaterais foram significativamente reduzidos de acordo com o processo do exemplo 1, durante o intervalo de dosagem de 7 dias. Obtêm-se outros benefícios a partir da presente invenção no que respeita aos modos de administração para além do modo de administração transdérmica, em que se obtêm os maiores picos de concentração no plasma obtidos na técnica anterior, por exemplo, através da dosagem intravenosa, que pode ser evitada. Por exemplo, no exemplo comparativo B, 76 obteve-se uma Cmax em excesso de cerca de 30.000 pg/mL. 0 quadro 19 dá uma comparação directa das concentrações no plasma do exemplo 1 (um penso com 10 mg de buprenorfina mantida em contacto com a pele dos indivíduos durante 7 dias) com as do exemplo comparativo D (os mesmos 10 mg de buprenorfina no penso deixado na pele dos indivíduos durante apenas 3 dias e depois removido), com as do exemplo comparativo E (dois pensos de 5 mg de buprenorfina deixados na pele dos indivíduos durante apenas 3 dias e depois removidos): QUADRO 19 COMPARAÇÃO DAS CONCENTRAÇÕES NO PLASMA (PG/ML) Horas Ex. 1 Ex. D Ex. E (Após Aplicação) CONC. MÉDIA CONC. MÉDIA CONC. MÉDIA 3 1,92 1, 63 6 1,76 22, 69 19, 61 9 38,54 29, 09 12 18,47 59, 22 44,43 16 89, 85 59, 77 24 58,94 128,70 110,49 30 67, 69 125,99 107,58 36 82,44 143,07 116, 36 48 104,69 196,72 154,35 60 112,93 182,72 151,22 72 130,55 169,95 145,20 84 129,03 122,19 106,91 96 146,70 83,30 82, 61 108 135,49 55, 09 44,83 120 136,22 41, 63 29, 68 132 124,78 27,14 22,52 144 115,23 17,54 9, 24 77
Os resultados descritos no quadro 19 confirmam que o processo de acordo com a presente invenção confere níveis efectivos no plasma durante o período de 7 dias; enquanto se o penso (ou os pensos), contendo a mesma dose, forem removidos passados 3 dias, os níveis de buprenorfina no plasma caem precipitadamente no intervalo de 24 horas que se segue, para níveis que seriam indicativos do tratamento ineficaz para a dose de buprenorfina. Este resultado é surpreendente tendo em vista o facto de os pensos serem concebidos para providenciar níveis analgésicos eficazes de buprenorfina apenas para um período de três dias - estes pensos não foram concebidos para providenciar níveis de buprenorfina no plasma por um período de tempo significativamente mais longo. (Deve notar-se que os níveis médios absolutos no plasma do exemplo 1 e dos exemplos comparativos não são directamente comparáveis porque estes resultados foram retirados de estudos diferentes envolvendo indivíduos diferentes, etc.).
Outros resultados surpreendentes são evidentes a partir dos dados indicados no quadro 20 a seguir, que compara a quantidade de buprenorfina retida nos dispositivos de libertação transdérmica no exemplo 1 com certos exemplos comparativos, assim como, as suas taxas de libertação relativas: QUADRO 20 TAXAS DE LIBERTAÇÃO DE BUPRENORFINA DOS PENSOS Força do Penso Exemplo cum. amt. libertada [mg] TLR [mg/penso/dia] 3 dias de aplicação TLR [mg/penso/dia] 7 dias de aplicação TLRnorm [mg/cm2/dia ] 5 MG E 0,44 mg 0, 146 — 0,0234 10 MG D 1,23 mg 0,410 — 0,0328 2 0 MG F 2,52 mg 0,742 — 0,0297 2 0 MG A, C 3,21 mg 1,090 — 0,0437 78 QUADRO 20 TAXAS DE LIBERTAÇÃO DE BUPRENORFINA DOS PENSOS Força do Penso Exemplo cum. amt. libertada [mg] TLR [mg/penso/dia] 3 dias de aplicação TLR [mg/penso/dia] 7 dias de aplicação TLRnorm [mg/cm2/dia] 10 MG 1 1,40 mg — 0,200 0,0160 TLR = taxa de libertação relativa A quantidade total de buprenorfina libertada para o exemplo 1 (1,40 mg) pode ser expressa como 0,2 mg de buprenorfina administrada por dia, quando feita a média para um intervalo de dosagem de 7 dias. Pelo contrário, o exemplo comparativo E (o mesmo penso durante 3 dias) libertou um total de 1,23 mg, que se pode expressar como 0,41 mg de buprenorfina administrado por dia. A comparação da quantidade cumulativa libertada para o exemplo 1, quando comparada com a do exemplo comparativo D, demonstra que a presente invenção resulta na administração de metade da dose (mg/penso/dia) , com base na metodologia da técnica anterior. Além disso, é evidente que quase todas as doses de buprenorfina para o exemplo 1 libertam-se nas primeiras 72 horas (3 dias) - 1,23 mg libertados do penso de 10 mg, ao longo de 3 dias, o que representa 87, 86 % dos 1,4 mg libertados do mesmo penso ao longo de 7 dias. É surpreendente que a analgesia se pode manter dado a quantidade muito baixa de buprenorfina libertada a partir de um penso de 10 mg, ao longo do intervalo de dosagem de 72 - 168 horas.
Além disso, os resultados indicam que durante as primeiras 72 horas a buprenorfina é libertada praticamente de acordo com a cinética de primeira ordem, enquanto durante o período de tempo de 72-168 horas, após a administração, a buprenorfina é libertada praticamente de acordo com a cinética de ordem zero. Isto é confirmado a partir da curva de concentração no plasma dada para o 79 exemplo 1 na figura 1. Assim, durante as primeiras 72 horas após a administração, de acordo com a presente invenção, obtém-se uma taxa de libertação relativa de 17,1 pg/h (1,23 mg dividido por 72 horas); em que de 72-168 horas depois da administração, de acordo com a presente invenção, a taxa de libertação relativa pode baixar para apenas 1,77 pg/h (1,40 mg menos 1,23 mg = 0,17 mg dividido por 96 horas) ao mesmo tempo que se mantêm níveis analgésicos eficazes de buprenorfina em doentes humanos.
Lisboa, 20 de Fevereiro de 2012. 80

Claims (8)

  1. REINVINDICAÇOES 1. Sistema de dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e uma camada de revestimento feita de um material aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que é impermeável à buprenorfina, caracterizado pelo facto de esse sistema de libertação transdérmica compreender 10 % em peso de base de buprenorfina, 10 a 15 % de ácido levulinico, cerca de 10 % em peso de oleiloleato, 50 a 70 % em peso de poliacrilato e 0 a 10 % em peso de polivinil- pirrolidona, para ser utilizado no tratamento da dor em doentes humanos para um intervalo de dosagem de pelo menos 4 dias, em que o referido sistema de dispositivo de libertação transdérmica providencia, ao longo do intervalo de dosagem de 72 horas, uma taxa de libertação de buprenorfina tal que se atinge uma concentração máxima no plasma de 20 pg/ml até 850 pg/ml e o sistema de libertação transdérmica, quando mantido na pele do doente durante um intervalo de dosagem de pelo manos mais 24 horas, providencia concentrações de buprenorfina no plasma, nos doentes, acima das concentrações mínimas eficazes de buprenorfina, de tal maneira que os doentes continuam a experimentar um tratamento eficaz da dor durante este período de dosagem adicional.
  2. 2. Sistema de libertação transdérmica de buprenorfina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as taxas médias relativas de atingidas, ao longo do intervalo de dosagem serem as seguintes: uma taxa média relativa de libertação de 3 pg/h a 5 1 μg/h, desde o inicio do intervalo de dosagem até 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem e uma taxa média relativa de libertação desde 0,3 pg/h a 0,6 pg/h, desde as 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem até ao fim do intervalo de dosagem.
  3. 3. Sistema de libertação transdérmica de buprenorfina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as taxas médias relativas atingidas, ao longo do intervalo de dosagem serem as seguintes: uma taxa média relativa de libertação de 6 pg/h a 11 pg/h, desde o inicio do intervalo de dosagem até 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem e uma taxa média relativa de libertação desde 0,7 pg/h a 1 pg/h, desde as 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem até ao fim do intervalo de dosagem.
  4. 4. Sistema de dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as taxas médias relativas de libertação atingidas, ao longo do intervalo de dosagem serem as seguintes: uma taxa média relativa de libertação de 13 pg/h a 21 pg/h, desde o inicio do intervalo de dosagem até 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem e uma taxa média relativa de libertação desde 1 pg/h a 2 pg/h, desde as 72 horas após o início do intervalo de dosagem até ao fim do intervalo de dosagem. 2
  5. 5. Sistema de libertação transdérmica de buprenorfina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as taxas médias relativas de libertação atingidas, ao longo do intervalo de dosagem serem as seguintes: uma taxa média relativa de libertação de 26 pg/h a 43 pg/h, desde o inicio do intervalo de dosagem até 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem e uma taxa média relativa de libertação desde 3 pg/h a 4 pg/h, desde as 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem até ao fim do intervalo de dosagem.
  6. 6. Sistema de libertação transdérmica de buprenorfina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as taxas médias relativas de libertação atingidas, ao longo do intervalo de dosagem serem as seguintes: uma taxa média relativa de libertação de 39 pg/h a 64 pg/h, desde o inicio do intervalo de dosagem até 72 horas após o início do intervalo de dosagem e uma taxa média relativa de libertação desde 4 pg/h a 7 pg/h, desde as 72 horas após o início do intervalo de dosagem até ao fim do intervalo de dosagem.
  7. 7. Sistema de libertação transdérmica de buprenorfina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de as taxas médias relativas de libertação atingidas, ao longo do intervalo de dosagem serem as seguintes: uma taxa média relativa de libertação de 51 pg/h a 86 pg/h, desde o início do intervalo de dosagem até 72 horas após o início do intervalo de dosagem e 3 uma taxa média relativa de libertação desde 5 pg/h a 9 pg/h, desde as 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem até ao fim do intervalo de dosagem.
  8. 8. Sistema de libertação transdérmica de buprenorfina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Tmax ocorrer de 3 a 5 dias após a aplicação do respectivo sistema de libertação transdérmica de buprenorfina Sistema de dispositivo de libertação transdérmica de buprenorfina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, no fim do intervalo de dosagem, de 68 % a 95 % da buprenorfina ser deixada no sistema de libertação transdérmica. Lisboa, 20 de Fevereiro de 2012. 4
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