MXPA01000126A - Compuesto que contiene por lo menos un principio activo que incide en el indice de grasa en la sangre. - Google Patents

Abstract

Preparado que contiene por lo menos un principio activo que incide en el indice de grasa en la sangre de un organismo, que se caracteriza por el hecho de que se encuentra en forma de parche terapeutico percutaneo, que contiene el principio activo en una capaûmatriz autoadhesiva, que se puede recubrir con una capa posterior impermeable al principio activo en la cara alejada de la piel.

Description

COMPUESTO QUE CONTIENE POR LO MENOS UN PRINCIPIO ACTIVO QUE INCIDE EN EL ÍNDICE DE GRASA EN LA SANGRE La invención se refiere a un preparado que contiene por lo menos un principio activo que incide en el índice de grasa en la sangre de un organismo.

Este principio activo pertenece a un grupo de principios activos que intervienen en el metabolismo de los líquidos del organismo y se utilizan para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el mismo.

Las sustancias son de preferencia inhibidores de la hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa) .

Los trastornos sistémicos del metabolismo de los lípidos, en particular las denominadas hiperlipoproteinemias son de gran importancia en la patogénesis de las afecciones vasculares arterioscleróticas y sus consecuencias, como infarto cardíaco ataque apoplético y cierre arterial . En los Estados Unidos y en Europa, aproximadamente el 15% de los adultos corre el riesgo elevado de padecer episodios cardiovasculares debido al elevado nivel de los lípidos en la sangre. Un punto de partida razonable para la profilaxis, la terapia y el tratamiento de las consecuencias consiste en reducir la elevada concentración de lípidos en el plasma.

Una dieta adecuada constituye la base para todo tratamiento de la hiperlipoproteinemia. Es preciso normalizar el peso, combinar adecuadamente la composición de la dieta alimenticia, conseguir que el porcentaje de grasas sea inferior al 30% del número total de calorías, tomar fibras en cantidad suficiente e ingerir una cantidad reducida de colesterol, en particular menos de 30 mg por día. Además, se recomienda aumentar la aportación de ácidos grasos insaturados, principalmente de ácidos grasos insaturados simples, ya que estos mejoran la metabolización de las lipoproteínas .

Si con la dieta solamente, no se consigue normalizar de forma suficiente la concentración de lípidos en la sangre y existe por lo tanto un elevado riesgo de ateroesclerosis, habrá que tomar además medicamentos que reducen los lípidos. Realizando un tratamiento con medicamentos que reducen los lípidos, se puede conseguir disminuir claramente la aparición de estas afecciones. En estudios actuales como por ejemplo LCAS - Lipoprotein and Coronary Arterosclerosis Study; LIPID - Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; CARE - The Cholesterol and Recurrent Events Trial, se ha podido mostrar que la terapia medicamentosa para la prevención de las afecciones vasculares arterioscleróticas también es eficaz, incluso cuando el índice de grasa en la sangre antes del tratamiento sólo es ligeramente elevado o incluso normal.

El éxito a largo plazo de las operaciones con Bypass queda muchas veces restringido debido a la aterosclerosis en los bypass. La progresión de la aterosclerosis se puede reducir disminuyendo adecuadamente el nivel de LDL en la sangre. Se ha podido comprobar que el tratamiento posterior con Lovastatin mantiene los bypass mucho más tiempo abiertos y contribuye por lo tanto a mejorar el pronóstico en las operaciones con bypass .

Los medicamentos que reducen los lípidos se pueden clasificar en aquellas sustancias que reducen la concentración de triglicéridos así como la de colesterol en la sangre, y las sustancias que reducen principalmente la concentración de colesterol en la sangre. Pertenecen al primer grupo por ejemplo los ácidos ariloxialcan carboxílicos como por ejemplo Clofibrat, Etofibrat, Etofyllinclofibrat, Bezafibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil, ácido nicotínico, nicotinilalcohol y Acipimox. Como ejemplos de sustancias que inciden principalmente en la concentración de colesterol en la sangre se puede citar por ejemplo: resinas cambiadoras de aniones como Colestyramin o Colestipol; inhibidores de la hidroximetil-glutaril-CoA-reductasa, HMG-CoA-reductasa, inhibidores como Lovastatin, Simvastatin, Mevastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin o Atorvastatin, Probucol, destrotiroxin y sitosterol.

Estas sustancias inhiben la hidroxi-metil-glutaril-Coa-reductasa, una fase temprana de la síntesis de colesterol. Estos inhibidores son las sustancias más eficaces para el tratamiento de la hipercolesterolemia.

Las formas habituales en el comercio de estos medicamentos son comprimidos y cápsulas en dosificaciones de 5 a 40 mg. Los principios activos se administran en su forma activa, es decir como sal sódico del ácido hidroxi (por ejemplo Pravastatin) o como Pro-Drug, es decir en su forma de lactona (por ejemplo Lovastatin) . Después de la administración oral, sólo se absorbe sin embargo el 30% aproximadamente de la dosis aplicada del tracto gastrointestinal. La proporción de principio activo absorbida está sometida entonces a un fuerte efecto First-Pass. La biodisponibilidad absoluta oscila entre 10 y 30%. El semiperíodo medio de eliminación de la forma activa de la sustancia activa oscila entre 1 y 2 horas; constituye una excepción el Atorvastatin con 14 horas.

El estado de la técnica son preparados que contienen inhibidores de la HMG-CoA-reductasa y se destinan a la aplicación tópica. Las sustancias de esta clase pueden utilizarse para la terapia de las enfermedades de la piel. Los inhibidores de la HMG-CoA-reductasa hacen las veces antipsoriáticos, por ejemplo como agentes protectores contra el envejecimiento de la piel, o para el tratamiento del acné.

El principio activo se incorpora en un producto farmacéutico clásico como gel, pomada o crema. Una utilización no terapéutica consiste en aplicar la clase de sustancia aquí descrita para incrementar la tasa de absorción percutánea de los principios activos que normalmente se reabsorben de forma insuficiente.

Se describen con menor frecuencia sistemas con una aplicación percutánea de esta clase de sustancia.

La patente US 5.629.014 describe un sistema que resulta, entre otros, adecuado para la emisión controlada de Lovastatin a la piel o a las mucosas. Este sistema comprende un poliéster o una espuma de poliéter microcelular, que sirve de depósito para el principio activo. Como esta espuma no es adhesiva, hace falta un producto adicional para fijar la espuma sobre la superficie de aplicación. Este sistema similar a la espuma resulta relativamente grueso y poco flexible. Por consiguiente, la aplicación por parte del paciente no resulta muy practicable ya que el sistema, expuesto debido a su altura, se puede quitar fácilmente sin querer y no sigue los movimientos corporales.

Una aplicación percutánea de reductores de lípido, a los que se denomina grupo total, se describe en la DE 36 34 016 C2. Este sistema se caracteriza por el hecho de que el componente responsable de la adherencia está separado del depósito de principio activo no adhesivo.

Partiendo del estado de la técnica antes citado, la invención pretende presentar un preparado que contiene por lo menos una sustancia activa, que incide en el índice de grasa en la sangre de un organismo, con el cual se puede lograr una dosificación lenta y regular durante largo tiempo, así como exactamente dosificable de la sustancia terapéuticamente activa y en el que queda en particular garantizada la biodisponibilidad absoluta de la sustancia, resultando además agradable la aplicación para el usuario, con la particularidad de que el preparado hace las veces de depósito del principio activo.

Para resolver el problema, se propone que el preparado del tipo citado en el término genérico de la reivindicación 1 se encuentre en forma de parche terapéutico percutáneo (TTS) ; dicho parche contiene el principio activo en una capa - matriz autoadhesiva que se puede recubrir con una capa posterior impermeable al principio activo, situada en la cara alejada de la piel.

El sistema de aplicación terapéutica percutánea según la invención garantiza una terapia medicamentosa muy eficaz, en la que la liberación de los principios activos permanece casi constante durante largo tiempo y se realiza de forma exactamente controlable, aumentándose también de forma significativa la biodisponibilidad absoluta de la sustancia.

También se han previsto otras configuraciones, según las sub-reivindicaciones. En particular, la masa autoadhesiva se caracteriza por el hecho de que contiene por lo menos un principio activo que inhibe la hidroxi-metil-glutaril-CoA-reductasa y que contiene elementos estructurales de un ácido beta-hidroxicarboxílico (I) o de un tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pirano (II) . El principio activo puede encontrarse en forma de una sal o en forma de un éster.

Para el parche según la invención se puede utilizar una masa autoadhesiva a base de poliacrilato, silicona, etilen-vinilacetato, caucho, homolímero, copolímeros o polímeros en bloque sintéticos similares al caucho o un adhesivo termofundible o similar.

Las masas a base de poliacrilatos se caracterizan por el hecho de que para su fabricación se utilizan ácido acrílico y/o ácido alquilacrílico, en particular ácido metacrílico o sus derivados, en particular los alquilésteres. Entre los alquilésteres del ácido acrílico y/o del ácido metacrílico se prefieren aquellos que tienen de 1 a 18 átomos de carbono en el resto alquilo, en particular metil-, etil-, n-butil-, isobutil-, pentil-, 2-etilbutil-, n-hexil-, heptil- , n-octil-, isooctil-, 2-etilhexil-, n-decil-, isodecil-, n-dodecil- y esterarilacrilato o metacrilato. Además, pueden participar otros comonómeros en la estructura del polímero/copolímero. Como ejemplo se pueden mencionar: acril- y/o metacrilamida, hidroxialquiléster y polialquilenglicoléster del ácido acrílico y/o metacrílico, monómeros nitrogenados del ácido acrílico y/o metacrílico o sus sales, etileno, vinilacetato, vinilpropionato, vinilbutirato, vinilpirrolidona, cloruro de vinilo, viniltoluol, acrilnitrilo o estirol.

Las masas a base de silicona se caracterizan por el hecho de que presentan un gran volumen libre, una baja de temperatura de transición vitrea, una elevada flexibilidad y una gran permeabilidad a los gases, son biocompatibles, poseen una reducida tensión superficial y una buena capacidad de humectación, son termoestables así como químicamente inertes y disponen de una buena adherencia, adhesión y cohesión. Por lo general, las masas a base de silicona contienen un policondensado, constituido por un polidimetilsiloxano de baja viscosidad y una resina de silicato, que se caracteriza por una estructura tridimensional . Para incrementar la denominada aminoresistencia, la agrupación hidroxilo terminal del polidimetilsilixano puede estar condensada con trimetilsiloxano .

Como ejemplos de - homopolímeros, copolímeros o polímeros en bloques sintéticos similares al caucho que se pueden utilizar según la invención, se puede mencionar: poliisobutileno, poliisopreno, poliestirol, copolímeros de estirol-butadieno-estirol, copolímeros de estirol-isopreno-estirol, copolímeros de estirol-etileno/propileno-estirol, copolímeros de estirol-etileno/butileno-estirol, poliviniléter, poliuretano, polibutadieno, copolímeros de estirol-butadieno, copolímeros de estirol-isopreno-butadieno o copolímeros en bloque de estirol-isopreno-butileno.

Además, puede haber una capa posterior unida a la masa autoadhesiva. Esta puede ser impermeable al principio activo y presentar carácter oclusivo. Se pueden utilizar los materiales que se quiera, que se suelen utilizar en los preparados habituales. Como ejemplos de estos materiales se puede citar: acetato de celulosa, etilcelulosa, polietilentereftalato, copolímeros de vinilacetato, -cloruro de vinilo, nilón, copolímeros de etileno-vinilacetato, cloruro de polivinilo plastificado, poliuretano, cloruro de polivinilideno, polipropileno, polietileno, poliamida o aluminio .

El compuesto puede contener además: aglutinantes, mejoradores de la penetración, agentes para reducir las irritaciones de la piel iones metálicos como aluminio o titanio y para aumentar la cohesión, plastificantes, parafinas, hidrocarburos cíclicos o esencias vegetales.

Como agentes que aumentan la adhesión se pueden utilizar resinas de colofonia, resinas de politerfeno, resinas de petróleo, resinas Cumaron-Inden, resinas de terpenfenol, resinas de hidrocarburos o resinas líquidas de polibuteno.

Como ejemplos de agentes que mejoran la penetración del principio activo se pueden mencionar: derivados de la pirrolidona, ácidos grasos, alcoholes grasos, éster de ácido graso, éter graso, derivados de parafina, terpenos, etilenglicolmonoalquileter, polioxietilenalquileter polioxietilnarileter, polioxietilenalquiles er, polioxipropiletilenalquileter, derivados del propilenglicol-ácido graso, éster de glicerina - ácido graso, polisorbatos, poloxámeros, dialquilsulfóxidos, urea y derivados de la urea, glicerina, esencias nativas, laurocapramas, fosfolípidos, amida, aminoácidos, N, N-dimetilformamida, N-metilformamidas, acetonidas, tioglicolato calcico, propilenglicol, polietilenglicol, alquilsulfatos, sodiolaurilsulfato, tetrahidrofurfurilalcohol, N, N-dietil-m-toluamidas, anticolinégicos, compuestos macrocíclicos o disolventes polares como isosorbitol y pantenol .

El compuesto según la invención puede contener también agentes para reducir las irritaciones de la piel como Bisabolol, esencia de manzanilla, allantonina, glicerina o dipantenol .

A continuación se explica la invención tomando como base unos ejemplos.

EJ?MPLO 1: Se mezclan 626 g de una solución de un polímero autoadhesivo a base de silicona (por ejemplo BIO PSA X7-4301, 70% en peso en n-heptano) y 48 g de 2-pirrolidona (con Lovastatin) y se aplica como lámina de 600im de espesor con la ayuda de una espátula sobre una lámina de poliéster fluorpolimerizada (por ejemplo Scotchpa ® 1022) . La lámina húmeda se seca durante 30 minutos a 50°C y seguidamente se recubre con una lámina de poliéster (por ejemplo Hostaphan® RN 15) . El peso por unidad de superficie de una lámina adhesiva de este tipo fue de aproximadamente 300 g/m2. Utilizando una estampa adecuada se recortaron del laminado sistemas terapéuticos percutáneos del tamaño deseado y se midió la permeración in vitro con piel aislada de ubre de vaca . El flujo durante un período de 72 horas fue por término medio de 0,3 lm/cm2/h.

EJEMPLO 2: Se mezclaron 459, 2 g de una solución de un polímero autoadhesivo a base de silicona (por ejemplo BIO PSA X7-4301, 70% en peso en n-heptano) y 6,6 g de etiloleato (con Lovastatin) y se aplicó en forma de lámina de 600lm de espesor con la ayuda de una espátula sobre una lámina de poliéster fluorpolimerizada (por ejemplo Scotchpak® 1022) . La lámina húmeda se seca durante 30 minutos a 50°C y seguidamente se recubre con una lámina de poliéster (por ejemplo Hostaphan® RN 15) . El peso por unidad de superficie de una lámina adhesiva de este tipo fue de aproximadamente 300 g/m2. Utilizando una estampa adecuada se recortaron del laminado sistemas terapéuticos percutáneos del tamaño deseado y se midió la permeración in vitro con piel aislada de ubre de vaca. Durante un período de 72 horas se difundió casi cuantitativamente el principio activo incorporado a través de la piel de ubre de vaca.

EJEMPLO 3: Se mezclaron 85,34 g de un poliacrilato autoadhesivo que contiene grupos carboxilo (por ejemplo Durotak 387-2052, 48,1% en peso en una mezcla de etilacetato, n-heptano, 2-propanol y etanol), 85,34 g de una mezcla hidrófila adhesiva de acrilato (por ejemplo Pastoid E 35 H, 65% en peso en etilacetato), 12,5 g de etilacetato, así como 8,4 g de 2-pirrolidona (con Lovastatin) y se aplicó lámina de 400 im de espesor, utilizando una espátula, sobre una lámina de poliéster siliconizada (por ejemplo Hostaphan® RN 15) . La lámina húmeda se secó durante 30 minutos a 50°C y seguidamente se recubrió con una lámina de poliéster (por Hostaphan® RN 15) .

El peso por unidad de superficie de una lámina adhesiva de este tipo fue de aproximadamente 130 g/m2.

Claims (14)

REIVINDICACIONES DE LA PATENTE

1. Preparado que contiene por lo menos una sustancia activa que incide en el índice de grasa en la sangre de un organismo, que se caracteriza por el hecho de que se encuentra en forma de parche terapéutico percutáneo, que contiene el principio activo en una capa - matriz autoadhesiva, que se puede recubrir con una capa posterior, impermeable al principio activo, en la cara alejada de la piel.

2. Preparado según la reivindicación 1, que se caracteriza por el hecho de que contiene por lo menos una sustancia inhibidora de la hidroximetil-glutaril-CoA-reductasa.

3. Preparado según la reivindicación 1 ó 2, que se caracteriza por el hecho de que el principio activo inhibidor de la hidroximetil-glutaril-CoA-reductasa contiene en la molécula las características estructurales de un ácido beta-hidroxicarboxílico o de un tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-pirano .

4. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza por el hecho de que el principio activo inhibidor de la hidroximetil-glutaril-CoA-reductasa se encuentra en forma de una sal o de un éster.

5. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, que se caracteriza por el hecho de que el principio activo inhibidor de la hidroximetil-glutaril-CoA-reductasa es Lovastatin, Simvastatin, Mevastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Eptastatin o Cerivastatin.

6. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza por el hecho de que la capa autoadhesiva de la matriz contiene por lo menos un homopolímero, copolímero o polímero en bloque.

7. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza por el hecho de que la capa-matriz autoadhesiva es una masa a base de poliacrilato, silicona, poliisobutileno, poliisopreno, poliestirol, etilen-vinilacetato, caucho o un homopolímero, copolímero o polímero en bloque sintético similar.

8. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, que se caracteriza por el hecho de que la masa autoadhesiva es una masa termofundible .

9. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 7, que se caracteriza por el hecho de que la masa autoadhesiva contiene por lo menos una sustancia auxiliar que favorece la permeación del principio activo a través de la piel .

10. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, que se caracteriza por el hecho de que la masa autoadhesiva contiene por lo menos una sustancia auxiliar que aumenta la adhesión.

11. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, que se caracteriza por el hecho de que la masa autoadhesiva contiene por lo menos un plastificante .

12. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 11, que se caracteriza por el hecho de que la masa autoadhesiva contiene por lo menos una sustancia auxiliar que mitiga las irritaciones de la piel.

13. Preparado según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12, que se caracteriza por el hecho de que la masa autoadhesiva contiene por lo menos una sustancia auxiliar que incide en la cohesión.

14. Utilización del preparado para la fabricación de un agente para disminuir el elevado nivel de lípido en el plasma, particularmente en caso de trastornos sistémicos del metabolismo de los lípidos, las denominadas hiperlipoproteinemias y las afecciones vasculares como infarto cardíaco, así como oclusión arterial.