MXPA01000127A - Compuesto que contiene trinitrato de glicerol, metodo para su obtencion y aplicacion. - Google Patents

Abstract

Preparado para la aplicacion terapeutica percutanea de trinitrato de glicerol, a traves de la piel humana, en un organismo que contiene, en una capa autoadhesiva a base de poliacrilato, con una capa posterior impermeable al principio activo, una proporcion terapeuticamente eficaz del principio activo, que se caracteriza por el hecho de que se utiliza para la capa que contiene principio activo una masa autoadhesiva a base de poliacrilato, la concentracion del vinilacetato en la masa es como maximo de 6% en peso, y la concentracion de principio activo en la masa es como maximo de 25% en peso.

Description

COMPUESTO QUE CONTIENE TRINITRATO DE GLICEROL, MÉTODO PARA Sü OBTENCIÓN Y APLICACIÓN La invención se refiere un preparado para la aplicación terapéutica percutánea de trinitrato de glicerol a través de la piel humana en un organismo, que contiene en una capa autoadhesiva a base de poliacrilato, con una capa posterior impermeable al principio activo, una parte terapéuticamente eficaz del principio activo, así como un método para la obtención del preparado y su aplicación. Con el preparado, se pretende obtener una emisión continua y dosificable constantemente de trinitrato de glicerol por la piel, con la particularidad de que sirve de depósito de principio activo.

Se conocen ya, desde hace muchos años, parches para la emisión percutánea de sustancias farmacéuticas activas, que se utilizan con éxito en la medicina. Con los preparados conocidos, se suele obtener una emisión lenta y dosificada de las sustancias, con la particularidad de que el preparado sirve de depósito de principio activo. En estos casos, es preferible que el principio activo se emita lentamente y durante un largo período de tiempo. La aplicación percutánea ofrece la gran ventaja de que se evita el efecto First-Pass intestinal y hepático. Por consiguiente, se incrementa la biodisponibilidad de sustancias que están sometidas a una fuerte metabolización durante el proceso de absorción, desde el intestino y el primer paso por el hígado. Además, se evita !^ , tener que aplicar varias veces al día sustancias con un semiperíodo de eliminación corto, ya que las curvas de plasma que se obtienen con un sistema percutáneo se asemejan a las de una infusión permanente.

Los principios activos que suelen utilizarse en la terapia para la profilaxis o el tratamiento de las afecciones coronarias son esteres orgánicos del ácido nítrico. De preferencia, se utiliza el trinitrato de glicerol.

Este principio activo relaja la musculatura lisa vascular, produce una vasodilatación periférica y una reducción de la carga inicial y posterior cardial .

Debido a esta reducción y a la disminución consiguiente del trabajo del corazón, disminuye la cantidad de oxígeno que necesita el corazón. Además, el trinitrato de glicerol produce una reducción de los componentes extravasales de la resistencia coronaria y mejora de este modo la oferta de oxígeno.

Los ataques agudos de angina de pecho se pueden tratar de forma rápida y eficaz mediante una administración sublingual de trinitrato de glicerol. Este tipo de aplicación produce rápidamente una elevada concentración de principio activo en el plasma. Como el semiperíodo de plasma del trinitrato de glicerol es sin embargo solamente de 1-3 minutos, la concentración de plasma cae muy rápidamente y no se mantiene dicha concentración de plasma durante mucho tiempo en la zona terapéutica. La administración sublingual no resulta por lo tanto adecuada para la profilaxis de los ataques .

Para evitar los ataques de angina de pecho, lo más adecuado es la administración percutánea. La absorción sistémica del trinitrato de glicerol por la piel, en función del lugar de aplicación, es de aproximadamente 20µg/cm /n- Lo más ventajoso aquí es que la biodisponibilidad no se reduce seriamente debido a que se evita el amplio efecto First-Pass intestinal y/o hepático. Comparado con la aplicación intravenosa, se obtiene una biodisponibilidad de aproximadamente 70%, administrando percutáneamente trinitrato de glicerol.

En principio, los factores determinantes para la cantidad de principio activo que circula en la sangre son únicamente el Stratum Corneum de la piel y el tamaño de la superficie de aplicación. Se obtiene de ese modo durante mucho tiempo una concentración de plasma Steady-State relativamente constante. La concentración de plasma Steady-State dependerá de la dosificación correspondiente del parche y de la tasa de absorción. Con una tasa de absorción de 0,4 mg/h, la concentración de plasma es por ejemplo, por término medio, de 0,2 µl/1.

Por las razones mencionadas, se deduce que la administración percutánea de trinitrato de glicerol es el H¡jj|^|g^^ medio elegido para la profilaxis eficaz de la angina de pecho.

Muchos preparados para la aplicación percutánea de trinitrato de glicerol pertenecen al estado de la técnica. 5 Predomina el sistema de tipo parche. En estos casos, el trinitrato de glicerol se encuentra disuelto o adsorbido en una sustancia auxiliar. Se conocen sistemas de matriz sencillos, por ejemplo por la US 4.751.087, y además sistemas de depósito de estructura compleja, como por ejemplo por la US 10 4.725.272, así como sistemas que contienen el principio activo en microcápsulas, como por ejemplo según US 3.742.951 y US 4.336.243.

Para una terapia eficaz, es importante que el 15 principio activo se libere del preparado en una proporción terapéuticamente eficaz y a continuación penetre en la piel. Mientras la propiedad de liberación del preparado se determina con los principios activos y las sustancias auxiliares, la absorción percutánea del principio activo queda determinada de 20 forma decisiva por el Stratum-Corneum de la piel. La absorción puede aumentarse utilizando aditivos que mejoran la permeación. Así por ejemplo, en la patente US 5.262.165, se describe la utilización de N-metil-2-pirrolidona y ácido oléico para aumentar la absorción del trinitrato de glicerol. 25 Se utilizan muchas veces polímeros de acrilato sintéticos debido a su carácter no alergénico, como base del preparado, por ejemplo según US 4.505.891. La desventaja es que la mayoría de los polímeros de acrilato disuelven muy bien a"»-^ea»*-ßab el trinitrato de glicerol. La buena solubilidad equivale a una actividad termodinámica reducida. Para compensar, debe incorporarse por lo tanto trinitrato de glicerol en una concentración elevada si se desea obtener una liberación terapéuticamente satisfactoria de principio activo.

En la EP 0 622 075 Al, se describe un preparado que contiene trinitrato de glicerol, en una concentración de 50-65% en peso. La desventaja de las cantidades tan elevadas de trinitrato de glicerol reside en sus propiedades. El trinitrato de glicerol reacciona de forma desventajosa a las cargas térmicas y mecánicas con explosiones o produce modificaciones no deseadas de las propiedades del adhesivo, por ejemplo reduciendo la adherencia, la adhesión y la cohesión.

Para obtener preparados con propiedades adhesivas aceptables, la patente US 5.474.783 describe la posibilidad de modificar la actividad termodinámica de polímeros de acrilato, mezclándolos con polisiloxano. Los polisiloxanos tienen una solubilidad reducida para el trinitrato de glicerol, disminuyendo de este modo la solubilidad total en el preparado. La solubilidad reducida de saturación se traduce en una mayor tasa de liberación. Modificando la cantidad de polisiloxano añadida se puede controlar la cinética de la liberación. Como el sistema descrito es un sistema de fases múltiples, durante su fabricación pueden producirse separaciones de mezclas y por consiguiente inhomogeneidades .

Con la presente invención, se pretende ofrecer un preparado para la aplicación terapéutica percutánea de trinitrato de glicerol a través de la piel humana del tipo mencionado en el término genérico de la reivindicación 1 y un método para su obtención que, sorteando las dificultades antes citadas así como las limitaciones técnicas, presente una elevada actividad termodinámica para, de este modo, evitando proporciones relativamente elevadas del principio activo trinitrato de glicerol, poder sortear los problemas causados por este hecho, y permitir, con una biodisponibilidad notablemente incrementada, una terapia medicamentosa eficaz, con liberación de principio activo de larga duración y controlable constantemente, que además resulte de fabricación económica así como de aplicación agradable para el usuario.

Para resolver el problema, se propone un preparado del tipo mencionado al principio, que se caracteriza por el hecho de que se utiliza para la capa que contiene principio activo una masa autoadhesiva a base de poliacrilato, la concentración del vinilacetato en la masa es como máximo de 6% en peso, y la concentración de principio activo en la masa es como máximo de 25% en peso.

En las subreivindicaciones, se presentan otras configuraciones de la invención.

El preparado presenta una actividad termodinámica elevada, lo cual asegura una tasa de libración elevada, utilizando pequeñas cantidades de principio activo. Esta ,St . elevada actividad termodinámica se consigue reduciendo la solubilidad de saturación del principio activo correspondiente. Esto se puede conseguir utilizando para el preparado un material de base, que presenta como tal una 5 solubilidad de principio activo reducida, y evitando adiciones que tengan como consecuencia un incremento de la solubilidad del principio activo.

Para el compuesto según la invención, se utiliza una 10 masa autoadhesiva a base de poliacrilato. La masa según la invención se caracteriza por el hecho de que la proporción de vinilacetato es como máximo de 6% en peso. Esta reducción de la proporción del vinilacetato se debe a que tal como se muestra en lo que sigue al aumentar la concentración del 15 vinilacetato disminuye la tasa de liberación del trinitrato de glicerol. Hay que tener en cuenta que el vinilacetato, como copolímero del polímero de acrilato o como homopolímero añadido, reduce la tasa de liberación. Como consecuencia de la medida descrita en la invención, el contenido de trinitrato de 20 glicerol oscila por lo general entre 10 y 30% en peso, de preferencia es inferior a 25% en peso.

En la figura 1 se representa la tasa de permeación del trinitrato de glicerol a través de una membrana 25 artificial, en función de la concentración de vinilacetato de una masa de poliacrilato. Se añadió vinilacetato en forma de homopolímero (polivinilacetato) a una masa autoadhesiva a base de poliacrilato. En la figura se muestra que cuanto más disminuye la proporción de vinilacetato, más aumenta la tasa ^^M de permeación y/o la tasa de liberación.

La figura 2 describe la permeación de trinitrato de glicerol a través de la piel humana. Para la obtención de los compuestos se utilizó una masa de poliacrilato, libre de vinilacetato, representada como cuadrados rellenos, y/o un copolímero de poliacrilato-vinilacetato, representado como círculos vacíos. Se puede comprobar que, utilizando poliacrilato libre de vinilacetato, se incrementa la permeación a través de la piel humana.

La disminución de permeación debida al vinilacetato se puede explicar por un aumento de la solubilidad del trinitrato de glicerol en la masa de poliacrilato autoadhesiva. El vinilacetato hace las veces de solubilizante. Debido a la elevada solubilidad, se reduce la migración del principio activo desde la masa hacia una membrana, ya que una sustancia se distribuye según la solubilidad de saturación existente entre dos fases. Por consiguiente, también se reduce la permeación, ya que el flujo de principio activa a través de una membrana es proporcional al coeficientes de distribución.

La masa autoadhesiva a base de poliacrilato, utilizada para la obtención de un compuesto según la invención, se caracteriza por el hecho de que para su obtención se utiliza ácido acrílico y/o ácido alquilacrílico, en particular ácido metacrílico o sus derivados, en particular los alquilésteres . Los alquilésteres preferidos son aquéllos que tienen de 1 a 18 átomos de carbono en el resto alquilo, en particular metil-, etil-, n-butil-, isobutil-, pentil-, 2-etilbutil-, n-hexil-, heptil-, n-octil-, isooctil-, 2-etilhexil-, n-decil-, isodecil-, n-dodecil- y esterarilacrilato y/o -metacrilato. Además pueden participar otros comonómeros en la estructura del polímero/copolímero . Como ejemplo se pueden citar: acril- y/o metacrilamida, hidroxialquiléster y polialquilenglicoléster del ácido acrílico y/o metacrílico, monómeros nitrogenados del ácido acrílico y/o metacrílico o sus sales, etileno, vinilacetato, vinilpropionato, vinilbutirato, vinilpirrolidona, cloruro de vinilo, viniltoluol, acrilnitrilo, estirol y similares.

Además, contiene una capa posterior unida a la masa autoadhesiva. Esta es impermeable al principio activo y posee carácter oclusivo. Se puede utilizar cualquier material de los empleados en los preparados habituales. Como ejemplo de estos materiales se puede citar: acetato de celulosa, etilcelulosa, polietilentereftalato copolímeros de vinilacetato-cloruro de vinilo plastificados, nilón, copolímeros de etileno vinilacetato, cloruro de polivinilo plastificado, poliuretano, cloruro de polivinilideno, polipropileno, polietileno, poliamida o aluminio.

El compuesto puede contener además: aglutinantes, mejoradores de la penetración o agentes para reducir las irritaciones cutáneas así como iones metálicos, por ejemplo aluminio o titanio. Para aumentar la cohesión pueden utilizarse plastificantes, parafinas, hidrocarburos cíclicos o aceites vegetales .

Como agentes para aumentar la adhesión se pueden utilizar resinas de colofonia, resinas de poliperfeno, resinas de petróleo, resinas de cumaroninden, resinas de terpenfenol, resinas de hidrocarburos o resinas de polibuteno líquidas.

Como ejemplo de agentes que mejoran la penetración del principio activo, se pueden citar: derivados de pirrolidona, ácidos grasos, alcoholes grasos éster de ácido graso, éter graso, derivados de parafina, terpenos, etilenglicolmonoalquileter, polioxietilenalquilester, polioxietilenariléter, polioxietilenalquilester, polioxipropilenalquileter, derivados del ácido graso de propilenglicol, éster del ácido graso de glicerina, polisorbatos, poloxameros, dialquilsulfóxidos, urea y derivados de la misma, glicerina, aceites nativos, laurocapramas, fosfolípidos, amidas, aminoácidos, N-N-dime-tiolformamida, N-metilformamida, acetonidas, calciotioglico-lato, propilenglicol, polietilenglicol, sulfatos de alquilo, sodiolaurilsulfato, tetrahidrofurfurilalcohol, N-N-dietil-m-toluamida, anticolinérgicos, compuestos macrociclícos, disolventes polares así como isosorbitol o pantenol .

El compuesto según la invención puede contener además agentes para reducir las irritaciones de la piel como por ejemplo: bisabolo, esencia de manzanilla, alantoina, glicerina o dipantenol .

A continuación se explicará la invención tomando como base un ejemplo: Se mezclan 163 g de adhesivo de acrilato (por ejemplo Durota ® 387-2353) , 19 g de dioctilciclohexano (Cetiol S) , 19, g resinas de colofonia hidrogenada (por ejemplo Staybelite Ester 3E) , 50 g de gliceroltrinitrato (22,1% en 5 peso en etilacetato) , 50 g de etilacetato, 15 g de acetilacetona y 0,1 g de aluminioacetilacetonato (4% en peso en etilacetato) . La solución se aplicó sobre una lámina de poliéster siliconizada (por ejemplo Hostafan®) utilizando para eso una espátula, con un espesor de capa húmeda de 350 µm. La 10 lámina húmeda se secó durante 30 minutos a 40°C y seguidamente se laminó con una lámina de poliéster (por ejemplo Hostafan®) . El peso por unidad de superficie de una lámina adhesiva de este tipo era de aproximadamente 67 g/m2. Se cortaron del laminado, utilizando una estampa, parches al tamaño deseado y 15 se midió la permeación in vitro a través de piel humana aislada. Los resultados de la permeación de la piel se representan en la figura 2 (cuadrados en negro) . Utilizando el compuesto libre de vinilacetato se incrementó la permeación en aproximadamente un 65%. 20 25 a-?feaMjtto=:. í!-ü

Claims (6)

REIVINDICACIONES DE LA PATENTE

1. Preparado para la aplicación terapéutica percutánea de trinitrato de glicerol a través de la piel humana en un organismo que contiene, en una capa autoadhesiva a base de poliacrilato con una capa posterior impermeable al principio activo, una proporción terapéuticamente eficaz del principio activo, caracterizado por una capa autoadhesiva, que contiene principio activo, a base de poliacrilato, con una concentración máxima de principio activo de 25%, cuya velocidad de liberación de principio activo es regulada, para valores de aplicación de larga duración, por la presencia de hasta 6% en peso de vinilacetato en forma de homo- o copolímero en el acrilato.

2. Preparado según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que los monómeros utilizados en la masa de la capa autoadhesiva contienen ácido acrílico y/o ácido metacrílico o sus derivados, en particular los alquilésteres.

3. Preparado según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que en la masa autoadhesiva se encuentra vinilacetato en forma de homopolímero.

4. Preparado según la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza por el hecho de que en la masa autoadhesiva hay vinilacetato en forma de copolímero.

5. Método para la obtención del preparado según o varias de las reivindicaciones 1 a 4, que se caracteriza por el hecho de que a una solución que contiene adhesivo de acrilato se añade trinitrato de glicerol, se homogeniza la mezcla y se aplica sobre una base en forma de lámina húmeda y seguidamente se seca dicha lámina.

6. Aplicación del preparado según o varias de las reivindicaciones 1 a 4, para evitar los ataques de angina de pecho, así como para el tratamiento permanente de afecciones cardiacas coronarias . *-*->