PT964677E - Analgesia sustentada conseguida com a libertação transdérmica de buprenorfina - Google Patents

Analgesia sustentada conseguida com a libertação transdérmica de buprenorfina Download PDF

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Robert F Kaiko
Robert F Reder
Paul D Goldenheim
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Description

DSSCRICK) ANALGESIA S'(JBΤΜΜΤβά>Ά COBSWÍMIIDm CCM A LIBERTAÇÃO miRi8i>SÍS€lCS RS SOrSESOSFIrCS mmbitc: m im$%çÀo
MmwcmMMTBB ds irvesrao
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Pt
CjTldS: pg/mL - Concentração máxima ide buprenoríina medida no pi asma, durante o tempo especificado no intervalo; iisax · heras " Tempo da concentração máxima ae buprenorfma íuscntía no plasma; quando ocorre o valor UO13 .1 n dir GC X.. Cd C.t í í i - a o r caorâo pare dar:·' 333 3 díSSO, ot ili ia ram - se '\o Ο α ' | os c dlcHt0 dos farmac ocinéticos P CL T ci 333 ,03. 3. 1'! 'V i ; ,. U 3 S O 1 O C'5 í . !-.OL3; 3:. 3 ,-00303,.0 3 3 a os p33r30:od:rcs idunincocí nét ices., Alón arics processos exploratórios incluindo dos dados intravenosos aos modelos rtermmar qual o modelo que melhor descreve os dados e a análise de desconvolucãc para
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QiMXíBij 6 ·- Io Cempaxat.i'»'C> C 75212» Hh.L);A NO j ............’.........i..... 7j,2S22 ; 2nl2 : .............i...... 85» 4 I 5 5» 19 94,42 4 4,22 ’~ás.........' ............................................................................... 215,45 103,75 . 48, 15 8 2 216,00 107,68 49,85 84 210,52 10 7,6 7 51,14 QU&DRQ 6 ~ 7--i.-w.R-- 1‘SwcR ’ ! NO i j HORA PLASMA (pg/ir.Li ; DESVIO PADEAO > CV em % 8 8 i............ 219,77 1 110,46 5 0,26 96 263, 91 134,61 4 9,87 102 205,54 102,03 49,64 108 225, 13 87,97 39,08 120 310,27 153,57 4 9, 50 132 300,34 157,05 52,29 1 4 4 305,93 159,75 52,21 146 301,39 141,37 4 6, 91 14 7 2 8 9,96 132,91 4 5,84 148 287,63 151,93 ..........____________ 52,81 150 260,04 130,19 50,07 152 236,61 119,77 50, 62 154 284,15 158,34 55,90 156 271,83 145, 11 53,38 [ 160 60,10 168 340,71 209,87 61, 60 174 302,22 179,74 59,47 180 322,67 183,63 56, 91 1 92 395,95 220,27 55,63 204 344,83 201,90 58,55 216 415,33 229,92 .... .. _ 55, 36 216,25 388,64 18b,67 4 8,03 _ ...___________________ 216,50 390,97 208.34 53,29 216,75 392f63 18 8,8 9 4 8,11 217 399,51 197,86 49,53 218 312,65 173,12 55,37 219 295,17 148,13 50,18 222 201,37 85,54 42,48 228 173,89 75, 96 43, 68 240 119,13 48,99 41, 13 71 QUADRO 6 - Ex@ES.plo Comparativo C HORA CONCA. MÉDIA NO PLASMA (pg/inL) DESVIO PADRÃO CV em % 2 b Z 8 4,21 58,91 204 72.33 37,66 52,42 27 6 50,13 25,83 51, 47 co í oo i ÍN) 1 j 4 3,06 .............................. 26, 61 ............................................................................ 61,7 3
No qaad.ro 7 dá.....se um resumo áas concentrações médias de dupreaorfiria no plasma (pg/raL) em cada momento da recolha da amostra para o exemplo comparativo B (dose única de 0,3 mg de buprenorfína por via intravenosa: [ QUADRO 7 - Exemplo Comparativo B ί......'....... CONC. MÉDIA NO HORA PLASMA (pg/mL) DESVIO P.ADRÁQ CV em % 0,0.2 14,812,04 11.319,10 7 6, 42 0 f 0 ã> 31.052,04 16.156,81 52,0 3 0,05 24.547,00 i 6.4 b i ,86 67,06 0,03 6.418,80 1.. 976, 26 30, 79 0,17 3.360,76 2.457,58 7 3, 13 0,2 5 1.747,96 465,81 26, 65 0,33 1.210,08 219,28 18,12 0,42 1.050,00 242,10 23,06 0,5 0 931,52 207,25 22,25 0,75 692,92 175,29 25, 30 1,00 584,40 148,93 25, 48 O LO 1—1 457,44 131,44 28,73 i o Ο 1 C\| i 335,12 79, 36 23,68 00 o o 238,80 63,03 26, 39 o o 170,87 49,84 29,17 72
No quadro 8 a seguir dá-se um resumo da concentração média máxima ÍCá,,^) para os exemplos comparativos A-C medidos ern pq/mL:
i QUADRO Q ~ Valores de Çmay para os Ex. Comparativos A-C
Ex. Comparativo A Ex. Comparativo C MÉDIA 318,20 4 7 7,33 DESVIO PADRÃO 151,24 MÉDIA GEOMÉTRICA 291,13 535,50 CV em % 47, 53 4 5,44 C!aa.x (PO ÉnL) - Exemplo Comparativo 8 38.635,56 DESVIO PADRÃO 14.439,55 MÉDIA GEOMÉTRICA 35.251,92 CV em % 37,53
No quadro 9 que se segue dá-se um sumário dos valores médios de Tm:;x obtidos para os exemplos comparativos á......Cd QUADRO 9 10ax Antes de Remover o Adesivo .................................................................................................................... ......................... ... Ex. Comparativo A E x . C omp ara 1.1. v o C MÉDIA 61. 92 (total de 72 h) 168,39 (total de 260 h) DESVIO PADRÃO 13,27 42,68 1 CV em % 21,43 25, 35 Tmax (horas) Exemplo Comparativo B MÉDIA 0, 04 DESVIO PADRÃO 0, 01 CV em % 26,26 0 quadro 10 dá um resumo da área sob a curva (ASC) (0-t) para os exemplos comparativos A-C: 73 QOADK.Q 1.0 Sx. Comparativo" Ã"....... Ex, Co.uparstivo C F.x. Cmparativo B Media 18,829,13 65.217,25 3.fa 9 9, 9 j Desvio Padrão 9.136,12 31.124,37 d 2 6,64 M 16.760,39 57/7 y 4. ? 90 3.6 66, 65 CV em % 88, 52 47,72 I 14,23 : de ter minou--se a rarmacodinâmica por· via das observações do "eleito do farmaco'' por EAV, Perguntou-se ao indivíduo "sente algum eíexuo do fármaco?". 0 indivíduo classificou então o itera colocando uma marca vertical ao longo da escala análoga visuas. de id(J mm (EAV) ancorada numa ertremi.dade por "de todo" e na outra extremidade por "muitíssimo". A questão "efeito do tármaco'% foi avaliado imedia tamente antes de cada recolha cie amostra de sangue duram.: e o estudo. Os efeitos adversos que se; seguem, foram provocados .1 laediatamente antes da recolha das amostras de sangue utilizando a EaV: náusea; enjoo; e sonolência. As amostras de sangue assimétricas foram utilizadas neste estudo devido ao número de tempos de recolha das amostras.
Os resultados farmacccirié ticos (concentração em pg/mL versus horas) para os exemplos comparativos A-C estão descritos nas figuras 3-5, respectivamente. A figura 4 descreve a concentração no plasma obtida dividida por 100. Os resultados farmacodinâmicos (variáveis de SD (EAV)) para os exemplos comparativos C, B, A, estão descritos nas figuras 6, 7, 8, respectivamente.
No que respeita à figura 5, assumindo que a concentração de buprenorfina no plasma de 100 pg/mL é uma concentração efectiva mínima, a curva é demonstrativa do efeito de depósito na pele aqui descrito. Examinando a extremidade da curva do ponto de vista do tempo em que se retira o 74 dispositivo de libertação transdéniiica da pele do paciente, venfica-se que os níveis de buprenorfina nc plasma pana 100 pg/rnL ou para valores superiores, sâo mant idos durante, aproximadarente, ma is 24 horas (isto ér de 216 horas a 240 horas). De acorde com isto, pode-se inferir que há analgesia durante ma is 21 horas após a remoção do dispositivo da pele do paciente, Gfcv.iamen te que há uva concentração de buprenorf .ina no plasma, que existe durante esse período de tempo que uca especialista na matéria, associará com analgesia. Além disso, dada a .ligação do recepror de propriedades deste fármaco e o facto de ter sido relatado que o semi-período de vida clinico deste fármaco pode ser de vários dias, é possível que a. analgesia, possa ser mantida durante um tempo maís prolongado do 7 dias (por exemplo, cerca, de 10 dias), assumindo que o dispositivo é retirado da pele 7 dias após a aplicação inicial,
EXEMPLOS COMPARATIVOS D-F A bioequivalência entre um dispositivo de libertação transdérmica de buprenor fina de acordo coin o exemplo 1, é comparada com adesivos preparados de forma idêntica tendo diferentes dimensões e por isso diferentes quantidades de buprenorfina neles contida. O exemplo comparativo D utilizou um adesivo idêntico em dimensão e contendo a mesma quantidade de buprenorfina que o exemplo 1. O total de buprenorfina incluído no adesivo transdérmico é de 10 mg, a área de superfície activa é de 12,5 cm2 e a dimensão do adesivo é de 30,6 cm2. No exemplo comparativo E, utilizaram-se dois adesivos, incluindo cada adesivo num total de buprenorfina de cerca de 5 mg e tendo uma área de superfície activa de 6,25 cm2 e uma dimensão do adesivo de 19,4 cmt O exemplo comparativo F permite a determinação da proporcionalidade da dose de um dispositivo de libertação transdérmica de 75 baprsnorf iria (adesivo) tendo duas vezes a dose quando comparado com. o do exemplo 1. 0 exemplo comparativo F, c total de buprenoxfina incluído no adesivo transdérrnico ê de 20 mg, a área de superfície activa é de 25 crtl e a dimensão do adesivo é de 51,8 cud, Realizou-se o estudo por meio de um desenho de cruzamento por 3 vias. Deixararn-se os adesivos no seu lugar durante 72 horas e depois retiraram-se. O quadro 3.1 dá um resumo das concentrações médias de buprenor 1 ina no plasma ípu/miu em cada momento de amostragem para o ex&mpí.o comparativo D: QU.ÃDRO 11 Ϊ | COKC1 MÉDIA NO | HORAS i j I PLASMA (pg/ra(L) S5VIO PADRÃO CV' em % 3 j 1,92 8,82 458,26 6 1 22,69 30,98 136,54 9 i 38,54 48,7 9 12 6, 62 12 59,22 62,92 106,24 16 89, 85 78,93 87,84 24 128,70 72,79 56, 55 30 125,99 84, 68 67,21 36 143,07 78,40 54,80 48 196,72 101,50 51, 59 60 182,72 82,61 45,21 72 169,95 65,04 38,27 84 122,19 41,69 34,12 96 83, 30 35,56 42,69 108 55,09 30, 82 55, 94 120 41, 63 20, 74 49, 82 132 27,14 25,47 93,84 144 17,54 20,09 114,51 O quadro 12 dá um resumo dos parâmetros para exemplo comparativo D: f armar
QUADRO 12 PARÂMETRO MÉDIA ARITMÉTICA { Dili i ‘ MÉDIA GEOMÉTRICA (SE) ASC (O-infinito) 16.278,05 (1.246,6) 15.255,84 (1.272,5) ASO (0-último) 11.446,10 Π. 292,0) 13.162,96 (1.340,0) ;·-Ί;νι:ι \pU/írí.L ) 229,87 (19,29) 214.47 (17, 92) T A Elirru (horas) 30,53 (2,80) ^ 'O.âX \ í iZ-jX- CÍ At / 67,02 (3,14) 0 quadro 13 dá o resumo das concentrações de bup.renorfi.aa no plasma para o exemplo comparativo E: QUiyDRO 13 HORAS CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/raL) DESVIO PADRÃO CV em % 3 1, 63 7,29 447,21 6 19, 61 33,28 169,70 9 29, 09 44,04 151,40 12 44,43 56, 91 128,09 16 59,77 66,25 110,86 24 110,49 98,86 89,48 30 107,58 86, 83 80,71 36 116,36 83, 01 71,34 48 154,35 83,40 54,03 60 151,22 90,70 59, 98 72 145,20 62, 84 43,28 84 106,91 38,86 36,35 96 82,61 34,87 42,21 108 44,83 26, 74 59, 65 120 29, 68 24,26 81,73 77 QOM5R0 13 CONC. MÉDIA NO HORAS PLASMA (pg/niL) DESVIO PADRÃO CV em % 132 22,52 24,42 108,44 14 4 9,24 17,28 18 6,9 3 0 quadro 14 dá um resumo dos parâmetros farioacocinéticos para e xemp1o comparatxmo Ei
0 quadro 15 dá o resumo das concentrações de buprenorfina no plasma para o exemplo comparativo F: QUADRO 15 HORAS CONC. MÉDIA NO PLASMA (pg/mL) DESVIO PADRÃO CV em % 3 5,23 13,21 252,44 6 34,49 55, 11 159,80 9 58,67 91, 17 155,40 12 94,52 111,07 117,51 16 137,07 118,65 86, 56 24 195,58 148,53 75, 94 30 201,51 142,24 70,59 36 229,52 154,25 67,20 48 283,35 124,06 43,78 78 QUADRO 15 HORAS CONC. MÉDIA NO PLASMA (pq/raL) ! DESVIO PADRÃO | r _ ............ i CV em % 60 314,17 173,81 j 55, 32 72 306,60 124,57 ; 4 0,6 3 84 209, 66 62,84 : j 29, 97 96 143,. 30 43,38 : .. .... _........... ! 30, 62 108 113,53 70,33 ; 61,95 120 7 8,7 1 37,46 | 47,5 9 132 ................................ ................................................. 7 5,29 47,92 í 63, 64 144 44,45 f ·*. 0 j ——_____________________ ____________ .... 72,57 0 quadro 16 dá ara resumo dos parâmetros trarmacociπéticos co r relacionados com a dose para exemplo compara':: ivo F. Os valores são calculados com base num valor de Cmax, que é metade do valor actual referido: QUADRO 16 PARÂMETRO MÉDIA ARITMÉTICA (SE) MÉDIA GEOMÉTRICA (SE) ASC (O-infinito) 14.761,59 (1.469,7) 13.540,78 (1.228,3) ASC (O-último) 12.558,04 (1.313,9) 11.456,76 (1.067,0) Cmax (pg/mL) 191,84 (16,93) 179, 60 (14,23) T ½ Elim. (horas) 26,59 (1,52) Tmax (horas) 72,37 (1,89) 0 quadro 17 dá um resumo dos resíduos de buprenorfina no adesivo para cada um dos exemplos comparativos D-F: 79 Γ----------------- ...... QUADRO 17 RESUMO DOS RESÍDUOS Dn BO) :>RENORFINA DOS ADESIVOS Ex. D Ex. F Ex. E ............................. ............... QUANTIDADE DEIXADA DO ADESIVO (mg) N 27 27 52 MÉDIA 8,7 6 18,31 4/75 SE o d : 0,15 0,03 % LIBERTADA (ENSAIO) N 2 7 27 52 MÉDIA 12, 31 10, 81 8,43 SE 0, 67 0, 73 0,53
Os resultados í arrnacoeinét Icos (concentração em pq/rnl versos horas) para os exemplo:? comparativos D-F, estão descritos, respectivamente, nas figuras 9-11, respectivamente. Os resultados farmacodinâmicos (variáveis FD (EVA)) para os exemplos comparativos D-F, estão descritos, respectivamente, nas figuras 12-14, respectivamente.
CONCLUSÕES
Para considerar rapidamente os resultados obtidos comparando o processo da presente invenção com os exemplos comparativos, dão-se os seguintes quadros. 0 quadro 18 dá uma comparação directa das concentrações no plasma obtidas do exemplo 1 (um adesivo com 10 mg de buprenorfina mantido em contacto com a pele do indivíduo, durante 7 dias) com o exemplo comparativo A (um adesivo de buprenorfina deixado na pele do indivíduo durante apenas 3 dias e depois retirado) com o exemplo comparativo C (3 aplicações sequenciais de um adesivo com 20 mg de buprenorfina deixado na pele dos indivíduos durante apenas 3 dias e depois retirado). Para comparar as concentrações no 80 pia sina,, as concentrações no p i a sma d os erp1o s c ompa ratívos A e C estão também apresentadas como concent .rações a 50 % para cada intervalo de tempo: QUADRO 18 COMPARAÇÃO DAS CONCENTRAÇÕES DO PLASMA HORA/ (DIA] Ex. 1 | EX- COMPARATIVO C EX. COMPARATIVO A MÉDIA MÉDIA MÉDIA (0 DOSE) MÉDIA MÉDIA (O DOSE) 2 4 ( I ) 58,94 218,57 '"2 65704...... 109,29 175,58 6 7,7 9 4 8 (2) 101,69 132,52 251,10 125,55 72 (3) 130,55 306,02 153,01 286,50 143,25 96 (4) 146,70 269, 91 134,96 90, 75 45, 38 120 (5) 136,22 310,27 155,14 I 1 ^ 1 CO Ui 22,43 144 (6) 115,23 305,99 153,00 29,14 14,57 168 (7) 102,00 340,71 170,36 192 (8) 395,95 197,98
Os dados apresentados no quadro 18 mostram que os níveis efectivos no plasma para conferir analgesia, estão presentes no exemplo 1 (o adesivo permaneceu na pele durante 7 dias) mesmo 7 dias depois da aplicação do adesivo; enquanto que no exemplo comparativo A (adesivo removido passados 3 dias), os níveis no sangue caem drasticamente logo que se tire o adesivo, de tal modo que os níveis no plasma que seriam indicativos de um tratamento ineficaz para a dose de buprenorfina ocorrem não muito depois da remoção do adesivo. Por outro lado, voltando para o exemplo comparativo C, é evidente que os níveis no plasma obtidos após a administração sequencial durante 3 dias da buprenorfina em adesivos, resultou em aumentos significativos dos níveis de Cmax durante cada dia do intervalo de dosagem. Este facto é confirmado pelo gráfico da concentração no plasma ao longo do tempo para o exemplo comparativo C dado na figura 3. Pelo contrário, o 81 nível no plasma para o exemplo 1 permaneceu poeticamente igual, durante o tempo de 72 horas a 168 noras após a. aplicação· do adesivo. Acém disso, comparando graficamente os resultados de EAv descritos para o exemplo 1 com os do exemplo comparativo C, é evidente que os efeitos colaterais foram significativamente reduzidos de acordo com o processo do exemplo 1, durante o intervalo de dosagem, de 7 dias. Obtêm-se outros benefícios a partir cia presente invenção no que respeita aos modos de administração para além do modo de administração transdérraica, em que se obtêm grandes picos de concentração no plasma na técnica anterior, por exemplo, através da dosagem intravenosa., que pode ser evitada. Por exemplo, no exemplo comparativo D, uma Cmax em excesso de cerca de 30.000 pg/mL foi obtida. O quadro 19 dá uma comparação directa das concentrações no plasma do exemplo 1 (um adesivo com 10 mg de buprenorfina mantida em contacto com a pele dos indivíduos durante 7 dias), com o exemplo comparativo D (os mesmos 10 mg de buprenorfina no adesivo deixado na pele dos indivíduos durante apenas 3 dias e depois removido), com o exemplo comparativo E (dois adesivos de 5 mg de buprenorfina deixados na pele dos indivíduos durante apenas 3 dias e depois removidos): QUADRO 19 COMPARAÇÃO DAS COMCENTRAÇÕES MO PLASMA (PG/ML) Horas (Após Aplicação) Ex. 1 Ex. D Ex. E CONC. MÉDIA CONC. MÉDIA CONC. MÉDIA 3 1, 92 1,63 6 1, 76 22,69 19, 61 9 38,54 29,09 12 18,47 59,22 44,43 16 89, 85 59, 77 82 i QUADRO 19 COMPARAÇÃO DAS COMCSNTRAÇÕES MO PLASMA (PG/RL) Heras Ex. 1 Ex - D Ex, E (Ap6 s Ap1i c a çã o) CONC. MÉDIA COHCIA MÉDIA CONC. MÉDIA 21 i 53, 94 128,70 110,49 30 67,63 125,99 107,53 3 6 82,41 143,07 1 -l b, 3 6 48 104,69 196,72 154,35 60 112,93 182,72 151,22 72 130,55 169,95 145,20 84 129,03 122,19 106,91 96 146,70 83,30 82,61 108 135,49 55,09 44,83 120 136,22 41,63 29,68 132 124,78 27,14 22,52 144 115,23 17,54 9,24
Os resultados descritos no quadro 19 confirmam que o processo de acordo com a presente invenção confere níveis efectivos no plasma durante o período de 7 dias; enquanto se o adesivo (ou os adesivos) contendo a mesma dose forem removidos passados 3 dias, os níveis. de buprenorfina no plasma caem precipitadamente no intervalo de 24 horas que se segue, para níveis que seriam indicativos do tratamento ineficaz para a dose de buprenorfina. (Deve notar-se que os níveis médios absolutos no plasma do exemplo 1 e dos exemplos comparativos não são directamente comparáveis porque estes resultados foram retirados de diferentes estudos envolvendo 'indivíduos diferentes, etc.). 0 quadro 20 a seguir compara a quantidade de buprenorfina retida nos dispositivos de libertação transdérmica no exemplo 1 com certos exemplos comparativos, assim como, as suas taxas de libertação relativas: 83 QUADRO 20 TAXAS DE LIBERTAÇÃO BE BUPRENORFINA DOS ADESIVOS FOOÇrr: do daeo.í. v o EMeiip i o cure. arot. libertada íiaç] Tl: R: mg / a cie s .i vo / d í a i 3 ricas de aplicação 7 diss de aplicação í LKpcrrç [hog/aoG/aiidi 5 MG £ 0,4 4 mg 0, 146 0,0234 10 MG D 1,23 mg 0,410 0,0326 2 0 MG F Λ p j,C IflQ 0,742 | 0,0297 20 MG Ti -·" / ^ 3,21 mg Έ0 90 | 0,0437 10 MG '1 _L 1,40 mg 1 0,200 0,0160 TLR = taxa de libertação relativa A quantidade total de buprenorfina libertada para o exemplo 1 (1,40 mg) pode ser expressa como 0,2 mg de buprenorfina administrada por dia, para uma média de intervalo de dosagem de 7 dias. Pelo contrário, o exemplo comparativo D (o mesmo adesivo durante 3 dias) libertou um total de 1,23 mg, que se pode expressar como 0,41 mg de buprenorfina administrado por dia.
Além disso, os resultados indicam que durante as primeiras 72 horas a buprenorfina é libertada praticamente de acordo com a cinética de primeira ordem, enquanto que durante o período de tempo de 72-168 horas após a administração a buprenorfina é libertada praticamente de acordo com a cinética de ordem zero. Isto é confirmado a partir da curava de concentração no plasma dada para o exemplo 1 na figura 1. EXEMPLO 2
No exemplo 2, o processo da presente invenção é realizado por via de um modo diferente de administração, isto é, infusão intravenosa. O modelo de concentração no plasma visto ao longo do tempo na presente invenção, pode ser conseguido utilizando uma infusão intravenosa, utilizando a 84 forma injectável, parentérica de, por exemplo, cloridrato de buprenorfina apropriadamente diluído numa solução de infusão intravenosa. A taxa de infusão seria controlada por uma bomba programável de infusão para originar o perfil de concentração no plasma desejado. A taxa de infusão ao longo do tempo pode ser determinada e ajustada com base nos parâmetros farmacodinâmicos, tais como, a dimensão da pupila (pupilometría) ou o alívio da dor (analgesia) ou pelos resultados de um bioensaio apropriado para determinar as concentrações de buprenorfina no plasma em qualquer momento em particular. Além disso, é possível modular a curva desejada utilizando técnicas de modulação farmacocinéticas; deste modo, a curva desejada pode ser aproximada sem ser necessária a monitorização farmacocinética ou farmacodinâmica. Contudo, determinações periódicas da concentração no plasma tornarão o modelo raaís preciso e permitirão um posterior ajustamento da taxa de infusão.
Seguindo o processo descrito antes, obtêm as concentrações médias no plasma como se segue: uma concentração média no plasma de 1 a 28 pg/mL, 6 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 14 a 74 pg/mL, 12 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 30 a 161 pg/mL, 24 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 51 a 188 pg/mL, 36 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 62 a 246 pg/mL, 48 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 7 9 a 24 6 pg/mL, 60 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no pi asma de 85 a 263 pg/mL, 72 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 92 a 263 pg/mL, 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 94 a 263 85 pg/mL, 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 86 a 243 pg/mL, 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de 77 a 210 pg/mL, 168 horas após o inicio do intervalo de dosagem (durante um intervalo de dosagem de 7 dias) .
Lisboa, 30 de Outubro de 2006 86

Claims (16)

  1. RE INVINDICAÇOES 1. Utilização de buprenorfina para a preparação de um dispositivo de libertação transdérmica para o tratamento da dor num ser humano, caracterizado por um intervalo de dosagem de 7 dias, sendo o referido dispositivo de libertação transdérmica apropriado para a administração transdérmica de buprenorfina a um ser humano, por meio da aplicação de um dispositivo de libertação transdérmica à pele de um paciente e tendo uma taxa de libertação média relativa de 0,3 pg/hora a 9 pg/hora, de 72 horas até 168 horas após o inicio do intervalo de dosagem, de tal modo que as concentrações médias no plasma são as seguintes: uma concentração média no plasma de 0,3 a 113 pg/mL, 6 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 3 a 2 96 pg/mL, 12 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 7 a 64 4 pg/mL, 24 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 13 a 753 pg/mL, 36 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 16 a 984 pg/mL, 48 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 20 a 984 pg/mL, 60 horas após o inicio do intervalo de dosagem; 1 uma concentração média no plasma de 20 a 1.052 pg/mL, 72 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 23 a 1.052 pg/mL, 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 23 a 1.052 pg/mL, 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 22 a 970 pg/mL, 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de 19 a 841 pg/mL, 168 horas após o início do intervalo de dosagem.
  2. 2. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de as concentrações médias no plasma serem as seguintes: uma concentração média no plasma de 1 a 28 pg/mL, 6 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 14 a 74 pg/mL, 12 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 30 a 161 pg/mL, 24 horas após o início do intervalo de dosagem; uniâ, concentração média no plasma de 51 a 188 pg/mL, 36 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 62 a 24 6 pg/mL, 48 horas após o início do intervalo de dosagem; 2 uma concentração média no plasma de 7 9 a 24 6 pg/mL, 60 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 85 a 263 pg/mL, 72 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 92 a 263 pg/mL, 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 94 a 263 pg/mL, 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 86 a 243 pg/mL, 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de 77 a 210 pg/mL, 168 horas após o início do intervalo de dosagem.
  3. 3. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de as concentrações médias no plasma serem as seguintes: uma concentração média no plasma de 0,3 a 7 pg/mL, 6 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 4 a 19 pg/mL, 12 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 7 a 40 pg/mL, 24 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 13 a 47 pg/mL, 36 horas após o início do intervalo de dosagem; 3 uma concentração média no plasma de 16 a 62 pg/mL, 48 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 20 a 62 pg/mL, 60 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 21 a 66 pg/mL, 72 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 23 a 66 pg/mL, 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 23 a 66 pg/mL, 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 22 a 61 pg/mL, 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de 19 a 53 pg/mL, 168 horas após o início do intervalo de dosagem.
  4. 4. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de as concentrações médias no plasma serem as seguintes: uma concentração média no plasma de 0,7 a 14 pg/mL, 6 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 7 a 37 pg/mL, 12 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 15 a 80 pg/mL, 24 horas após o início do intervalo de dosagem; 4 uma concentração média no plasma de 25 a 94 pg/mL, 36 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 31 a 123 pg/mL, 48 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 40 a 123 pg/mL, 60 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 40 a 132 pg/mL, 72 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 46 a 132 pg/mL, 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 47 a 132 pg/mL, 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 43 a 121 pg/mL, 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de 38 a 105 pg/mL, 168 horas após o início do intervalo de dosagem.
  5. 5. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de as concentrações médias no plasma serem as seguintes: uma concentração média no plasma de 3 a 57 pg/mL, 6 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 28 a 148 pg/mL, 12 horas após o inicio do intervalo de dosagem; 5 uma concentração média no plasma de 59 a 322 pg/mL, 24 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 102 a 377 pg/mL, 36 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 124 a 492 pg/mL, 48 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 159 a 492 pg/mL, 60 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 169 a 526 pg/mL, 72 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 184 a 526 pg/mL, 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 187 a 526 pg/mL, 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 173 a 485 pg/mL, 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de 153 a 420 pg/mL, 168 horas após o início do intervalo de dosagem.
  6. 6. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de as concentrações médias no plasma serem as seguintes: uma concentração média no plasma de 4 a 85 pg/mL, 6 horas após o início do intervalo de dosagem; 6 uma concentração média no plasma de 42 a 222 pg/mL, 12 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 89 a 483 pg/mL, 24 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 152 a 565 pg/mL, 36 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 186 a 738 pg/mL, 48 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 238 a 738 pg/mL, 60 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 254 a 789 pg/mL, 72 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 276 a 789 pg/mL, 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 281 a 789 pg/mL, 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 259 a 727 pg/mL, 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de 230 a 630 pg/mL, 168 horas após o início do intervalo de dosagem.
  7. 7. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto das concentrações médias no plasma serem as seguintes: 7 uma concentração média no plasma de 5 a 113 pg/mL, 6 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 55 a 296 pg/mL, 12 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 118 a 644 pg/mL, 24 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 203 a 753 pg/mL, 36 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 247 a 984 pg/mL, 48 horas após o inicio do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 317 a 984 pg/mL, 60 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 339 a 1.052 pg/mL, 72 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 369 a 1.052 pg/mL, 96 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 374 a 1.052 pg/mL, 120 horas após o início do intervalo de dosagem; uma concentração média no plasma de 346 a 970 pg/mL, 144 horas após o início do intervalo de dosagem; e uma concentração média no plasma de 306 a 841 pg/mL, 168 horas após o início do intervalo de dosagem.
  8. 8. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de a Tmax ocorrer de 3 a 5 dias após a aplicação do dispositivo de libertação transdérmica.
  9. 9. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o dispositivo de libertação transdérmica compreender uma camada de matriz de polímero que compreende buprenorfina.
  10. 10. Utilização, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de o dispositivo de libertação transdérmica ser um sistema de libertação transdérmica iontoforético.
  11. 11. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo facto de o referido dispositivo de libertação transdérmica compreender uma camada matriz adesiva, compreendendo 10 % em peso de buprenorf ina, 10 a 15 % em peso de ácido levulínico, 10 % em peso de oleiloleato, 55 a 70 % em peso de poliacrilato e 0 a 10 % em peso de poli- vinilpirrolidona.
  12. 12. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo facto de o dispositivo de libertação transdérmica providenciar uma taxa de libertação nominal de buprenorfina de 12,5 pg/hora; sendo a quantidade total de buprenorfina contida no dispositivo de libertação transdérmica de 5 mg; e a área da superfície activa do dispositivo de libertação transdérmica ser de 6,25 cmz. 9
  13. 13. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo facto de o dispositivo de libertação transdérmica providenciar uma taxa de libertação nominal de buprenorfina de 25 pg/hora; sendo a quantidade total de buprenorfina contida no dispositivo de libertação transdérmica de 10 mg; e a área da superfície activa do dispositivo de libertação transdérmica ser de 12,5 cm2.
  14. 14. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo facto de o dispositivo de libertação transdérmica providenciar uma taxa de libertação nominal de buprenorfina de 50 pg/hora; sendo a quantidade total de buprenorfina contida no dispositivo de libertação transdérmica de 20 mg; e a área da superfície activa do dispositivo de libertação transdérmica ser de 25 cm2.
  15. 15. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo facto de o dispositivo de libertação transdérmica providenciar uma taxa de libertação nominal de buprenorfina de 75 pg/hora; sendo a quantidade total de buprenorfina contida no dispositivo de libertação transdérmica de 30 mg; e a área da superfície activa do dispositivo de libertação transdérmica ser de 37,5 cm2.
  16. 16. Utilização, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo facto de o dispositivo de libertação transdérmica providenciar uma taxa de libertação nominal de buprenorfina de 100 pg/hora; sendo a quantidade total de buprenorfina contida no dispositivo de libertação transdérmica de 40 10 mg; e a área da superfície activa do dispositivo de libertação transdérmica ser de 50 cnd. Lisboa, 30 de Outubro de 2006 11 1/5 Variáveis da FD (EAV) Concentrações (pg/mL) FIGURA 1
    FIGURA 2
    1 400 2/5 W & ο <0 c φ υ c οο FIGURA 3 300 2 200 Adesivo Único ✓ ο ο / i Ο po ο I I Ο * Ο. "»........... J ‘°®οο 50 100 200 250 300 150 Hora FIGURA 4 J_1_ ΤΠ3: IV W Φ Ο ο>2 +* c φ υ c ου Ε 1 400 - 300 - ·«' I 200 - • 100 - i 0 - Ιί CÕncêntraçãót iVdívídídã pôr tÕÕ 0-04—0-Ο--,-1~ 2 3 Hora “Γ 4 σ> α ΙΑ <8 ο 2 ** C φ υ c οο FIGURA 5 400 Trt2^^^^^^^Hiiões ,Λ,Ί ......QnJ..... °θο/0θν° ΐ νι/ ?........Λ 70° α 1 C \ ο " £Γ.......... Ο 2 ο 0 *·' Ο ο 50 100 200 250 300 150 Hora enjoo Variáveis da FD (EAV) p Variáveis da FD (EAV) Variáveis da FD (EAV) 30 - ; 25 - o * ......9V.....L. 20 - 15 - -Asjr 10 - 1 5 - aí' & 0 - (Γ FIGURA 6
    0 50 100 150 200 250 300 Hora FIGURA 7
    Hora FIGURA 8 ^_ Itl: Adesivo Único 30 - | ;
    0 50 100 150 200 250 300 Hora náusea ideai sonolência 4/5 FIGURA 9
    FIGURA 11
    4 5/5 FIGURA 12
    X ------ náusea o ....."··»··*-·»··· enjoo • — — — — sonolência 4 - ideal FIGURA 14
    Hora 5
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