DE102014013448A1

DE102014013448A1 - Transdermales Therapeutisches System umfassend Buprenorphin

Info

Publication number: DE102014013448A1
Application number: DE102014013448.2A
Authority: DE
Inventors: Simon Rybach; Ina Lunk; Claudia Meyer
Original assignee: Alfred E Tiefenbacher GmbH and Co KG
Current assignee: Alfred E Tiefenbacher GmbH and Co KG
Priority date: 2014-09-16
Filing date: 2014-09-16
Publication date: 2016-03-17

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System (TTS) umfassend Buprenorphin, ein erfindungsgemäßes Herstellverfahren eines entsprechenden TTS umfassend Buprenorphin, sowie eine erfindungsgemäße Verwendung des erfindungsgemäßen TTS.

Description

Technisches Feld:
Die vorliegende Erfindung betrifft ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System (TTS) umfassend Buprenorphin, ein erfindungsgemäßes Herstellverfahren eines entsprechenden TTS umfassend Buprenorphin, sowie eine erfindungsgemäße Verwendung des erfindungsgemäßen TTS.
Stand der Technik:
Buprenorphin ist ein Endoethylen-Morphinan-Derivat und ein partieller μ-Agonist mit starker analgetischer Wirkung. Bei parenteraler Verabreichung entspricht die Wirkung von 0,3 mg Buprenorphin der Wirkung von 12 mg Morphin. Die Wirkdauer beträgt mit etwa 6 bis 8 Stunden etwa doppelt so lang wie bei vergleichbaren starken Analgetika. Aufgrund seines Abhängigkeitspotentials soll Buprenorphin nicht zur Behandlung von akuten Schmerzen verwendet werden.
Als transdermales Pflaster mit verzögerter Wirkstofffreisetzung wird Buprenorphin in verschiedenen Wirkstärken insbesondere zur Behandlung von mittelstarken nicht malignen Schmerzen verwendet, wenn ein Opioid zum Erreichen einer adäquaten Analgesie notwendig ist (Fertigarzneimittel Norspan^® 5/10/20 μg/h transdermales Pflaster) oder zur Behandlung von mäßig starken bis starken Tumorschmerzen und starken Schmerzen bei ungenügender Wirksamkeit nicht opioider Schmerzmittel (Transtec PRO^® 35/52,5/70 μg/h transdermales Pflaster).
Da diese Pflaster über einen Zeitraum von bis zu 7 Tagen auf der Haut appliziert werden, muss ein entsprechendes transdermales therapeutisches System, insbesondere Pflaster nicht nur die gleichmäßige Wirkstofffreisetzung über diesen Zeitraum ermöglichen, sondern sich gleichzeitig einerseits an die Körperbewegungen anpassen, um nicht als Fremdkörper wahrgenommen zu werden, und andererseits eine ausreichende Klebkraft aufweisen, so dass die Matrix sich nicht von der rückseitigen Abdeckschicht (4) löst.
Es sind bereits transdermale Pflaster umfassend Buprenorphin auf dem Markt erhältlich, die eine unidirektionale rückseitige Abdeckschicht (4) aus Polyethylenterephthalat aufweisen, um die Anpassungen an die Körperbewegungen zu verbessern (siehe EP 1 009 393 B1 und transdermale Pflaster der Firma Grünenthal: Norspan^® 5/10/20 μg/h sowie Transtec PRO^® 35/52,5/70 μg/h).
Es besteht allerdings weiterhin Bedarf den Tragekomfort zu verbessern und vorzugsweise gleichzeitig ein transdermales therapeutisches System bereitzustellen, das eine ausreichende Klebkraft des wirkstoffhaltigen Laminates während der Lagerungsdauer und bei der Anwendung aufweist.
Kurze Beschreibung der Erfindung:
Die vorgenannte Aufgabe wird anhand der erfindungsgemäß beanspruchten Gegenstände gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen werden in den abhängigen Ansprüchen sowie in der nachfolgenden Beschreibung dargestellt.
Dementsprechend betrifft eine erste erfindungsgemäße Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ein transdermales therapeutisches System umfassend oder bestehend aus i) einer Schutzschicht (1), ii) einer Matrixschicht (2), die eine physiologisch wirksame Menge Buprenorphin umfasst, iii) einer Klebeschicht (3) und iv) einer Abdeckschicht (4), dadurch gekennzeichnet, dass die Abdeckschicht (4) zumindest teilweise bielastisch ist und die Klebeschicht (3) ein Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% umfasst oder daraus besteht.
Eine zweite erfindungsgemäße Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems, umfassend oder bestehend aus den folgenden Schritten:

a. Bereitstellen einer Zusammensetzung umfassend Buprenorphin zur Herstellung einer Buprenorphin-haltigen Matrixschicht (2),
b. Bereitstellen einer Zusammensetzung umfassend ein Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% zur Herstellung einer Klebeschicht (3),
c. Bereitstellen einer Schutzschicht (1),
d. Bereitstellen einer bielastischen Abdeckschicht (4) und
e. Herstellen eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems aus den gemäß Schritten a) bis d) bereitgestellten Materialien.

Eine dritte erfindungsgemäße Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft eine Verwendung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems oder eines gemäß erfindungsgemäßem Herstellungsverfahren erhältlichen transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe von Schmerzen.
Eine vierte erfindungsgemäße Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe von Schmerzen durch Verabreichung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems oder eines gemäß erfindungsgemäßem Herstellungsverfahren erhältlichen transdermalen therapeutischen Systems an ein Subjekt, das an Schmerzen leidet.
Die vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Ausgestaltungen können, sofern aus Sicht eines Fachmannes sinnvoll, jede mögliche Kombination der bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltungen, die nachfolgend und insbesondere auch in den abhängigen Ansprüchen offenbart werden, aufweisen.
Figurenbeschreibung:
Die Figuren zeigen schematische Abbildungen eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems, wobei die einzelnen Schichten erkennbar sind.
1: Schematische Schnittansicht eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems mit einer Schutzschicht (1), einer Matrixschicht umfassend Buprenorphin (2), einer Klebeschicht (3) und einer Abdeckschicht (4)
2: Schematische Schnittansicht eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems mit einer Schutzschicht (1), einer Matrixschicht umfassend Buprenorphin (2), einer Klebeschicht (3), einer Abdeckschicht (4) und einer Trennschicht (5) angeordnet zwischen der Matrixschicht (2) und der Klebeschicht (3)
Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
Die Erfinder haben überraschender Weise gefunden, dass ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System umfassend Buprenorphin aufgrund der bielastischen Abdeckschicht (4), die bei Anwendung des TTS auf einer Hautoberfläche nicht in Kontakt mit der Haut steht, eine gute Anpassung an Körperbewegungen ermöglicht.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet bielastische rückseitige Abdeckschicht (4), dass die Elastizität bzw. Dehnbarkeit aus dem ungedehnten Zustand in Längsrichtung (längs) mehr als 20% beträgt und die Dehnbarkeit quer zur Längsrichtung (quer) mehr als 20% beträgt. Vorzugsweise ist die Dehnbarkeit längs größer oder gleich 25%, weiter bevorzugt 30% bis 70%, und beträgt beispielsweise bei 40% bis 60%. Die Dehnbarkeit in Querrichtung ist vorzugsweise größer oder gleich 25%, weiter bevorzugt größer oder gleich 30%, weiter bevorzugt größer oder gleich 35% und weiter bevorzugt größer oder gleich 40%. In einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung beträgt die Dehnbarkeit in Längsrichtung 40% bis 60% und die Dehnbarkeit in Querrichtung beträgt 35%. Die Elastizität bzw. Dehnbarkeit wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise gemäß DIN 61 632 (Dezember 2009) bestimmt.
Als erfindungsgemäß zu verwendende bielastische rückseitige Abdeckschicht (4) des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems können alle üblichen bielastischen Abdeckschichten, vorzugsweise Gewebe für TTS verwendet werden, wobei die erfindungsgemäß einzusetzende Abdeckschicht (4) vorzugsweise ein gewebtes Textil oder ein nicht-gewebtes Textil umfasst oder daraus besteht. Vorzugsweise umfasst die Trägerschicht Polypropylen, Polyamid, Viskose oder einen Polyester. Eine bevorzugte bielastische Abdeckschicht (4) ist ein bielastisches Polyestergewebe, beispielsweise erhältlich von der Firma Karl Otto Braun KG (KOB), Wolfstein, Deutschland.
Die vorliegenden Erfinder haben des Weiteren herausgefunden, dass sofern eine Klebeschicht (3) umfassend oder bestehend aus einem Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von weniger als 1.000 mPa·s bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% verwendet wird, beispielsweise DURO-TAK^® 87-2051 bzw. 387-2051 und DURO-TAK^® 87-2054 bzw. 387-2054 (Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA), sich die Klebkraft der Klebeschicht (3) beispielsweise an der rückseitigen Abdeckschicht (4) während der Lagerungsdauer so stark verringert, dass sich die rückseitige Abdeckschicht (4) während der Lagerung und/oder bei der Applikation bzw. Anwendung auf der Haut von der Klebeschicht (3) ablöst (siehe Ausführungsbeispiele Teil C, Laminatmuster 3.1 und 3.2).
Die Erfinder konnten überraschenderweise die Klebkraft während der Lagerungsdauer und der Applikation bzw. Anwendung auf der Haut erfindungsgemäß dadurch erhöhen, dass die Klebeschicht (3) ein Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% umfasst oder daraus besteht (siehe Ausführungsbeispiele, Teil C, Laminatmuster 2.1, 2.2 und 2.3).
Somit ermöglicht die Wahl der erfindungsgemäßen Klebeschicht (3) umfassend ein Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% überraschender Weise gleichzeitig eine ausreichende Klebkraft während der Lagerungsdauer und/oder bei der Anwendung auf der Haut. Einerseits löst sich die Klebeschicht (3) während der Lagerung, beim Ablösen der Schutzschicht (1), bei der Applikation des transdermalen therapeutischen Systems auf die Hauptoberfläche, während der Anwendung des transdermalen therapeutischen Systems auf der Hautoberfläche und/oder beim Entfernen des transdermalen therapeutischen Systems von der Hautoberfläche nicht von der rückseitigen Abdeckschicht (4).
Andererseits reicht die Klebkraft aus, dass das transdermale therapeutische System, vorzugsweise das Pflaster über den gesamten Anwendungszeitraum, üblicherweise von bis zu 7 Tagen, an der Hautoberfläche haftet und dennoch nach Ende der Anwendung leicht von der Hautoberfläche, vorzugsweise ohne Randbildung entfernt werden kann.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet „Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-%”, dass erfindungsgemäß ein Acrylat-Copolymer in der Klebeschicht (3) verwendet wird, dass – um eine Vergleichbarkeit zwischen Acrylat-Copolymeren zu ermöglichen – in einer Lösung mit einem geeigneten Lösungsmittel einen Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% bezogen auf die Lösung aufweist und eine Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr, vorzugsweise mehr als 1.500 mPa·s, weiter bevorzugt mehr als 3.500 mPa·s, noch weiter bevorzugt mehr als 5.000 mPa·s aufweist. Ein geeignetes Messverfahren zur Bestimmung des Feststoffgehaltes und/oder der Viskosität der Acrylat-Copolymer-Lösung wird in Teil B der Ausführungsbeispiele beschrieben. Erfindungsgemäß kann die Klebeschicht (3) ein oder mehrere erfindungsgemäß zu verwendende Acrylat-Copolymere mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% umfassen oder daraus bestehen. Vorzugsweise umfasst oder besteht die Klebeschicht (3) aus einem erfindungsgemäß einzusetzenden Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-%.
In einer alternativ oder kumulativ bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung umfasst oder besteht das Acrylat-Copolymer der Klebeschicht (3) mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5 ± 0,5 Gew.-% aus einem Polymer, das unter Verwendung eines oder mehrerer Monomere hergestellt wird, das aus der Gruppe bestehend aus Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylsäureestern (insbesondere Acrylsäurealkylestern), Methacrylsäureestern (insbesondere Methacrylsäurealkylestern) und anderen ungesättigten Monomeren ausgewählt wird. (Meth)acrylsäurealkylester weisen vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 C-Atomen auf. Bevorzugte erfindungsgemäß zu verwendende Acrylsäureester sind Methylacrylat, Ethylacrylat, Propylacrylat, Butylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Glycidylmethacrylat und 2-Hydroxyethylacrylat. Bevorzugte erfindungsgemäß zu verwendende Methacrylsäureester sind 2-Ethylhexylacrylat, Glycidylmethacrylat und 2-Hydroxyethylacrylat. Bevorzugte andere erfindungsgemäß zu verwendende ungesättigte Monomere werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Vinylacetat, Vinylpropionat, Dibutylmaleat, Octylacrylamid, Dimethylacrylamid, Dimethylaminoethylacrylat, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Methoxyethylacrylat, Methoxyethylmethacrylat und Acrylnitril, insbesondere Vinylacetat.
In einer alternativ oder kumulativ bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung ist ein Acrylat-Vinylacetat-Copolymer ein bevorzugtes Acrylat-Copolymer der Klebeschicht (3) mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5 ± 0,5 Gew.-%. Alternativ oder kumulativ kann in einer weiter bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung das Acrylat-Copolymer oder das Acrylat-Vinylacetat-Copolymer ein oder mehrere unterschiedliche funktionelle Gruppen umfassen. Sofern funktionelle Gruppen des Acrylat-Copolymers oder des Acrylat-Vinylacetat-Copolymers vernetzt werden sollen, kann die einzusetzende Mischung geeignete Vernetzer umfassen.
In einer weiteren alternativ oder kumulativ bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung umfasst das Acrylat-Vinylacetat-Copolymer der Klebeschicht (3) mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5 ± 0,5 Gew.-% eine Kombination von ein oder mehreren unterschiedlichen, bevorzugt allen folgenden Monomeren: 2-Ethylhexylacrylat, Glycidylmethacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat und Vinylacetat. In einer alternativ oder kumulativ weiter bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung umfasst das Acrylat-Copolymer bzw. das Acrylat-Vinylacetat-Copolymer der Klebeschicht (3) mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5 ± 0,5 Gew.-% keine Vernetzer.
Besonders gut geeignete Acrylat-Copolymere der Klebeschicht (3) sind erhältlich von der Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA unter der Bezeichnung DURO-TAK^® 87-2287 bzw. 387-2287, DURO-TAK^® 87-2516 bzw. 387-2516, DURO-TAK^® 87-4287 bzw. 387-4287, DURO-TAK^® 87-9301, DURO-TAK^® 87-4098, DURO-TAK^® 87-235A und DURO-TAK^® 87-2353 bzw. 387-2353. Die Polymere werden bereits vorgelöst in organischen Lösungsmitteln zur Verfügung gestellt, die direkt erfindungsgemäß eingesetzt werden können. Erfindungsgemäß sind DURO-TAK^® 87-2287 bzw. 387-2287, DURO-TAK^® 87-2516 bzw. 387-2516, DURO-TAK^® 87-4287 bzw. 387-4287 und DURO-TAK^® 87-9301 bevorzugt, und besonders bevorzugt ist DURO-TAK^® 87-2287 bzw. 387-2287.
Die Klebeschicht (3) stellt erfindungsgemäß eine selbsthaftende Klebeschicht dar, die über den Applikationszeitraum auf der Haut eine ausreichende Klebekraft besitzt. Erfindungsgemäß kann bereits das Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5 ± 0,5 Gew.-% als selbsthaftender, vorzugsweise druckempfindlicher, selbsthaftender Klebestoff für die Klebeschicht verwendet werden. Alternativ können ein oder mehrere übliche selbsthaftende, vorzugsweise druckempfindliche, selbsthaftende Klebestoffe, wie z. B. Polyacrylate, Polyisobutylene, oder Polysiloxane, und/oder ein oder mehrere übliche klebrig machende Substanzen, wie z. B. wie Kolophonium Ester oder Kohlenwasserstoffharze, zusätzlich zu dem Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5 ± 0,5 Gew.-% verwendet werden. Um die Anzahl an Hilfsstoffen gering zu halten, wird vorzugsweise das Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5 ± 0,5 Gew.-% so gewählt, dass die Klebeschicht in einem ausreichenden Maße selbsthaftend und gegebenenfalls druckempfindlich ist und keine zusätzlichen selbsthaftenden Klebestoffe eingesetzt werden müssen.
In einer weiteren alternativ oder kumulativ bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung umfasst die Klebeschicht (3) bei der Herstellung kein Buprenorphin. Im Laufe der Lagerung kann allerdings aufgrund von Diffusionsprozessen Buprenorphin aus der Matrixschicht (2) in die Klebeschicht (3) diffundieren. Um diesen Diffusionsprozess zu minimieren bzw. zu verhindern, weist das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System vorzugsweise eine Trennschicht (5), vorzugsweise als Trennfolie angeordnet zwischen der Matrixschicht (2) und der Klebeschicht (3) auf (vergleiche auch 2). In einer weiter bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht (2) so angeordnet ist, dass sie in Kontakt mit der vorderseitigen Schutzschicht (1) und in Kontakt mit der Klebeschicht (3), nicht aber in Kontakt mit der rückseitigen Abdeckschicht (4) steht und die Klebeschicht (3) so angeordnet ist, dass sie in Kontakt mit der rückseitigen Abdeckschicht (4) und gegebenenfalls in Kontakt mit der vorderseitigen Schutzschicht (1) steht, wobei in einer besonders bevorzugten Ausgestaltung eine Trennschicht (5) zwischen der Matrixschicht (2) und der Klebeschicht (3) angeordnet ist.
Trotz der ausgezeichneten Klebkraft kann das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System nach Anwendungsende (üblicherweise nach bis zu 7 Tagen) auch wieder ausgezeichnet von der Haut entfernt werden, vorzugsweise ohne sogenannte „Randbildung” (Rückstand der Matrixschicht (2) und oder Klebeschicht (3) auf der Haut im Bereich der Umrandung des TTS).
Die Matrixschicht (2) des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems kann Buprenorphin vorzugsweise als freie Base und/oder als pharmazeutisch akzeptables Salz umfassen. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Buprenorphin als freie Base. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird der Begriff Buprenorphin synonym für alle erfindungsgemäß verwendbaren Ausführungsarten von Buprenorphin verwendet, außer es wird ausdrücklich auf eine bestimmte Ausführungsart verwiesen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann als Buprenorphin-haltige Matrixschicht (2) jede übliche Matrixschicht verwendet werden. Übliche Buprenorphin-haltige Matrixschichten für transdermale Systeme sind beispielsweise aus EP 0 430 019 A2 , EP 0 535 111 A1 , WO 96/19975 A1 , WO 98/36728 A2 , EP 2 272 507 A1 , WO 2012/65740 A1 bekannt, wobei jeweils der Offenbarungsgehalt betreffend die Buprenorphin-haltige Matrix in die vorliegende Anmeldung inkorporiert ist. Bevorzugte Ausführungsformen betreffend die Matrixschicht (2) werden in den Ausführungsbeispielen, Teil A, 1 beschrieben.
In einer erfindungsgemäß alternativ oder kumulativ bevorzugten Ausgestaltung umfasst die Matrixschicht (2) neben einer physiologisch wirksamen Menge an Buprenorphin einen selbsthaftenden vorzugsweise druckempfindlichen, selbsthaftenden Klebstoff. Entsprechend geeignete selbsthaftende, vorzugweise druckempfindliche, selbsthaftende Klebstoffe sind vorstehend zu Klebeschicht (3) beschrieben.
In einer alternativ bzw. kumulativ weiter bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung werden Acrylat-Copolymere, insbesondere bevorzugt Acrylat-Vinylacetat-Copolymer und ganz besonders bevorzugt funktionalisierte Acrylat-Vinylacetat-Copolymere, beispielsweise mit Carboxygruppen eingesetzt. Erfindungsgemäß geeignete Acrylat-Copolymere und Acrylat-Vinylacetat-Copolymere werden beispielsweise unter der Bezeichnung DURO-TAK^® von Henkel Corporation, Bridgewater, New Jersey, USA) vorgelöst in organischen Lösungsmitteln als Mischung angeboten. Besonders bevorzugt ist beispielsweise DURO-TAK^® 87-2054 bzw. 387-2054.
Der prozentuale Gewichtsanteil an Buprenorphin bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrixschicht (2) liegt erfindungsgemäß üblicherweise zwischen 1% und 40%, bevorzugt zwischen 5% und 20%, insbesondere bevorzugt bei 10%. Gemäß einer alternativ oder kumulativ weiter bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung umfasst die Matrixschicht (2) des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems eine ausreichende Menge Buprenorphin, dass bei Anwendung des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems auf der Haut eines Subjektes zwischen 1 bis 100 Mikrogramm (μg) pro Stunde (h), vorzugsweise 5 bzw. 7,5 bzw. 10 bzw. 15 bzw. 20 bzw. 25 bzw. 30 bzw. 35 bzw. 40 bzw. 52,5 bzw. 70 bzw. 90 μg/h Buprenorphin jeweils vorzugsweise über einen Zeitraum von mindestens 72 Stunden bis zu 7 Tagen an die Haut abgegeben werden. Ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System, vorzugsweise die Matrixschicht (2) des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems umfasst dementsprechend vorzugsweise 5 bzw. 7,5 bzw. 10 bzw. 15 bzw. 20 bzw. 25 bzw. 30 bzw. 35 bzw. 40 bzw. 52,5 bzw. 70 bzw. 90 mg Buprenorphin.
Die erfindungsgemäße Matrixschicht (2) enthält erfindungsgemäß optional ein oder mehrere weitere pharmazeutische Hilfsstoffe. In einer alternativ oder kumulativ weiter bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung wird der eine bzw. werden die mehreren physiologisch geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffe ausgewählt aus der Gruppe der Hautpermeationsförderer, vorzugsweise Glykole, Öle und Fette, Harnstoffderivate, gesättigte oder ungesättigte Fettalkohole oder Fettsäuren mit 8 bis 18 C-Atomen oder Ester davon, Monoglyceride, Diglyceride, Triglyceride und/oder Terpene, Verdickungsmittel, Klebkraftförderer, Weichmacher, Emulgatoren, Co-Lösungsmittel und/oder Stabilisatoren.
In einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung umfasst oder besteht die Matrixschicht (2) aus 10 Gew.-% Buprenorphin Base, 10–15 Gew.-% Lävulinsäure, 10–15 Gew.-% Oleyloleat, 0 bis 10 Gew.-% Povidon (Polyvinylpyrollidon) K90 und 50–70 Gew.-% druckempfindliches, selbsthaftendes Acrylat-Copolymer bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrixschicht (2). Beispielhaft besteht die Matrixschicht (2) aus 10 Gew.-% Buprenorphin Base, 10 Gew.-% Lävulinsäure, 15 Gew.-% Oleyloleat, 10 Gew.-% Povidon (Polyvinylpyrollidon) K90 und 55 Gew.-% druckempfindliches, selbsthaftendes Acrylat-Vinylacetat-Copolymer (DURO-TAK^® 387-2054) bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrixschicht (2).
Bei dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System umfassend Buprenorphin können die Matrixschicht (2) und die Klebeschicht (3) übliche Flächengewichte umfassen. In einer alternativ bzw. kumulativ bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung beträgt das Flächengewicht der erfindungsgemäß zu verwendenden Matrixschicht (2) bzw. der Klebeschicht (3) 30 g/m² bis 120 g/m², weiter bevorzugt 60 g/m² bis 120 g/m². In einer weiter bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung beträgt das Flächengewicht der Matrixschicht (2) 60 g/m² bis 100 g/m² und insbesondere bevorzugt 80 g/m². Gleichzeitig oder alternativ beträgt das bevorzugte Flächengewicht der Klebeschicht (3) 60 g/m² bis 120 g/m² und insbesondere bevorzugt 100 g/m².
Als erfindungsgemäß zu verwendende Schutzschicht (1) des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems, können alle üblichen Schutzschichten für TTS verwendet werden, wobei die erfindungsgemäß einzusetzende Schutzschicht (1) vorzugsweise eine Folie darstellt und wirkstoffundurchlässig ist. Vorteilhafterweise umfasst oder besteht die erfindungsgemäß zu verwendende Schutzschicht (1) aus einem Material wie Polyester (z. B. PET), Polypropylen, Polyvinylchlorid, Polyethylen hoher Dichte (HDPE), Aluminium oder Papier, das für Buprenorphin undurchlässig und leicht von der Matrixschicht (2) und Klebeschicht (3) ablösbar ist. Die erfindungsgemäß zu verwendende Schutzschicht (1) kann als solche oder behandelt mit Silikon, Fluorsilikon, Fluorcarbon (z. B. Polytetrafluorethylen) und/oder Polyethylen verwendet werden. Vorteilhafte Materialien für die erfindungsgemäß zu verwendende Schutzschicht (1) sind z. B. silikonisiertes PET und Fluorpolymer-beschichtetes PET. Geeignete ablösbare erfindungsgemäß zu verwendende Schutzschichten (1) werden beispielsweise vertrieben von Loparex (Apeldoorn, Niederlande) unter den Bezeichnungen Primeliner^® FL2000 PET 100 μm 1S oder Primeliner^® SN 410/140 oder von 3M (St. Paul, Minnesota, USA) unter der Bezeichnung Scotchpak 1022. Die Dicke der ablösbaren Schutzschicht (1) kann beispielsweise 80 bis 120 μm betragen (beispielsweise gemessen nach ISO 534).
Für erfindungsgemäße transdermale therapeutische Systeme können übliche Pflasterformen und Pflastergrößen verwendet werden. In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems werden rechteckige, vorzugsweise mit einer oder mehreren abgerundeten Ecken und/oder mit einer Pflastergröße bis zu 80 cm² oder weniger. Vorzugsweise werden transdermale therapeutische Systeme, vorzugsweise Pflaster mit einer wirkstoffhaltigen Fläche von 5 bis 60 cm², weiter bevorzugt 6,25 cm², 9,38 cm², 12,5 cm², 18,75 cm², 25 cm², 31,25 cm², 37,5 cm², oder 50 cm² verwendet.
Gemäß der zweiten erfindungsgemäßen Ausgestaltung wird ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems beansprucht. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltungen hinsichtlich der Bestandteile des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems gemäß erster erfindungsgemäßer Ausgestaltung sind ebenfalls auf die vorliegende zweite erfindungsgemäße Ausgestaltung anwendbar.
Erfindungsgemäße Ausführungsbeispiele betreffend die Herstellung von erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systemen, vorzugsweise Pflastern, werden insbesondere in Teil A der Ausführungsbeispiele offenbart. Die Herstellungsreihenfolge der Laminatmuster mit Matrixschicht (2) und der Laminatmuster mit Klebeschicht (3) kann erfindungsgemäß auch getauscht werden.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform der zweiten erfindungsgemäßen Ausgestaltung kennzeichnet sich durch

i. Herstellen eines Laminats umfassend eine Buprenorphin-haltige Matrixschicht (2), eine Trennschicht (5) und eine Schutzschicht (1),
ii. Herstellen eines Laminats umfassend eine Klebeschicht (3) umfassend oder bestehend aus Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% und eine Abdeckschicht (4) sowie gegebenenfalls umfassend eine interim Schutzschicht auf der Oberfläche der Klebeschicht (3),
iii. Gegebenenfalls entfernen der interim Schutzschicht des Laminats aus Schritt ii) und verbinden des Laminats aus Schritt ii) mit dem Laminat aus Schritt i), wobei die Trennschicht (5) zwischen der Klebeschicht (3) und der Matrixschicht (2) angeordnet ist, so dass ein erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System vorzugsweise gemäß 2 entsteht und
iv. Gegebenenfalls Zerteilen des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems in Einzeldosierungen, vorzugsweise durch geeignetes Ausstanzen von einzelnen Pflastern.

Das vorstehend beschriebene bevorzugte Herstellverfahren kann alternativ erfindungsgemäß so abgewandelt werden, dass in Schritt i) ein Laminat hergestellt wird, das keine Trennschicht (5) aufweist. Dies kann insbesondere dann bevorzugt sein, wenn die die Klebeschicht (3) so ausgewählt wird, dass die Diffusion von Buprenorphin in die Klebeschicht an sich vernachlässigbar bzw. gering ist.
Die dritte erfindungsgemäße Ausgestaltung betrifft die Verwendung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems oder eines transdermalen therapeutischen Systems erhältlich gemäß dem erfindungsgemäßen Herstellverfahren zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe von Schmerzen. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltungen hinsichtlich der Bestandteile des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems gemäß erster erfindungsgemäßer Ausgestaltung oder des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens gemäß zweiter erfindungsgemäßer Ausgestaltung sind ebenfalls auf die vorliegende dritte erfindungsgemäße Ausgestaltung anwendbar.
Die vierte erfindungsgemäße Ausgestaltung betrifft ein Verfahren zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe von Schmerzen durch Verabreichung eines erfindungsgemäßen transdermales therapeutisches Systems oder eines gemäß erfindungsgemäßem Herstellverfahren erhältlichen transdermalen therapeutischen Systems an ein Subjekt, vorzugsweise Mensch oder Tier, das an Schmerzen leidet. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltungen hinsichtlich der Bestandteile des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems gemäß erster erfindungsgemäßer Ausgestaltung oder des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens gemäß zweiter erfindungsgemäßer Ausgestaltung sind ebenfalls auf die vorliegende vierte erfindungsgemäße Ausgestaltung anwendbar.
Die vorliegende Erfindung wird im Weiteren anhand von beispielhaften Ausführungsarten beschrieben, die lediglich als Beispiele verstanden werden sollen und die nicht den Schutzumfang des vorliegenden Schutzrechtes beschränken sollen.
Ausführungsbeispiele:
Teil A: Herstellverfahren für transdermale therapeutische Systeme
1: Herstellung von erfindungsgemäß zu verwendenden Laminatmustern umfassend die Matrixschicht (2) und eine physiologisch wirksame Menge Buprenorphin
Buprenorphin-haltige Matrices für transdermale Systeme sind z. B. aus EP 0 430 019 A2 , WO 96/19975 A1 oder WO 98/36728 A2 bekannt.

1.1 Eine erfindungsgemäß zu verwendendes Laminat umfassend Schutzschicht (1), Buprenorphin-haltige Matrixschicht (2) und Trennschicht (5) kann gemäß Beispiel 1 aus EP 430 019 A2 hergestellt werden: Je 10,0 g Glutarsäuremonomethylester, Methanol und Butanon und 15,0 g 1-Dodecanol werden unter Rühren gemischt. Anschließend werden 10,0 g Buprenorphin Base eingetragen; man rührt bis zum vollständigen Auflösen des Feststoffs (ca. 30 min, visuelle Kontrolle). Danach werden unter Rühren 133,0 g eines selbstvernetzenden Acrylat-Copolymers aus 2-Ethylhexyl acrylat, Vinylacetat und Acrylsäure 46%ig in einem Lösungsmittelgemisch (Ethylacetat:Heptan:Isopropanol:Toluol:Acetylaceton 37:26:26:4:1) zugegeben; es wird homogenisiert. Danach werden unter Rühren noch zusätzlich 1,3 g Aluminiumacetylacetonat eingestreut und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Verdunstungsverlust wird ausgeglichen. Es resultieren 189,3 g 52,8%ige (g/g) wirkstoffhaltige Matrixlösung, die mit einem 350 μm Rakel auf eine aluminisierte und/oder silikonisierte Schutzschicht (1) (beispielsweise aus Polyethylen, Polyester) gestrichen wird. Vorzugsweise werden die Lösungsmittel durch 30 minütiges Trocknen bei 60°C entfernt. Anschließend kaschiert man die so erhaltene Matrixschicht (2) vorzugsweise mit einer Trennschicht (5), die vorzugsweise als Polyesterfolie (Dicke: 15 μm) ausgestaltet ist. Aus dem so erhaltenen dreischichtigen Laminat können für die Herstellung der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme beispielsweise Laminatkerne mit üblichen Abmessungen ausgestanzt werden.
1.2 Alternativ kann ein erfindungsgemäß zu verwendendes Laminat umfassend Schutzschicht (1), Buprenorphin-haltige Matrixschicht (2) und Trennschicht (5) gemäß Beispiel 1 aus WO 96/19975 A1 / WO 98/36728 A2 hergestellt werden: 1,139 g einer 47,83 Gew.-% Polyacrylatlösung mit einem selbstvernetzenden Acrylat-Copolymer enthaltend 2-Ethylhexyl acrylat, Vinylacetate, Acrylsäure (Lösungsmittel: Ethylacetat:Heptan:Isopropanol:Toluol:Acetylaceton im Verhältnis von 37:26:26:4:1), 100 g Lävulinsäure, 150 g Oleyloleat, 100 g Polyvinylpyrollidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat und 100 g Buprenorphin Base werden homogenisiert. Die Mischung wird etwa 2 Stunden gerührt und anschließend visuell untersucht, um festzustellen, ob alle Feststoffe gelöst sind. Danach wird die Mischung auf eine Schutzschicht (1) (beispielsweise aus Polyethylen, Polyester) aufgebracht. Das Oberflächengewicht der getrockneten Schicht der Paste beträgt 80 g pro cm². Die Schutzschicht (1) ist vorzugsweise aluminisiert und/oder silikonisiert, wobei weiter bevorzugt eine Polyesterfolie verwendet wird. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel durch Trocknen mit erwärmter Luft, welche über eine feuchte Bahn geleitet wird, entfernt. Anschließend kaschiert man die so erhaltene Matrixschicht (2) vorzugsweise mit einer Trennschicht (5), die vorzugsweise als Polyesterfolie (Dicke: 15 μm) ausgestaltet ist. Aus dem so erhaltenen dreischichtigen Laminat können für die Herstellung der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme beispielsweise Laminatkerne mit üblichen Abmessungen ausgestanzt werden.

In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung wird gemäß Herstellungsalternativen 1.1 und 1.2 als Acrylat-Copolymer ein vernetzbares Acrylat-Vinylacetat-Copolymer mit funktionellen Hydroxy- und/oder Carboxygruppen verwendet. Ein Beispiel für ein vernetzbares Acrylat-Vinylacetat-Copolymer mit funktionellen Carboxygruppen stellt Poly[acrylsäure-co-butylacrylat-co-(2-ethylhexyl)acrylatco-vinylacetat] Copolymer (5:15:75:5) dar, das beispielsweise als DURO-TAK^® 87-2054 bzw. 387-2054 von der Henkel Corporation (Bridgewater, New Jersey, USA) erhältlich ist. Die erfindungsgemäße Matrixschicht (2) weist vorzugsweise ein Flächengewicht von 80 g/m² auf.
Die einzelnen Merkmale des vorstehenden Ausführungsbeispiels und seiner Alternativen können jeweils allein oder zu mehreren mit weiteren Merkmalen der allgemeinen Beschreibung der Erfindung erfindungsgemäß kombiniert werden.
2: Herstellung von erfindungsgemäß zu verwendenden Laminatmustern umfassend eine Abdeckschicht (4), die zumindest teilweise bielastisch ist, und eine Klebeschicht (3), die ein Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% umfasst oder daraus besteht
Ein erfindungsgemäß zu verwendendes Acrylat-Copolymer, das eine Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% aufweist, wird gegebenenfalls mit geeigneten Lösungsmitteln vorgelöst und anschließend mit Hilfe einer geeigneten Beschichtungsvorrichtung (z. B. Rakel) zu einer ca. 20 cm × 50 cm großen Schicht auf einer silikonisierten interim Schutzschicht (beispielsweise aus Polyethylen, Polyester, vorzugsweise Primeliner^TM 100 μm 1S ”FL 2000”) ausgestrichen und vorzugsweise für 20 Minuten bei 70°C im Trockenschrank getrocknet. Nach der Trocknung wird die Klebeschicht (3) (Flächengewicht vorzugsweise 100 g/m²) des zweischichtigen Laminats mit einer erfindungsgemäß zu verwendenden bielastischen Abdeckschicht (4) (beispielsweise KOB Nr. 053, erhältlich von KOB – Karl Otto Braun KG, Wolfstein, Deutschland) kaschiert, um ein dreischichtiges Laminatmuster zu erhalten. Aus dem so erhaltenen dreischichtigen Laminat werden für die Herstellung der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme beispielsweise Laminatkerne mit üblichen Abmessungen ausgestanzt. Für die Untersuchungen gemäß Teil C (z. B. mit Hilfe einer rotativen Laborstanze) werden Laminatmuster mit einer Größe von 10 mm × 45 mm ausgestanzt.
Als Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr werden erfindungsgemäß für Laminatmuster 2.1 DURO-TAK^® 87-2287 (Feststoffgehalt 50,6 Gew.-%, vorgelöst in Ethylacetat), Laminatmuster 2.2 DURO-TAK^® 87-4287 (Feststoffgehalt 39,4 Gew.-%, vorgelöst in Ethylacetat) und Laminatmuster 2.3 DURO-TAK^® 87-9301 (Feststoffgehalt 37,5 Gew.-%, vorgelöst in Ethylacetat) verwendet.
Die einzelnen Merkmale des vorstehenden Ausführungsbeispiels und seiner Alternativen können jeweils allein oder zu mehreren mit weiteren Merkmalen der allgemeinen Beschreibung der Erfindung erfindungsgemäß kombiniert werden.
3: Herstellung von nicht-erfindungsgemäß zu verwendenden Laminatmustern umfassend eine Abdeckschicht (4), die zumindest teilweise bielastisch ist, und eine Klebeschicht mit einem Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von weniger als 1.000 mPa·s bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-%
Ein Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von weniger als 1.000 mPa·s bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% wird gegebenenfalls mit geeigneten Lösungsmitteln vorgelöst und anschließend mit Hilfe einer geeigneten Beschichtungsvorrichtung (z. B. Rakel) zu einer ca. 20 cm × 50 cm großen Schicht auf einer silikonisierten interim Schutzschicht (beispielsweise aus Polyethylen, Polyester, vorzugsweise Primeliner^TM 100 μm 1S ”FL 2000”) ausgestrichen und vorzugsweise für 20 Minuten bei 70°C im Trockenschrank getrocknet. Nach der Trocknung wird die Klebeschicht (Flächengewicht von 100 g/m²) des so erhaltenen zweischichtigen Laminats mit einer bielastischen rückseitigen Abdeckschicht (4) (beispielsweise KOB Nr. 053, erhältlich von KOB – Karl Otto Braun KG, Wolfstein, Deutschland) kaschiert, um ein dreischichtiges Laminatmuster zu erhalten Aus dem so erhaltenen dreischichtigen Laminat werden für die Herstellung der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme beispielsweise Laminatkerne mit üblichen Abmessungen ausgestanzt. Für die Untersuchungen gemäß Teil C (z. B. mit Hilfe einer rotativen Laborstanze) werden Laminatmuster mit einer Größe von 10 mm × 45 mm ausgestanzt.
Als Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von weniger als 1.000 mPa·s werden für Vergleichsuntersuchungen DURO-TAK^® 387-2051 (Feststoffgehalt 52,0 Gew.-%, vorgelöst in einer Mischung aus Ethylacetat und Heptan) für Laminatmuster 3.1 und DURO-TAK^® 387-2054 (Feststoffgehalt 48,1 Gew.-%, vorgelöst in einer Mischung aus Ethylacetat und Heptan) für Laminatmuster 3.2 verwendet.
4: Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen gemäß der vorliegenden Erfindung bzw. zu Vergleichszwecken
Erfindungsgemäß werden die Matrixschichtkerne der Laminatmuster 1.1 bzw. 1.2 gegebenenfalls nach Entfernung der interim Schutzschichten so mit den erfindungsgemäß zu verwendenden Laminatmuster 2.1 (DURO-TAK^® 87-2287), 2.2 (DURO-TAK^® 87-4287) und 2.3 (DURO-TAK^® 87-9301) bzw. mit den nicht-erfindungsgemäß zu verwendenden Laminatmuster 3.1 (DURO-TAK^® 387-2051) und 3.2 (DURO-TAK^® 387-2054) laminiert, dass ein erfindungsgemäßes bzw. ein nicht-erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System gemäß 2 der vorliegenden Erfindung entsteht.
Vorzugsweise ist die Fläche des Laminats umfassend Abdeckschicht (4) und Klebeschicht (3) in seinen Abmessungen größer als die Fläche des Laminats umfassend Schutzschicht (1) und Buprenorphin-haltige Matrixschicht (2), so dass in einer besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Ausgestaltung die Klebeschicht (3) allseitig die Matrixschicht (2) umrandend in Kontakt mit der Schutzschicht steht und gleichzeitig die Trennschicht (5) vollständig bedeckt (vgl. 2). Beispielhaft hat das erfindungsgemäßes transdermales therapeutisches System eine wirkstoffhaltige Fläche, also die Fläche des Laminats umfassend Schutzschicht (1), Buprenorphin-haltige Matrixschicht (2) und Trennschicht (5), von 25 cm² und eine Fläche des Laminats umfassend Abdeckschicht (4) und Klebeschicht (3) von 52 cm². Bei kleineren oder größeren wirkstoffhaltigen Flächen verkleinert oder vergrößert sich die Fläche des Laminats umfassend Abdeckschicht (4) und Klebeschicht (3) entsprechend, z. B. 6,25 cm² bzw. 50 cm² wirkstoffhaltige Fläche gegenüber einer Fläche des Laminats umfassend Abdeckschicht (4) und Klebeschicht (3) von 21 cm² bzw. 88 cm².
Die einzelnen Merkmale des vorstehenden Ausführungsbeispiels und seiner Alternativen können jeweils allein oder zu mehreren mit weiteren Merkmalen der allgemeinen Beschreibung der Erfindung erfindungsgemäß kombiniert werden.
Teil B: Messungen der Viskosität der eingesetzten Acrylat-Copolymere beim einem Feststoffgehalt von 35,5%
Der Feststoffgehalt der Acrylat-Copolymere DURO-TAK^® 87-2287 (Acrylat-Copolymer, Vinylacetat, Hydroxygruppen, kein Vernetzer), DURO-TAK^® 87-4287 (Acrylat-Copolymer, Vinylacetat, Hydroxygruppen, kein Vernetzer), DURO-TAK^® 87-9301 (Acrylat-Copolymer, Vinylacetat, keine funktionellen Gruppen, kein Vernetzer), DURO-TAK^® 387-2051 (Acrylat-Copolymer, Vinylacetat, Carboxygruppen, kein Vernetzer) und DURO-TAK^® 387-2054 (Acrylat-Copolymer, Vinylacetat, Carboxygruppen, Vernetzer) wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung bestimmt in dem ca. 1 g Lösung des jeweiligen Acrylat-Copolymere bis zur Trockenheit (im Umlufttrockenschrank bei 70°C für ca. 1 Stunde) eingedampft wird. Im Anschluss daran wird der Feststoffgehalt gravimetrisch bestimmt. Tabelle 1

Acrylat-Copolymer Feststoffgehalt [%]

DURO-TAK^® 87-2287 50,6

DURO-TAK^® 87-4287 39,4

DURO-TAK^® 87-9301 37,5

DURO-TAK^® 387-2051 52,0

DURO-TAK^® 387-2054 48,1
Tabelle 1 zeigt die experimentell bestimmten Daten zum Feststoffgehalt der kommerziell erhältlichen Acrylat-Copolymer-Lösungen, die im Rahmen der vorliegenden Ausführungsbeispiele ohne weitere Veränderung eingesetzt wurden. Die vorstehenden Lösungen der DURO-TAK^® Acrylat-Copolymere werden, um eine Vergleichbarkeit der ermittelten Viskositätsdaten zu gewährleisten, mit einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Ethylacetat) oder Lösungsmittelgemisch (z. B. Ethylacetat/Heptan) auf einen Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% eingestellt. Der Feststoffgehalt 35,5% ± 0,5 Gew.-% wird gemäß dem vorstehend erfindungsgemäß zu verwendenden Verfahren bestimmt.

Im Anschluss daran wird die Viskosität im Rahmen der vorliegenden Erfindung gemäß folgendem Verfahren bestimmt: Die Viskosität wird mittels eines Rheometers (z. B. MCR102, Anton Paar GmbH, Graz, Österreich) an jeweils einer Probe bei 25°C bestimmt (Spindel CC27, geschlossener Messbecher, Bestimmung der Viskosität im Newton'schen Bereich). Tabelle 2

Acrylat-Copolymer	Feststoffgehalt [%]	Viskosität [mPa·s]
DURO-TAK^® 87-2287	35,7	1786
DURO-TAK^® 87-4287	35,7	6796
DURO-TAK^® 87-9301	35,8	6485
DURO-TAK^® 387-2051	35,5	375
DURO-TAK^® 387-2054	35,5	323

Tabelle 2 zeigt die experimentell ermittelten Viskositätsdaten für die Acrylat-Copolymer-Lösungen mit einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-%. Es ist ersichtlich, dass die DURO-TAK^® Acrylat-Copolymer-Lösungen DURO-TAK^® 87-2287, DURO-TAK^® 87-4287 und DURO-TAK^® 87-9301 erfindungsgemäß zur Herstellung der Klebeschicht (3) eingesetzt werden können, da sie eine Viskosität von deutlich mehr als 1.000 mPa·s aufweisen. Im Gegensatz dazu können die Acrylat-Copolymer-Lösungen DURO-TAK^® 387-2051 und DURO-TAK^® 387-2054 nicht erfindungsgemäß zur Herstellung der Klebeschicht eingesetzt werden, da sie eine Viskosität von deutlich weniger als 1.000 mPa·s aufweisen.
Teil C: Untersuchungen zum Klebkraftverhalten

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Laminatmuster 2.1, 2.2, 2.3 sowie die Vergleichslaminatmuster 3.1 und 3.2 werden bei 25°C und 60% relativer Feuchte (rF) eingelagert und in festgelegten Intervallen wird die Klebkraft gemessen. Zur Bestimmung der Klebkraft werden die 10 mm × 45 mm großen Laminatmuster vor der Messung auf der Oberfläche der Abdeckschickt (4) mi einem nichtelastischen Klebeband (z. B. tesa^® Verlegeband, Artikelnr. 05696, tesa SE, Hamburg, Deutschland) versehen, um die Elastizität der bielastischen Abdeckschicht (4) zu reduzieren. Danach wird das verstärkte Laminatmuster 1 Stunde lang bei 24°C ± 2°C äquilibriert und dann auf eine geschliffene Edelstahlplatte geklebt (und 60 Sekunden lang mit 2 kg beschwert). Die Klebkraft wird auf der geschliffenen Edelstahlplatte mit einer Zug-Druck-Prüfmaschine (z. B. Fa. Zwick, Modell BT1-FR2.5TN.D14) bestimmt (Abzugswinkel von 90° und Testgeschwindigkeit von 300 mm/min). Es werden je 6 Prüfmuster getestet und aus den Messwerten das arithmetische Mittel berechnet und dann das arithmetische Mittel auf die spezifizierte Breite von 25 mm umgerechnet. Tabelle 3

	Klebkraft [N/25 mm]
Zeit	Muster 3.1	Muster 3.2	Muster 2.1	Muster 2.2	Muster 2.3
[Wochen]	DURO-TAK^® 387-2051	DURO-TAK^® 387-2054	DURO-TAK^® 87-2287	DURO-TAK^® 87-4287	DURO-TAK^® 87-9301
Initial	11,73	18,65	18,09	21,63	18,07
4	-	14,89	18,72	21,75	18,77
8	0,60	11,75	16,30	16,62	19,72

Tabelle 3 zeigt die experimentell ermittelten Daten zur Klebkraft der Klebeschicht (3) der erfindungsgemäß zu verwendenden Laminatmuster 2.1, 2.2 und 2.3 im Vergleich zur Klebkraft der Vergleichsklebeschichten der Vergleichslaminatmuster 3.1 und 3.2. Aus Tabelle 3 ist insbesondere ersichtlich, dass die erfindungsgemäß zu verwendenden Laminatmuster 2.1, 2.2 und 2.3, die sich durch die Verwendung eines Acrylat-Copolymers mit einer Viskosität von mehr als 1.000 mPa·s bei einem Feststoffgehalt von 35,5 ± 0,5 Gew.-% auszeichnen, über einen Lagerungszeitraum von 4 und auch 8 Wochen keinen signifikanten Verlust der Klebkraft gegenüber den Vergleichslaminatmustern aufweisen. Weiterhin ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäß zu verwendenden Laminatmuster 2.1, 2.2 und 2.3, die mit einem unvernetzten Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von mehr als 1.000 mPa·s bei einem Feststoffgehalt von 35,5 ± 0,5 Gew.-% hergestellt wurden, auch gegenüber dem Vergleichslaminatmuster 3.2, in dem ein vernetztes Acrylat-Copolymer eingesetzt wurde, eine bessere Klebkraft aufweisen.
Da die erfindungsgemäß zu verwendenden Laminatmuster 2.1, 2.2 und 2.3 eine verbesserte Klebkraft bei der Lagerung im Vergleich zu den nicht erfindungsgemäß zu verwendenden Laminatmuster aufweisen, zeichnen sich auch die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme umfassend Buprenorphin durch ein besseres Klebkraftverhalten bei Lagerung aus, so dass sich die Klebeschicht während der Lagerung, bei dem Ablösen der Schutzschicht (1), bei der Applikation des erfindungsgemäßen TTS, vorzugsweise Pflasters auf die Hauptoberfläche, während der Anwendung des erfindungsgemäßen TTS, vorzugsweise Pflasters auf der Hautoberfläche und/oder beim Ablösen des erfindungsgemäßen TTS, vorzugsweise Pflasters von der Hautoberfläche nicht von der rückseitigen Abdeckschicht (4) löst.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

EP 1009393 B1 [0005]
EP 0430019 A2 [0032, 0048]
EP 0535111 A1 [0032]
WO 96/19975 A1 [0032, 0048, 0048]
WO 98/36728 A2 [0032, 0048, 0048]
EP 2272507 A1 [0032]
WO 2012/65740 A1 [0032]
EP 430019 A2 [0048]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

DIN 61 632 (Dezember 2009) [0017]
ISO 534 [0039]

Claims

Transdermales therapeutisches System umfassend oder bestehend aus i) einer Schutzschicht (1), ii) einer Matrixschicht (2), die eine physiologisch wirksame Menge Buprenorphin umfasst, iii) einer Klebeschicht (3) und iv) einer Abdeckschicht (4), dadurch gekennzeichnet, dass die Abdeckschicht (4) zumindest teilweise bielastisch ist und die Klebeschicht (3) ein Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% umfasst oder daraus besteht.
Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht (2) so angeordnet ist, dass sie in Kontakt mit der Schutzschicht (1) und in Kontakt mit der Klebeschicht (3), nicht aber in Kontakt mit der Abdeckschicht (4) steht und die Klebeschicht (3) so angeordnet ist, dass sie in Kontakt mit der Abdeckschicht (4) und gegebenenfalls in Kontakt mit der Schutzschicht (1) steht.
Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der Matrixschicht (2) und der Klebeschicht (3) eine Trennschicht (5) angeordnet ist.
Transdermales therapeutisches System gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zumindest teilweise bielastische Abdeckschicht (4) eine Elastizität in Längs- und Querrichtung von jeweils 20% oder mehr hat.
Transdermales therapeutisches System gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% ein Acrylat-Vinylacetat-Copolymer umfasst und/oder funktionelle Gruppen umfasst.
Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Acrylat-Copolymer mit funktionellen Gruppen oder das Acrylat-Vinylacetat-Copolymer mit funktionellen Gruppen ein oder mehrere Vernetzungsmittel umfasst.
Transdermales therapeutisches System gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, das Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% ein Acrylat Copolymer aus den Monomeren 2-Ethylhexylacrylat, Glycidylmethacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat und Vinylacetat umfasst oder daraus besteht.
Transdermales therapeutisches System gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Klebeschicht (3) kein Buprenorphin umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems umfassend oder bestehend aus den folgenden Schritten: a. Bereitstellen einer Zusammensetzung umfassend Buprenorphin zur Herstellung einer Buprenorphin-haltigen Matrixschicht (2), b. Bereitstellen einer Zusammensetzung umfassend ein Acrylat-Copolymer mit einer Viskosität von 1.000 mPa·s oder mehr bei einem Feststoffgehalt von 35,5% ± 0,5 Gew.-% zur Herstellung einer Klebeschicht (3), c. Bereitstellen einer Schutzschicht (1), d. Bereitstellen einer bielastischen Abdeckschicht (4) und e. Herstellen eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 aus den gemäß Schritten a) bis d) bereitgestellten Materialien.
Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines gemäß Anspruch 7 erhältlichen transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung, Linderung und/oder Prophylaxe von Schmerzen.