DE19830648A1 - Glyceroltrinitrathaltige Zusammensetzung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung - Google Patents

Abstract

Eine Zubereitung zur transdermalen therapeutischen Applikation von Glyceroltrinitrat durch menschliche Haut in einem Organismus, enthaltend in einer selbstklebenden Schicht auf Polyacrylatbasis mit einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht einen therapeutisch wirksamen Anteil des Wirkstoffs, ist dadurch gekennzeichnet, daß DOLLAR A - für die wirkstoffhaltige Schicht eine selbstklebende Masse auf Polyacrylatbasis eingesetzt wird, DOLLAR A - die Konzentration von Vinylacetat in der Masse höchstens 6 Gew.-%, und DOLLAR A - die Konzentration von Wirkstoff in der Masse höchstens 25 Gew.-% beträgt.

Description

Die Erfindung betrifft eine Zubereitung zur transdermalen therapeutischen Applikation von Glyceroltrinitrat durch menschliche Haut in einen Organismus, enthaltend in einer selbstklebenden Schicht auf Polyacrylatbasis mit einer wirkstoffundurchlässigen Rückschicht einen therapeutisch wirksamen Anteil des Wirkstoffs, weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Zubereitung sowie deren Verwendung. Mit der Zubereitung wird eine kontinuierliche und konstant dosierbare Abgabe von Glyceroltrinitrat an bzw. durch die Haut angestrebt, wobei sie als Wirkstoffreservoir dient.

Pflaster zur transdermalen Abgabe von arzneilich wirkenden Substanzen sind bereits seit vielen Jahren bekannt und wer­ den erfolgreich in der Medizin eingesetzt. Mit den bekann­ ten Zubereitungen soll in der Regel eine langsame und do­ sierte Abgabe der Substanzen erzielt werden, wobei die Zu­ bereitung als Wirkstoffdepot dient. Hierbei ist es wün­ schenswert, daß der Wirkstoff langsam und über einen länge­ ren Zeitraum abgegeben wird. Die transdermale Applikation bietet den großen Vorteil, daß der intestinale und der he­ patische First-Pass-Effekt umgangen wird. Demzufolge ist die Bioverfügbarkeit von Substanzen, die einer starken Me­ tabolisierung während des Absorptionsvorganges aus dem Darm und der ersten Leberpassage unterworfen sind, gesteigert. Ferner läßt sich die mehrmalige tägliche Applikation von Substanzen mit kurzer Eliminationshalbwertzeit vermeiden, da die mit einem transdermalen System erzielten Plasmakur­ ven denen einer Dauerinfusion gleichen.

Bei therapieüblichen Wirkstoffen, die zur Prophylaxe oder zur Behandlung der koranaren Herzkrankheit eingesetzt wer­ den, handelt es sich um organische Ester der Salpetersäure. Vorzugsweise wird Glyceroltrinitrat eingesetzt.

Dieser Wirkstoff relaxiert die glatte Gefäßmuskulatur, führt zu einer peripheren Vasodilatation und bewirkt eine Reduktion der kardialen Vor- und Nachlast.

Durch diese Reduktion und die dadurch bedingte Verringerung der Herzarbeit sinkt der Sauerstoffbedarf des Herzens. Fer­ ner bewirkt Glyceroltrinitrat eine Reduktion der extravasa­ len Komponente des Kononarwiderstandes und dadurch eine Verbesserung des Sauerstoffangebotes.

Akute Angina-Pectoris-Anfälle lassen sich schnell und ef­ fektiv durch sublinguale Glyceroltrinitratgabe therapieren. Diese Art der Applikation führt schnell zu einer hohen Wirkstoffkonzentration in Plasma. Da die Plasmahalbwerts­ zeit von Glyceroltrinitrat jedoch nur 1-3 Minuten beträgt, flacht die Plasmakonzentration sehr schnell ab und hält die Plasmakonzentration nicht über einen längeren Zeitraum im therapeutischen Bereich aufrecht. Die sublinguale Gabe ist demzufolge nicht zur Anfallsprophylaxe geeignet.

Zur Vorbeugung von Angina-Pectoris-Anfällen besser geeignet ist die transdermale Gabe. Die systemische Glyceroltrini­ trat-Aufnahme durch die Haut beträgt in Abhängigkeit vom Applikationsort etwa 20 µg/cm²/h. Vorteilhaft hierbei ist, daß die biologische Verfügbarkeit infolge Umgehung des ex­ tensiven intestinalen bzw. hepatischen First-Pass-Effektes nicht ernsthaft verringert wird. Verglichen mit intravenö­ ser Applikation resultiert eine Bioverfügbarkeit von etwa 70%, wenn Glyceroltrinitrat transdermal verabreicht wird.

Zunächst sind nur das Stratum Corneum der Haut und die Grö­ ße der Applikationsfläche bestimmende Faktoren für die im Blut zirkulierende Wirkstoffmenge. Dabei wird eine relativ konstante Steady-State-Plasmakonzentration über eine länge­ re Zeit erzielt. Die Steady-State-Plasmakonzentration rich­ tet sich nach der jeweiligen Dosierung des Pflasters und der entsprechenden Absorptionsrate. Bei einer Absorp­ tionsrate von 0,4 mg/h liegt beispielsweise die Plasmakon­ zentration durchschnittlich bei 0,2 µl/l.

Aus genannten Gründen wird klar, daß die transdermale Gabe von Glyceroltrinitrat Mittel der Wahl zur effektiven Angi­ na-Pectoris-Prophylaxe ist.

Zahlreiche Zubereitungen zur transdermalen Applikation von Glyceroltrinitrat sind Stand der Technik. Vorherrschend sind pflasterartige System. Glyceroltrinitrat liegt dabei entweder gelöst oder an einem Hilfsstoff adsorbiert vor. Bekannt sind einfache Matrixsysteme, beispielsweise gemäß US 4,751,087, weiterhin komplex aufgebaute Reservoirsyste­ me, beispielsweise gemäß US 4,725,272, sowie Systeme, die den Wirkstoff in Mikrokapseln enthalten, beispielsweise ge­ mäß US 3,742,951 und US 4,336,243.

Für eine erfolgreiche Therapie ist es wichtig, daß der Wirkstoff in einem therapeutisch wirksamen Ausmaß aus der Zubereitung freigegeben wird und anschließend die Haut per­ meiert. Während die Freisetzungseigenschaft der Zubereitung durch Wirk- und Hilfsstoffe festgelegt ist, wird die trans­ dermale Wirkstoffabsorption entscheidend durch das Stratum Corneum der Haut bestimmt. Die Absorption kann durch den Einsatz von die Permeation verbessernden Zusätzen gestei­ gert werden. So ist im US-Patent 5,262,165 der Einsatz von N-Methyl-2-Pyrrolidon und Ölsäure zur Steigerung der Gly­ ceroltrinitratabsorption beschrieben.

Synthetische Acrylatpolymere werden oftmals aufgrund ihres nichtallergenen Charakters als Zubereitungsgrundlage ver­ wendet, beispielsweise gemäß US 4,505,891. Von Nachteil ist, daß die meisten Acrylatpolymere Glyceroltrinitrat sehr gut lösen. Die gute Löslichkeit ist gleichbedeutend mit niedriger thermodynamischer Aktivität. Zum Ausgleich muß deshalb Glyceroltrinitrat in einer hohen Konzentration ein­ gearbeitet werden, um eine therapeutisch zufriedenstellende Wirkstofffreigabe zu erzielen.

In EP 0 622 075 A1 ist eine Zubereitung beschrieben, die Glyceroltrinitrat in einer Konzentration von 50-65 Gew.-% enthält. Der Nachteil von derart hohen Glyceroltrinitrat­ mengen ist in dessen Eigenschaften begründet. Glyceroltri­ nitrat reagiert nachteilig auf thermische und mechanische Belastungen mit Explosionen oder es führt zu unerwünschten Veränderungen der Klebereigenschaften z. B. zur Reduktion der Klebrigkeit, Adhäsion und Kohäsion.

Um Zubereitungen mit akzeptablen Klebereigenschaften zu er­ halten, beschreibt US 5,474,783 die Möglichkeit, die ther­ modynamische Aktivität von Acrylatpolymeren durch Beimen­ gung eines Polysiloxans zu modifizieren. Polysiloxane haben eine geringe Löslichkeit für Glyceroltrinitrat, wodurch die Gesamtlöslichkeit in der Zubereitung verringert wird. Die reduzierte Sättigungslöslichkeit schlägt sich in einer er­ höhten Freisetzungsrate nieder. Durch Variation der beige­ mengten Polysiloxanmenge läßt sich die Freisetzungskinetik steuern. Da es sich bei dem beschriebenen System um ein mehrphasiges System handelt, kann es bei der Herstellung zu Entmischungen und damit zu Inhomogenitäten kommen.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine Zubereitung zur transdermalen therapeutischen Applikation von Glyceroltrinitrat durch menschliche Haut der im Oberbe­ griff von Anspruch 1 genannten Art und ein Verfahren zu de­ ren Herstellung anzugeben, die unter Überwindung der vorge­ nannten Schwierigkeiten und technischen Grenzen eine hohe thermodynamische Aktivität entfaltet, um unter Vermeidung vergleichsweise hoher Anteile des Wirkstoffs Glyceroltrini­ trat die dadurch verursachten Probleme zu umgehen und bei signifikant gesteigerter Bioverfügbarkeit eine effektive Arzneimitteltherapie mit langandauernder und konstant kon­ trollierbarer Wirkstofffreisetzung zu ermöglichen, welche darüber hinaus kostengünstig herstellbar sowie anwender­ freundlich bei der Applikation ist.

Zur Lösung der Aufgabe wird eine Zubereitung der eingangs genannten Art vorgeschlagen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß

• - für die wirkstoffhaltige Schicht eine selbstklebende Mas­ se auf Polyacrylatbasis eingesetzt wird,
• - die Konzentration von Vinylacetat in der Masse höchstens 6 Gew.-%, und
• - die Konzentration von Wirkstoff in der Nasse höchstens 25 Gew.-% beträgt.

Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind entsprechend den Unteransprüchen vorgesehen.

Die Zubereitung weist eine hohe thermodynamische Aktivität auf, wodurch eine hohe Freisetzungsrate bei Einsatz niedri­ ger Wirkstoffmengen gesichert ist. Diese hohe thermodynami­ sche Aktivität wird durch Reduktion der Sättigungslöslich­ keit des entsprechenden Wirkstoffs erzielt. Dies kann da­ durch verwirklicht werden, daß für die Zubereitung ein Grundmaterial verwendet wird, welches als solches eine niedrige Wirkstofflöslichkeit aufweist, und daß Zusätze vermieden werden, die zu einer Steigerung der Wirkstofflös­ lichkeit führen.

Für die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird eine selbst­ klebende Masse auf Polyacrylatbasis eingesetzt. Die Masse ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß der Vinyl­ acetatanteil höchstens 6 Gew.-% beträgt. Diese Reduktion des Vinylacetatanteils begründet sich darin, daß - wie im fol­ genden belegt wird - Vinylacetat bei zunehmender Konzentra­ tion zur Abnahme der Freisetzungsrate von Glyceroltrinitrat führt. Es ist zu berücksichtigen, daß Vinylacetat sowohl als Copolymer des Acrylatpolymerisats als auch als zuge­ setztes Homopolymer die Freisetzungsrate reduziert. Durch die beschriebene Maßnahme nach der Erfindung liegt der Gly­ ceroltrinitratgehalt in der Regel in einem Bereich von 10-30 Gew.-%, vorzugsweise unterhalb von 25 Gew.-%.

In Fig. 1 ist die Permeationsrate von Glyceroltrinitrat durch eine artifizielle Membran als Funktion der Vinylace­ tatkonzentration einer Polyacrylatmasse dargestellt. Dabei wurde Vinylacetat in Form eines Homopolymers (Polyvinylace­ tat) einer selbstklebenden Masse auf Polyacrylatbasis zuge­ geben. In der Figur ist gezeigt, daß mit sinkendem Vinyla­ ceatanteil die Permeationsrate bzw. Freisetzungsrate zuneh­ mend gesteigert wird.

Fig. 2 beschreibt die Permeation von Glyceroltrinitrat durch humane Vollhaut. Zur Herstellung der Zusammensetzungen wur­ de eine Vinylacetat-freie Polyacrylatmasse, als gefüllte Quadrate dargestellt, bzw. ein Polyacrylat-Vinylacetat-Copoly­ mer, als leere Kreise dargestellt, eingesetzt. Es zeigt sich, daß durch den Einsatz von Vinylacetat-freiem Polyacrylat das Ausmaß der Permeation durch die humane Vollhaut gesteigert wird.

Die durch Vinylacetat bedingte Senkung der Permeation läßt sich durch eine gesteigerte Löslichkeit von Glyceroltrini­ trat in der selbstklebenden Polyacrylatmasse erklären. Da­ bei wirkt Vinylacetat als Löslichkeitsvermittler. Bedingt durch die erhöhte Löslichkeit, ist die Wanderung des Wirk­ stoffs aus der Masse in eine Membran herabgesetzt, da sich eine Substanz entsprechend der Sättigungslöslichkeit zwi­ schen zwei Phasen verteilt. Demzufolge ist auch die Per­ meation verringert, weil der Wirkstofffluß durch eine Mem­ bran in einem proportionalen Verhältnis zum Verteilungs­ koeffizienten steht.

Die zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendete selbstklebende Masse auf Polyacrylatbasis ist dadurch gekennzeichnet, daß zu ihrer Herstellung Acrylsäure und/oder Alkylacrylsäure, insbesondere Methacrylsäure oder deren Derivate, insbesondere die Alkylester, eingesetzt werden. Unter den Alkylestern sind diejenigen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bevorzugt, insbesondere Me­ thyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, 2-Ethylbutyl-, n-Hexyl-, Heptyl-, n-Octyl-, Isooctyl-, 2-Ethylhexyl-, n-Decyl-, Isodecyl-, n-Dodecyl- und Stearylacrylat bzw. -meth­ acrylat. Daneben können weitere Comonomere am Aufbau des Polymers/Copolymers beteiligt sein. Beispiele sind Acryl- und/oder Methacrylamid, Hydroxyalkylester und Po­ lyalkylenglykolester der Acryl- und/oder Methacrylsäure, stickstoffhaltige Monomere der Acryl- und/oder Methacryl­ säure oder deren Salze, Ethylen, Vinylacetat, Vinylpropio­ nat, Vinylbutyrat, Vinylpyrrolidon, Vinylchlorid, Vinylto­ luol, Acrylnitril, Styrol und dergleichen.

Ferner enthalten ist eine mit der selbstklebenden Masse verbundene Rückschicht. Diese ist undurchlässig für den Wirkstoff und besitzt okklusiven Charakter. Es können be­ liebige Materialien eingesetzt werden, die in herkömmlichen Präparaten Verwendung finden. Beispiele für derartige Mate­ rialien sind Celluloseacetat, Ethylcellulose, Polyethylen­ terephthalat, weichgemachte Vinylacetat-Vinylchlorid-Copoly­ merisate, Nylon, Ethylen-Vinylacetat-Copolymerisate, weichgemachtes Polyvinylchlorid, Polyurethan, Polyvinyli­ denchlorid, Polypropylen, Polyethylen, Polyamid oder Alumi­ nium.

Die Zusammensetzung kann ferner enthalten: Klebrigmacher, Penetationsverbesserer oder Mittel zur Linderung von Haut­ reizungen sowie Metallionen, z. B. Aluminium oder Titan. Zur Erhöhung der Kohäsion können Weichmacher, Paraffine, zykli­ sche Kohlenwasserstoffe oder pflanzliche Öle zugesetzt wer­ den.

Als Mittel zur Erhöhung der Klebrigkeit können Kolophonium­ harze, Polyterpenharze, Petroleumharze, Cumaron-Inden-Harze, Terpenphenolharze, Kohlenwasserstoffharze oder flüs­ sige Polybutenharze verwendet werden.

Beispiele für die Penetration des Wirkstoffes verbessernde Mittel sind: Pyrrolidonderivate, Fettsäuren, Fettalkohole, Fettsäureester, Fettether, Paraffinderivate, Terpene, Ethy­ lenglykolmonoalkylether, Polyoxyethylenalkylether, Po­ lyoxyethylenarylether, Polyoxyethylenalkylester, Polyoxy­ propylenalkylether, Propylenglykolfettsäurederivate, Glyce­ rinfettsäureester, Polysorbate, Poloxamere, Dialkylsulfoxi­ de, Harnstoff und -derivate, Glycerin, native Öle, Lauroca­ prame, Phospholipide, Amide, Aminosäuren, N,N-Di­ methylformamid, N-Methylformamid, Acetonide, Calciumthio­ glycolat, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Alkylsulfate, Natriumlaurylsulfat, Tetrahydrofurfurylalkohol, N,N-Di­ ethyl-m-toluamide, Anticholinergika, makrocyclische Ver­ bindungen, polare Lösungsmittel wie Isosorbitol oder Pan­ thenol.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann darüber hinaus zur Linderung von Hautreizungen enthalten. Beispiele für solche Linderungsmittel sind: Bisabolol, Kamillenöl, Allan­ toin, Glycerin oder Dipanthenol.

Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels nä­ her erläutert:
163 g Acrylatklebstoff (z. B. Durotak® 387-2353), 19 g Dioctylcyclohexan (Cetiol S), 19 g hydriertes Kolophonium­ harz (z. B. Staybelite Ester 3E), 50 g Glyceroltrinitrat (22,1 Gew.-% in Ethylacetat), 50 g Ethylacetat, 15 g Acetyl­ aceton und 0,1 g Aluminiumacetylacetonat (4 Gew.-% in Ethy­ lacetat) wurden gemischt. Die Lösung wurde mit einer Naß­ schichtdicke von 350 µm mit Hilfe einer Rakel auf eine si­ likonisierte Polyesterfolie (z. B. Hostaphan®) aufgetragen. Der feuchte Film wurde für 30 Minuten bei 40°C getrocknet und anschließend mit einer Polyesterfolie (z. B. Hosta­ phan®) laminiert. Das Flächengewicht eines derartig herge­ stellten Klebefilms betrug ca. 67 g/m². Aus dem Laminat wurden mittels Stanze Pflaster der gewünschten Größe ausge­ stanzt und die in-vitro-Permeation durch isolierte humane Haut gemessen. Die Ergebnisse der Hautpermeation sind in Fig. 2 dargestellt (gefüllte Quadrate). Durch Einsatz der vinylacetatfreien Zusammensetzung wurde die Permeation um ca. 65% gesteigert.

Claims (6)

1. Zubereitung zur transdermalen therapeutischen Applika­ tion von Glyceroltrinitrat durch menschliche Haut in einem Organismus, enthaltend in einer selbstklebenden Schicht auf Polyacrylatbasis mit einer wirkstoffundurchlässigen Rück­ schicht einen therapeutisch wirksamen Anteil des Wirk­ stoffs, dadurch gekennzeichnet, daß

• - für die wirkstoffhaltige Schicht eine selbstklebende Mas­ se auf Polyacrylatbasis eingesetzt wird,
• - die Konzentration von Vinylacetat in der Masse höchstens 6 Gew.-%, und
• - die Konzentration von Wirkstoff in der Masse höchstens 25 Gew.-% beträgt.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in der Masse der selbstklebenden Schicht eingesetz­ ten Monomere Acrylsäure und/oder Methacrylsäure oder deren Derivate, insbesondere die Alkylester, enthalten.

3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der selbstklebenden Masse Vinylacetat als Homopoly­ mer vorliegt.

4. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß in der selbstklebenden Masse Vinylacetat als Copolymer vorliegt.

5. Verfahren zur Herstellung der Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeich­ net, daß einer Acrylatklebstoff enthaltende Lösung Glycerol­ trinitrat zugegeben, das Gemisch homogenisiert und in Form eines feuchten Films auf einer Unterlage aufgestrichen und anschließend der Film getrocknet wird.

6. Verwendung der Zubereitung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Vorbeugung von Angina-Pectoris-An­ fällen sowie zur Dauerbehandlung von koronaren Herzkrank­ heiten.