CN1308525A - 含有至少一种可影响血液中脂质浓度的活性物质的透皮贴片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有至少一种可影响生物体血液中脂质浓度的活性物质的制剂。该制剂的特征在于,其是经皮治疗贴片的形式,而且在自粘性基质层中含有活性物质,该基质层背向皮肤侧并可以为活性物质无法透过的背层所覆盖。

Description

含有至少一种可影响血液中脂质浓度的活性物质的透皮贴片
本发明涉及一种含有至少一种可影响生物体血液中脂质浓度的活性物质的制剂。此活性物质是可抑制生物体的脂质新陈代谢、且被用于治疗相关疾病的活性物质的组中的一种。前述活性物质优选是羟甲基戊二酸辅酶A还原酶的抑制剂(HMG-CoA抑制剂)。
脂质新陈代谢系统的疾病，尤是所谓的高脂蛋白血症，在动脉硬化的血管疾病及其影响的病程中，例如心肌梗塞、中风性伤害、动脉闭塞，扮演非常重要的角色。在美国及欧洲，约有15％的成人因为血液中脂质浓度增加，而增加其罹患心血管疾病的危险。为预防、治疗及患病后的处理，一个明智的出发点在于降低血浆中脂质浓度的增加。任何治疗高脂蛋白血症的基本在于适当的饮食。必须要确保正常的体重、适当的饮食成份、脂肪量低于总热量的30％、足够量的纤维摄取以及降低胆固醇的摄取，尤是每天少于300毫克。再者，建议可增加不饱合-所有单不饱合-脂肪酸的摄取，因为它们可改善脂蛋白的代谢。若由饮食方法无法达到一种正常的血液脂质浓度，且若其显示一种动脉硬化的高危险性，则必须额外进行降低脂质的药物治疗。通过降低脂质的药物治疗，可明显地达到减少这些疾病。近期的研究，例如：LCAS-脂质蛋白及冠状动脉的研究、LIPID-长期以普伐他汀预防局部缺血性疾病、CAEE-胆固醇及定期重复结果测试，均可以显示即使血液中脂质浓度仅有些微增加或甚至是在正常范围内，以药物治疗都可成功地预防动脉硬化的血管疾病。
长期成功的血管分流手术，常受限于分流处的动脉硬化。动脉硬化的发展，可经由持续降低血液中的LDL浓度而减少。在手术治疗后，亦可以使用洛伐他汀以保持分流开口处较长时间的畅通，并因而使分流手术的预断得到改善。
降低脂质的药物，可分为降低血液中三甘油脂与血胆固醇浓度的物质，以及主要降低胆固醇血浓的物质。在这些物质中，属于第一类物质的例如是芳氧基烷烃羧酸，如氯贝特、依托贝特、乙羟茶碱、氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、烟酸、烟醇、及阿西莫司。主要会影响血胆固醇浓度的物质例如是阴离子交换树脂，如考来烯胺或考来替泊；羟甲基戊二酸辅酶A还原酶抑制剂，即HMG-CoA抑制剂，例如洛伐他汀、西伐他停、美伐他汀、普伐他汀、氟伐他停、cerivastatin或atorvastatin、普罗布考、右旋甲状腺素、以及谷甾醇。
这些物质可抑制羟甲基戊二酸辅酶A还原酶，其为合成胆固醇的早期阶段。这些抑制剂为治疗高脂蛋白血症的最有效物质。
现今商业制剂的形式，为每片剂和胶囊5至40毫克的剂量。施用活性物质时，是以其活化的形式，例如羟基酸的钠盐(如普伐他汀)，或以一种前药的形式，例如以其内酯形式(如洛伐他汀)。然而在口服后，约仅30％的使用量被胃肠道所吸收。被吸收的活性物质部份，则经受相当大的首过效应。绝对生物利用度范围是由10至30％。活性物质的半衰期，平均值是在1小时至2小时的范围内；但atorvastatin为例外，可长达14小时。
含有HMG-CoA还原酶抑制剂并应用于局部的制剂，为现有的技术。此类物质可被应用于治疗皮肤疾病。在此将HMG-CoA还原酶抑制剂用于抗牛皮癣，例如抗皮肤老化，或用于治疗粉刺。活性物质在此被制成常规的制剂形式，如凝胶、软膏或乳膏。非治疗性的应用此类物质，在此亦包括在内，以提高此物质的吸收速率，通常此物质的吸收并不佳。
关于此类物质的经皮应用的描述是相当缺乏的。在US 5,629,014中述及一个适当的系统，其特别是用于控制洛伐他汀释放于皮肤或粘膜。此系统包含聚酯微胞或聚醚泡沫，以作为活性物质贮存体。由于这些泡沫本身不具粘着力，必须有额外的方法，将此泡沫固定于敷剂表面。此泡沫状的系统将变得相当地厚且没有弹性。此系统在暴露时由于其厚度常使其在无意间掉落，并且使身体活动不便，故使用于患者是非常不实用的。
DE 36 34 016 C2提及一种综合各种类降低脂质的药物的经皮应用。此系统的特征为，负责粘着的成份与非粘性活性物质贮存体是呈分离的。
由前述的现有技术开始，本发明的目的是提供一种含有至少一种可影响生物体血液中脂质浓度的活性物质的制剂，通过此制剂，可能达到长时间持续地以低速率释放治疗的活性物质，并可精准地计算剂量，尤其是在提供使用者一种温和的应用中，此制剂确保此物质的绝对生物利用度，而将前述制剂作为活性物质贮存体。
为达此目的，在一种如权利要求1的前序部分所述种类的制剂中，本发明建议前述的制剂是一种经皮治疗贴片(TTS)的形式，其包括含有活性物质的自粘性基质层，该基质层在背向皮肤侧为活性物质无法透过的背层所覆盖。
根据本发明的经皮治疗应用系统，确保极有效的药物治疗，其中活性物质长时间持续地稳定释放，并可精准地被控制，而此物质的绝对生物利用度明显地提高。
根据从属权利要求提供了进一步的实施方案。具体而言，自粘性基质的特征为，其含有至少一种抑制羟甲基戊二酸辅酶A还原酶的活性物质，且其含有β-羟基羧酸(I)或四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃(II)的结构单元。活性物质是以其盐类的形式或酯类的形式存在。
Figure A9980842500081
本发明的贴片是一种以聚丙烯酸、硅氧烷、乙烯乙酸乙烯酯、弹性树脂、合成的弹性树脂状均聚物、共聚物或嵌段聚合物为基础的自粘性基质，或者是一种热熔粘合剂，等等。
以聚丙烯酸为基础的基质的特征为，将丙烯酸和/或烷基丙烯酸，尤是甲基丙烯酸或其衍生物，尤是烷基酯，用于制成自粘性基质。在丙烯酸和/或甲基丙烯酸的烷基酯中，较佳的是烷基部分中有1至18个碳原子，尤是甲基、乙基、n-丁基、异丁基、戊基、2-乙基丁基、n-己基、庚基、n-辛基、异辛基、2-乙基己基、n-癸基、异癸基、n-十二烷基、及硬脂基丙烯酸或甲基丙烯酸。除此之外，再者共聚单体亦可参与聚合物/共聚物的结构。例如丙烯酰胺和/或甲基丙烯酰胺、羟基烷基酯、及丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚亚烷基二醇酯、丙烯酸和/或甲基丙烯酸或其盐的含氮单体，或乙烯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、乙烯吡咯烷酮、氯乙烯、乙烯基甲苯、丙烯腈、或苯乙烯。
以硅氧烷为基础的基质的特征为，其有大的自由体积、低的气化温度、高弹性及高的气体渗透性、为生物相容的、具有低的表面张力及良好的湿透性、为耐热及不起化学作用的、并且有良好的附着性、粘性及粘结力。典型的以硅氧烷为基础的基质含有聚合的缩合物，其是由低粘度的聚二甲基硅氧烷及硅酸盐树脂所组成，其特征为一种三度空间的网状结构。为提高所谓的抗胺性，可将聚二甲基硅氧烷的端羟基与三甲基硅氧烷缩合。
合成的弹性树脂均聚物、共聚物或嵌段聚合物中，根据本发明应用的例子有聚异丁烯、聚异戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯共聚物、聚乙烯基醚、聚氨基甲酸乙酯、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、或苯乙烯-异戊二烯-丁烯嵌段共聚物。
再者，可包含一个与自粘性基质相连接的背层。此背层是为活性物质无法穿透的，并有封闭的特征。可使用任何在常规制剂中所使用的材料。此类材料例如有乙酸纤维素、乙基纤维素、聚对苯二甲酸乙二醇酯、塑化的乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、尼龙、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、塑化的氯乙烯、聚氨基甲酸乙脂、聚偏氯乙烯、聚丙烯、聚乙烯、聚酰胺或铝。
本发明的制剂还可包括：胶粘剂、渗透促进剂或可减缓皮肤刺激的成分，以及金属离子如铝或钛。为了增加粘着力，也可使用增塑剂、石蜡、环烃或植物油等成分。
为了增加胶粘性也可使用松香树脂、多萜树脂、石油树脂、苯并呋喃-茚树脂、萜烯酚树脂、烃树脂或液态聚丁烯树脂。
可促进活性药物渗透的成分则有吡咯烷酮衍生物、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯、脂肪醚、石蜡衍生物、萜烯、乙二醇单烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯芳基醚、聚氧乙烯烷基酯、聚氧丙烯烷基醚、脂肪酸丙二醇衍生物、甘油脂肪酸酯、聚山梨酸酯、聚羟亚烃(poloxamers)、二烷基亚砜、尿素及其衍生物、甘油、天然油、laurocaprames、磷脂、酰胺、氨基酸、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基甲酰胺、丙酮化合物、巯基乙酸钙、丙二醇、聚乙二醇、硫酸烷基酯、月桂基硫酸钠、四氢呋喃甲醇、N，N-二乙基-间甲苯酰胺、抗胆碱能药物、巨环状化合物、或者极性溶剂如异山梨糖醇和泛醇(panthenol)等。
根据本发明的制剂还可包括一些可减缓皮肤刺激的成分。这些减缓皮肤刺激的成分有：没药醇、春黄菊油、尿囊素、甘油或双泛醇(dipanthenol)。
以下以实施例的方式说明本发明。实施例1
将626克以硅氧烷为基础的自粘性聚合物的溶液(例如BIO PSA X7-4301，70wt.％，于n-庚烷中)与48克2-吡咯烷酮(含洛伐他汀)相混合，借助于医生用刀将其以600微米的厚度涂敷于氟聚合(fluoro-polymerized)的聚酯膜(例如Scotchpak1022)上。将潮湿的膜置于摄氏50度下干燥30分钟，并随后层压聚酯膜(例如Hostaphan RN 15)。以此方式制得的粘性薄膜，其每单位面积的重量为每平方米300克。以适当的冲压方式，由此薄膜制成预期大小的TTS，并测量其透过分离的母牛皮的体外渗透作用。经过72小时的时间，其流速平均为0.3μm/cm2/h。实施例2
将459.2克以硅氧烷为基础的自粘性聚合物的溶液(例如BIO PSAX7-4301，70wt.％，于n-庚烷中)与6.6克的油酸乙酯(含洛伐他汀)相混合，借助于医生用刀将其以600微米的厚度涂敷于氟聚合的聚酯膜(例如Scotchpak1022)上。将潮湿的膜置于摄氏50度下干燥30分钟，并随后层压聚酯膜(例如Hostaphan RN 15)。以此方式制得的粘性薄膜，其每单位面积的重量为每平方米300克。以适当的冲压方式，由此薄膜制成预期大小的TTS，并测量其透过分离的母牛皮的体外渗透作用。经过72小时的时间，掺入的活性物质近乎定量地扩散至母牛皮下。实施例3
将85.34克自粘性、含有羧基的聚丙烯酸酯(例如Durotak 387-2052，48.1wt.％，于乙酸乙酯、n-庚烷、2-丙醇及乙醇的混合物中)、85.34克的亲水性丙烯酸自粘性混合物(例如Plastoid E 35H，60wt.％，于乙酸乙酯中)、12.5克的乙酸乙酯、与8.4克的2-吡咯烷酮(含洛伐他汀)相混合，借助于医生用刀将其以400微米的厚度涂敷于硅氧烷化的聚酯膜(例如HostaphanRN 100)上。将潮湿的膜置于摄氏50度下干燥30分钟，并随后层压聚酯膜(例如Hostaphan RN15)。以此方式制得的粘性簿膜，其每单位面积的重量为每平方米130克。

Claims (14)

1、一种含有至少一种可影响生物体血液中脂质浓度的活性物质的制剂，其特征在于，其为经皮治疗贴片的形式，包括含有活性物质的自粘性基质层，该基质层在背向皮肤侧被活性物质无法透过的背层所覆盖。
2、根据权利要求1所述的制剂，其特征在于，其含有至少一种抑制羟甲基戊二酸辅酶A还原酶的活性物质。
3、根据权利要求1或2所述的制剂，其特征在于，抑制羟甲基戊二酸辅酶A还原酶的活性物质，在其分子中含有β-羟基羧酸或四氢-4-羟基-6-氧-2H-吡喃的结构特征。
4、根据权利要求1至3中任一项或多项所述的制剂，其特征在于，抑制羟甲基戊二酸辅酶A还原酶的活性物质是以盐类的形式或以酯类的形式存在。
5、根据权利要求1至4中任一项或多项所述的制剂，其特征在于，抑制羟甲基戊二酸辅酶A还原酶的活性物质为洛伐他汀、西伐他停、美伐他汀、普伐他汀、氟伐他停、atorvastatin、eptastatin或cerivastatin。
6、根据权利要求1至5中任一项或多项所述的制剂，其特征在于，自粘性基质层含有至少一种均聚物、共聚物或嵌段聚合物。
7、根据权利要求1至6中任一项或多项所述的制剂，其特征在于，自粘性基质层是一种以聚丙烯酸、硅氧烷、聚异丁烯、聚异戊二烯、聚苯乙烯、乙烯乙酸乙烯酯、弹性树脂或类似的合成均聚物、共聚物或嵌段聚合物为基础的基质。
8、根据权利要求1至7中任一项或多项所述的制剂，其特征在于，自粘性基质是一种热熔粘合剂。
9、根据权利要求1至8中任一项或多项所述的制剂，其特征在于，自粘性基质含有至少一种加强活性物质透过皮肤的渗透性的辅助物质。
10、根据权利要求1至9中任一项或多项所述的制剂，其特征在于，自粘性基质含有增加粘着性的辅助物质。
11、根据权利要求1至10中任一项或多项所述的制剂，其特征在于，自粘性基质含有至少一种增塑剂。
12、根据权利要求1至11中任一项或多所述的制剂，其特征在于，自粘性基质含有至少一种减缓皮肤刺激的辅助物质。
13、根据权利要求1至12中任一项或多项所述的制剂，其特征在于，自粘性基质含有至少一种可影响粘结力的物质。
14、如上述权利要求所述的制剂在制备用于降低特别是全身性脂质代谢紊乱即所谓的高脂蛋白血症、和血管疾病如心肌梗塞、以及动脉闭塞疾病时血浆中脂质浓度升高的装置中的应用。
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