KR20220053620A

KR20220053620A - 소분자 치료제 화합물용 조성물

Info

Publication number: KR20220053620A
Application number: KR1020227009690A
Authority: KR
Inventors: 그레고리 에이. 왓킨스
Original assignee: 델포어, 인코포레이티드
Priority date: 2019-08-28
Filing date: 2020-08-27
Publication date: 2022-04-29
Also published as: JP2022546995A; EP4021406A1; WO2021041730A1; US20220280494A1; CN114641291A; AU2020340385A1; CA3149545A1

Abstract

소분자 치료제 및 다양성자산 화합물 또는 2개의 일양성자산 화합물의 혼합물을 포함하는 조성물이 설명된다. 다양성자산은 (i) 치료제의 몰량 이하의 양 및 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 양으로 존재한다. 2개 이상의 일양성자산은 각각의 일양성자산이 치료제의 몰량 이하인 양으로 존재하고 2개 이상의 일양성자산이 함께 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하도록 존재한다. 다양성자산 또는 일양성자산의 혼합물은 지속적인 기간 동안 치료제를 전달하는 조성물을 제공한다.

Description

소분자 치료제 화합물용 조성물

[0001] 본 명세서에 기재된 주제는 소분자 치료제를 위한 조성물 및 제제, 및 상기 소분자 치료제의 제어되고 지속된 전달을 위한 조성물 및 제제를 포함하는 약물 전달 장치에 관한 것이다.

[0002] 소분자 약물의 중요한 부류는 중성 pH에서 낮은 수용해도를 나타낸다. 이러한 특성은 특히 중추신경계를 표적으로 하는 약물의 경우 막횡단 확산에 의한 조직 침투를 선호할 수 있지만, 이는 1차 약물 방출 메커니즘으로서 수동 확산에 의존하는 주사 또는 이식 가능한 지속 전달 시스템의 개발을 복잡하게 만든다. 예를 들어, 수용해도가 크게 감소된 소수성 약물은 약물의 수성 현탁액을 포함하는 저장소로부터 적절한 유출을 유도하기에 충분한 막, 다공성 파티션 또는 기타 상 경계를 가로질러 농도 구배를 생성하지 못할 수 있다. 많은 불용성 약물은 약한 유기 염기(즉, 1차, 2차 또는 3차 아민과 같은 하나 이상의 작용기; 아닐린, 아미딘 또는 구아니딘; 또는 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 티아졸, 트리아졸 또는 테트라졸과 같은 질소-함유 헤테로시클릭 고리를 포함하는 분자)이며, 이들의 수용해도는 양성자화(protonation)시; 즉, 이들이 염으로 전환될 때 개선된다. 항정신병제(예컨대, 리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀 및 할로페리돌), 항우울제(예컨대, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 부스피론), 아편유사 작용제 및 길항제(예컨대, 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 및 예컨대 펜타닐 및 메페리딘과 같은 4-페닐피페리딘); 항편두통제(예컨대, 리자트립탄, 나라트립탄, 수마트립탄 및 졸미트립탄); 항구토제(예컨대, 그라니세트론, 온단세트론 및 기타 세로토닌 수용체 길항제); 항경련제(예컨대, 페람파넬); 도파민성 항파킨슨병 제제(예컨대, 프라미펙솔, 로피니롤, 로티고틴, 카베르골린 및 브로모크립틴); 아세틸콜린에스테라제 억제제(예컨대, 리바스티그민 및 도네페질); 골격근 이완제(예컨대, 티자니딘 및 사이클로벤자프린); 니코틴 작용제 또는 부분 작용제(예컨대, 바레니클린) 및 VMAT2 억제제(예컨대, 테트라베나진 및 듀테트라베나진)를 포함하여 중추신경계를 표적으로 하는 많은 약물이 이 범주에 속한다. 중추신경계 외부의 수용체, 세포 또는 조직을 표적으로 하는 소수성 염기 약물의 예로는 알파 차단제(예컨대, 프라조신), 심장 수축 촉진제(예컨대, 도부타민), 항말라리아제(예컨대, 프리마퀸 및 메플로퀸), 아로마타제 억제제(예컨대, 아나스트라졸 및 레트로졸), 항에스트로겐(예컨대, 타목시펜 및 랄록시펜), 포스포디에스테라제 억제제(예컨대, 바르데나필) 및 면역조절제(예컨대, 핑골리모드)를 들 수 있다.

[0003] 이러한 약물과 표준산(canonical acid) 사이에 형성된 염은 물에서 개선된 용해도를 가질 수 있지만, 이들은 불안정하고 일반적으로 7보다 큰 양성자화된 약물의 pKa에 근접하거나 초과하는 pH 값에서 가수분해되기 쉽다. 이 과정은 임플란트 또는 데포(depot)를 통한 확산-매개형 약물 전달을 복잡하게 만드는데 (즉, 활성 펌핑 메커니즘이 없는 전달 메커니즘 또는 방출을 조절하는 복잡한 반투막 구조), 이는 제제로부터의 약물의 유출이 생리적 유체로부터 완충 종의 지속적인 유입과 연계되어야만 하기 때문이다. 또한, 약물의 염 형태가 이식 가능한 장치를 통해 전달되어야 하는 경우, 조성물은 주어진 투여 기간 동안 치료 이점을 제공하는데 충분한 양의 활성 약물을 함유해야 한다; 그러나 최종 임플란트 디자인의 크기(따라서 침습성 정도)를 제한하기 위해 총 제제 부피는 최소화되어야 한다. 약한 유기 염기인 소분자 치료제의 지속적이고 제어된 전달과 관련된 이들 및 기타 복잡함을 해소하는 조성물 및 장치가 요구된다.

간단한 개요

[0004] 이하에 설명되고 예시되는 하기 태양 및 그의 구체예들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 예시적이고 설명 목적을 위한 것이다.

[0005] 일 태양에서, (i) 25℃에서의 수용해도가 약 1g/L 미만이고 (ii) 약염기(즉, pKa가 6 내지 9인 짝산을 가짐)이며 다양성자산(polyprotic acid) 또는 2종 이상의 일양성자산(monoprotic acid)의 조합인 소분자 치료제의 몰량(molar amount)을 포함하는 조성물이 제공된다.

[0006] 또 다른 태양에서, 조성물은 몰량의 치료제 및 유기 다양성자산을 포함하되 여기서 유기 다양성자산의 양은 (i) 치료제의 몰량 이하이고 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량(stoichiometric equivalent)을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 양이다.

[0007] 또 다른 태양에서, 조성물은 몰량의 치료제 및 무기 다양성자산을 포함하되 여기서 무기 다양성자산의 양은 (i) 치료제의 몰량 이하이고 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 양이다.

[0008] 또 다른 태양에서, 조성물은 몰량의 치료제 및 2종 이상의 산의 혼합물을 포함하되, 여기서 혼합물은 적어도 하나의 유기 다양성자산을 (i) 치료제의 몰량 이하이고 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 양으로 포함한다.

[0009] 또 다른 태양에서, 조성물은 치료제의 몰량 및 2종 이상의 산의 혼합물을 포함하고, 여기서 혼합물은 적어도 하나의 무기 다양성자산을 (i) 치료제의 몰량 이하 및 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 양으로 제공한다.

[0010] 또 다른 태양에서, 조성물은 치료제의 몰량 및 산성 작용기로 캡핑된 덴드리머를 포함하되, 덴드리머는 (i) 치료제의 몰량의 약 0.25-1.의 양이고 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 양이다.

[0011] 또 다른 태양에서, 조성물은 치료제의 몰량 및 산성 작용기로 캡핑된 적어도 하나의 덴드리머를 포함하는 산성 부형제의 혼합물을 포함하되, 덴드리머는 (i) 치료제의 몰량의 약 0.25-1.의 양이고 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공한다.

[0012] 또 다른 태양에서, 조성물은 치료제의 몰량 및 2 이상의 일양성자산의 혼합물을 포함하되, 여기서 혼합물 중 각각의 일양성자산은 치료제의 몰량 이하의 양으로 존재하고 여기서 2 이상의 일양성자산은 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공한다.

[0013] 일부 구체예에서, 유기산 화합물은 (i) 실온에서 약 20g/L 미만의 수용해도를 가지며 (ii) 적어도 약 30일의 기간 동안 그의 사용 환경에서 현탁액의 pH를 3-6.5로 유지하고 및/또는 (iii) 500g/mol 이하의 분자량을 갖는다.

[0014] 일부 구체예에서, 조성물은 수성 현탁액이다. 수성 현탁액은 (i) 25℃에서 약 1g/L 미만의 수용해도를 가지며 (ii) 약염기(즉, pKa 5 내지 9인 짝산을 가짐)인 치료제의 몰량 및 (i) 치료제의 몰량 이하의 양이고 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 다양성자산 화합물을 포함한다.

[0015] 일 태양에서, 치료제는 양성자화시 더 가용화된다.

[0016] 또 다른 태양에서, 수성 현탁액을 포함하는 조성물이 제공된다. 수성 현탁액은 (i) 25℃에서 약 1g/L 미만의 수성을 가지며 (ii) 양성자화시 더 가용성이 되는 소분자 치료제, 및 (i) 치료제의 몰량 이하의 양이고 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 다양성자산 화합물을 포함한다. 일 구체예에서, 다양성자산 화합물은 적어도 하나의 다양성자산 또는 적어도 하나의 덴드리머를 포함하는 유기산 화합물의 혼합물이다.

[0017] 일 구체예에서, 수성 현탁액은 소분자 치료제 및 다양성자성 유기산 화합물을 포함하는 불균일 혼합물이며, 여기서 유기산 화합물은 불균일 용액의 pH를 그의 사용 환경에서 명시된 기간 동안 생리적 pH(~7.4) 이하로 유지하기에 충분히 용해된다. 일 구체예에서, 사용 환경은 생체내이다. 또 다른 구체예에서, 사용 환경은 제어된 온도, 예를 들어 37℃에서 유지되는 방출 매질에서 시험관내이다.

[0018] 일 구체예에서, 수성 현탁액은 적어도 하나의 다양성자산을 함유하는 유기산의 혼합물과 소분자 치료제를 포함하는 불균일 혼합물이며, 여기서 유기산은 사용 환경에서 명시된 기간 동안 수성 현탁액의 pH를 생리학적 pH(~7.4) 이하의 값으로 유지하도록 하는 속도로 용해된다. 일 구체예에서, 사용 환경은 생체내이다. 또 다른 구체예에서, 사용 환경은 제어된 온도, 예를 들어 37℃에서 유지되는 방출 매질에서 시험관내이다.

[0019] 또 다른 구체예에서, 유기산 화합물은 결정성이며 약 37℃를 초과하는 융점을 갖는다.

[0020] 일 구체예에서, 소분자 치료제는 리스페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 아세나핀, 루라시돈, 카리프라진 또는 할로페리돌과 같은 전형적인 또는 비전형적 항정신병 약물이 되도록 선택된다.

[0021] 일 구체예에서, 소분자 치료제는 오피오이드 작용제 및 길항제 (예를 들어, 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 및 4-페닐피페리딘, 예컨대 펜타닐 및 메페리딘); 항편두통제(예컨대, 리자트립탄, 나라트립탄, 수마트립탄 및 졸미트립탄); 항구토제(예컨대, 그라니세트론, 온단세트론 및 기타 세로토닌 수용체 길항제); 항경련제(예컨대, 페람파넬); 도파민성 항파킨슨병 제제(예컨대, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린 및 브로모크립틴); 아세틸콜린에스테라제 억제제(예컨대, 리바스티그민 및 도네페질); 골격근 이완제(예컨대, 티자니딘 및 사이클로벤자프린); 니코틴 작용제 또는 부분 작용제(예컨대, 바레니클린); 면역조절제(예컨대, 핑골리모드) 및/또는 VMAT2 억제제(예컨대, 테트라베나진 및 듀테트라베나진)로부터 선택된다.

[0022] 또 다른 구체예에서, 소분자 치료제는 오피오이드 작용제 및 길항제, 항-파킨슨병 제제, 항-편두통 제제, 골격은 이완제로서 작용하는 제제, 항-구토제, 및/또는 다발성 경화증을 치료하기 위한 면역조절제로부터 선택된다. 다른 구체예는 본원에 개시된 치료제 및/또는 치료제의 부류 중 임의의 하나 또는 임의의 조합을 포함한다.

[0023] 또 다른 구체예에서, 치료제는 핑골리모드와 같은 지방산으로부터 구조적으로 유도된 유기 염기이다.

[0024] 또 다른 구체예에서, 치료제는 도부타민과 같은 심장 수축 촉진제(cardiac inotropic agent)이다.

[0025] 또 다른 구체예에서, 치료제는 프라조신과 같은 항-고혈압 약물이다.

[0026] 일 구체예에서, 치료제는 프리마퀸 또는 메플로퀸과 같은 항-말라리아 약물이다.

[0027] 또 다른 구체예에서, 치료제는 아나스트라졸 또는 레트로졸과 같은 아로마타제 억제제이다.

[0028] 일 구체예에서, 치료제는 타목시펜 또는 랄록시펜처럼, 항에스트로겐 활성을 갖는다.

[0029] 일 구체예에서, 치료제는 릴루졸과 같은 벤조티아졸이다.

[0030] 일 구체예에서, 치료제는 프라조신 또는 테라조신과 같은 알파-차단제이거나, 또는 메토프롤롤 또는 프로프라놀롤과 같은 베타 차단제이다.

[0031] 일 구체예에서, 수성 현탁액은 수성 완충 용액과 같은 수계 용액에 현탁된 유기산을 포함하거나 이와 함께 제조된다.

[0032] 또 다른 구체예에서, 수성 현탁액은 다양성자산이 i) 치료제의 몰량 이하의 양이고 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하도록 하는 적어도 하나의 다양성자산 및 치료제의 몰량 사이에서 형성된 사전 제조된 염을 포함하거나 또는 이를 이용하여 제조된다.

[0033] 또 다른 구체예에서, 치료제 및 적어도 하나의 다양성자산, 또는 2 이상의 일양성자산, 또는 적어도 하나의 덴드리머와의 혼합물을 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부탄올, 아세톤, 2-부탄온 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매에 용해시켜 혼합한 다음, 중간 용액을 농축 건조시켜 염 형태의 치료제를 수득한다.

[0034] 일 구체예에서, 치료제 및 몰량 미만의 다양성자산은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부탄올, 아세톤, 2-부탄온, 또는 에틸 아세테이트과 같은 유기 용매에 용해시켜 혼합한 다음, 중간 용액을 농축 건조시켜 치료제의 염 형태의 혼합물을 생성한다.

[0035] 또 다른 구체예에서, 치료제는 (i) 치료제의 몰량 미만인 양으로 적어도 하나의 다양성자산을 함유하는 유기산의 혼합물 및 (ii) 다음과 같은 유기 용매와 혼합된다: 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부탄올, 아세톤, 2-부탄온 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매와 혼합된 다음, 이어서 중간 용액을 농축 건조시켜 치료제의 염 형태의 혼합물을 수득한다.

[0036] 또 다른 구체예에서, 치료제는 (i) 2 이상의 일양성자산을 함유하는 유기산의 혼합물로서, 여기서 혼합물 중 각각의 일양성자산은 치료제의 몰량 이하의 양으로 존재하고 여기서 2 이상의 일양성자산은 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 것인 유기산의 혼합물, 및 (ii) 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올과 같은 유기 용매를 제공한다. 프로판올, tert-부탄올, 아세톤, 2-부탄온, 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매와 혼합된 다음, 이어서 중간 용액을 농축 건조시켜 치료제의 염 형태의 혼합물을 수득한다.

[0037] 일 구체예에서, 제제는 방향족 카르복실산인 유기산을 포함한다. 일 구체예에서, 예시적인 산은 비치환된 벤젠 또는 피리딘 고리에 결합된 카르복실산 기를 갖는 것이다. 일 구체예에서, 카르복실산은 벤조산, 피콜린산, 니코틴산, 및 이소니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

[0038] 또 다른 구체예에서, 제제는 벤젠 고리 및 하나의 전자-공여기를 갖는 카르복실산을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 카르복실산은 항산화 특성을 갖는다.

[0039] 또 다른 구체에에서, 제제는 o-아니스산, m-아니스산,p-아니스산, p-아미노벤조산 (PABA), o-아미노벤조산 (안트라닐산), o-톨루산, m-톨루산, p-톨루산 및 살리실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르복실산을 포함한다.

[0040] 또 다른 구체예에서, 제제는 하나의 벤젠 고리 및 두 개의 전자 공여기를 갖는 카르복실을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 카르복실산은 항산화 특성을 갖는다. 일 구체예에서, 및 예를 들어, 카르복실산은 바닐산이다.

[0041] 또 다른 구체예에서, 제제는 벤젠 고리에 결합된 적어도 2개의 카르복실산 기를 갖는 카르복실산을 포함한다. 일 구체예에서, 그리고 예로서, 카르복실산은 프탈산이다.

[0042] 또 다른 구체예에서, 제제는 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리에 결합된 카르복실산 기를 갖는 카르복실산을 포함한다. 일 구체예에서, 그리고 예로서, 카르복실산은 1-나프토산, 2-나프토산, 퀴날드산, 3-퀴놀린카르복실산, 4-퀴놀린카르복실산, 5-퀴놀린카르복실산, 6-퀴놀린카르복실산, 7-퀴놀린카르복실산 및 8-퀴놀린카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

[0043] 또 다른 구체예에서, 또 다른 구체예에서, 제제는 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 전자 공여성 기를 보유하는 방향족 고리를 갖는 카르복실산을 포함한다. 일 구체예에서, 그리고 예로서, 카르복실산은 6-히드록시-2-나프토산, 6-히드록시-3-나프토산, 8-히드록시-2-퀴놀린카르복실산 및 8-히드록시-7-퀴놀린카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

[0044] 또 다른 구체예에서, 제제는 바이페닐 고리계에 직접 결합된 하나 또는 두 개의 카르복실산 기를 갖는 카르복실산을 포함한다. 일 구체예에서, 그리고 예시로서, 카르복실산은 2-페닐벤조산, 3-페닐벤조산, 4-페닐벤조산 및 디펜산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

[0045] 또 다른 구체예에서, 제제는 바이페닐 카르복실산 모이어티 상에 하나의 부가적인 전자 공여 치환기를 갖는 카르복실산을 포함한다. 일 구체예에서, 그리고 예시로서, 카르복실산은 4'-히드록시-4-바이페닐카르복실산, 4'-히드록시-2-바이페닐카르복실산, 4'-메틸-4-바이페닐카르복실산, 4'-메틸-2-바이페닐카르복실산, 4'-메톡시-4-바이페닐카르복실산, 및 4'-메톡시-2-바이페닐카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

[0046] 또 다른 구체예에서, 제제는 벤젠, 피리딘, 나프탈렌, 퀴놀린, 또는 쿠마린 고리로부터 1-4개의 포화된 탄소 원자 사슬에 의해 분리된 카르복실산 작용기를 갖는 카르복실산을 포함한다. 일 구체예에서, 그리고 예시로서, 카르복실산은 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 또는 7-히드록시쿠마린-4-아세트산이다.

[0047] 또 다른 구체예에서, 제제는 카르복실산 기를 분리하는 4 내지 8개의 탄소 사슬을 갖는 지방족 디카르복실산인 카르복실산을 포함한다. 일 구체예에서, 그리고 예시로서, 카르복실산은 아디프산((CH₂)₄(COOH)₂), 피멜산(HO₂C(CH₂)₅CO₂H), 수베르산(HO₂C(CH₂)₆CO₂H), 아젤라산(HO₂C(CH₂)₇CO₂H), 및 세바스산(HO₂C(CH₂)₈CO₂H)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

[0048] 또 다른 구체예에서, 제제는 폴리머, 덴드리머, 펩티드, 또는 단백질을 포함한다. 일 구체예에서, 제제는 폴리락트산-글리콜산 폴리머 및 코폴리머를 제외하고, 또 다른 구체예에서는 폴리락트산-글리콜산 폴리머 및 약 20g/L 이하의 용해도 및 7 미만의 등전점을 갖는 코폴리머를 제외한다.

[0049] 또 다른 구체예에서, 제제는 4 내지 10개의 탄소를 함유하는 불포화 또는 다중불포화 디카르복실산인 카르복실산을 포함한다. 일 구체예에서, 그리고 예로서, 카르복실산은 푸마르산, 트랜스,트랜스-무콘산, 시스,트랜스-무콘산, 및 시스,시스-무콘산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

[0050] 다른 구체예에서, 제제는 시스-신남산 또는 트랜스-신남산인 카르복실산을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 카르복실산은 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬킬아미노, 또는 알킬기로부터 선택된 하나 또는 두 개의 전자-공여기를 갖는 트랜스-신남산이다. 또 다른 구체예에서, 트랜스-신남산은 o-쿠마르산, m-쿠마르산, p-쿠마르산, o-메틸신남산, m-메틸신남산, p-메틸신남산, o-메톡시신남산, m-메톡시신남산, p-메톡시신남산, 및 페룰산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

[0051] 일 구체예에서, 제제는 F, Cl, Br, I, CN, 및 NO₂.로부터 선택되는 약 2-5개의 전자 흡인기에 의해 치환되는 페놀 또는 나프톨인 유기산을 포함한다. 일 구체예에서, 그리고 예시로서, 유기산은 펜타플루오로페놀 또는 2,4-디니트로페놀이다.

[0052] 또 다른 구체예에서, 제제는 산성 CH 또는 NH 결합(pKa<8)을 함유하는 1,3-디카르보닐 화합물인 유기산을 포함한다. 일 구체예에서, 그리고 예시로서, 유기산은 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(멜드럼산 - Meldrum's acid), 요산, 시아누르산, 또는 바르비투르산이다.

[0053] 또 다른 구체예에서, 제제는 이미드인 유기산을 포함한다. 일 구체예에서, 그리고 예시로서, 이미드는 프탈이미드 또는 치환된 프탈이미드이다. 또 다른 구체예에서, 치환된 프탈이미드는 적어도 하나의 전자-흡인 치환기를 갖는다.

[0054] 또 다른 구체예에서, 제제는 히드록삼산인 유기산을 포함한다. 일 구체예에서, 그리고 예시로서, 히드록삼산은 방향족 고리에 직접 결합된 하나의 히드록삼 작용기를 함유하는 방향족 히드록삼산이다. 일 구체예에서, 방향족 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리, 및 바이페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 히드록삼산은 벤즈히드록삼산이다. 또 다른 구체예에서, 히드록삼산은 1-4개의 sp³-혼성화된 탄소 원자 사슬에 의해 방향족 고리로부터 분리된 히드록삼 작용기를 함유하는 것이다.

[0055] 또 다른 구체예에서, 제제는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리, 쿠마린 고리, 또는 바이페닐 고리계에 직접 결합된 두 개 이상의 히드록삼산 작용기를 함유하는 디히드록삼산인 히드록삼산을 포함한다.

[0056] 다른 구체예에서, 히드록삼산은 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬킬아미노, 및 알킬기로부터 선택된 전자 공여 치환기를 갖는 방향족 고리를 함유한다.

[0057] 다른 구체예에서, 히드록삼산은 6-10개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 디히드록삼산이다.

[0058] 히드록삼산은, 일 구체예에서, 수베로히드록삼산이다.

[0059] 히드록삼산은, 다른 구체예에서, 6-10개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 디히드록삼산이다.

[0060] 또 다른 구체예에서, 3-페닐프로피온산, 신남산, 신남산의 히드록시-유도체, 신남산의 메톡시 유도체, 니코틴산, 벤조산, 벤조산의 아미노-유도체, 벤조산의 메톡시 유도체, 및 프탈산으로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 카르복실산을 포함한다.

[0061] 또 다른 구체예에서, 신남산의 히드록시-유도체는 m-쿠마르산 또는 p-쿠마르산이다.

[0062] 또 다른 구체예에서, p-쿠마르산은 트랜스-p-쿠마르산이다.

[0063] 다른 구체예에서, 신남산의 메톡시 유도체는 p-메톡시신남산 또는 m-메톡시신남산이다.

[0064] 또 다른 구체예에서, 벤조산의 아미노-유도체는 o-아미노-벤조산 (안트라닐산) 또는 4-아미노벤조산 (파라-아미노벤조산; PABA)이다.

[0065] 또 다른 구체예에서, 벤조산의 메톡시 유도체는 4-메톡시벤조산 (p-아니스산), o-아니스산 또는 m-아니스산이다.

[0066] 일 구체예에서, 조성물은 건조 형태이다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 건조 형태이며 그의 사용 환경에 있을 때 제자리에서(in situ) 수화된다.

[0067] 또 다른 태양에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물을 포함하는 장치가 제공된다. 장치는 포유동물에 피하 이식하도록 구성되어 있다.

[0068] 또 다른 태양에서, 이식가능한 장치가 제공된다. 장치는 소분자 치료제의 제제를 포함하는 저장소를 포함하되, 상기 제제는 (i) 적어도 약 30일의 전달 기간 동안 치료 효과를 제공하는 속도로, 소분자 치료제의 실질적으로 0차 방출을 제공하는 양의 소분자 치료제 및 (ii) (a) 전달 기간 동안 사용 환경에서 수화될 때 제제의 pH를 3.0-6.5 사이로 유지하고; (b) 치료제에 대해 1 이하의 화학량론적 당량으로 존재하며, 및/또는 (c) 치료제에 대해 화학량론적 과량의 산성 작용기를 함유하는 유기 다양성자산을 포함한다.

[0069] 또 다른 태양에서, 이식가능한 장치가 제공된다. 장치는 소분자 치료제의 제제를 포함하는 저장소를 포함하되, 상기 제제는 (i) 적어도 약 30일의 전달 기간 동안 치료 효과를 제공하는 속도로, 소분자 치료제의 실질적으로 0차 방출을 제공하는 양의 소분자 치료제 및 (ii) (a) 전달 기간 동안 사용 환경에서 수화될 때 제제의 pH를 3.0-6.5 사이로 유지하고; (b) 치료제에 대해 1 이하의 화학량론적 당량으로 존재하며, 및/또는 (c) 치료제에 대해 화학량론적 과량의 산성 작용기를 갖는 적어도 하나의 유기 다양성자산을 함유하는 유기산의 혼합물을 포함한다.

[0070] 또 다른 태양에서, 이식가능한 장치가 제공된다. 장치는 소분자 치료제의 제제를 포함하는 저장소를 포함하되, 상기 제제는 (i) 적어도 약 30일의 전달 기간 동안 치료 효과를 제공하는 속도로, 소분자 치료제의 실질적으로 0차 방출을 제공하는 양의 소분자 치료제 및 (ii) (a) 사용 환경에서 수화될 때 제제의 pH를 양성자화된 치료제의 pKa 이하로 유지하고; (b) 치료제에 대해 1 이하의 화학량론적 당량으로 존재하며, 및/또는 (c) 치료제에 대해 화학량론적 과량의 산성 작용기를 갖는 유기 다양성자산을 포함한다.

[0071] 또 다른 태양에서, 이식가능한 장치가 제공된다. 장치는 소분자 치료제의 제제를 포함하는 저장소를 포함하되, 상기 제제는 (i) 적어도 약 30일의 전달 기간 동안 치료 효과를 제공하는 속도로, 소분자 치료제의 실질적으로 0차 방출을 제공하는 양의 소분자 치료제 및 (ii) (a) 사용 환경에서 수화될 때 제제의 pH를 양성자화된 치료제의 pKa 이하로 유지하고; (b) 치료제에 대해 1 이하의 화학량론적 당량으로 존재하며, 및/또는 (c) 치료제에 대해 화학량론적 과량의 산성 작용기를 갖는 적어도 하나의 유기 다양성자산을 함유하는 유기산의 혼합물을 포함한다.

[0072] 일 구체예에서, 제제는 건조 형태이다. 다양한 구체예에서, 그리고 예시로서, 제제는 분말, 정제 또는 필름이고; 또는 2 이상의 분말, 정제 또는 필름의 혼합물이다.

[0073] 또 다른 구체예에서, 제제는 수용액의 존재 하에 수화되어 수성 현탁액을 형성한다. 일 구체예에서, 수용액은 생체내 유체이다.

[0074] 또 다른 구체예에서, 소분자 치료제는 기간 동안 치료 효과를 제공하는 속도로 장치로부터 방출된다.

[0075] 또 다른 구체예에서, 유기산은 25℃에서 약 20g/L 미만의 수용해도를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 유기산은 실온에서 0.1 내지 10 g/L의 수용해도를 갖는다.

[0076] 또 다른 구체예에서, 유기산은 25℃에서 약 20g/L 미만의 수용해도 및 3 내지 6의 pKa를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 유기산은 실온에서 0.1 내지 0.1의 수용해도 및 10g/L 및 3 내지 6의 pKa를 갖는다.

[0077] 또 다른 구체예에서, 2 이상의 유기산(그 중 하나는 다양성자산이고, 각각은 0.1 내지 10 g/L의 수용해도, 500 그램/몰 미만의 몰 질량, 및 3 내지 6의 pKa를 갖는다)은 조합하여 사용된다.

[0078] 또 다른 구체예에서, 2 이상의 일양성자성 유기산이 제제에 존재하고, 여기서 상기 제제 중 각각의 일양성자산은 치료제의 몰량 이하의 양으로 존재하며, 여기서 2 이상의 일양성자산은 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 총 수로 산 수소를 제공한다.

[0079] 또 다른 구체예에서, 카르복시메틸, 3-카르보메톡시피롤리돈, 숙시남산 또는 글루타람산 기로 캡핑된 PAMAM 덴드리머와 같은 산성 작용기로 캡핑된 덴드리머 또는 스타 폴리머가 사용된다.

[0080] 또 다른 구체예에서, 유기산의 융점은 약 37℃를 초과한다.

[0081] 또 다른 태양에서, 소분자 치료제의 지속적이고 제어된 전달을 위한 방법이 제공된다. 이 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 장치를 제공하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 이 방법은 피하 이식에 의한 것과 같이, 장치를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

[0082] 또 다른 태양에서, 항정신병 약물의 지속적이고 제어된 전달을 위한 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 장치를 제공하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 이 방법은 피하 이식에 의한 것과 같이 장치를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

[0083] 또 다른 태양에서, 정신분열병 또는 양극성 장애를 치료하기 위한 유지 요법을 제공하는 방법이 제공되며, 여기서 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 장치를 제공하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 이 방법은 피하 이식에 의한 것과 같이 장치를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

[0084] 또 다른 태양에서, 약물 중독을 치료하기 위한 유지 요법을 제공하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 장치를 제공하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 이 방법은 피하 이식에 의한 것과 같이 장치를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

[0085] 또 다른 태양에서, 파킨슨병 또는 알츠하이머병을 치료하기 위한 유지 요법을 제공하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 장치를 제공하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 이 방법은 피하 이식에 의한 것과 같이 장치를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

[0086] 또 다른 태양에서, 간질, 다발성 경화증 또는 근위축성 측삭 경화증을 치료하기 위한 유지 요법을 제공하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 장치를 제공한다. 일부 구체예에서, 이 방법은 피하 이식에 의한 것과 같이 장치를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

[0087] 또 다른 태양에서, 말라리아에 대한 예방을 제공하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 장치를 제공한다. 일부 구체예에서, 이 방법은 피하 이식에 의한 것과 같이 장치를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

[0088] 또 다른 태양에서, 골다공증, 유방암 또는 불임을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 이 방법은 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 장치를 제공한다. 일부 구체예에서, 이 방법은 피하 이식에 의한 것과 같이 장치를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

[0089] 전술한 예시적인 태양 및 구체예에 더하여, 도면을 참조하고 하기 설명을 연구함에 따라 추가 태양 및 구체예들이 명백해질 것이다.

[0090] 본 방법, 장치 및 조성물 등의 추가 구체예는 하기 설명, 도면, 실시예 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 전술한 설명 및 후술될 설명으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 각각의 모든 특징, 및 두 가지 이상의 그러한 특징들 각각 및 그들의 조합은, 그러한 조합에 포함된 특징이 서로 모순되지 않음을 전제로 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 임의의 특징 또는 특징의 조합은 본 발명의 임의의 실시예에서 구체적으로 제외될 수 있다. 본 발명의 추가적인 태양 및 이점은 특히 첨부된 실시예 및 도면과 관련하여 고려시, 하기 설명 및 청구범위에 제시되어 있다.

[0091] 도 1A-1B는 조립된 형태(도 1A) 및 조립되지 않은 형태(도 1B)의, 약물 전달 장치를 예시한 도면이다.
[0092] 도 1C-1F는 제1 예시적인 약물 전달 장치의 일부를 나타내는 도면으로서, 단부 캡 서브어셈블리의, 조립된 형태의 단면(도 1C) 및 분해도(도 1D) 및 조립된 경우의 등각도(도 1E)를 도시한다. 도 1F는 캡 서브어셈블리 단독의 분해도를 도시한다. 서브어셈블리의 번호가 매겨진 구성요소들은 1=캡, 2=다공성 멤브레인, 3=씰, 4=고정 링 및 5=약물 장치 저장소이다.
[0093] 도 1G-1K는 제2 예시적인 약물 전달 장치의 일부를 나타내는 도면으로서, 단부 캡 서브어셈블리의, 조립된 형태의 단면(도 1G) 및 분해도(도 1H) 및 조립된 경우의 등각도(도 1I)를 도시한다. 도 1J-1K는 캡 서브어셈블리 단독의 조립도 및 분해도를 보여준다. 서브어셈블리의 번호가 매겨진 구성요소는 1=캡, 2=다공성 멤브레인, 3=씰, 4=약물 전달 장치 저장소 및 5=고정 링이다.
[0094] 도 2는 날트렉손 염기 및 동 몰량 미만의 다양성자산 수베르산을 포함하는 조성물(x 기호) 또는 날트렉손 염기와 다양성자산을 포함하는 조성물(다이아몬드 기호)를 포함하는 약물 전달 장치로부터 시간(일)의 함수로서 날트렉손(mg)의 누적 방출을 나타낸다.
[0095] 도 3은 날트렉손과 세바스산(이양성자산)을 1:0.6의 몰 비로 포함하는 약물 전달 장치를 이식한 후 시간의 함수로서 쥐의 날트렉손(ng/mL)의 중량-정규화된 혈장 수준을 나타내는 도면으로서, 여기서 한 그룹의 장치("그룹 1", 다이아몬드)는 두 번째 그룹의 장치("그룹 2", x 기호)의 확산 표면적의 약 절반을 갖는다. 데이터는 분산 지표로 +/- 1 표준 편차로 표시된다.

상세한 설명

I. 정의

[0096] 이제, 이하에서는 다양한 관점들에 관하여 더욱 충분히 설명하겠다. 그러나, 그러한 관점들은 상이한 여러 가지 형식으로 실현될 수 있으며 본 발명의 구체예들에 한정되는 것으로 해석되지 않아야 한다. 오히려, 이들 구체예들은 본 발명의 명세서가 철저하고도 완전하게 되고, 또한 당해 기술 분야에 숙련된 사람들에게 그 발명의 범위를 충분히 전달하게 되도록 제공되는 것이다.

[0097] 어떤 값들의 범위가 주어지는 경우, 그것은 상기 범위와 기타 언급된 범위의 상한과 하한 사이의 각 중개 값 또는 전술한 값 중의 중개 값을 본 명세서에 포함시키려는 것이다. 예를 들면, 1 mg 내지 8 mg이라고 한다면, 1 mg 초과 값 또는 이에 동등한 값 및 8 mg 이하의 값 또는 이에 동등한 값뿐만 아니라, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg 및 7 mg도 역시 명시(明示)하고자 하는 것이다.

[0098] 맥락상 달리 명시되지 아니 하는 한, 단수형인 부정관사 ("a," "an") 및 정관사 ("the")는 복수형 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예컨대, "폴리머"라고 한다면, 단일 폴리머 뿐만 아니라 동일 또는 상이한 폴리머 2종 이상을 포함하고, "부형제"라고 한다면, 단일 부형제 뿐만 아니라 동일 또는 상이한 부형제 2종 이상을 포함하는 등의 방식이다.

[0099] 수치 직전의 "약"이라는 용어는 그 수치의 ±10%의 범위를 의미한다. 예컨대, 달리 명시되어 있지 아니 하거나 그러한 해석과 모순되지 아니하는 한, “약 50”은 45 내지 55를 의미하고, “약 25,000”은 22500 내지 27500을 의미한다는 등이다, 예를 들어 말하자면, “약 49, 약 50, 약 55”와 같은 수치의 목록에 있어서, “약 50”은 그 앞의 값 및 뒤의 값 사이의 반구간 (半區間) 미만까지 연장되는 값, 예컨대 49.5 초과 내지 52.5 미만을 의미한다. 나아가, 어떤 값의 “약 ~ 미만” 또는 “약 ~ 초과”라는 어구(語句)는 본 명세서에 제시된 “약”이라는 용어에 관한 정의의 견지에서 이해되어야 한다.

[00100] 본 발명의 조성물은 개시된 성분들을 포함 (comprise)하거나, 또는 주로 포함 (consist essentially of)하거나, 또는 그 성분들로 구성 (consist of)될 수 있다.

[0101] 백분율, 부(部) 및 비(比)는 모두 조성물의 총중량에 기준한 것이며, 달리 명시하지 않는 한, 모든 측정은 약 25 ℃에서 수행된다.

[0102] 본 명세서에 채용한 "제약상 허용될 수 있는"이라는 어구는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제점이나 합병증을 일으키는 일이 없이 합리적인 이익/위험의 비율과 어울리는, 인간 및/또는 다른 포유류의 조직과 (건전한 의학적 판단의 범위 내에서) 접촉 사용하기에 적합한 화합물, 염, 조성물, 투여형 등을 이르고자 하는 것이다. 일부의 관점에서 보면, "제약상 허용될 수 있는"은 연방 정부나 주정부의 감독 기관에 의하여 허가되어 있거나, 또는 미합중국 약전(藥典) 또는 포유류 (예컨대, 동물), 더 상세하게 말하자면, 인간에 사용하는 데에 일반적으로 인정되는 기타의 약전에 등재되어 있는 것임을 의미한다.

[0103] 본 명세서 중의 "처리"라는 용어는 화합물 또는 조성물을 수용하지 않는 객체와 관련된 객체 내의 질병 증세 (예컨대, 정신분열증, 조울증)의 주기를 감소시키거나 또는 그 증세를 지연시키는 소분자의 투여 방법에 관하여 사용된다. 여기에는 객체의 상태를 개선 또는 안정화하기 위한 방식 (예컨대, 정신 분열 증세를 조절하는 것)으로 어떤 질병의 증세, 임상학적 증후 및 기저 병변(基底病變)을 반전 또는 경감시키거나, 그 진행을 방지하는 것이 포함된다.

[0104] 본 명세서에서, 산을 설명하기 위해 사용될 때 용어 "다양성자"는 다수의 산성 작용기를 함유하는 분자 또는 강염기(예컨대 수산화나트륨)의 1 이상의 화학양론적 당량과 반응하여 다수의 염 형태를 생성할 수 있는 단일 작용기를 갖는 분자를 가리키는데 사용된다. 예를 들어, "다양성자"는 숙신산, 글루타르산, 아디프산 등과 같은 이양성자산 또는 구연산, 아코니트산, 인산 등과 같은 삼양성자산을 의미할 수 있다.

[0105] 범위에 따라 또는 유사한 방식으로 청구될 수 있는 그룹 내의 하위 범위 또는 하위 범위의 조합을 포함하여 이러한 그룹의 개별 구성원을 제공하거나 제외할 권리를 유보함으로써, 어떤 이유로든 이 공개의 전체 측정값을 청구할 수 있다. 또한, 임의의 개별 치환기, 유사체, 화합물, 리간드, 구조 또는 이의 기, 또는 청구된 군의 임의의 구성원을 제공하거나 배제할 권리를 유보함으로써, 어떠한 이유로든 본 개시내용의 전체 척도 미만이 청구될 수 있다.

[0106] 본 개시를 통하여, 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물이 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시 내용은 본 개시일 현재 당업자에게 공지된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 참조에 의해 본 개시내용에 통합된다. 인용된 특허, 특허 출원 및 간행물과 본원 개시 내용 사이에 불일치가 있는 경우에 본원 개시 내용이 우선한다.

[0107] 편의상, 명세서, 실시예 및 청구범위에 사용된 특정 용어가 여기에 수집된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

II. 소분자 치료제의 용해도를 향상시키기 위한 제제

[0108] 일 태양에서, 소분자 치료제가 부분적으로 가용성인 산의 사용을 통해 가용화되어 지속 기간 동안 장치 또는 약물 전달 플랫폼으로부터 치료제의 전달을 개선하는 조성물 또는 제제가 제공된다. 일 구체예에서, 조성물은 수성 현탁액 또는 슬러리이다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 불균일하거나 불균일한 혼합물 또는 용액이다. 용액 또는 혼합물은 일부 구체예에서 수성 혼합물 또는 수성 불균일 혼합물일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 건조 형태(예를 들어, 동결건조, 분무 건조, 건조 등)이다.

[0109] 이들 다양일 구체예에서, 조성물은 (i) 치료제에 대해 화학양론적 과량의 산성 작용기를 제공하고, (ii) 수용해도가 0.1 내지 10g/L이며; (iii) 몰당 500g 미만의 분자량을 갖고; 및/또는 (iv) 적어도 약 30일의 기간 동안 사용 환경에서 양성자화된 약물의 pKa 이하인 현탁액의 pH를 유지하는 유기 다양성자산 화합물 1 당량 이하와 조합된 브론스테드 또는 루이스 염기로서 기능할 수 있는 소분자 치료제를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 브론스테드 또는 루이스 염기로서 기능할 수 있는 소분자 치료제 및 2종 이상의 일양성자산 화합물을 포함하되, 여기서 상기 2종 이상의 일양성자산 화합물은 집합적으로 치료제에 비해 화학양론적 과량의 산성 작용기를 제공한다. 일 구체예에서, 2종 이상의 일양성자산 화합물 내의 일양성자산 각각은 치료제의 몰량 이하로 제제에 존재한다. 또 다른 구체예에서, 혼합물 중 각각의 일양성자산은 치료제의 몰량 이하의 양으로 존재하고, 여기서 2종 이상의 일양성자산은 치료제의 몰량에 대해 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공한다.

[0110] 조성물은 추가로 수성 유체, 예를 들어 물, 완충액 또는 물-용매 혼합물을 포함할 수 있다. 조성물이 건조 형태인 구체예에서, 수성 유체는 사용 환경에서 현장에서 (in situ) 조성물을 수화시킨다.

[0111] 다른 조성물 및 제제에서, 조성물은 적어도 1종의 유기 다양성자산 화합물을 함유하는 유기산들의 혼합물과 조합된, 브론스테드 또는 루이스 염기로서 기능할 수 있는 소분자 치료제를 포함하며, 여기서 (i) 치료제와 조합된 모든 산 분자의 총합은 치료제의 화학량론적 양 이하이고, (ii) 산성 작용기의 총 수가 존재하는 치료제의 화학량론적 양을 초과하며, (iii) 제제에 첨가된 산성 화합물의, 질량 기준으로 산의 50% 이상은 실온에서 수용해도가 약 20g/L 미만이고, (iv) 제제에 첨가된 산성 화합물의, 질량 기준으로 산의 50% 이상은 분자량이 몰당 500g 이하이고/이하이거나 (v) 사용 환경에서 현탁액의 pH는 적어도 약 30일의 기간 동안 3-6.5로 유지된다. 다른 조성물 및 제제에서, 조성물은 (i) 치료제에 대해 화학양론적 과량의 산성 수소(즉, pKa가 12 이하인 것들)를 제공하고, (ii) 수용해도가 0.1 내지 10g/L이며; (iii) 몰당 500g 미만의 분자량을 갖고; 및/또는 (iv) 적어도 약 30일의 기간 동안 사용 환경에서 양성자화된 약물의 pKa 이하인 현탁액의 pH를 유지하는 무기 다양성자산 1 당량 이하와 조합된 브론스테드 또는 루이스 염기로서 기능할 수 있는 소분자 치료제를 포함한다. 조성물은 추가로 수성 유체, 예를 들어 물, 완충액 또는 물-용매 혼합물을 포함할 수 있다. 조성물이 건조 형태인 구체예에서, 수성 유체는 사용 환경에서 현장에서 (in situ) 조성물을 수화시킨다.

[0112] 다른 조성물 및 제제에서, 조성물은 유기산 및 무기산 화합물의 혼합물과 조합된, 브론스테드 또는 루이스 염기로서 기능할 수 있는 소분자 치료제를 포함하며, 여기서 (i) 상기 혼합물은 적어도 한 개의 다양성자산을 함유하고,(ii) 치료제와 조합된 모든 산 분자의 총합은 치료제의 화학량론적 양 이하이며, (iii) 산성 수소의 총 수는 존재하는 치료제의 화학량론적 양을 초과하고, (iv) 제제에 첨가된 산성 화합물의, 질량 기준으로 산의 50% 이상은 실온에서 약 20 g/L 미만의 수용해도를 가지며, (v) 제제에 첨가된 산성 화합물의, 질량 기준으로 산의 50% 이상은 분자량이 몰당 500g 이하이고/이하이거나 (v) 사용 환경에서 현탁액의 pH는 적어도 약 30일의 기간 동안 3.0-6.5로 유지된다.

[0113] 다른 조성물 및 제제에서, 조성물은 산성 작용기로 캡핑된 덴드리머와 조합된 브론스테드 또는 루이스 염기로서 작용할 수 있는 소분자 치료제를 포함한다. 덴드리머는 치료제에 대해 0.25 이하의 화학량론적 비율로 조성물에 존재한다. 추가로, 덴드리머는 (i) 치료제에 비해 화학양론적 과량의 산성 수소(즉, pKa가 12 이하인 수소)를 제공하고, (ii) 사용 환경에서 적어도 약 30일의 기간 동안 현탁액의 pH를 양성자화된 약물의 pKa 이하로 유지한다. 조성물은 추가로 수성 유체, 예를 들어 물, 완충액 또는 물-용매 혼합물을 포함할 수 있다. 조성물이 건조 형태인 구체예에서, 수성 유체는 사용 환경에서 현장에서 조성물을 수화시킨다.

[0114] 상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 제제는 지속 기간 동안 전달을 허용하기 위해 소분자 치료제의 용해도를 제공한다. 일 구체예에서, 지속 기간은 적어도 약 2주 내지 약 6개월의 기간을 의도한다. 또 다른 구체예에서, 지속 기간은 적어도 약 2주, 또는 적어도 약 3주, 또는 적어도 약 4주 내지 약 6개월, 또는 적어도 약 4주 내지 약 4개월, 또는 적어도 약 4주 내지 약 3개월의 기간을 의도한다. 다른 구체예에서, 지속 기간은 적어도 약 15일, 또는 적어도 약 21일, 또는 적어도 약 30일, 또는 적어도 약 45일, 또는 적어도 약 60일의 기간을 의도한다. 또 다른 구체예에서, 지속 기간은 적어도 약 6개월, 또는 9개월, 또는 12개월의 기간을 의도한다.

[0115] 또한, 전술한 바와 같이, 본원에 기술된 제제는 언급된 기간 동안 이의 사용 환경에서 제제의 특정 pH 범위를 유지함으로써 부분적으로 소분자 치료제의 용해도를 향상시킨다. 일 구체예에서, 사용 환경은 생체내이다. 예를 들어, 제제는 생체내 이식되는 약물 전달 장치의 일부일 수 있으며 이러한 장치의 몇 가지 예가 아래에 제공된다. 또 다른 구체예에서, 사용 환경은 약 37℃에서 유지되는 방출 매질에서 시험관내이다.

[0116] 조성물의 성분들, 즉 소분자 치료제 및 유기산 화합물(본원에서 '유기산'으로도 지칭됨)에 대해 이하에 설명한다.

A. 소분자 치료제

[0117] 일 구체예에서, 조성물은 (i) 실온에서 1.0 g/L 미만의 수용해도를 갖고 (ii) 유기 염기인 소분자 치료제를 포함한다. 일 구체예에서, "소분자"라 함은, 2,000 달톤 이하의 분자량을 갖는 생물학적 활성 분자를 지칭하고, 일반적으로 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드 치료제와 구별되게 소분자 약물(치료제)의 맥락으로 사용된다. 또 다른 구체예에서, 소분자는 1,000 달톤 이하 또는 500 달톤 이하의 분자량을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 소분자의 분자량은 10-2000 달톤, 10-1000 달톤, 10-500 달톤, 50-2000 달톤, 50-1000 달톤, 50-500 달톤, 100-2000 달톤, 100-1000 달톤, 또는 100-500 달톤이다.

[0118] 고려되는 소분자 치료제의 비제한적인 예로는, 약한 유기 염기(즉, pKa가 6 내지 9 또는 5 내지 9인 짝산을 가짐)인 제제를 들 수 있고 30 내지 60일 용량을, 사람에게 이식된 전달 장치에 포함시킬 수 있다.

[0119] 예컨대, 1차, 2차 또는 3차 아민; 아닐린, 아미딘, 또는 구아니딘; 또는 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 티아졸, 트리아졸 또는 테트라졸 작용기와 같은 질소-함유 헤테로사이클릭 고리를 비롯한 치료제가, 유기 염기인 소분자 치료제로서 고려된다. 이들 작용기 중 두 개 이상을 함유하는 구조를 갖는 치료제가 고려된다는 것이 이해될 것이다. 아닐린 유도체의 예로는 페닐기가 예를 들어 메틸기(톨루이딘), 염소와 같은 할로겐(2-클로로아닐린, 3-클로로아닐린, 4-클로로아닐린), 아미노기(4-아미노벤조산, 또는 2-아미노벤조산, 또는 3-아미노벤조산), 니트로기(예컨대 2-, 3- 또는 4-니트로아닐린)로 치환된, 아닐린의 유사체를 들 수 있다.

[0120] 일 구체예에서, 소분자 치료제는 항정신병제이다. 다양일 구체예에서, 항정신병제는 리스페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 아세나핀, 카리프라진, 루라시돈 또는 할로페리돌로부터 선택된다.

[0121] 일 구체예에서, 소분자 치료제는 오피오이드 작용제 또는 길항제이다. 일 구체예에서, 오피오이드 작용제 또는 길항제는 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 펜타닐 및 메페리딘으로부터 선택된다.

[0122] 또 다른 구체예에서, 소분자 치료제는 항편두통 약물이다. 일 구체예에서, 항편두통 약물은 리자트립탄 및 나라트립탄으로부터 선택된다.

[0123] 또 다른 구체예에서, 소분자 치료제는 항구토제이다. 일 구체예에서, 항구토제는 온단세트론 및 그라니세트론으로부터 선택된다.

[0124] 또 다른 구체예에서, 소분자 치료제는 항경련제이다. 일 구체예에서, 항경련제는 페라마넬이다.

[0125] 또 다른 구체예에서, 소분자 치료제는 항-파킨슨병 제제이다. 일 구체예에서, 항파킨슨병 제제는 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 및 브로모크립틴으로부터 선택된다.

[0126] 일 구체예에서, 소분자 치료제는 콜린에스테라제 억제제이다. 일 구체예에서, 콜린에스테라제 억제제는 예를 들어 리바스티그민 및 도네페질로부터 선택된다.

[0127] 일 구체예에서, 소분자 치료제는 골격근 이완제이다. 일 구체예에서, 골격근 이완제는 티자니딘이다.

[0128] 일 구체예에서, 소분자 치료제는 니코틴 작용제 또는 부분 작용제이다. 일 구체예에서, 니코틴 작용제 또는 부분 작용제는 바레니클린이다.

[0129] 일 구체예에서, 소분자는 알파-차단제이다. 일 구체예에서, 알파-차단제는 프라조신 또는 테라조신이다. 일 구체예에서, 소분자는 메토프롤롤 또는 프로프라놀롤과 같은 베타 차단제이다.

[0130] 일 구체예에서, 소분자는 릴루졸과 같은 벤조티아졸이다.

[0131] 일 구체예에서, 소분자는 심장 수축 촉진제이다. 일 구체예에서, 심장 수축 촉진제는 도부타민이다.

[0132] 일 구체예에서, 소분자는 항말라리아제이다. 일 구체예에서, 항말라리아제는 프리마퀸이다.

[0133] 일 구체예에서, 소분자는 면역조절제이다. 일 구체예에서, 면역조절제는 핑골리모드이다.

[0134] 일 구체예에서, 소분자는 아로마타제 억제제이다. 일 구체예에서, 아로마타제 억제제는 아나스트라졸 및 레트로졸로부터 선택된다.

[0135] 일 구체예에서, 소분자는 항에스트로겐 화합물이다. 일 구체예에서, 항에스트로겐 화합물은 타목시펜 및 랄록시펜으로부터 선택된다.

[0136] 일 구체예에서, 소분자 약물은 i) 생리학적 pH(~7.4)에서 난수용해도가고/이거나 ii) 브론스테드 또는 루이스 염기로서 기능한다. 하기에 기재되는 바와 같이, 수성 유체 및 1 화학량론적 당량 미만의 다양성자산 또는 둘 이상의 일양성자산의 존재 하에, i) 수용해도가 0.1 내지 10 g/L이거나 또는 25도시에서 20 g/L 이하이고/이하이거나, ii) 치료제 및 생리학적 완충액 존재 하에 적어도 부분적으로 용해되는 다양성자산 또는 2 이상의 일양성자산의 1 미만의 화학량론적 당량의 존재 하에, 양성자화된 치료제의 pKa과 대략 동등하거나 그보다 낮은 pH(수성 분획에서)를 갖는 현탁액 또는 슬러리가 생성된다. 다른 구체예에서, 단일 다양성자산의 소량의 화학양론적 분획은 치료제의 양보다 적거나 동일한 조합된 화학양론적 양으로 적어도 하나의 다양성자산을 포함하는 산의 혼합물로 치환될 수 있다.

[0137] 일 구체예에서, 약물은 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 펜타닐 및 메페리딘; 리자트립탄 및 나라트립탄; 온단세트론 및 그라니세트론; 페라마넬; 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린 및 브로모크립틴; 리바스티그민 및 도네페질; 티자니딘; 바레니클린; 프라조신; 도부타민; 프리마퀸; 핑골리모드; 아나스트라졸 및 레트로졸; 타목시펜 및 랄록시펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 약물은 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 펜타닐, 메페리딘, 리자트립탄, 나라트립탄, 온단세트론, 그라니세트론, 페라마넬, 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 브로모크립틴, 리바스티그민, 도네페질, 티자니딘, 바레니클린, 프라조신, 도부타민, 프리마퀸, 핑골리모드, 아나스트라졸, 레트로졸, 타목시펜, 랄록시펜으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

B. 유기산(유기산 화합물)

[0138] 조성물은 소분자 치료제 이외에 다양성자산 화합물 또는 유기산 화합물의 조합, 예를 들어 하나 이상의 다양성자산 또는 둘 이상의 일양성자산 화합물의 조합을 포함하는 조합을 포함한다. 다양성자산 또는 다양성자산 및/또는 일양성자산의 조합은 하기 특징 중 하나 이상을 갖는다: (i) 실온에서 0.1 내지 10g/L 또는 약 20g/L 미만의 수용해도; (ii) 치료제에 대해 1 이하의 화학량론적 당량으로 존재하고; (iii) 치료제에 대해 화학량론적 과량의 산성 수소 원자(pKa 값이 12 이하)를 제공하고; 및/또는 (iv) 사용 환경에서 약 30일 이상의 기간 동안 현탁액 또는 용액의 pH를, 양성자화된 소분자 치료제의 pKa 이하로 유지한다. 선택적으로, 다양성자산은 산성 부형제의 혼합물 내에 존재할 수 있으며, 그 결과 (i) 산 부형제 분자의 총 화학량론적 양이 치료제의 양 이하이거나; (ii) 산 부형제 전체(totality)는 치료제에 비해 화학량론적 과량의 산성 수소 원자(pKa 값이 12 이하임)를 제공하며; 및/또는 (iii) 조성물은 사용 환경에서 현탁액 또는 용액의 pH를 약 30일 미만의 기간 동안 양성자화된 소분자 치료제의 pKa 이하로 유지한다. 선택적으로, 하나 초과 또는 둘 이상의 일양성자산 화합물은 산성 부형제의 혼합물을 형성하여, 그 결과 (i) 산 부형제 분자의 총 화학량론적 양이 치료제의 양 이하이고; (ii) 산 부형제 전체는 치료제에 비해 화학량론적 과량의 산성 수소 원자(pKa 값이 12 이하임)를 제공하고; 및/또는 (iii) 조성물은 사용 환경에서 현탁액 또는 용액의 pH를 약 30일 미만의 기간 동안 양성자화된 소분자 치료제의 pKa 이하로 유지한다. 전술한 바와 같이, 조성물은 소분자 치료제의 용해도를 향상시켜 연장된 기간 동안 지속 방출을 제공하는 약물 전달 플랫폼에서 조성물의 사용을 허용한다. 과량의 산성 수소(치료제에 비해)는 그렇지 않으면 약리학적 활성 염의 가수분해를 유도할, 생리학적 완충 종을 차단한다. 조성물에 사용하기 위한 유기산의 예를 이하에 설명한다.

[0139] 제1 구체예에서, 유기산은 카르복실산이다. 이의 예로는 카르복실산 기가 방향족 고리에 직접 결합된 방향족 카르복실산이 포함된다. 예를 들어, 방향족 카르복실산은 비치환된 벤젠 또는 피리딘 고리에 결합된 1개의 카르복실산 기를 가질 수 있다. 예로는 벤조산, 피콜린산, 니코틴산 또는 이소니코틴산이 있다. 다른 예에서, 방향족 카르복실산은 항산화 특성을 갖는 벤젠 고리 및 하나의 전자 공여기를 갖는 것이다. 이의 특정 예로는 o-아니스산, m-아니스산, p-아니스산, p-아미노벤조산 (PABA), o-아미노벤조산 (안트라닐산), o-톨루산, m-톨루산, p-톨루산 및 살리실산을 들 수 있다.

[0140] 또 다른 예에서, 방향족 카르복실산은 항산화 특성을 갖는 단일 벤젠 고리 및 2개의 전자 공여성 기를 갖는 것이다. 구체적인 예는 바닐산이다. 또 다른 예에서, 방향족 카르복실산은 벤젠 고리에 결합된 2개 이상의 카르복실산 기를 갖는 것이다. 구체적인 예는 프탈산이다.

[0141] 또 다른 예에서, 방향족 카르복실산은 나프탈렌, 퀴놀린 또는 쿠마린 고리에 결합된 1개의 카르복실산 기를 갖는 것이다. 이의 예로는 1-나프토산, 2-나프토산, 퀴날드산, 3-퀴놀린카르복실산, 4-퀴놀린카르복실산, 5-퀴놀린카르복실산, 6-퀴놀린카르복실산, 7-퀴놀린카르복실산, 및 8-퀴놀린카르복실산을 들 수 있다. 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리에 결합된 1개의 카르복실산 기를 갖는 이러한 유형의 산의 추가 그룹에는 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알킬 기와 같은 추가의 전자-공여기를 함유하는 산이 포함된다. 이 그룹의 산의 예에는 6-히드록시-2-나프토산, 6-히드록시-3-나프토산, 8-히드록시-2-퀴놀린카르복실산, 8-히드록시-7-퀴놀린카르복실산, 7-히드록시쿠마린-3-카르복실산, 및 및 이들 각각의 이성질체가 포함된다.

[0142] 또 다른 예시적인 구체예에서, 카르복실산은 카르복실산 모이어티 상에 히드록실 기와 같은 전자 공여 치환기가 있는 바이페닐 고리에 결합된 1개의 카르복실산 기를 갖는 것이다. 이의 예로는 4'-히드록시-4-바이페닐카르복실산, 4'-히드록시-2-바이페닐카르복실산, 4'-메틸-4-바이페닐카르복실산, 4'-메틸-2-바이페닐카르복실산, 4'-메톡시-4-바이페닐카르복실산, 및 4'-메톡시-2-바이페닐카르복실산을 들 수 있다.

[0143] 또 다른 예시적인 구체예에서, 산은 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리에 결합된 2개 또는 3개의 카르복실산 기를 갖는 디- 또는 트리-카르복실산이다. 이의 예에는 1,4-나프탈렌디카르복실산 및 2,6-나프탈렌디카르복실산이 포함된다.

[0144] 또 다른 예시적인 구체예에서, 카르복실산은 바이페닐 고리 시스템에 직접 결합된 1개 또는 2개의 카르복실산 기를 갖는 것이다. 이의 예로는 2-페닐벤조산, 3-페닐벤조산, 4-페닐벤조산 및 디펜산을 들 수 있다.

[0145] 또 다른 예시적인 구체예에서, 카르복실산은 1 내지 4개의 포화 탄소 원자의 사슬에 의해 벤젠, 피리딘, 나프탈렌, 퀴놀린 또는 쿠마린 고리로부터 분리된 카르복실산 작용기를 갖는 것이다. 이 구체예에서 산의 예로는 페닐아세트산 및 3-페닐프로피온산을 들 수 있다. 이러한 산은 또한 7-히드록시쿠마린-4-아세트산처럼, 히드록시 또는 메톡시와 같은 하나 이상의 전자 공여기로 변형될 수 있다.

[0146] 또 다른 예시적인 구체예에서, 카르복실산은 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 지방족 디카르복실산, 예컨대 아디프산 ((CH₂)₄(COOH)₂), 피멜산 (HO₂C(CH₂)₅CO₂H), 수베르산 (HO₂C(CH₂)₆CO₂H), 아젤라산 (HO₂C(CH₂)₇CO₂H), 및 세바스산 (HO₂C(CH₂)₈CO₂H)이다.

[0147] 또 다른 예시적인 구체예에서, 카르복실산은 4 내지 10개의 탄소를 함유하는 불포화 또는 다중불포화 디카르복실산이다. 이 구체예에서 산의 예는 푸마르산, 트랜스,트랜스-무콘산, 시스,트랜스-무콘산, 및 시스,시스-무콘산을 포함한다.

[0148] 또 다른 예시적인 구체예에서, 카르복실산은 시스- 또는 트랜스-신남산이다. 일 구체예에서, 트랜스-신남산은 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알킬기로부터 선택된 1개 또는 2개의 전자-공여기를 갖는다. 이의 예로는 o-쿠마르산, m-쿠마르산, p-쿠마르산, o-메틸신남산, m-메틸신남산, p-메틸신남산, o-메톡시신남산, m-메톡시신남산, 및 p-메톡시신남산, 및 페룰산을 들 수 있다.

[0149] 또 다른 구체예에서, 유기산은 -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CHO(알데히드), -COR(케톤), NO₂로부터 선택된 약 2-5개의 전자 흡인기에 의해 치환된 페놀 또는 나프톨이다. 이의 예에는 2,4-디니트로페놀이 포함된다

[0150] 또 다른 구체예에서, 유기산은 산성 CH 또는 NH 결합을 함유하는 1,3-디카르보닐 화합물(pKa<8)이다. 이의 예로는 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(멜드럼산), 요산, 시아누르산 또는 바르비투르산을 들 수 있다.

[0151] 또 다른 구체예에서, 유기산은 프탈이미드와 같은 이미드이다. 일 구체예에서, 프탈이미드는 적어도 하나의 전자-흡인 치환기로 치환된다.

[0152] 또 다른 구체예에서, 유기산은 히드록삼산이다. 히드록삼산은 일부 구체예에서 방향족 고리에 직접 결합된 1개의 히드록삼 작용기를 함유하는 방향족 히드록삼산일 수 있다. 방향족 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리 및 바이페닐 고리로 이루어진 군에서 선택된다. 이의 예에는 벤즈히드록삼산이 포함된다. 히드록삼산은 또한 1 내지 4개의 sp³-혼성화된 탄소 원자의 사슬에 의해 방향족 고리로부터 분리된 히드록삼 작용기를 함유하는 것일 수 있다. 벤젠, 피리딘, 나프탈렌, 퀴놀린, 쿠마린 또는 바이페닐 고리 시스템에 직접 결합된 2개 이상의 히드록삼산 작용기를 함유하는 디히드록삼산도 고려된다. 또한, 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 또는 알킬 기와 같은 전자 공여성 치환기를 함유하는 상기 기재된 히드록삼산의 치환된 유도체도 고려된다. 또한, 6-10개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 디히드록삼산, 예컨대 수베로히드록삼산, 및 6-10개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 디히드록삼산이 고려된다.

[0153] 본원에 기재된 조성물에 사용하기 위한 유기산은 바람직하게는 실온에서 0.1 내지 10g/L 또는 대안적으로 약 20g/L 미만의 수용해도를 갖는 것이다. 또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 조성물에 사용하기 위한 유기산은 500g/몰 미만의 몰 질량을 갖는다. 또 다른 구체예에서, 산은 실온에서 약 20g/L 미만의 수용해도 및 약 3 내지 6, 보다 바람직하게는 약 3-5.5 또는 약 3.5-5.5의 pKa 값을 갖는다. 다른 구체예에서, 유기산은 결정질이고 약 37℃ 초과의 용융 온도를 갖는다.

[0154] 또 다른 구체예에서, 산은 몰당 500g 이하의 분자량을 갖는 인산으로부터 유도된 무기 다양성자산이다. 이러한 산의 예에는 인산, 피로인산, 인산이수소나트륨, 인산이수소칼슘, 인산이수소마그네슘, 피로인산이나트륨, 피로인산일칼슘, 피로인산일마그네슘이 포함된다.

[0155] 다른 구체예에서, 산은 몰당 500g 이하의 분자량을 갖는 인산으로부터 유래하는 유기 다양성자산이다. 이러한 산의 예는 메틸포스폰산, 에틸포스폰산, 프로필포스폰산, 부틸포스폰산, 펜틸포스폰산 및 헥실포스폰산을 포함한다.

[0156] 다른 구체예에서, 산은 산성 작용기로 캡핑된 덴드리머 또는 스타 폴리머이다. 이러한 캡핑기의 예는 메틸카르복실산, 숙시남산 및 글루타라믹기를 포함한다.

[0157] 1 당량 이하의 다양성자산 및 소분자 치료제를 포함하는 조성물은 적합한 용매에서 상기 산과 치료제를 함께 혼합함으로써 제조된다. 1당량 이하의 하나 이상의 일양성자산 및 소분자 치료제를 포함하는 조성물은 적합한 용매에서 상기 산과 치료제를 함께 혼합함으로써 제조된다. 일부 구체예에서, 용매는 완충제 또는 물-유기 용매 혼합물과 같은 수성 유체이다.

[0158] 일부 구체예에서, 조성물 중 유기산의 몰량은 조성물 중 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하며, 여기서 유기산은 2개 이상의 일양성자산이거나 또는 일양성자산 및 다양성자산이다. 여러 구체예에서, 화학량론적 당량은 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 45%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90% 또는 100% 초과된다. 또 다른 구체예에서, 제제 중 유기산은 조성물 중 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량보다 25%, 50%, 75%, 또는 100% 더 많은 산 수소의 총수를 제공한다. 다른 구체예에서, 제제 중 유기산은 조성물 중 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량보다 2배, 3배, 4배 또는 5배 더 많은 산 수소의 총 수를 제공한다. 이들 구체예 중 임의의 것에서, 유기산이라 함은, 단일 다양성자산, 다양성자산의 조합(예를 들어, 2개의 이양성자산, 2개의 삼양성자산, 이양성자산 및 삼양성자산), 2개의 일양성자산의 조합 및/또는 일양성자산과 다양성자산의 조합을 의도하는 것으로 이해될 것이다.

[0159] 일부 구체예에서, 조성물 중 다양성자산의 몰량은 조성물 중 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공한다. 여러 구체예에서, 화학량론적 당량은 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 45%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 90% 또는 100% 초과된다. 또 다른 구체예에서, 제제 중 다양성자산은 조성물 중 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량보다 25%, 50%, 75%, 또는 100% 더 많은 산 수소의 총 수를 제공한다. 다른 구체예에서, 제제 중 다양성자산은 조성물 중 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량보다 2배, 3배, 4배 또는 5배 더 많은 산 수소의 총 수를 제공한다. 이들 구체예 중 임의의 것에서, 다양성자산이라 함은 단일 다양성자산, 2개 이상의 다양성자산(예를 들어, 2개의 이양성자산, 2개의 삼양성자산, 2개의 이양성자산 및 삼양성자산, 2개의 이양성자 및 삼양성자산 등)을 의도한다. 일 구체예에서, 조성물은 일양성자산을 배제한다.

[0160] 조성물이 약물 전달 장치의 저장소 내에 있는 구체예에서, 상기 장치가 사용 환경에 배치될 때 사용 환경에 개방된다는 것이 이해될 것이다. 즉, 사용 환경과 장치 내의 조성물은 약물 전달 장치의 포어 또는 다공성 멤브레인을 통해 유체 교통(in fluid communication)된다. 본 명세서에 기재된 조성물은 화학량론적 과량의 산성 작용기에 더하여, 치료제 염 형태의 정상 상태 또는 평형 혼합물을 함유하는 현탁액 또는 슬러리를 포함한다. 이러한 방식으로, 조성물은 현탁액 또는 불균일 용액의 원하는 pH를 3.0-6.5, 좋기로는 2.75-5.75, 더욱 좋기로는 2.8-5.6, 좋기로는 2.9-5.6, 좋기로는 3.1-5.5, 3.2-5.5, 3.3-5.5, 3.4-5.5, 3.5-5.5, 3.1-5.4, 3.2-5.4, 3.3-5.4, 3.4-5.4, 3.5-5.4, 3.1-5.3, 3.2-5.3, 3.3-5.3, 3.4-5.3, 3.5-5.3, 3.1-5.2, 3.2-5.2, 3.3-5.2, 3.4-5.2, 3.5-5.2, 3.1-5.1, 3.2-5.1, 3.3-5.1, 3.4-5.1, 3.5-5.1, 3.1-5.0, 3.2-5.0, 3.3-5.0, 3.4-5.0, 3.5-5.0, 3.5-5.5 또는 3.5-6.0으로 유지한다.

예시적인 전달 장치

[0161] 또 다른 태양에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 수성 현탁액의 투여를 위한 약물 전달 장치가 제공된다. 약물 전달 장치는 예를 들어 확산 시스템, 삼투 펌프, 전기-확산 시스템, 전기-삼투 시스템, 전기기계 시스템 등과 같은 확산성, 침식성 또는 대류 시스템을 기반으로 하는 임의의 이식 가능한 장치일 수 있다. 일 구체예에서, 일정 기간 동안 조성물의 제어된 연장된 전달을 위해, 제어된 약물 전달 장치가 사용된다. "제어된 약물 전달 장치"라는 용어는 그 안에 포함된 약물 또는 기타 원하는 물질의 방출(예컨대, 속도, 방출 시기, 투여 기간)이 장치 자체에 의해 사용 환경에 의해서만 제어되는 것이 아니라, 장치 자체(전체적으로 또는 부분적으로)에 의해 제어되거나 결정되는 임의의 모든 장치를 포괄하도록 의도된다. 몇 가지 비제한적인 예를 이하에 설명한다

[0162] 일 구체예에서, 약물 전달 장치는 상기 기재된 조성물 및/또는 수성 현탁액이 보유되는 저장소를 정의하는 하우징 부재를 갖는 것이다. 하우징 부재는 신체에 이식하기에 적합한 크기 및 형상을 갖는다. 캐뉼라나 투관침을 이용한 피하 이식에는 원통형이 바람직하다. 원통형 하우징 부재의 외경은 바람직하게는 2mm 내지 6mm 범위이고 길이는 약 10mm 내지 약 50mm 범위일 것이다. 일 구체예에서, 조성물 또는 수성 현탁액은 장치의 저장소 내에서 초기에 건조 상태로 존재한다. 예를 들어, 소분자 치료제 및 1종 이상의 산성 부형제를 포함하는 수성 현탁액이 제조되고 후속적으로 분무 건조, 밀링 또는 동결건조되어 수성 현탁액의 건조 형태를 제공한다. 대안적으로, 건조 형태의 개별 성분(예컨대, 건조 고체로서의 치료제 및 건조 고체로서의 유기산)은 나중에 수화 시 원하는 수성 현탁액을 제공하기 위해 정확한 비율로 혼합된다. 대안적으로, 치료제 및 유기산은 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, tert-부탄올, 아세톤, 2-부탄온 또는 에틸 아세테이트와 같은 적합한 유기 용매 내에서 동시-용해된 후 농축되어, 수성 매질에 재현탁되는데 적합한 건조 분말이 생성된다. 조성물의 건조 형태는 장치에서 타정 또는 펠렛화, 로딩되고 건조된 조성물을 함유하는 장치의 피하 이식 시에 현장에서 수화될 수 있거나, 조성물은 임상의에 의해 피하 이식 시에, 조성물을 함유하는 저장소 또는 매트릭스에 액체(예를 들어 생리학적 완충액, 등장 식염수, 인산염 완충 식염수, 또는 수성 프로필렌 글리콜)를 도입하여 수화될 수 있다. 액체는 수화 액체를 포함하는 바이알과 약물 전달 장치를 포함하는 키트의 일부로 제공될 수 있다.

[0163] 약물 전달 장치의 예는 1A-1B에 제공된다. 도 1A는 대상체의 해부학적 구획, 예를 들어 피부 아래 또는 복강 내에 이식을 위해 준비 및 조립된 장치(10)를 도시한다. 장치는 내부 구획 또는 저장소(14)를 정의하는 비침식성 하우징 부재(12)로 구성된다. 저장소 내에는 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물 또는 제제가 포함된다. 하우징 부재(12)는 제1 및 제2 단부(16, 18)를 갖는다. 제1 단부(16)는 유체-기밀 단부-캡(20)으로 밀봉되는데, 이는 조립되지 않은 형태의 장치(10)를 도시하는 도 1B에 가장 잘 도시되어 있다. 단부 캡(20)은 선택적으로 다공성 멤브레인 또는 반투과성 멤브레인 또는 다공성 파티션(22)을 포함할 수 있다. 제2 단부(18)에는 다공성 멤브레인, 반투과성 멤브레인 또는 다공성 파티션(24)이 장착된다.

[0164] 도 1C-1K는 예시적인 약물 전달 장치의 단부 캡 및 단부 캡 서브어셈블리 부분을 나타낸다. 도 1C-1F에 도시된 서브어셈블리의 번호가 매겨진 요소들은 1=캡, 2=다공성 멤브레인, 3=씰, 4=약물 전달 장치 저장소, 및 5=고정 링이다.

[0165] 장치 내부는 i) 생리학적 pH(~7.4)에서 물에 난용성이고/이거나 ii) 브론스테드 또는 루이스 염기로 기능할 수 있는 소분자 약물을 포함하는 제제를 포함한다. 약물, i.) (a) 치료제의 몰량 이하인 양의 다양성자산, 및 (b) 화학양론적 당량을 초과하는 총 산 수소 수 제공 치료제의 몰량, 또는 ii.) 다양성자산을 포함하는 유기산 부형제의 혼합물 또는 둘 이상의 일양성자산 부형제와의 혼합물, 여기서 유기산 부형제는 (a) 다음과 같거나 치료제의 몰량 미만이고 (b) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 등가물을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공한다. 일 구체예에서, 치료제는 i) 25℃에서 0.1 내지 10 g/L 또는 20 g/L 이하의 수중 용해도를 갖고/거나 ii) 다음의 존재하에 적어도 부분적으로 용해된다. 약물 및 생리학적 완충액은 양성자화된 약물의 pKa와 대략 같거나 그 미만인 pH(수성 분획 내)를 갖는 현탁액 또는 슬러리를 생성한다. 약물은 i.) (a) 치료제의 몰량 이하이고 (b) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총수를 제공하는 양의 다양성자산과 조합되거나, 또는 ii.) 다양성자산을 포함하는 유기산 부형제들의 혼합물 또는 2 이상의 일양성자산 부형제들과의 혼합물(여기서 유기산 부형제들은 (a) 치료제의 몰량 이하이고 (b) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총수를 제공하는 양으로 존재한다)과 조합된다. 일 구체예에서, 치료제는 i) 0.1 내지 10 g/L의 수용해도 또는 25℃에서 20 g/L 이하의 수용해도를 갖고/갖거나 ii) 약물 및 생리학적 완충액의 존재하에 적어도 부분적으로 용해되어, 양성자화된 약물의 pKa와 대략 같거나 그 미만인 pH(수성 분획 내)를 갖는 현탁액 또는 슬러리를 생성한다.

[0166] 본원에 사용된 용어 "다공성 멤브레인" 및 "다공성 파티션"은 나노미터 또는 마이크로미터(㎛) 범위, 바람직하게는 0.1-100㎛ 또는 0.1-200㎛ 범위의 포어를 복수개 갖는 구조적 부재를 의미한다. 다공성 파티션은 저장소 내에 함유된 제제로부터 치료제가 그의 가용성 형태로 통과하는 것을 허용한다. 다공성 파티션은 또한 제제의 일부인 유기산이 그의 가용성 형태로 통과하는 것도 허용한다. 바람직일 구체예에서 다공성 파티션은 치료제 및/또는 유기산을 그의 불용성 형태로 보유한다. 즉, 불용성 형태의 치료제 및/또는 유기산은 다공성 파티션의 포어를 통해 통과하지 않는 것이 바람직하다. 약물 전달 장치는 본원에 참고로 포함되는 U.S. 2011/0106006에 자세히 설명되어 있다.

[0167] 약물 전달 장치가 제조된 실시예 1에 기재된 바와 같이 연구를 수행하였다. 장치의 내부 저장소는 날트렉손 염기, 몰량 미만의 이양성자산인 수베르산, 폴리비닐피롤리돈 및 스테아르산의 조성물로 채워졌다. 비교를 위해 수베르산이 결여된 제제를 갖는 장치를 준비하였다. 이들 장치들로부터의 날트렉손의 시험관내 방출을 측정하고, 이를 도 2에 나타내었다. 날트렉손:수베린산 제제가 있는 장치에서의 날트렉손의 누적 방출(x 기호)은 1주일 기간 동안 장치 내의 약물을 본질적으로 모두, 그리고 다양성자산이 없는 제제로 채워진 장치의 속도보다 훨씬 빠른 속도로 방출시켰다.

[0168] 실시예 2에 기재된 바와 같이 생체내 연구를 수행하였다. 1:0.6의 약물:유기산 몰비로 날트렉손 염기 및 세바스산(지방족, 이양성자산, 데칸디온산으로도 알려짐)을 포함하는 고체 제제를, 결합제 및 타정 윤활제와 함께 제조하였다. 제제를 정제로 압축하여 다공성 멤브레인이 구비된 약물 전달 장치에 삽입하였다. 장치의 한 그룹("그룹 1")의 확산 표면적은 두 번째 장치 그룹("그룹 2")의 확산 표면적의 약 절반이었다. 이 장치들을 쥐와 혈액 샘플에 이식하고 약 3개월의 기간 동안 여러 시점에서 동물 체중을 구하였다. 각 샘플의 혈장 내 날트렉손의 농도를 측정하고 개별 동물 체중에 의해 정규화시켰다. 날트렉손의 체중-정규화된 혈장 수준(ng/mL)을 도 3에 그룹 1(다이아몬드) 및 "그룹 2" (x 기호) 장치로 나타내었다. 그룹 1 및 그룹 2 장치 모두 초기 1-2주의 버스트 기간 후에 비교적 일정한 속도로 날트렉손을 방출하였다. 장치들을 방출 기간 후에 각 동물로부터 회수하고, 약물의 평균 출력 속도를 계산하기 위해 물질 균형 분석을 실시하였다. 그룹 1의 장치(확산 표면적 25%)는 날트렉손을 평균 1.8mg/일의 속도로 용출하였다. 그룹 2의 장치(확산 표면적 50%)는 날트렉손을 약 3.1mg/일의 평균 속도로 용출하였다.

[0169] 따라서, 일 구체예에서, 치료제의 전달을 위한 제제 및 장치가 제공된다. 치료제는 (i) 실온에서 1.0g/L 미만의 수용해도를 갖고, (ii) 유기 염기이다. 치료제는 적어도 약 30일 또는 적어도 약 60일의 전달 기간 동안 치료 효과를 제공하기에 충분한 양으로 제제 또는 장치에 존재한다. 제제는 또한 (i) 다양성자산, 또는 (ii) 적어도 하나의 다양성자산을 포함하는 산성 부형제의 혼합물을 (a) 치료제의 몰량 이하 및 (b) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 양으로 포함한다. 일 구체예에서, 유기산 부형제는 그의 사용 환경에서 수화시 제제의 pH를 전달 기간 동안 3.0-11.5 또는 약 3.0-6.5으로 유지한다.

[0170] 일 구체예에서, 소분자 치료제(본원에서 "약물" 또는 "치료제"로도 지칭됨) 및 다양성자산 또는 적어도 하나의 다양성자산을 함유하는 산들의 혼합물을 포함하는 제제는, 산성 부형제가 없는 소분자 치료제의 제제와 비교하여, 소분자 치료제의 방출율을 적어도 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% 또는 50% 증가시킨다. 일 구체예에서, 방출 속도는 적어도 14일, 적어도 2주, 적어도 30일 또는 적어도 45일 또는 적어도 60일 또는 적어도 90일 또는 적어도 180일의 기간 동안 증가된다. 또 다른 구체예에서, 증가된 방출 속도는 그 기간 동안 0차 운동 방출에 접근한다.

[0171] 단지 예시적인 본 명세서에 구체적으로 기술된 것 이외의 약물 전달 장치는 당업계에 공지되어 있다. 본 명세서에 기재된 조성물은 소분자 치료제 및 다양성자산 제제를 보유하기 위한 약물 저장소를 포함하는 장치 및 제제를 보유하거나 함유할 수 있는 기질 또는 매트릭스를 갖는 장치를 비롯한, 다양한 장치에 유용하다. 본 발명에 사용하기에 적합한 제어된 약물 방출 장치는 일반적으로 선택된 또는 그렇지 않으면 패턴화된 양 및/또는 속도로 장치로부터 대상체의 선택된 부위로 약물의 전달을 제공할 수 있다. 약물 전달 장치는 치료 기간 동안 치료 유효량의 소분자를 제공하기 위한 양으로 제제를 함유할 수 있어야 한다. 전달 기간은 치료제, 치료 중인 상태 및 개별 환자에 따라 다르다. 일 구체예에서, 본원에서 지속 기간이라고도 하는 전달 기간은, 적어도 약 2주 내지 약 6개월의 기간을 의도한다. 또 다른 구체예에서, 지속 기간은 적어도 약 2주, 또는 적어도 약 3주, 또는 적어도 약 4주 내지 약 6개월, 또는 적어도 약 4주 내지 약 4개월, 또는 적어도 약 4주 내지 약 3개월의 기간을 의도한다. 또 다른 구체예에서, 지속 기간은 적어도 약 15일, 또는 적어도 약 21일, 또는 적어도 약 30일, 또는 적어도 약 45일, 또는 적어도 약 60일의 기간을 의도한다. 또 다른 구체예에서, 기간은 약 2시간 내지 약 72시간, 약 4시간 내지 약 36시간, 약 12시간 내지 약 24시간, 약 2일 내지 약 30일, 약 5일 내지 약 20일, 약 7일 이상, 약 10일 이상, 약 100일 이상; 약 1주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 24개월, 약 2개월 내지 약 12개월, 약 3개월 내지 약 9개월, 약 1개월 이상, 약 2개월 이상, 또는 약 6개월 이상이다.

[0172] 따라서, 또 다른 태양에서, 이식가능한 장치가 고려된다. 장치는 소분자 치료제의 제제를 포함하는 저장소를 포함하며, 상기 제제는 (i) 적어도 약 30일의 전달 기간 동안 치료 효과를 제공하는 속도로, 치료제의 실질적으로 0차 방출을 제공하기 위한 치료제의 양 및 (ii) 다양성자산, 또는 적어도 하나의 다양성자산을 함유하는 산의 혼합물을 포함하되; (c) 사용 환경에서 수화되었을 때 제제의 pH를 전달 기간 동안 3.0-6.0 사이의 값으로 유지시킨다. 일 구체예에서, 소분자 치료제 및 다양성자산을 포함하는 제제는 건조 형태이다. 예를 들어, 건조 제제는 장치의 저장소에 분말, 정제 또는 필름으로서 존재할 수 있다. 시험관 내 또는 생체 내에서 사용시, 장치는 주변 환경에서 유체를 흡수하여 건조 제제를 수화시켜 현장에서 수성 현탁액을 형성한다. 현탁액은 염 형태의 혼합물로서 치료제의 평형 또는 정상 상태 혼합물을 함유한다. 약물 전달 장치는 당업계에 잘 알려진 방법 및 장치를 사용하여 임의의 적합한 이식 부위에 이식될 수 있다. 후술되는 바와 같이, 이식 부위는 약물 전달 장치가 도입되어 위치되는 대상체의 신체 내의 부위이다. 이식 부위는 피하, 피하, 근육내, 또는 대상체의 신체 내의 기타 적합한 부위를 포함하지만 이에 제한되지는 않다. 피하 이식 부위는 약물 전달 장치의 이식 및 제거가 간편하기 때문에 선호된다. 예시적인 피하 전달 부위는 팔, 어깨, 목, 등 또는 다리의 피부 아래를 포함한다. 체강 내의 부위도 적합한 이식 부위이다. 약물의 피하 전달을 위해 약물 전달 장치를 이식하거나 위치 설정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 일반적으로, 약물 전달 장치의 배치는 당업계에 널리 공지된 방법 및 도구를 사용하여 달성될 것이며, 대상체에게 적어도 일부 국소 마취 또는 일반적으로 전신 마취와 함께 무균 조건 하에 수행될 것이다.

치료 방법

[0173] 다른 태양에서, 본원에 기재된 조성물 및 장치를 사용한 치료 방법이 고려된다. 일 구체예에서, 치료제 및 상기 치료제에 대한 화학량론적 양 미만의 다양성자산(또는 적어도 하나의 다양성자산을 포함하는 산의 혼합물)의 제제를 포함하는 조성물 또는 전달 장치가 제공되는, 치료제의 지속적이고, 제어된 전달을 위한 방법이 고려된다. 일 구체예에서, 치료제는 양극성 장애 또는 정신분열증을 치료하는데 사용되는 항정신병 약물이다. 예시적인 제제는 리스페리돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 아세나핀, 카리프라진, 루라시돈 및 할로페리돌을 포함한다. 일 구체예에서, 치료제는 통증 완화에 유용한 오피오이드 작용제 또는 길항제이다. 예시적인 제제는 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 펜타닐 또는 메페리딘이다. 또 다른 구체예에서, 치료제는 리자트립탄 또는 나라트립탄과 같은 항편두통 약물이다. 또 다른 구체예에서, 치료제는 항경련제, 예를 들어 페라마넬, 항-파킨슨병 제제, 예를 들어 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린 또는 브로모크립틴, 콜린에스테라제 억제제, 예를 들어 리바스티그민 또는 도네페질, 골격근 이완제, 예를 들어 티자니딘, 니코틴 작용제 또는 부분 작용제(예컨대, 바레니클린), 알파-차단제(프라조신), 베타-차단제(예컨대, 메토프롤롤), 심장 수축 촉진제(예컨대, 도부타민), 항말라리아제(예컨대, 프리마퀸), 면역조절제(예컨대, 핑골리모드), 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트라졸 또는 레트로졸, 또는 타목시펜 또는 랄록시펜과 같은 항에스트로겐 화합물이다.

[0174] 또 다른 구체예에서, 본원에 기재된 치료제의 치료적 혈장 수준을 유지하는 방법이 고려되고, 따라서 적어도 약 4주 동안 이전에 치료를 받은 안정한 환자의 재발을 지연시키는 것이 고려된다.

[0175] 전술한 내용에 기초하여, 소분자 치료제 및 다양성자산으로 구성된 본원에 기재된 조성물은 연장된 기간 동안(예를 들어, 적어도 약 14일, 21일, 30일, 60일, 90일 또는 120일 동안) 해당 기간 동안 본질적으로 0차 방출 역학에 접근하는, 본질적으로 일정한 속도로 치료제를 방출시킨다. 조성물은 해당 기간 동안 제제의 치료 용량을 제공하는데 충분한 양의 치료제, 및 해당 기간 동안 양성자화된 치료제의 농도를 수화된 조성물 중 그의 포화 농도 또는 그에 근접한 농도로 유지시키는 동몰량 또는 동몰량 미만의 다양성자산(또는, 대안적으로, 적어도 하나의 다양성자산을 포함하는 산성 부형제의 혼합물, 여기서 부형제의 혼합물 중 각 산성 화합물은 치료제의 몰량 이하의 양으로 존재하면서, 치료제의 몰량의 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총수를 제공한다)을 포함한다. 양성자화된 약물의 거의-포화된 농도는 예를 들어 실온 또는 인체 온도에서 조성물의 수상에 대한 것이다. 일부 구체예에서, 조성물은 약물 전달 시스템(또는 장치)에서 유지되고 사용 환경(예컨대, ~ 7.4의 일정 pH의 혈장 또는 간질액과 같은, 피하 이식 부위 등의 생체내 환경)에 놓일 경우, 장기간에 걸쳐 치료제의 본질적으로 일정한 방출 속도(실질적으로 0차 동력학)를 촉진하는 사용 환경 및 장치 내부 사이에서 본질적으로 일정한 농도 구배를 생성한다.

III. 실시예

[0176] 하기 실시예들은 본질적으로 예시적인 것이며 본 발명을 제한하려는 의도가 결코 아니다.

실시예 1

저분자 치료제인 날트렉손 및 폴리프로톤성 유기산을 포함하는 제제

[0177] 날트렉손 염기(62.2 질량%, 대략 280 mg/장치), 수베르산 (23.8 질량%; 약물에 대해 0.75 몰량), 폴리비닐피롤리돈 (12 질량%) 및 스테아르산(2 질량%)의 조성물을 압축 펠릿으로 배합하였다. 날트렉손 염기(86 질량%, 대략 385 mg/장치), 폴리비닐피롤리돈(12 질량%) 및 스테아르산(2 질량%)의 비교 제제 역시도 대조군으로 사용하기 위해 압축 펠릿으로 배합시켰다. 이들 제제들을 0.1 마이크론 폴리비닐리덴 플루오라이드(DURAPORE®) 멤브레인이 장착된 전달 장치에 로딩하였다. 장치를 인산염 완충액으로 다시 진공으로 채우고 동일한 완충액(~100mL)의 부피를 포함하는 병으로 옮겼다. 그런 다음 밀봉된 병을 37℃에서 인큐베이션하고, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 방출된 약물을 정량화하기 위해 선택된 시점에서 수용 완충액의 작은 분취량(~500μL)을 회수하였다. 날트렉손의 방출을 도 2에 나타내었으며, 여기에는, 비교 대조군 제제(다이아몬드)를 갖는 장치(n=3) 및 날트렉손:수베르산 제제(x 기호)를 갖는 장치(n=2)에 있어서의 날트렉손의 누적 방출량(mg)이 시간(일)에 대해 플롯팅되어 있다. 오차 막대는 제어 시스템의 표준 편차와 활성 시스템의 최소/최대 값을 반영한다. 대조군과 비교하여, 약물 및 다양성자산으로 구성된 제제가 로딩된 장치들은 대조군 시스템의 속도를 훨씬 초과하는 속도로 1주일 동안 로딩된 약물을 실질적으로 모두 방출하였다.

실시예 2

소분자 치료제로서의 날트렉손 및 세바스산을 포함하는 약물 전달 장치의 생체내 평가

[0178] 날트렉손 염기 및 세바스산을 약물:유기산의 몰비 1:0.6으로 포함하는 고형 제제를, 상기 약물 및 유기산을 결합제로서 폴리비닐피롤리돈(5중량%) 및 윤활제로서 스테아르산(2중량%)과 블렌딩하여 제조하였다. 혼합물을 정제로 압축하였다.

[0179] 먼저 원통형 저장소의 한쪽 단부를 고체 PEEK 캡으로 밀봉하고 생성된 각각의 튜브를 전술한 정제로 충전함으로써 약물 전달 장치를 조립하였다. 각 장치에, 0.1 마이크론 폴리비닐리덴 플루오라이드(DURAPORE®) 멤브레인이 장착된 캡으로 두 번째 단부를 밀봉하기 전에 약 450 mg의 고체 제제를 넣었다. 두 개의 개별 장치 버전은 장치당 확산 표면적을 제한하기 위해 캡 어셈블리에 와셔를 통합하여 구성되었으며, 한 버전은 멤브레인 전체 표면적의 약 25% 확산 표면적을 갖고 두 번째 버전은 멤브레인 전체 표면적의 약 50%의 확산 표면을 갖는다. 모든 장치는 최종적으로 멸균되었으며 수컷 Sprague-Dawley 쥐(n=4)에 이식되기 전에 멸균 식염수로 다시 진공 충전되었다. 혈장 샘플 및 동물 체중은 약 3개월의 기간에 걸쳐 프로토콜에 규정된 시점에서 얻었고, 날트렉손의 혈장 농도는 액체 크로마토그래피/질량 분광법에 의해 얻어졌다. 결과를 도 3에 나타내었다. 방출 기간 후 각 동물로부터 장치를 회수하고, 약물의 평균 산출율을 계산하기 위해 물질 균형 분석을 실시하였다. 그룹 1의 장치(확산 표면적 25%)는 날트렉손을 평균 1.8mg/일의 속도로 용출하였다. 그룹 2의 장치(50% 확산 표면적 포함)는 약 3.1mg/일의 평균 속도로 날트렉손을 용출하였다.

Claims

(i) 실온에서의 수용해도가 1.0 g/L 미만이고 (ii) 유기 염기인 치료제의 몰량, 및
(i) 치료제의 몰량 이하의 양이고 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 양의, 유기 다양성자산
을 포함하는 조성물.
(i) 실온에서의 수용해도가 1.0 g/L 미만이고 (ii) 유기 염기인 치료제의 몰량, 및
(i) 치료제의 몰량 이하의 양이고 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 양의, 무기 다양성자산
을 포함하는 조성물.
(i) 실온에서의 수용해도가 1.0 g/L 미만이고 (ii) 유기 염기인 치료제의 몰량, 및
(i) 치료제의 몰량 이하의 양이고 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 양의, 2종 이상의 산들의 혼합물로서, 여기서 상기 혼합물은 적어도 한 개의 유기 다양성자산을 포함하는 것인 혼합물
을 포함하는 조성물.
(i) 실온에서의 수용해도가 1.0 g/L 미만이고 (ii) 유기 염기인 치료제의 몰량, 및
(i) 치료제의 몰량 이하의 양이고 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 양의, 2종 이상의 산들의 혼합물로서, 여기서 상기 혼합물은 적어도 한 개의 무기 다양성자산을 포함하는 것인 혼합물
을 포함하는 조성물.
(i) 실온에서의 수용해도가 1.0 g/L 미만이고 (ii) 유기 염기인 치료제의 몰량, 및
산성 작용기로 캡핑된 덴드리머
를 포함하는 조성물로서, 상기 덴드리머의 양은 (i) 치료제의 몰량의 약 0.25-1.0의 양이고 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 양인 것인, 조성물.
(i) 실온에서의 수용해도가 1.0 g/L 미만이고 (ii) 유기 염기인 치료제의 몰량, 및
산성 작용기로 캡핑된 덴드리머를 적어도 한 개 포함하는 산성 부형제들의 혼합물
을 포함하는 조성물로서, 상기 덴드리머의 양은 (i) 치료제의 몰량의 약 0.25-1.0의 양이고 (ii) 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 양인 것인, 조성물.
(i) 실온에서의 수용해도가 1.0 g/L 미만이고 (ii) 유기 염기인 치료제의 몰량, 및
두 개 이상의 일양성자산의 혼합물
을 포함하는 조성물로서, 상기 혼합물 중 각각의 일양성자산은 치료제의 몰량 이하의 양이고, 여기서 상기 두 개 이상의 일양성자산은 치료제의 몰량에 대한 화학량론적 당량을 초과하는 산 수소의 총 수를 제공하는 것인, 조성물.
선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 유기산을 포함하되 상기 유기산은 결정성이고 약 37℃를 초과하는 융점을 갖는 것인, 조성물.
선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 무기산을 포함하되 상기 무기산은 결정성이고 약 37℃를 초과하는 융점을 갖는 것인, 조성물.
선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산 또는 일양성자산은 지방족 다양성자산 또는 지방족 일양성자산인, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 4-12개의 탄소 원자를 함유하는 이양성자 지방족 산인, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 4-12개의 탄소 원자를 함유하는 삼양성자 지방족 산인, 조성물.
제1항 내지 제4항 및 제12항중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤산 및 세바스산으로부터 선택되는, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 불포화 이양성자산인, 조성물.
제1항 내지 제4항 및 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 말레산, 푸마르산, 글루타콘산, 트라우마트산, 무콘산, 시트라콘산, 메사콘산 또는 이타콘산으로부터 선택되는, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 방향족 고리를 지니는 이양성자산인, 조성물.
제1항 내지 제4항 및 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 프탈산, 이소프탈산, 또는 테레프탈산인, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 바이페닐 4,4'-디카르복실산, 또는 그의 위치이성질체인, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리에 결합된 두 개의 카르복실산기를 갖는 것인, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 알킬 포스폰산인, 조성물.
제20항에 있어서, 제제는 메틸포스폰산, 에틸포스폰산, 프로필포스폰산, 부틸포스폰산, 펜틸포스폰산, 헥실포스폰산, 헵틸포스폰산, 또는 옥틸포스폰산을 함유하는, 조성물.
제2항 또는 제4항에 있어서, 다양성자산은 무기 이양성자산인, 조성물.
제2항 또는 제4항에 있어서, 다양성자산은 무기 삼양성자산인, 조성물.
제2항 또는 제4항에 있어서, 다양성자산은 무기 사양성자산인, 조성물.
제2항, 제4항 및 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 인산인, 조성물.
제2항, 제4항 및 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 인산이수소 이온을 포함하는, 조성물.
제2항, 제4항, 제24항, 제25항 및 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, 피로인산 또는 피로인산의 부분 중화에 의해 형성된 염을 포함하는, 조성물.
제5항 또는 제6항에 있어서, 덴드리머는 카르복시메틸, 숙시닐, 글루타릴, 아디필, 피멜릴, 수베릴, 아젤릴, 세바실 또는 프탈릴 기로 캡핑된 것인, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물은 비치환된 벤젠 또는 피리딘 고리에 결합된 카르복실산 기를 갖는 카르복실산을 함유하는, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물은 벤조산, 피콜린산, 니코틴산, 및 이소니코틴산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 카르복실산을 함유하는, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물은 항산화 특성을 갖는 하나의 전자 공여기 및 벤젠 고리를 갖는 카르복실산을 함유하는, 조성물.
제31항에 있어서, 카르복실산은 o-아니스산, m-아니스산, p-아니스산; p-아미노벤조산(PABA), o-아미노벤조산(안트라닐산), o-톨루산, m-톨루산, p-톨루산 및 살리실산으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물은 항산화 특성을 갖는 두 개의 전자 공여기 및 한 개의 벤젠 고리를 갖는 카르복실산을 함유하는, 조성물.
제33항에 있어서, 카르복실산은 바닐산인, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물은 1-나프토산, 2-나프토산, 퀴날드산, 3-퀴놀린카르복실산, 4-퀴놀린카르복실산, 5-퀴놀린카르복실산, 6-퀴놀린카르복실산, 7-퀴놀린카르복실산, 및 8-퀴놀린카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 카르복실산을 함유하는, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물이 6-히드록시-2-나프토산, 6-히드록시-3-나프토산, 8-히드록시-2-퀴놀린카르복실산 및 8-히드록시-7-퀴놀린카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 카르복실산을 함유하는, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물은 2-페닐벤조산, 3-페닐벤조산, 4-페닐벤조산 및 디펜산으로 이루어진 군으로부터 선택된 카르복실산을 함유하는, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물은 4'-히드록시-4-바이페닐카르복실산, 4'-히드록시-2-바이페닐카르복실산, 4'-메틸-4-바이페닐카르복실산, 4'-메틸-2-바이페닐카르복실산, 4'-메톡시-4-바이페닐카르복실산, 및 4'-메톡시-2-바이페닐카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 카르복실산을 함유하는, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물은 1 내지 4개의 sp³-혼성화된 탄소 사슬에 의해 벤젠, 피리딘, 나프탈렌 또는 퀴놀린 고리로부터 분리된 카르복실산 작용기를 갖는 유기산을 함유하는 것인, 조성물.
제39항에 있어서, 카르복실산은 페닐아세트산 또는 3-페닐프로피온산인, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물은 시스-신남산 또는 트랜스-신남산을 함유하는 것인, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물은 o-쿠마르산, m-쿠마르산, p-쿠마르산, o-메틸신남산, m-메틸신남산, p-메틸신남산; o-메톡시신남산, m-메톡시신남산, 및 p-메톡시신남산, 및 페룰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 트랜스-신남산을 포함하는 것인, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물은 산성 CH 또는 NH 결합을 함유하는 1,3-디카르보닐 화합물(pKa<8)을 포함하는 것인, 조성물.
제43항에 있어서, 유기산은 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(멜드럼산), 요산, 시아누르산 또는 바르비투르산인, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 이미드인, 조성물.
제45항에 있어서, 이미드는 프탈이미드 또는 치환된 프탈이미드인, 조성물.
제47항에 있어서, 치환된 프탈이미드는 적어도 하나의 전자-흡인 치환기를 갖는 것인, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물은 히드록삼산을 포함하는 것인, 조성물.
제48항에 있어서, 히드록삼산은 방향족 고리에 직접 결합된 1개의 히드록삼 작용기를 함유하는 방향족 히드록삼산인, 조성물.
제49항에 있어서, 방향족 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리 및 바이페닐 고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
제49항 또는 제50항에 있어서, 히드록삼산은 벤즈히드록삼산인, 조성물.
제48항에 있어서, 히드록삼산은 1 내지 4개의 포화 탄소 원자의 사슬에 의해 방향족 고리로부터 분리된 히드록삼 작용기를 함유하는 것인, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 벤젠 고리, 피리딘 고리, 나프탈렌 고리, 퀴놀린 고리, 또는 바이페닐 고리 시스템에 직접 결합된 두 개 이상의 히드록삼산 작용기를 함유하는 폴리히드록삼산인 것인, 조성물.
제53항 중 어느 하나의 항에 있어서, 히드록삼산은 히드록시, 메톡시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 알킬기로부터 선택된 전자 공여 치환기로 치환된 것인, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다양성자산은 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 지방족 폴리히드록삼산인, 조성물.
제55항에 있어서, 히드록삼산은 수베로히드록삼산인, 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제제에 포함된 다양성자산은 6-10개의 탄소 원자를 함유하는 불포화 폴리히드록삼산인, 조성물.
제5항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 덴드리머 부형제는 복수의 히드록삼산 작용기로 캡핑된 것인, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물은 2-아미노-벤조산(안트라닐산) 또는 4-아미노벤조산(파라-아미노벤조산; PABA)과 같은 벤조산의 아미노-유도체를 포함하는 것인, 조성물.
제3항, 제4항 및 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산 부형제 혼합물은 4-메톡시벤조산(p-아니스산), o-아니스산 또는 m-아니스산과 같은, 벤조산의 메톡시 유도체를 포함하는 것인, 조성물.
선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제는 리스페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸, 브렉스피프라졸, 아세나핀, 카리프라진, 루라시돈, 또는 할로페리돌로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제는 부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 펜타닐, 및 메페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제는 리자트립탄 및 나라트립탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제는 온단세트론, 그라니세트론, 리바스티그민, 및 도네페질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제는 페라마넬, 티자니딘, 바레니클린, 프라조신, 도부타민, 프리마퀸, 핑골리모드, 아나스트라졸, 레트로졸, 타목시펜 및 랄록시펜으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료제는 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 및 브로모크립틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 소분자 치료제의 양은 적어도 30일 동안 요법을 제공하기에 충분한 것인, 조성물.
선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 건조 형태인, 조성물.
선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 유기산은 수화되어 그의 사용 환경에서 용액 또는 현탁액을 형성시, 적어도 약 30일의 기간 동안, 조성물의 pH를 3.0-11.5 또는 약 3.0-6.5로 유지하는 양으로 존재하는 것인, 조성물.
제1항 내지 제69항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물을 포함하는 장치로서, 상기 장치는 포유동물로의 피하 이식을 위해 구성된 것인 장치.
제1항 내지 제69항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물 또는 제70항에 따른 장치를 제공하는 것을 포함하는, 치료제의 지속적이고 제어된 전달을 위한 방법.
항정신병제의 치료 용량을 지속적으로 피하 전달하는 방법으로서: 제1항 내지 제61항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물 또는 제1항 내지 제61항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물을 포함하고 포유동물로의 피하 이식을 위해 구성된 장치를 제공하는 것을 포함하는, 방법.
부프레노르핀, 날록손, 날트렉손, 펜타닐, 및 메페리딘으로부터 선택된 오피오이드 작용제 또는 길항제의 치료 용량을 지속적으로 피하 전달하는 방법으로서: 제1항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물 또는 제1항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물을 포함하고 포유동물로의 피하 이식을 위해 구성된 장치를 제공하는 것을 포함하는, 방법.
치료제의 치료 용량을 지속적으로 피하 전달하는 방법으로서: 제1항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물 또는 제1항 내지 제60항 중 어느 하나의 항에 따른 조성물을 포함하고 포유동물로의 피하 이식을 위해 구성된 장치를 제공하는 것을 포함하는, 방법.
제74항에 있어서, 치료제는 골격근 이완제, 항편두통 약물, 항경련제, 항-파킨슨 약물 또는 아세틸콜린에스테라제 억제제인, 방법.
제75항에 있어서, 골격근 이완제는 티자니딘 및 시클로벤자프린으로부터 선택되고, 항편두통 약물은 리자트립탄 및 나라트립탄으로부터 선택되며, 아세틸콜린에스테라제 억제제는 리바스티그민 및 도네페질로부터 선택되고, 항-파킨슨 약물은 프라미펙솔, 로피니롤, 카베르골린, 브로모크립틴 및 도네페질로부터 선택되며, 항경련제는 페라마넬인 것인, 방법.
제71항 내지 제76항 중 어느 하나의 항에 있어서, 제공하는 단계는 1 내지 4개의 장치를 제공하는 단계를 포함하는 방법.
제78항에 있어서, 1-4개의 장치를 투여하거나 투여하도록 지시하는 단계를 더 포함하는 방법.