KR19990062986A - 경피 흡수형 제제 - Google Patents

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게이지 야마모토
사부로 오츠카
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가마이 고로
닛토덴코 가부시키가이샤
이토 마사노리
호쿠리쿠 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 지지체 및 이 지지체 상에 적층되어 있는 플라스터 층을 포함하며, 상기 플라스터 층은 용해된 상태에서 5 중량% 이상의 비율인 툴로부테롤과 접착제를 포함하는 것인 경피 흡수형 제제를 제공한다. 본 발명의 경피 흡수형 제제는 활성 성분인 툴로부테롤을 플라스터 층내에서 완전 용해된 상태하에 고농도로 함유한다. 그러므로, 본 발명의 제제는 시간이 경과함에 따른 약물 결정의 침전에 의해 발생되는 약물 방출 특성 및 접착제 특성의 경시적인 변화가 없다. 본 발명의 제제는 약물의 경피 흡수성, 구체적으로 투여 초기 단계에서의 경피 흡수율이 우수하고, 장시간 동안 유효 혈중 농도를 유지시킴으로써 효능의 우수한 지속 기간을 나타내며, 접착제 특성, 예를 들면 피부에 대한 접착력 등의 경시적인 변화가 거의 없다.

Description

경피 흡수형 제제
본 발명은 피부 표면에 부착시켰을 때 피부를 관통하여 체내로 툴로부테롤(tulrobuterol)을 연속적으로 투여하기 위한 경피 흡수형 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 피부 표면에 제제를 부착시켰을 때 피부에 대한 접착력이 우수하고, 툴로부테롤의 초기 흡수성이 우수하며, 툴로부테롤을 혈액 중의 유효 농도로 지속시킬 수 있는 경피 흡수형 제제에 관한 것이다.
툴로부테롤은 교감 신경의 β2수용체를 선택적으로 자극하는 기관지 확장 작용을 가지고 있다. 따라서, 툴로부테롤은 기도 협착증에 걸린 환자의 호흡 곤란을 감소시키기 위해 만성 기관지염, 기관지 천식 등을 치료하는 데 광범위하게 사용되고 있다.
일반적으로, 툴로부테롤은 예를 들면 정제 등을 사용하여 경구 투여에 의해 체내로 투여할 수 있다. 그러나, 이러한 방법은 유아 등에게 투여할 경우에 직면하는 어려운 문제들, 약물의 혈중 농도의 급격한 증가에 의해 발생되는 부작용에 대한 응급 상태, 약물 효과의 짧은 지속 시간 등과 관련되어 있다. 이러한 문제점들을 해결하기 위해, 피부 표면을 통해 체내로 약물을 투여할 수 있는 다양한 약물을 함유한 경피 흡수형 제제를 개발해 오고 있다. 툴루부테롤에 관해서는, 일본 특허 공개 제5-194202호(LTS Lohmann Therapie Systeme), 일본 특허 공개 제5-238953호(Zambon Group S.P.A), 일본 특허 공개 제7-285854호(Nitto Denko Corporation) 및 일본 특허 공고 제7-25669호(Nitto Denko Corporation)에서는 그러한 경피 흡수형 제제를 제안하고 있다.
상기 특허의 기술 내용은 대개 플라스터 층내에 툴로부테롤을 접착제 중의 약물의 용해도 이상의 농도로 함유하는 제제에 관한 것으로, 툴로부테롤은 결정 상태로 플라스터 층내에 부분적으로 분산되어 있다. 일반적으로, 플라스터 층내에 용해되어 있는 약물의 농도가 높을수록, 약물의 경피 흡수율이 더욱 더 증가하고, 플라스터 층내의 약물의 함량이 클수록, 약물 방출의 지속 기간은 더욱 더 길어진다. 그러나, 플라스터 층을 형성하는 데 사용되는 중합체내의 약물을 용해 상태에서 고농도로 유지하는 것은 일반적으로 달성하기 어렵다. 그러므로, 만족할 만한 약물의 경피 흡수율 및 지속적인 방출을 충족시키기 위해서는, 상기 언급한 선행 기술 문헌에서 개시하고 있는 바와 같이, 약물이 접착제 중의 약물의 용해도 이상의 고농도로 플라스터 층내에 함유되어야 하고, 약물의 일부가 플라스터 층 내에 결정 상태로 존재하여야 한다.
플라스터 층내에 고체 약물 결정을 함유한 제제는, 이 제제를 피부와 접촉시키는 경우 플라스터 층의 표면상의 약물 결정을 침전시키기 쉽기 때문에, 피부에 대한 접착제 특성을 열화시킨다. 중합체 내의 약물 분자의 확산 속도는 액체 중에존재하는 경우보다 현저하게 낮기 때문에, 약물의 결정은 플라스터 층에서 빠르게 침전되지 않는다. 플라스터 층내의 약물이 점차로 결정화되면, 시간의 경과에 따른 피부에 대한 제제의 접착제 특성 및 약물 방출 특성에 영향을 미친다. 약물이 접착제 중의 약물 용해도 이상의 농도로 함유되는 경우, 플라스터 층내에 결정 상태로 일부의 약물을 함유하는 제제는 제제 품질에 대한 충분한 안정성을 제공할 수 없다. 이것은 제제의 피부에 대한 우수한 경피 흡수성, 효능의 오랜 지속 기간 및 우수한 접착성을 달성하고자 하는 높은 동기를 부여한다.
도 1은 실험예 3에서 시간 경과에 따른 툴로부테롤 혈중 농도의 변화를 도시한 그래프이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 5 중량% 이상의 고농도로 플라스터 층내에 용해되어 있는 툴로부테롤을 함유한 경피 흡수형 제제를 제공한다.
따라서, 본 발명은 이하 열거하는 것들을 제공한다.
(1) 지지체 및 이 지지체 상에 적층되어 있는 플라스터 층을 포함하며, 상기 플라스터 층이 용해된 상태에서 5 중량% 이상의 비율인 툴로부테롤과 접착제를 포함하는 것인 경피 흡수형 제제.
(2) 상기 접착제가 아크릴 접착제 또는 고무 접착제인, 상기 (1)의 경피 흡수형 제제.
(3) 상기 아크릴 접착제가 알킬기의 탄소 원자 수가 4 내지 12인 알킬(메타)아크릴레이트로 구성된 중합체를 50 중량% 이상의 비율로 포함하는 것인 상기 (2)의 경피 흡수형 제제.
(4) 상기 아크릴 접착제가 알킬기의 탄소 원자 수가 4 내지 12인 알킬(메타)아크릴레이트로 구성된 중합체를 60 중량% 이상 내지 98 중량% 비율로, 그리고 분자 내에 1개 이상의 불포화 이중 결합과 측쇄 상의 작용기를 가진 작용기 단량체를 2 중량% 내지 40 중량%의 비율로 포함하는 것인, 상기 (2)의 경피 흡수형 제제.
(5) 상기 작용기 단량체의 작용기가 카르복실기, 히드록실기, 술폰산기, 아미노기, 아미도기, 알콕시기, 시아노기 및 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 중에 하나인, 상기 (4)의 경피 흡수형 제제.
(6) 상기 작용기 단량체가 (메타)아크릴산, 2-히드록시에틸(메타)아크릴레이트, 스티렌술폰산, (메타)아크릴아미드, 비닐 피롤리돈, 2-아미노에틸 (메타)아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 2-메톡시에틸 (메타)아크릴레이트 및 비닐 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 중에 하나인, 상기 (4)의 경피 흡수형 제제.
(7) 상기 고무 접착제가 폴리이소부틸렌 및 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 중합체를 포함하는 것인, 상기 (2)의 경피 흡수형 제제.
(8) 상기 플라스터 층이 탄소 원자 수가 12 내지 16인 지방산의 에스테르, 탄소 원자 수가 8 내지 10인 지방산의 모노글리세라이드, 탄소 원자 수가 6 내지 10인 2염기성 산의 에스테르, 옥시에틸렌의 부가 몰수가 2 내지 5인 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 및 옥시에틸렌의 부가 몰수가 2 내지 5인 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 5 중량% 내지 50 중량%의 비율로 더 포함하는 것인, 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 하나의 경피 흡수형 제제.
본 발명의 경피 흡수형 제제는 툴로부테롤을 플라스터 층내에 용해된 상태 에서 고농도로 함유한다. 본 발명의 경피 흡수형 제제는 고농도임에도 불구하고 약물 결정의 침전 현상이 없다. 제제는 툴로부테롤을 플라스터 층내에 완전 용해 상태로 함유하고, 이로 인하여 상기 제제는 약물의 우수한 경피 흡수성, 구체적으로 투여 초기 단계에서의 우수한 경피 흡수율, 유효 혈중 농도를 장시간 동안 유지하는데 기여하는 효능의 우수한 지속 기간 및 피부에 대한 접착력과 같은 접착제 특성의 경시적인 변화 감소 효과를 나타낸다.
본 발명의 경피 흡수형 제제 내에 함유된 툴로부테롤은 플라스터 층 내의 접착제 중에 용해되어 있는데, 반드시 용해 상태로 존재하여야 한다. 플라스터 층 내의 툴로부테롤이 결정 상태로 존재할 경우, 툴로부테롤은 시간이 경과함에 따라 결정으로서 침전하게 된다. 따라서, 이것은 시간이 경과함에 따라, 제제의 피부에 대한 접착제 특성, 제제의 경피 흡수 특성 및 제제의 약물 방출 특성을 바람직하지 못한 방향으로 변화시킨다.
본 명세서에 사용된, 용해 상태로 툴로부테롤이 존재한다는 표현은 툴로부테롤의 결정이 플라스터 층이 균일하도록 플라스터 층내에서 육안으로 또는 현미경으로 관찰되지 않는다는 것을 의미한다.
툴로부테롤을 플라스터 층내에 용해 상태로 함유하는 종래의 제제는 3 중량% 이하의 농도를 함유할 수 있는 데 불과한 반면, 본 발명은 툴로부테롤을 용해 상태에서 5 중량% 이상, 바람직하게는 10 중량% 이상의 농도로 함유한 제제를 최초로 달성하게 되었다.
본 발명에 있어서, 툴로부테롤의 농도는 소정의 효과를 달성하기 위해서 플라스터 층 내에 5 중량% 이상만이 필요하다.
플라스터 층내에 함유된 접착제는 이 접착제가 플라스터 층 중에 툴로부테롤을 용해시켜 그 용해도가 5 중량% 이상이 될 수 있는 한, 특별하게 제한할 필요가 없다. 피부에 대한 접착력을 보다 양호하게 하기 위해서는 아크릴 접착제 및 고무 접착제가 특히 바람직하다.
상기 언급한 아크릴 접착제는 아크릴 중합체를 포함하는데, 상기 아크릴 중합체의 예로는 알킬 (메타)아크릴레이트을 중합시킴으로써 얻은 중합체 및 공중합체를 들 수 있다. 여기서 알킬 (메타)아크릴레이트의 알킬은 탄소 원자 수가 4 내지 12인 선형 또는 분지형 알킬인 것이 바람직하다. 상기 알킬 (메타)아크릴레이트의 예로는 부틸 (메타)아크릴레이트, t-부틸(메타)아크릴레이트, 펜틸 (메타)아크릴레이트, 헥실 (메타)아크릴레이트, 헵틸 (메타)아크릴레이트, 옥틸 (메타)아크릴레이트, 이소옥틸 (메타)아크릴레이트, 노닐 (메타)아크릴레이트, 이소노닐 (메타)아크릴레이트, 데실 (메타)아크릴레이트, 운데실 (메타)아크릴레이트, 도데실 (메타)아크릴레이트, 2-에틸헥실 (메타)아크릴레이트 등을 들 수 있다. 이러한 알킬 (메타)아크릴레이트는 50 중량% 이상의 비율로 중합되는 것이 바람직하고, 60 중량% 이상의 비율로 중합되는 것이 더 바람직하다.
본 발명에 사용되는 아크릴 중합체는 상기 언급한 알킬 (메타)아크릴레이트와 하기 언급한 단량체로부터 선택되는 1종 이상의 단량체를 공중합시킴으로써 얻어지는 공중합체일 수 있다.
상기 단량체의 예로는 1개 이상의 분자내 불포화 이중 결합 및 측쇄 상의 작용기, 예를 들면 카르복실기, 히드록시기, 술포산기, 아미노기, 아미도기, 알콕시기, 시아노기, 아실옥시기 등을 함유하는 작용기 단량체를 들 수 있다. 이 작용기 단량체의 구체적인 예로는 알킬 (메타)아크릴레이트의 알킬기가 탄소 원자 수 1 내지 4인 선형 또는 분지형 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시 등)에 의해 변형된 것인, 알콕시 변형된 알킬 (메타)아크릴레이트 단량체, 예를 들면 2-메톡시에틸 (메타)아크릴레이트 및 2-에톡시에틸 (메타)아크릴레이트; 아크릴로니트릴; 비닐 아세테이트; 비닐 프로피오네이트; 비닐 피롤리돈; 비닐 카프로락탐; (메타)아크릴아미드; 2-아미노에틸 (메타)아크릴레이트 등을 들 수 있다.
알킬 (메타)아크릴레이트와 상기 언급한 작용기 단량체를 공중합시킴으로써 얻어지는 공중합체를 그러한 아크릴 중합체로서 사용할 경우, 알킬 (메타)아크릴레이트(60 중량% 내지 98 중량%, 바람직하게는 65 중량% 내지 97 중량%)와 단량체(2 중량% 내지 40 중량%, 바람직하게는 3 중량% 내지 35 중량%)를 공중합시키는 것이 바람직하다.
고무 접착제의 예로는 폴리이소부틸렌-폴리부텐 접착제, 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 접착제, 니트릴 접착제, 클로로프렌 접착제, 비닐 피리딘 접착제, 폴리이소부틸렌 접착제, 부틸 접착제, 이소프렌-이소부틸렌 접착제 등을 들 수 있다. 이들 중에 폴리이소부틸렌과 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체(예를 들면, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체(SBS), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS) 등)는 툴로부테롤의 용해도 및 피부에 대한 접착력을 고려할 경우 바람직하게 사용할 수 있다. 이들을 배합하여 사용할 수도 있다.
고무 접착제는 적절한 접착제 특성 및 약물 용해도를 달성할 수 있도록 조성이 동일하거나 상이하고, 평균 분자량이 상이한 성분들의 혼합물일 수 있다. 폴리이소부틸렌을 예로 들면, 300,000 내지 2,500,000으로 평균 분자량이 높은 폴리이소부틸렌, 10,000 내지 200,000으로 평균 분자량이 중간인 폴리이소부틸렌, 및/또는 500 내지 4,000으로 평균 분자량이 낮은 폴리이소부틸렌의 혼합물인 것이 바람직하다. 이러한 경우에 있어서, 평균 분자량이 높은 폴리이소부틸렌(10 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 20 중량% 내지 50 중량%) 및 평균 분자량이 중간인 폴리이소부틸렌(0 중량% 내지 90 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 80 중량%) 및 평균 분자량이 낮은 폴리이소부틸렌(0 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 60 중량%)을 혼합하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 평균 분자량이라는 것은 플로리(Flory) 점도 방정식으로부터 계산한 점도 평균 분자량을 의미한다.
이러한 고무 접착제는 적당한 접착제 특성을 제공하기 위하여 점착제, 예를 들면 로진 수지, 폴리테르펜 수지, 크로만-인덴 수지, 페트롤륨 수지, 테르펜-페놀 수지, 크실렌 수지 등을 함유할 수 있다. 1종 이상의 점착제는 고무 접착제의 50 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 내지 40 중량%의 비율로 고무 접착제에 첨가할 수 있다.
본 발명에 있어서, 가용화제를 플라스터 층에 첨가하여 이 층내에 존재하는 툴로부테롤이 플라스터 층내에서 높은 용해도를 지니게 하고, 고농도의 툴로부테롤을 완전히 용해된 상태로 유지할 수 있게 한다. 이러한 목적을 위해 첨가되는 첨가제는, 이 첨가제가 접착제와의 우수한 상용성(혼화성)을 나타내어 툴로부테롤을 충분히 용해시키지만, 시간이 경과함에 따라 접착제 성분으로부터 첨가제를 분리시키지 않고, 접착제 특성 및 박리 특성에 악영향을 미치지 않는 것인 한, 어떠한 것을 사용해도 상관없다. 예를 들면, 탄소 원자 수가 12 내지 16인 지방산의 에스테르, 탄소 원자 수가 8 내지 10인 지방산의 모노글리세라이드, 탄소 원자 수가 6 내지 10인 2염기성 산의 에스테르, 옥시에틸렌의 부가 몰수가 2 내지 5인 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 및 옥시에틸렌의 부가 몰수가 2 내지 5인 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 것들을 사용할 수 있으며, 이들 중 마지막 2가지 화합물은 비이온성 계면 활성제이다.
상기 언급된 탄소 원자 수가 12 내지 16인 지방산의 에스테르의 예로는 C12내지 C16지방산의 C1내지 C10알킬 에스테르, 예를 들면 헥실 라우레이트(C12), 이소프로필 미리스테이트(C14), 이소프로필 팔미테이트(C16) 등을 들 수 있다.
상기 언급된 탄소 원자 수가 8 내지 10인 지방산의 모노글리세라이드의 예로는 글리세린 모노카프릴레이트(C8), 글리세린 모노카프레이트(C10) 등을 들 수 있다.
상기 언급된 탄소 원자 수가 6 내지 10인 2염기성 산의 에스테르의 예로는 C6내지 C102염기성 산의 C1내지 C10알킬 에스테르, 예를 들면 디이소프로필 아디페이트(C6), 디옥틸 아디페이트, 디에틸 세바케이트(C10) 등을 들 수 있다.
상기 언급된 옥시에틸렌의 부가 몰수가 2 내지 5인 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르와 옥시에틸렌의 부가 몰수가 2 내지 5인 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르에서, 알킬기의 탄소 원자 수는 6 내지 18, 바람직하게는 8 내지 12이다. 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르의 예로는 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르 등을 들 수 있다. 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르의 예로는 폴리옥시에틸렌 노닐페닐 에테르, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에테르 등을 들 수 있다.
이들 중, 탄소 원자 수가 12 내지 16인 지방산의 에스테르인 이소프로필 미리스테이트, 탄소 원자 수가 8 내지 10인 지방산의 모노글리세라이드인 글리세린 모노카프릴레이트, 탄소 원자 수가 6 내지 10인 2염기성 산의 에스테르인 디이소프로필 아디페이트, 및 옥시에틸렌 부가 몰수가 2 내지 5인 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르인, 옥시에틸렌의 부가 몰수가 2 내지 5인 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에테르가 바람직하다. 특히, 이소프로필 미리스테이트가 바람직하다.
상기 첨가제는 플라스터 층내에 5 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 중량% 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 20 중량% 내지 40 중량%의 비율로 포함되는 것이 바람직하다. 첨가제의 양이 5 중량% 이하일 경우, 고농도 툴로부테롤은 플라스터 층내에 완전하게 용해된 상태로 존재할 수 없는 반면에, 상기 양이 50 중량% 이상일 경우, 플라스터 층의 응집력이 감소하여 박리시 피부 표면 상에 접착제를 잔류시키는 경우가 많다.
전술한 첨가제가 가교 작용기를 지닌 접착제에 첨가될 경우, 가교 처리는 적합한 가교 수단을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 가교 처리에 의해, 접착제는 소위 겔 상태를 나타내고, 접착제 내의 첨가제의 유출은 억제될 수 있다. 또한, 적합한 응집성 분말을 플라스터 층에 제공할 수 있다. 가교 반응은 자외선 조사 및 전자빔 조사를 사용하는 물리적인 가교 방법, 가교제, 예를 들면 폴리이소시아네이트 화합물, 유기 퍼옥사이드 화합물, 유기 금속 염, 금속 알콜레이트, 금속 킬레이트 화합물, 다작용기 화합물 등을 사용하는 화학적 방법 또는 기타 방법에 의해 수행할 수 있다.
전술한 접착제 및 툴로부테롤을 함유하는 플라스터 층의 두께는 바람직하게는 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 보다 바람직하게는 20 ㎛ 내지 50 ㎛인데, 이러한 두께는 피부에 대한 접착력을 장기간 동안 유지하고, 제제를 박리할 때 피부 상에 잔류하는 접착제의 잔류 량을 감소시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 경피 흡수형 제제에 사용 가능한 지지체는, 이 지지체가 플라스터 층의 형태를 이루고 그 지지체의 한 표면상에 형성되어 있는 툴로부테롤을 함유한 플라스터 층을 지지할 수 있는 것인 한 특별하게 제한되어 있지 않지만, 툴로부테롤이 거의 침투하지 않고, 특히 피부 표면에 부착시켰을 때 현저한 부정합성을 전혀 감지할 수 없을 정도로 제제를 피부 표면의 곡선 및 움직임에 부합시킬 수 있는 가요성을 지닌 물질인 것이 바람직하다.
이러한 물질의 구체적인 예로는 단일 층 필름, 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리(비닐 아세테이트), 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리(비닐 클로라이드), 폴리우레탄 플라스틱 필름, 금속 필름(예를 들면, 알루미늄 호일 및 주석 호일), 부직포, 직물, 종이 등과 이것들로부터 만들어진 적층 필름을 들 수 있다.
일반적으로, 지지체의 두께는 5 ㎛ 내지 500 ㎛, 바람직하게는 5 ㎛ 내지 200 ㎛이다.
플라스터 층이 적층되어 있는 지지체의 표면은, 플라스터 층에 대한 개선된 접착력과 개선된 정착 효과를 위하여 코로나 방전 처리, 플라스마 처리, 산화 처리 등으로 처리하는 것이 바람직하다.
본 발명의 경피 흡수형 제제의 제조 방법은 특별하게 제한되어 있지 않다. 예를 들면, 툴로부테롤과 접착제를 유기 용매, 예를 들면 에틸 아세테이트, 헥산, 톨루엔 등에 용해시키고, 이 얻어진 용액을 지지체의 한 표면에 주형시킨 다음, 건조시켜 지지체 상에 플라스터 층을 형성시킨다. 상기 언급한 용액을 보호 필름인 박리 라이너 상에 주형시켜 박리 라이너 상에 플라스터 층을 형성시킨 다음, 지지체를 상기 플라스터 층에 부착시킴으로써, 제제를 제조할 수 있다.
본 발명의 경피 흡수형 제제의 플라스터 층의 노출된 표면은, 제조, 수송 및 보관하는 동안 플라스터 층이 도구, 포장 등에 불필요하게 접촉되는 것을 방지할 뿐만 아니라 제제가 열화되는 것을 방지하기 위해서 피부에 접착시키기 바로 직전까지 박리 라이너로 덮어서 보호하는 것이 바람직하다. 이러한 제제를 사용할 경우, 박리 라이너를 제거하여 플라스터 층의 표면을 노출시킨 다음, 제제를 투여하기 위해 피부에 부착시킨다.
박리 라이너는, 사용할 때 이 박리 라이너가 플라스터 층으로부터 용이하게 제거될 수 있는 것인 한 특별하게 제한되어 있는 것은 아니지만, 예를 들면 폴리에스테르, 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(비닐리덴 클로라이드), 폴리에틸렌 테레프탈레이트 등의 필름, 종이(예를 들면, 상질지와 글라신지), 상질지 또는 글라신지와 폴리올레핀의 적층 필름 등을 들 수 있다. 이러한 박리 라이너는 플라스터 층과 직접 접촉하는 박리 라이너의 표면상에 실리콘 수지, 플루오로수지 등을 도포하는 단계를 포함하여 박리 처리하는 것이 바람직하다.
일반적으로, 박리 라이너의 두께는 12 ㎛ 내지 200 ㎛, 바람직하게는 50 ㎛ 내지 100 ㎛이다.
본 발명의 경피 흡수형 제제의 투여량은 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 다양하게 할 수 있지만, 보통 투여는 툴로부테롤을 0.1 mg/패취 내지 5 mg/패취의 양으로 함유한 제제를 1일 1회 또는 2일 1회로 하여 성인의 피부 면적 1 cm2내지 50 cm2에 부착시킴으로써 수행한다.
본 발명은 실시예 및 실험예에 의해 보다 상세하게 설명되지만, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 제한하지 않는다. 하기 실시예에 있어서, 부와 %는 중량부와 중량%를 각각 의미한다.
실시예 1
2-에틸헥실 아크릴레이트(50 부), 2-메톡시에틸 아크릴레이트(25 부) 및 비닐 아세테이트(25 부)를 불활성 기체 대기하에 에틸 아세테이트 중에서 중합시켜 아크릴 접착제 용액을 얻었다. 툴로부테롤을 플라스터 층내의 함량이 10 중량%가 되도록 상기 용액에 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 충분하게 교반하였다. 이 용액을 건조 후의 두께가 40 ㎛가 되도록 박리 라이너 상에 주형시킨 다음, 건조시켜 플라스터 층을 얻었다. 이 플라스터 층을 지지체(두께가 12 ㎛인 폴리에스테르 필름)에 부착시켜 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다.
실시예 2
툴로부테롤과, 첨가제로서 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에테르(옥시에틸렌의 부가 몰수가 3임, OP-3, NIKKO Chemicals CO. LTD.의 제품)를 플라스터 층내의 함량이 각각 10%가 되도록 실시예 1에서 얻은 아크릴 접착제 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실시예 1과 동일한 방식으로 충분히 교반하여 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다.
실시예 3
2-에틸헥실 아크릴레이트(95 부)와 아크릴산(5 부)을 불활성 기체 대기 하에 에틸 아세테이트 중에서 중합시켜 아크릴 접착제 용액을 얻었다. 툴로부테롤과, 첨가제로서 이소프로필 미리스테이트를 플라스터 층내의 함량이 각각 20%와 30%가 되도록 상기 용액에 첨가한 다음, 이 혼합물을 충분히 교반하였다. 가교제로서, 폴리이소시아네이트 화합물(상표명 CORONATE HL, NIPPON POLYURETHANE INDUSTRY CO., LTD.의 제품)을 아크릴 접착제의 0.15%의 비율로 첨가한 다음, 이 혼합물을 충분하게 교반하였다. 이 용액을 건조 후의 두께가 60 ㎛가 되도록 박리 라이너 상에 주형시킨 다음, 건조시켜 플라스터 층을 얻었다. 이어서, 이 플라스터 층을 지지체[폴리에스테르 부직포(기본 중량 12 g/m2)와 두께가 6 ㎛인 폴리에스테르 필름의 적층 필름]의 부직포 면에 부착시켜 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다.
가교 반응을 가속시키기 위하여, 제제를 상기 지지체에 접착시킨 후, 70℃에서 60 시간 동안 가열하였다.
실시예 4
툴로부테롤과, 첨가제로서 이소프로필 미리스테이트 및 글리신 모노카프릴레이트를 플라스터 층내의 함량이 각각 10%, 40 % 및 5%가 되도록 실시예 3에서 얻은 아크릴 접착제 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실시예 3과 동일한 방식으로 충분히 교반하여 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다.
실시예 5
폴리이소부틸렌(50 부, 상표명 VISTANEX MML-140, Exxon Chemicals Japan LTD.의 제품), 폴리이소부틸렌(30 부, HIMOL 6H, NIPPON PETROCHEMICALS CO., LTD.의 제품) 및 알리시클릭 페트롤륨 수지(20 부, 연화점 100℃, Arkon P-100, ARAKWA CHEMICAL INDUSTRIES LTD.의 제품)을 헥산 중에 용해시켜 고무 중합체 용액을 얻었다. 툴로부테롤과, 첨가제로서 이소프로필 미리스테이트를 플라스터 층내의 함량이 각각 5%와 40%가 되도록 상기 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 충분히 교반하였다. 이 용액을 건조 후의 두께가 40 ㎛가 되도록 박리 라이너 상에 주형시킨 다음, 건조시켜 플라스터 층을 얻었다. 이어서, 이 플라스터 층을 지지체[폴리에스테르 부직포(기본 중량 12 g/m2)와 두께가 6 ㎛인 폴리에스테르 필름의 적층 필름]의 부직포 면에 부착시켜 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다.
실시예 6
툴로부테롤과, 첨가제로서 이소프로필 미리스테이트를 플라스터 층내의 함량이 각각 5%와 30%가 되도록 실시예 5에서 얻은 고무 중합체 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실시예 5와 동일한 방식으로 충분히 교반하여 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다.
실시예 7
스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체(SBS)[80 부, 스티렌/부타디엔=30/70)(중량비), 상표명 Cariflex TR-1101, Shell Chemicals의 제품]과 알리시클릭 페트롤륨 수지(20 부, 연화점 105℃, 상표명 ESCOREZ 5300, Exxon Chemicals Japan LTD.의 제품)을 톨루엔 중에 용해시켜 고무 중합체 용액을 얻었다. 툴로부테롤과, 첨가제로서 이소프로필 미리스테이트를 플라스터 층내의 함량이 각각 5%와 40%가 되도록 상기 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 충분히 교반하였다. 실시예 5와 동일한 방식으로, 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다.
실시예 8
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS)[70 부, 스티렌/이소프렌=14/86)(중량비), 상표명 Cariflex TR-1107, Shell Chemicals의 제품], 폴리이소부틸렌(10 부, 상표명 HIMOL 4H, NIPPON PETROCHEMICALS CO., LTD.의 제품) 및 알리시클릭 페트롤륨 수지(20 부, 연화점 100℃, Arkon P-100, ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES LTD.의 제품)를 톨루엔 중에 용해시켜 고무 중합체 용액을 얻었다. 툴로부테롤과, 첨가제로서 이소프로필 미리스테이트를 플라스터 층내의 함량이 각각 5%와 40%가 되도록 상기 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 충분히 교반하였다. 실시예 5와 동일한 방식으로, 본 발명의 경피 흡수형 제제를 얻었다.
비교예 1
트리데실 아크릴레이트(45 부), 2-메톡시에틸 아크릴레이트(25 부) 및 비닐 아세테이트(30 부)를 불활성 기체 대기 하에 에틸 아세테이트 중에서 중합시킴으로써 얻은 아크릴 접착제 용액을 실시예 1에서 사용된 아크릴 접착제 용액 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방식으로 하여 경피 흡수형 제제를 얻었다.
육안으로 또는 현미경으로 관찰한 결과, 제제의 플라스터 층은 툴로부테롤의 결정 분산액을 함유하였다.
비교예 2
폴리이소프렌(70 부, IR 2200, Japan Synthetic Rubber Co., Ltd.의 제품)과 알리시클릭 페트롤륨 수지(30 부)를 헥산 중에 용해시킴으로써 얻은 고무 중합체 용액을 실시예 5에서 사용된 고무 중합체 용액 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 5와 동일한 방식으로 하여 경피 흡수형 제제를 얻었다.
육안으로 또는 현미경으로 관찰한 결과, 제제의 플라스터 층은 툴로부테롤의 결정 분산액을 함유하였다.
하기 표 1에는 실시예 1 내지 실시예 8과 비교예 1 및 비교예 2에서 얻은 경피 흡수형 제제의 플라스터 층의 조성을 기재하였다.
접착제 첨가제 약물 함량 약물 상태
실시예 1 아크릴 공중합체 없음 10% 용해된 상태
실시예 2 아크릴 공중합체 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에테르 10% 10% 용해된 상태
실시예 3 아크릴 공중합체 이소프로필미리스테이트 30% 20% 용해된 상태
실시예 4 아크릴 공중합체 이소프로필 미리스테이트 40%, 글리세린 모노카프릴레이트 5% 10% 용해된 상태
실시예 5 고무 중합체(폴리이소부틸렌) 이소프로필미리스테이트 40% 5% 용해된 상태
실시예 6 고무 중합체(폴리이소부틸렌) 디이소프로필아디페이트 30% 5% 용해된 상태
실시예 7 고무 중합체(SBS) 이소프로필미리스테이트 40% 5% 용해된 상태
실시예 8 고무 중합체(SIS/폴리이소부틸렌) 이소프로필미리스테이트 40% 5% 용해된 상태
비교예 1 아크릴 공중합체 없음 10% 결정의 분산액
비교예 2 고무 중합체(폴리이소프렌) 이소프로필미리스테이트 40% 5% 결정의 분산액
실험예 1
실시예 1 내지 실시예 8 및 비교예 1과 비교예 2에서 얻은 경피 흡수형 제제와 40℃에서 1 개월 동안 보관한 후의 동일한 경피 흡수형 제제를, 접착제 특성(접착력)의 경시적인 안정성에 대하여 시험하였다.
접착력 시험 방법
나비 12 mm로 절단한 스트립 형태의 샘플을 베이켈라이트(Bakelite)판(페놀 수지로 만든 시험 판)에 부착시키고, 이 샘플 상에 로울러(실시예 3 및 실시예 4의 샘플인 경우에는 중량이 858 g이고, 그 외 실시예의 샘플인 경우에는 중량이 300 g임)을 왕복 운동시켜 밀접하게 접착시켰다.
방치한 후, 인장 시험기(Schopper형 인장 시험기: Ueshima Seisakusho)를 사용하여, 샘플을 23℃, 60% RH에서 300 mm/분의 속도로 각도 180도를 형성하는 방향으로 박리시킬 때, 접착력을 측정하였다.
그 결과들을 하기 표 2에 기재하였다.
접 착 력(g/ 12 mm)
초 기 40℃, 1 개월
실시예 1 546 554
실시예 2 413 408
실시예 3 78 82
실시예 4 66 63
실시예 5 48 52
실시예 6 58 55
실시예 7 61 58
실시예 8 64 60
비교예 1 519 364
비교예 2 57 21
실시예 1 내지 실시예 8의 제제는 초기 단계부터 안정한 접착제 특성을 나타내었고, 경시적인 접착력의 변화가 전혀 없었다. 이와 반대로, 비교예 1과 비교예 2의 제제는 접착력이 감소하였는데, 이것은 시간이 경과함에 따라 플라스터 층내의 약물 결정이 침전되기 때문이라고 생각된다.
실험예 2
일본 약전의 일반 시험 방법중 용해 시험 방법 2를 사용하여, 실시예 1과 실시예 5 및 비교예 1과 비교예 2에서 얻은 경피 흡수형 제제와 40℃에서 1개월 동안 보관한 후의 동일한 경피 흡수형 제제를, 상기 제제로부터의 약물 방출의 경시적인 안정성에 대해 시험하였다.
그 결과들을 하기 표 3에 기재하였다.
용해 시험 방법
용해 시험기: NTR-V36(TOYAMA SANGYO CO., LTD.의 제품)
샘플 크기: 10 cm2
시험 용액: 증류수, 32℃, 500 ml
패들 회전: 50 r.p.m
측정법: 자외선 흡수법(211 nm)
방 출 율(%)
초 기 40℃, 1 개월
3 시간 8 시간 24 시간 3 시간 8 시간 24 시간
실시예 1 62.1 91.4 98.6 60.9 91.2 98.2
실시예 5 47.6 74.7 93.9 45.8 75.3 95.1
비교예 1 54.7 82.1 96.2 35.3 53.6 81.0
비교예 2 39.8 56.4 82.3 30.1 45.3 72.2
실시예 1과 실시예 5의 제제는 초기 단계부터 안정한 약물 방출을 나타내었고, 경시적인 약물 방출의 변화가 전혀 없었다. 이와 반대로, 비교예 1과 비교예 2의 제제는 약물 방출이 감소하였는데, 이것은 플라스터 층내의 약물 결정이 시간이 경과함에 따라 침전되기 때문이라고 생각된다.
실험예 3
실시예 1과 실시예 5 및 비교예 1과 비교예 2에서 얻은 경피 흡수형 제제를, 미리 등의 털을 제거한 토끼의 등에 부착시킨 후, 툴로부테롤 혈중 농도의 변화를 시험하였다.
그 결과를 첨부된 도 1에 기재하였다.
혈중 농도 시험 방법
샘플 크기: 10 cm2
부착시킨 위치: 미리 등의 털을 제거한 토끼의 등
부착 시간: 24 시간
혈중 농도 측정법: 가스 크로마토그래피법
(전자 포획 이온화 검출기)
실시예 1과 실시예 5의 제제는 부착 초기 단계부터, 그리고 부착 기간 동안 탁월할 정도로 혈중 농도의 급격한 상승을 나타내었다. 이와 반대로, 비교예 1과 비교예 2의 제제는 우수한 혈중 농도의 지속 기간을 나타내었지만, 부착 초기 단계에서 만족할 만한 혈중 농도의 급격한 상승을 나타내지 못하였다.
본 발명의 경피 흡수형 제제는 활성 성분인 툴로부테롤을 플라스터 층내에 완전 용해된 상태에서 고농도로 함유한다. 그러므로, 시간이 경과함에 따른 약물 결정의 침전에 의해 발생되는 약물 방출 특성 및 접착제 특성의 경시적인 변화가 없다. 본 발명의 제제는 약물의 경피 흡수성, 구체적으로 투여 초기 단계에서의 경피 흡수율이 우수하고, 장시간 동안 유효 혈중 농도를 유지시킴으로써 효능의 우수한 지속 기간을 나타내며, 접착제 특성, 예를 들면 피부에 대한 접착력 등의 경시적인 변화가 거의 없다.

Claims (8)

  1. 지지체 및 이 지지체 상에 적층되어 있는 플라스터 층을 포함하며, 상기 플라스터 층이 용해된 상태에서 5 중량% 이상의 비율인 툴로부테롤과 접착제를 포함하는 것인 경피 흡수형 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 접착제가 아크릴 접착제 또는 고무 접착제인 경피 흡수형 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 아크릴 접착제가 알킬기의 탄소 원자 수가 4 내지 12인 알킬(메타)아크릴레이트로 구성된 중합체를 50 중량% 이상의 비율로 포함하는 것인 경피 흡수형 제제.
  4. 제2항에 있어서, 상기 아크릴 접착제가 알킬기의 탄소 원자 수가 4 내지 12인 알킬(메타)아크릴레이트로 구성된 중합체를 60 중량% 이상 내지 98 중량%의 비율로, 그리고 분자 내에 1개 이상의 불포화 이중 결합과 측쇄 상의 작용기를 가진 작용기 단량체를 2 중량% 내지 40 중량%의 비율로 포함하는 것인 경피 흡수형 제제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 작용기 단량체의 작용기가 카르복실기, 히드록실기, 술폰산기, 아미노기, 아미도기, 알콕시기, 시아노기 및 아실옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 중에 하나인 경피 흡수형 제제.
  6. 제4항에 있어서, 상기 작용기 단량체가 (메타)아크릴산, 2-히드록시에틸 (메타)아크릴레이트, 스티렌술폰산, (메타)아크릴아미드, 비닐 피롤리돈, 2-아미노에틸 (메타)아크릴레이트, 아크릴로니트릴, 2-메톡시에틸 (메타)아크릴레이트 및 비닐 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 중에 하나인 경피 흡수형 제제.
  7. 제2항에 있어서, 상기 고무 접착제가 폴리이소부틸렌 및 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 중합체를 포함하는 것인 경피 흡수형 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 플라스터 층이 탄소 원자 수가 12 내지 16인 지방산의 에스테르, 탄소 원자 수가 8 내지 10인 지방산의 모노글리세라이드, 탄소 원자 수가 6 내지 10인 2염기성 산의 에스테르, 옥시에틸렌의 부가 몰수가 2 내지 5인 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 및 옥시에틸렌의 부가 몰수가 2 내지 5인 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 5 중량% 내지 50 중량%의 비율로 더 포함하는 것인 경피 흡수형 제제.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100439659B1 (ko) * 2001-06-23 2004-07-12 제일약품주식회사 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제
KR100535302B1 (ko) * 2002-02-01 2005-12-08 주식회사 태평양 툴로부테롤 함유 경피흡수형 제제
KR100956023B1 (ko) * 2007-09-28 2010-05-06 대화제약 주식회사 산성 관능기를 갖는 아크릴레이트계 고분자의 함량으로약물 방출속도를 제어하는 툴로부테롤 경피 투여용 패취제
KR101014074B1 (ko) * 1999-10-16 2011-02-14 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 기관지확장제 튜로부테롤의 경피투여를 위한 튜로부테롤 염산염을 함유하는 경피 치료 시스템
KR20110109995A (ko) * 2010-03-30 2011-10-06 닛토덴코 가부시키가이샤 패치 제제 및 이의 제조 방법

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3930984B2 (ja) * 1997-12-12 2007-06-13 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤
JP3711846B2 (ja) * 2000-07-27 2005-11-02 株式会社村田製作所 高周波モジュール及びそれを用いた移動体通信装置
DE60039726D1 (de) * 2000-12-29 2008-09-11 Martin Francis Gannon Tiernahrungsmittelzusammensetzung
KR100469995B1 (ko) * 2002-05-20 2005-02-05 안국약품 주식회사 천식치료제를 함유한 매트릭스형 패취
JP2004224701A (ja) * 2003-01-17 2004-08-12 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 外用貼付剤
JP2004224741A (ja) * 2003-01-23 2004-08-12 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc ツロブテロール経皮吸収型製剤
JP4617069B2 (ja) * 2003-06-16 2011-01-19 コスメディ製薬株式会社 貼付剤
WO2004112770A1 (ja) 2003-06-20 2004-12-29 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. ツロブテロール含有貼付剤
EP1685830A4 (en) * 2003-11-21 2010-04-28 Sekisui Chemical Co Ltd PLASTER
CN1297257C (zh) * 2004-01-02 2007-01-31 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 含有妥洛特罗的压敏胶，透皮贴剂及制备方法和应用
WO2005067910A1 (ja) * 2004-01-20 2005-07-28 Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ツロブテロール貼付剤
KR100579721B1 (ko) 2004-09-15 2006-05-15 (주) 에프디엘 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제
JP2006206471A (ja) * 2005-01-26 2006-08-10 Nitto Denko Corp テープ製剤
US7700659B2 (en) 2005-03-24 2010-04-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices formed of non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US9381279B2 (en) 2005-03-24 2016-07-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable devices formed on non-fouling methacrylate or acrylate polymers
JP5058531B2 (ja) * 2005-09-09 2012-10-24 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
JP4945228B2 (ja) 2005-12-13 2012-06-06 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
AU2008221861B2 (en) * 2007-03-08 2013-03-21 Nitto Denko Corporation Device for the transdermal administration of bisoprolol
JP2009286707A (ja) * 2008-05-27 2009-12-10 Nitto Denko Corp 医療材料又は衛生材料用のゲル組成物、その成形体及びそれを用いた貼付材もしくは貼付製剤
JP5432614B2 (ja) 2008-07-17 2014-03-05 日東電工株式会社 貼付剤および貼付製剤
JP5432613B2 (ja) * 2008-07-17 2014-03-05 日東電工株式会社 貼付剤および貼付製剤
JP2010241746A (ja) * 2009-04-07 2010-10-28 Nitto Denko Corp 貼付剤および貼付製剤
JP5404145B2 (ja) * 2009-04-10 2014-01-29 日東電工株式会社 貼付剤および貼付製剤
EP2667861A4 (en) * 2011-01-26 2014-07-16 Csi Gmbh TRANSDERMAL PROLONGED RELEASE PATCHES ASSOCIATING A BETA-AGONIST AND ANTICHOLINERGIC AND METHODS OF USE
WO2012103015A2 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Csi Gmbh Extended-release beta agonist/steroid transdermal patches and methods for using the same
CN103127032A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 大化制药株式会社 妥洛特罗贴剂
JP6757351B2 (ja) 2017-04-28 2020-09-16 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5300291A (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Method and device for the release of drugs to the skin
JPH0725669B2 (ja) * 1988-12-23 1995-03-22 日東電工株式会社 経皮投与用医薬製剤
DE4002281A1 (de) * 1990-01-26 1991-08-01 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol
IT1251469B (it) * 1991-07-15 1995-05-15 Zambon Spa Sistema terapeutico transdermale per la somministrazione di farmaci ad attivita' broncodilatante.
JP2753800B2 (ja) * 1994-04-14 1998-05-20 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤
JP3604177B2 (ja) * 1994-09-14 2004-12-22 日東電工株式会社 経皮吸収製剤
JPH08295624A (ja) * 1995-04-26 1996-11-12 Read Chem Kk プラスター基剤、その製造方法、該基剤を使用した外用貼 付剤
JP3930984B2 (ja) * 1997-12-12 2007-06-13 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101014074B1 (ko) * 1999-10-16 2011-02-14 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 기관지확장제 튜로부테롤의 경피투여를 위한 튜로부테롤 염산염을 함유하는 경피 치료 시스템
KR100439659B1 (ko) * 2001-06-23 2004-07-12 제일약품주식회사 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제
KR100535302B1 (ko) * 2002-02-01 2005-12-08 주식회사 태평양 툴로부테롤 함유 경피흡수형 제제
KR100956023B1 (ko) * 2007-09-28 2010-05-06 대화제약 주식회사 산성 관능기를 갖는 아크릴레이트계 고분자의 함량으로약물 방출속도를 제어하는 툴로부테롤 경피 투여용 패취제
KR20110109995A (ko) * 2010-03-30 2011-10-06 닛토덴코 가부시키가이샤 패치 제제 및 이의 제조 방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR100610185B1 (ko) 2006-11-30
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PT922453E (pt) 2005-11-30
CA2255447A1 (en) 1999-06-12
BR9806470B1 (pt) 2012-03-20
CA2255447C (en) 2006-01-24
BR9806470A (pt) 2000-04-11
CN1129426C (zh) 2003-12-03
JPH11228395A (ja) 1999-08-24
HUP9802889A3 (en) 2001-04-28
DE69831785D1 (de) 2006-02-16

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