JP2002520268A - グリセロールトリニトレートを含む組成物、その組成物の製造方法、およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、グリセロールトリニトレートをヒトの皮膚を通して生物体に経皮治療投与するための調製剤に関する。活性剤の治療上効果的な部分がポリアクリレートをベースとした自己接着層に含まれ、活性剤不浸透性の後部層が設けられている。本発明は、ポリアクリレートをベースとした自己接着物質が活性剤を含む層に用いられ、該物質中の酢酸ビニルの濃度が最大６重量％であり、該物質中の活性剤の濃度が最大２５重量％であることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、生物体におけるヒトの皮膚を通して、活性物質不浸透性の裏打ち層
を備えたポリアクリレートをベースとした自己接着層内に活性物質の治療上活性
な部分を含むグリセリルトリニトレートを経皮治療適用するための調製剤に関す
る。本発明はさらに、前記調製剤の製造方法およびその使用に関する。本発明の
目的は、前記調製剤を用いて、皮膚に（即ち、皮膚を通して）グレセリルトリニ
トレートを連続かつ一定して投与送達することであり、調製剤は、活性物質貯蔵
部として作用する。

【０００２】 薬学活性物質の経皮送達用のパッチはすでに長年公知であり、医療分野におい
てうまく用いられている。通常、公知の調製剤を用いる場合、その目的は、物質
のゆっくりとした投与送達を成し遂げることであり、調製剤は活性物質の補給部
として作用する。この場合、活性物質は長期にわたって放出されるのが望ましい
。経皮適用は、腸および肝臓への初回通過効果を防止できるという大きな利点を
有する。その結果、腸からの吸収プロセスおよび初回肝臓通過中に強い代謝（me
tabilisation）を受ける物質の生物学的利用能は向上する。さらに、短い除去半
減期を示す物質が一日つき数回適用されることを避けることができる。なぜなら
、経皮システムによって得られるプラズマ曲線は、連続注入のプラズマ曲線と等
しいからである。虚血性心疾患の予防または治療のための療法に通常用いられる
活性物質は、硝酸の有機エステルである。好ましくは、グリセリルトリニトレー
トが用いられる。この活性物質は、平滑筋筋肉を弛緩させ、周辺血管拡張を引き
起こし、心臓の前負荷および後負荷を低減させる。この低減およびそれに応じて
起こる心臓動作の減少の結果、心臓が必要とする酸素の量が減少する。さらに、
グリセリルトリニトレートは、冠抵抗の血管外成分を減少させ、それによって、
酸素供給量を増加させる。

【０００３】 急性の狭心症発作は、グリセリルトリニトレートを舌下投与することによって
迅速かつ効果的に治療され得る。この種の適用は、プラズマ中の活性物質を高濃
度にする。しかし、グリセリルトリニトレートのプラズマ半減期はわずか１から
３分であるため、プラズマ濃度は非常に迅速に減少し、長期にわたって治療領域
に維持されない。従って、舌下投与は、発作の予防に適していない。

【０００４】 狭心症発作の予防にさらに適した投与法は、経皮投与である。皮膚を通した全
身的なグリセリルトリニトレート吸収は、適用部位に応じて１時間当たり約２０
μｇ／ｃｍ²である。この状況では、腸または肝臓への初回通過効果が広範囲に
わたって防止できるため、生物学的利用能はそれほど減少しないという利点があ
る。静脈内適用と比較すると、グリセリルトリニトレートが経皮投与されると生
物学的利用能は約７０％になる。

【０００５】 第１に、血液中で循環する活性物質の量を決定する要因は、皮膚の解質層およ
び適用面のサイズのみである。比較的一定の定常状態プラズマ濃度は、ここでは
、長期にわたって成し遂げられる。定常状態プラズマ濃度は、与えられるパッチ
の投与量および対応する吸収率によって決定される。例えば、吸収率が１時間当
たり０．４ｍｇである場合、プラズマ濃度は平均０．２μｌ／ｌである。

【０００６】 上記の理由から、グリセリルトリニトレートの経皮投与が、効果的な狭心症予
防の手段として選択されることは明白である。

【０００７】 グリセリルトリニトレートを経皮適用するための多数の調製剤は従来より公知
である。パッチのようなシステムは有力である。この場合のグリセリルトリニト
レートは、補助物質に分解または吸着されて存在する。公知のシステムとしては
、例えばＵＳ３、７４２、９５１およびＵＳ４、３３６、２４３によるマイクロ
カプセル内に活性物質を含むシステムだけでなく、例えばＵＳ４、７５１、０８
７による簡単なマトリクスシステム、さらにＵＳ４、７２５、２７２による複合
構造を有する貯蔵システムが挙げられる。

【０００８】 療法をうまく成し遂げるためには、活性物質が治療上効果的な程度で調製剤か
ら放出され、続いてその活性物質が皮膚に浸透することが重要である。放出特性
は、活性および補助物質によって決定されるが、経皮活性物質の吸収は、解質層
によって決定的に影響される。吸収は、浸透を向上させる添加物を用いることに
よって引き上げられ得る。従って、ＵＳ５、２６２、１６５は、グリセリルトリ
ニトレートの吸収を向上させるためにＮ−メチル−２−ピロリドンおよびオレイ
ン酸を使用することについて記載している。

【０００９】 合成アクリレートポリマーは、大抵の場合、例えばＵＳ４、５０５、８９１に
おけるように、その非アレルギー性の特性により調製剤の基剤として用いられる
。大半のアクリレートポリマーはグリセリルトリニトレートの非常に良好な溶媒
であるという欠点がある。この良好な溶解性は、低熱力学活性に匹敵する。これ
を補うために、グリセリルトリニトレートは、治療上良好な活性物質の送達を成
し遂げるために、非常に高濃度で導入されなけばならない。

【００１０】 ＥＰ０６２２０７５Ａ１は、グリセリルトリニトレートを５０から６０重量％
の濃度で含む調製剤について記載している。このような大量のグリセリルトリニ
トレートの欠点は、その特性に基づく。グリセリルトリニトレートは、熱および
機械ストレスに対して爆発という形で不利な反応を示すか、または、接着特性に
望ましくない変化、例えば、粘着性、接着性および密着性の低下を引き起こす。

【００１１】 許容可能な接着特性を有する調製剤を得るために、ＵＳ５、４７４、７８３は
、ポリシロキサンを混合することによってアクリレートポリマーの熱力学活性を
変更する可能性について記載している。ポリシロキサンは、グリセリルトリニト
レートに対して良好な溶解性をもたないため、調製剤中の全溶解度を低下させる
。飽和溶解度が低下すると、放出率が増加する。混合されたポリシロキサンの量
を変化させることによって放出動力学を制御することが可能である。記載されて
いるシステムは多重相システムであるため、非混合およびそれによって引き起こ
される不均質性は製造中に発生し得る。

【００１２】 本発明の目的は、ヒトの皮膚を通して、請求項１の導入部に記載されている種
のグリセリルトリニトレートを経皮治療適用するための調製剤およびその製造方
法を提供することである。前記調製剤は、上記の困難および技術的制限を克服す
ると共に、高い熱力学活性を発生させ、上記のような高濃度によって引き起こさ
れる問題を、グリセリルトリニトレートに含まれる活性物質の比較的高い部分を
避けることによって解決し、生物学的利用能をかなり増加させると共に、長期に
わたって常に制御可能な活性物質を放出する効果的な治療法を可能にし、さらに
前記調製剤は、経済的に製造することが可能で、ユーザに優しい適用を提供する
。

【００１３】 上記目的を達成するために、前記活性物質を含む層に対してポリアクリレート
をベースとした自己接着塊が用いられ、 前記塊中の酢酸ビニルの濃度が最大６重量％であり、 前記塊中の活性物質の濃度が最大２５重量％であることを特徴とする上記の種
の調製剤が提案される。

【００１４】 本発明のさらなる有利な実施形態は、従属請求項に従って提供される。

【００１５】 調製剤は、高い熱力学活性を有し、それによって、少量の活性物質を用いて高
い放出率を確保する。この高い熱力学活性は、それぞれの活性物質の飽和溶解度
を低下させることによって成し遂げられる。これは、活性物質の溶解度が低い調
製剤の基剤を用い、活性物質の溶解度を増加させる添加物を避けることによって
成し遂げられ得る。

【００１６】 本発明による調製剤には、自己接着ポリアクリレートをベースとした塊が用い
られる。本発明によると、この塊は、その酢酸ビニル含有量が多くとも６重量％
であることを特徴とする。酢酸ビニルの部分を低下させたのは、以下に示すよう
に、酢酸ビニルの濃度が増加すると、グリセリルトリニトレートの放出率が低下
することに起因する。酢酸ビニルは、アクリレートポリマーのコポリマーとして
も、添加ホモポリマーとしても、放出率を低下させることが考慮されなければな
らない。本明細書に記載の本発明による方策によると、グリセリルトリニトレー
トの含有量は、通常、１０から３０重量％の範囲内、好ましくは２５重量％未満
である。

【００１７】 図１において、人口膜を通したグリセリルトリニトレートの浸透率は、ポリア
クリレート塊の酢酸ビニルの濃度の関数として示される。ホモポリマー（ポリ酢
酸ビニル）の形態の酢酸ビニルは、ポリアクリレートをベースとした自己接着塊
に添加された。この図では、酢酸ビニルの部分が減少するにつれて、浸透率、即
ち、放出率が段階的に増加しているのが示される。

【００１８】 図２は、ヒトの皮膚の厚みを完全に通したグリセロールトリニトレート（glyc
erol trinitrate）の浸透を示している。調製剤を調製するために、黒四角で示
される酢酸ビニルを含まないポリアクリレート塊、または白丸で示されるポリア
クリレート−酢酸ビニルコポリマーを用いた。理解されるように、ヒトの皮膚の
厚みを完全に通した浸透の程度は、酢酸ビニルを含まないポリアクリレートを用
いることによって増加する。

【００１９】 酢酸ビニルによって引き起こされる浸透の低下は、自己接着ポリアクリレート
塊におけるグリセリルトリニトレートの溶解度の増加によって説明することがで
きる。ここでは、酢酸ビニルは可溶化剤として作用する。溶解度が増加すること
によって、塊から膜への活性物質の移動が減少する。なぜなら、物質は、飽和溶
解度に従って、２つの相間で分布するからである。この結果、膜を通した活性物
質の流れは、分布係数に比例するため、浸透もまた減少する。

【００２０】 本発明による調製剤を調製するために用いられる自己接着ポリアクリレートを
ベースとした塊は、その製造に対して、アクリル酸および／またはアルキルアク
リル酸、特にメタクリル酸またはその誘導体、特にアルキルエステルが用いられ
ることを特徴とする。好ましいアルキルエステルは、アルキル残基内に１から１
８個の炭素原子を有するエステル、特に、それぞれ、メチル、エチル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、２−エチルブチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、ｎ−
オクチル、イソオクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−デシル、イソデシル、ｎ−
ドデシルおよびアクリル酸ステアリルまたはメタクリル酸ステアリルである。こ
れら以外には、さらに、ポリマー／コポリマーの構成にコモノマーが含まれ得る
。例としては、アクリルアミドおよび／またはメタクリルアミド、ヒドロキシア
ルキルエステルおよびポリアルキレングリコールエステルまたはアクリル酸およ
び／またはメタクリル酸、アクリル酸および／またはメタクリル酸の窒素を含む
モノマーまたはその塩、エチレン、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニ
ル、ビニルピロリドン、塩化ビニル、ビニルトルオール、アクリロニトリル、ス
チレンなどが挙げられる。

【００２１】 さらに、自己接着塊と接続された裏打ち層が含まれる。前記裏打ち層は、活性
物質を浸透させず、閉塞特性を有する。一般的な調製剤に用いられる任意の材料
が用いられ得る。このような材料の例としては、酢酸セルロース、エチルセルロ
ース、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニルコポリマー
、ナイロン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、可塑化塩化ポリビニル、ポリウ
レタン、塩化ポリビニリデン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアミドまた
はアルミニウムが挙げられる。

【００２２】 調製剤はさらに、金属イオン（例えば、アルミニウムまたはチタン）だけでな
く、粘着性付与剤、浸透性相乗剤、または皮膚の不快感を緩和させるための薬剤
を含み得る。密着性を高めるために、可塑剤、パラフィン、環状炭化水素、また
は植物油が用いられ得る。

【００２３】 粘着性を向上させるための薬剤としては、コロホニー樹脂、ポリテルペン樹脂
、石油樹脂、クマロン−インデン樹脂、テルペンフェノール樹脂、炭化水素樹脂
、または液体ポリブテン樹脂が用いられ得る。

【００２４】 活性物質の浸透性を向上させる薬剤の例としては、ピロリドン誘導体、脂肪酸
、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪エーテル、パラフィン誘導体、テルペ
ン、エチレングリコールモノアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル、ポリオキシエチレンアリールエーテル、ポリオキエチレンアルキルエス
テル、ポリオキシプロピレンアルキルエーテル、プロピレングリコール脂肪酸誘
導体、グリセロール脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポロキサマー、ジアルキ
ルスルフォキシド、尿素および尿素誘導体、グリセロール、天然油、ラウロカプ
ラム（laurocaprame）、燐脂質、アミド、アミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニド、チオグリコール酸カルシウム、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アルキル硫酸、ドデシル硫酸ナ
トリウム、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルア
ミド、抗コリン作動薬、大環状化合物、イソソルビトールまたはパンテノールな
どの極性溶媒が挙げられる。

【００２５】 本発明による調製剤は、皮膚の不快感を緩和させるための薬剤をさらに含み得
る。このような緩和剤の例としては、ビサボロール、カモミール油、アラントイ
ン、グリセロール、またはジパンテノールが挙げられる。

【００２６】 本発明を実施例により以下に説明する。

【００２７】 １６３ｇのアクリレート接着剤（例えば、Ｄｕｒｏｔａｋ（商標）３８７−２
３５３）、１９ｇのジオクチルシクロヘキサン（Ｃｅｔｉｏｌ Ｓ）、１９ｇの
水素化コロホニー樹脂（例えば、Ｓｔａｂｅｌｉｔｅ Ｅｓｔｅｒ ３Ｅ）、５
０ｇのグリセロールトリニトレート（酢酸エチル中２２．１重量％）、５０ｇの
酢酸エチル、１５ｇの酢酸アセチル、および０．１ｇのアルミニウムアセチルア
セトネート（酢酸エチル中４重量％）を混合した。この溶液をシリコン処理した
ポリエステル膜（例えば、Ｈｏｓｔａｐｈａｎ（商標））に湿性層の厚さが３５
０μｍとなるようにドクターナイフを用いてコーティングした。湿性膜を４０℃
で３０分間乾燥させ、次いで、ポリエステル膜（例えば、Ｈｏｓｔａｐｈａｎ（
商標））を積層した。このように調製された接着膜の単位面積当たりの重量は６
７ｇ／ｃｍ²であった。積層体から所望のサイズのパッチをパンチでくり抜き、
単離されたヒトの皮膚を通したインビトロ浸透率を測定した。皮膚浸透率の結果
を図２（黒四角）に示す。酢酸ビニルを含まない組成物を用いることによって、
浸透率は６５％向上した。

【図面の簡単な説明】

【図１】 浸透率に対するポリ酢酸ビニルの効果を示すグラフである。

【図２】 浸透率に対する酢酸ビニルの効果を示すグラフである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年７月１２日（２０００．７．１２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正内容】

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒトの生物体におけるヒトの皮膚を通して、活性物質不浸透性
   の裏打ち層を備えたポリアクリレートをベースとした自己接着層内に活性物質の
   治療上効果的な部分を含むグリセリルトリニトレートを経皮治療に適用するため
   の調製剤であって、 前記活性物質を含む層に対してポリアクリレートをベースとした自己接着塊が
   用いられ、 前記塊中の酢酸ビニルの濃度が最大６重量％であり、 前記塊中の活性物質の濃度が最大２５重量％であることを特徴とする調製剤。
2. 【請求項２】 前記自己接着層の塊内で用いられるモノマーが、アクリル酸お
   よび／またはメタクリル酸、またはその誘導体、特にそのアルキルエステルを含
   むことを特徴とする請求項１に記載の調製剤。
3. 【請求項３】 酢酸ビニルが、前記自己接着塊内にホモポリマーとして存在す
   ることを特徴とする請求項１に記載の調製剤。
4. 【請求項４】 酢酸ビニルが、前記自己接着塊内にコポリマーとして存在する
   ことを特徴とする請求項１に記載の調製剤。
5. 【請求項５】 アクリレート接着剤を含む溶液に、グレセリルトリニトレート
   が添加され、その混合物が均質化され、湿性膜の形態で、支持体にコーティング
   され、前記膜が連続して乾燥されることを特徴とする請求項１から４の少なくと
   も１項に記載の調製剤を製造する方法。
6. 【請求項６】 虚血性心疾患の長期治療用だけでなく狭心症発作用の請求項１
   から４の少なくとも１項に記載の調製剤の使用。