KR980008221A - 부프레노르핀 경피 흡수 제제 - Google Patents

부프레노르핀 경피 흡수 제제 Download PDF

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가즈히사 니노미야
야스히로 후쿠시마
무쓰오 오쿠무라
유코 호소카와
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야마모토 히데키
닛토 덴코 가부시키가이샤
이시노 요시후사
닛켄 가가쿠 가부시키가이샤
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Abstract

하나 이상의 부프레노르핀 및 이의 염, 아크릴 공중합체, 및 가교된 아크릴 공중합체 입자를 함유하는 감압성 접착층이 한쪽 측면에 형성된 배면을 갖는 부프레노르핀 경피 흡수 제제가 기술되어 있다. 부프레노르핀 경피 흡수 제제는 탁월한 감압성 접착 특성을 갖고, 탁월한 경피 흡수성을 발휘한다.

Description

부프레노르핀 경피 흡수 제제
도1은 가교된 아크릴 공중합체 입자의 함량비와 각 경피 흡수 제제의 물리적 특성간의 관계를 보여주는 그래프이다.
도2는 아크릴 공중합체에 가해진 가교제의 양과 가교된 아크릴 공중합체 입자를 함유하는 감압성 접착 용액의 겔%간의 관계를 보여주는 그래프이다.
발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술
본 발명은 부프레노르핀 경피 흡수 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 이는 피부에 접착되어 효과적으로 피부로부터 생체내로 계속적으로 투여되는 부프레노르핀 경피 흡수 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
부프레노르핀 및/또는 이의 염은 모르핀보다 약 30배 이상, 펜타조신보다 약 75배 이상의 진통 효과를 갖는 비-바취성 진통제이고, 암에 의한 통증 및 수술후 통증을 경감하고 마취제를 보조하기 위하여 광범위하게 사용된다. 부프레노르핀 및/또는 이의 염은 때때로 구기, 구토, 호흡기 함요 등과 같은 부작용을 일으킬 수 있기 때문에, 이는 매우 주의하여 사용하여야 한다. 결과적으로, 부프레노르핀 및/또는 이의 염을 투여하는 경우, 혈액내 약물의 수준이 너무 많이 증가하는 것을 방지하고 약물의 투여량을 조절할 수 있는 투여형을 개발하는데 많은 관심이 집중되었다.
다른 한편, 최근에 활발히 연구되고 있는 경피 투여는 수많은 이점을 갖는다. 예를 들면, (1)경피 투여로 약물이 24시간 이상 지속될 수 있는 효과가 달성되므로, 주사제, 설하 정제 및 좌제의 경우에 요구되는 바와 같이 자주 투여할 필요가 없고, (2)경피 투여는 흡수를 균일하게 하여 과다한 투여를 피할 수 있으므로, 부작용을 경감 할 수 있고, (3)경피 투여는 소화관에서의 균일치 않은 흡수/체류를 이야기하지도 않으며, 간에서 처음으로 통과하는 효과를 보이지도 않고, (4)경피 투여는 경구 투여가 불가능한 환자에게도 적용할 수 있으리란 기대가 있다.
그러나, 부프레노르핀 및/또는 이의 염은 경피 투여되기가 극히 어려우므로 실제로 이용 가능한 접착 면적, 즉 100cm2이하에서는 필요한 용량이 피부로부터 거의 흡수될 수 없다.
결과적으로, 상기한 많은 이점을 갖는 부프레노르핀 및/또는 이의 염의 경피흡수 제제를 개발하기 위한 많은 시도가 있어 왔다[참조문헌:예를 들어,JP-A-2-191214, JP-A-3-163014, JP-A-3-193732, JP-A-4-2 17926 및 미국 특허 제5,069,909호;본원에서 사용된 "JP-A"란 용어는 "미심사 일본 특허출원 공개정보"를 의미한다]
그러나, 약물의 피부 침투가 용액의 형태로 논의되거나, 경피 침투 증강제가 어떤 특별한 생각없이 압력 민감성 접착제에 가해지기 때문에, 이들 제제의 대부분은 이의 형성에 어려움을 갖거나 접착제의 잔류를 야기하므로 실제로 사용할 수 없으리라 여겨졌다. 게다가, 상기 제제에 함유된 경피 침투 증강제는 유기산을 함유하기 때문에, 안전성의 관점에서 피부 자극과 같은 문제가 있다.
경피 침투 증강제가 부프레노르핀 및/또는 이의 염의 경피 흡수를 개선 하기 위하여 가해진 경우, 경피 침투 증강제는 때때로 보관시 경고의 표면으로 스며나와, 제제의 특성을 변화시킨다. 더욱이, 감압성 접착제에 가소제 또는 경피 침투 증강제의 첨가는 응집력을 감소시키므로, 이 결과 상기 제제가 피부에 접착하는 경우에 접착제 잔류물이 형성되거나 끈적거림이 발생한다.
이러한 문제를 해결하기 위한 수단으로서, 다양한 방법, 예를 들면 미세분말 실리카를 감압성 접착제에 가하는 방법[참조 문헌: JP-A-2-295565;본원에서 사용된"JP-A"란 용어는 "미심사 일본 특허출원 공개정보"를 의미한다] 또는 감압성 접착의 특성을 감압성 접착제의 가교를 통해 연고 기제를 겔 형태로 제조하여 조절하는 방법[참고문헌:JP-A-3-220120]이 제안되었다.
그러나, 미세분말 실리카를 가하는 방법은 감압성 접착제의 제형 조성물 및 제형화 방법에 따라 어떤 경우에는 감압성 접착 특성을 개선시킬 수 없다. 특히, 폴리에틸렌 글리콜과 극성 물질이 경피 침투 증강제로서 다량으로 가해진 경우에, 감압성 접착제의 점성이 감소하는 것을 방지할 수 없다.
다른 한편, 감압성 접착제의 전 부분을 외부 가교로 가교시켜 이를 겔 형태로 제조하는 방법이, 경피 침투 증강제 및 기타 첨가제가 다량으로 사용되는 경우에 조차도 감압성 접착 특성이 조절될 수 있다는 관점에서, 특히 탁월하다. 그러나, 상기 방법은 경피 흡수 제제가 가교 저해성을 갖는 물질을 함유하는 경우, 감압성 접착제가 완전히 가교될 수 없기 때문에, 사용될 수 없다. 특히, 일반적으로 종종 사용되는 다작용성 이소시안이트가 가교제로서 사용되는 경우에, 하이드록실 그룹, 아미노 그룹, 카르복실 그룹 또는 머캅토 그룹을 갖는 약제 또는 첨가제를 감압성 접착제에 가하는 것은 가교를 저해한다. 이런 이유로, 상기 작용성 그룹을 갖는 약제 및 첨가제가 사용될 수 없다.
추가로, 경피 흡수 제제를 감압성 접착제를 과립형으로 제형화 함으로써 제조하는 기술이 문헌[참조:JP-B-58-12255 및 JP-B-23367(본원에서 사용된 "JP-B"는 심사된 일본 특허출원 공개공보를 의미한다)]에 기술되어 있으나, 이들 기술은 경피 침투 증강제 및 기타 첨가제가 다량으로 사용되는 경우에 적당한 감압성 접착특성을 얻는데 난점이 있다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
상기 관점에서, 본 출원의 발명자들은, 탁월한 감압성 접착 특성을 갖으면서도, 피부 자극을 일으키지 않고 탁월한 경피 흡수를 발휘하는 피부 접착형 경피 흡수 제제를 개발하고자 하는 목표하에, 집중적으로 연구하여, 상기 문제점들이 아크릴 공중합체를 가교 및 미분시켜 제조한 가교된 아크릴 공중합체 입자와 감압성 접착제를 혼합시킴으로써 해결될 수 있다는 것을 밝혀내었다. 본 발명은 이러한 발견을 기초로 달성되었다.
본 발명에 따르면, 하나 이상의 부프레노르핀 및 이의 염(때때로 "부프레노르핀"으로 총칭한다), 제1아크릴 공중합체, 및 제2아크릴 공중합체를 가교하고 미분하여 수득한 가교된 아크릴 공중합체 입자를 함유하는 감압성 접착층이 한쪽 측면에 형성된 배면을 갖는 부프레노르핀 경피 흡수 제제가 제공된다. 제1아크릴 공중합체 및 제2아크릴 공중합체는 동일하거나 상이할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 가교제를 아크릴 공중합체의 용액에 가하여 가교시키는 단계, 생성된 용액을 미분하여 아크릴 공중합체 및 가교된 아크릴 공중합체 입자를 함유하는 감압성 접착 용액을 제조하는 단계, 하나 이상의 부프레노르핀 및 이의 염 및 임의의 경피 침투 증강제 및 기타 첨가제를 감압성 접착 용액에 가하는 단계, 및 생성된 감압성 접착 용액으로 배면을 도포하여 감압성 접착층을 형성시키는 단계를 포함하여, 하나 이상의 부프레노르핀 및 이의 염을 함유하는 감압성 접착층이 한쪽 측면에 형성된 배면을 갖는 부프레노르핀 경피 흡수 제제를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기 기술에 의해 명백해질 것이다.
[발명의 구성 및 작용]
감압성 접착층에 함유된 가교된 아크릴 공중합체 입자의 양은 일반적으로 아크릴 공중합체 100중량부당 70 내지 400중량부이다.
본 발명에서 사용되어진 배면은 감압성 접착층에 함유된 부프레노르핀 및 경피 침투 증강제가 상기 배면을 통과하여 이의 후표면으로 빠져나가는 것을 방지하여 함량이 감소되지 못하도록 하는 물질로 구성된 것이 바람직하다. 이의 예에는 폴리에스테르, 나일론, 사란(다우 케미칼에서 시판), 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 수릴린(듀퐁에서 시판) 및 금속 박막과 같은 단일 박막 또는 이의 적층 박막이 포함된다.
또한, 후술될, 상기 배면과 감압성 접착층간의 접착력(정착력)을 개선하기 위하여, 배면을 전술한 물질과 제직물 또는 부직포로 이루어진 비-세공 박막의 적층 박막으로 제조하는 것이 바람직하다. 이 경우에, 적층 박막의 두께는 10내지 200μm인 것이 바람직하다.
또는 단일 박막으로서의 특성이 요구되는 경우에, 배면으로서의 단일 박막을 소위 언더도포(under coa ting)처리하는 것이 바람직하다. 이 경우에, 단일 박막의 두께는 1내지 100μm인 것이 바람직하다.
종래의 감압성 접착제는 본 발명에서 사용되어진 아크릴 공중합체로서 사용될 수 있다. 아크릴 공중합체는 일반적으로 10,000 내지 300,000의 수 평균 분자량을 갖는다. 상기 감압성 접착층에 함유되는 아크릴 공중합체의 양은 감압성 접착층의 중량을 기준으로 할 때 일반적으로 4 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 35중량%이다.
본 발명의 감압성 접착층에 사용되어지는 아크릴 공중합체는, 예를 들면 아크릴 감압성 접착제에 통상적으로 사용되는 (메트)아크릴산 알킬 에스테르를 주요 단량체 성분으로 사용하여 이를 작용성 단량체와 공중합함으로써 수득될 수 있다. (메트)아크릴산 알킬 에스테르의 예에는 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 및 트리데실과 같은 직쇄 또는 분지쇄 C4-13알킬 그룹을 갖는 (메트)아크릴산 알킬 에스테르가 포함되며, 하나 또는 두 개 이상의 (메트)아크릴산 알킬 에스테르가 사용될 수 있다.
또한, 상기 (메트)아크릴산 알킬 에스테르는 상기 예에 국한되지 않으며, 1 내지 3개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 갖는 (메트)아크릴산 알킬 에스테르 또는 14개 이상의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 갖는 (메트)아크릴산 알킬 에스테르가 4 내지 13개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 갖는 (메트)아크릴산 알킬 에스테르와 함께 사용될 수 있다.
이들 (메트)아크릴산 알킬 에스테르와 공중합 가능한 작용성 단량체의 예에는 극성 단량체 및 비닐 단량체가 포함된다.
공중합 가능한 극성 단량체의 예에는 (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 말레 무수물 및 크로톤산과 같은 카르복실 그룹-함유 단량체, 스티렌설폰산, 알릴설폰산, 설포프로필(메트)아크릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌설폰산 및 아크릴아미드메틸프로판설폰산과 같은 설폭시 그룹-함유 단량체, (메트)아크리산 하이드록시에틸 에스테르 및 (메트)아크릴산 하이드록시프로필 에스테르와 같은 하이드록시 그룹-함유 단량체, (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드, N-부틸아크릴아미드, N-메틸롤(메트)아크릴아미드 및 N-메틸롤프로판(메트)아크릴아미드와 같은 아미드 그룹-함유 단량체, (메트)아크릴산 아미노에틸 에스테르, (메트)아크릴산 디메틸아미노에틸 에스테르 및 (메트)아크릴산 3급-부틸아미노에틸 에스테르와 같은 알킬아미노알킬 그룹-함유 단량체, (메트)아크릴산 메톡시에틸 에스테르 및 (메트)아크릴산 에톡시에틸에스테르와 같은 (메트)아크릴산 알콕시알킬 에스테르, (메트)아크릴산 테트라하이드로푸르푸릴 에스테르, (메트)아크릴산 메톡시에틸렌 글리콜 에스테르, (메트)아크릴산 메톡시디에틸렌 글리콜 에스테르 및 (메트)아크릴산 메톡시폴리에틸렌 글리콜 에스테르와 같은 알콕시 그룹(또는 측쇄에 결합하는 옥시드)-함유 (메트)아크릴산 에스테르, 및 (메트)아크릴로니트릴이 포함된다. 이들 단량체는 공중화합화를 위해 단독으로 또는 두 개 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
상기 비닐 단량체의 예에는 비닐 아세테이트 및 비닐 프로피오네이트와 같은 비닐 아세테이트, 및 N-비닐-2-피롤리돈, 메틸비닐피롤리돈, 비닐피리딘, 비닐피페리딘, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐카프로락탐 및 비닐옥사졸과 같은 질소 원자-함유 헤테로 환을 갖는 비닐 단량체가 포함된다. 이들 단량체는 공중합화를 위해 단독으로 또는 두 개 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
한 종류 또는 두 종류 이상의 극성 단량체 및 비닐 단량체가 (메트)아크릴산 알킬 에스테르와 공중합될 수 있으나, 카복시 그룹-함유 단량체, 하이드록시 그룹-함유 단량체, 아미도-그룹-함유 단량체, (메트)아크릴산 알콕시알킬 에스테르 또는 알콕시 그룹(또는 측쇄에 결합하는 옥시드)-함유 (메트)아크릴 에스테르를 중합화의 공중합 성분으로서 사용하는 것이, 이들이 가교 처리시 가교점이 되는 작용성 그룹을 갖고 아크릴 공중합체의 유리 전이 온도를 증가시킴으로써 응집력을 개선시킬 수 있기 때문에, 바람직할 것이다. 또한, 응집력 및 약제 가용성의 개선을 고려하는 경우, 공중합시 질소 원자-함유 헤테로 환을 갖는 비닐 에스테르 또는 비닐 단량체를 사용하는 것이 바람직할 것이다.
공중합화에 사용되어지는 상기 공중합 가능한 극성 단량체 및/또는 비닐 단량체의 양은 아크릴 공중합체-기제 감압성 접착층의 응집력을 조정하거나 포함되어진 약제의 가용성을 조정하기 위하여 임의로 정해질 수 있으나, 이는 일반적으로 50중량%, 바람직하게는 2 내지 40중량%이다.
상기 아크릴 공중합체는 공지된 방법, 예를 들면 일본 소재의 폴리머 사이언스 학회에 의해 편집되고 큐우리추 수판 케이 케이(Kyouritsu Shuppan K.K.)에 의해 발행된 문헌[참조: "Kobunshi Jikkengaku Kouza 10(High Molecules Experimentation Course 10)" Polymerization and Depolymerization Reaction, 1.3. Solution Polymerzation(p.13) ii) Polymerization in a Three-Necked Flask]에 따라 합성될 수 있다. 가교된 아크릴 공중합체 입자는 후술될 경피 침투 증강제의 유출을 방지하고, 감압성 접착층에 응집력을 부여하고, 끈적거림을 방지하고, 감압성 접착층에 형상-유지성을 부여하는데 기여한다. 이들은 함유된 약제의 방출 특성을 조절하는 데 기여한다.
가교된 아크릴 공중합체 입자를 제조하는데 사용되는 아크릴 공중합체로서, 감압성 접착층에 함유된 것과 동일한 전술한 아크릴 공중합체가 사용될 수 있다.
가교된 아크릴 공중합체 입자의 제조를 위한 가교 반응은 자외선 또는 전자빔과 같은 광선으로 조사하는 물리적 가교처리 또는 다작용성 화합물(예; 다작용성 이소시아네이트, 유기 퍼옥시드, 유기 금속 염, 금속 알코올레이트, 금속 킬레이트 화합물, 디비닐 화합물, 에폭시 화합물 및 멜라민)과 같은 가교제를 사용하는 화학적 가교처리를 함으로써 행해진다.
반응성, 작업성 등의 관점에서, 삼작용성 이소시이네이트, 티타늄 또는 알루미늄으로 구성된 금속 알코올레이트 또는 금속 킬레이트 화합물을 사용하는 화학적 가교처리를 하는 것이 바람직하다. 화학적 가교 반응에 사용될 수 있는 가교제의 양은 아크릴 공중합체의 100중량부를 기준으로 할 때 0.01 내지 2.0중량부가 바람직하다. 또한 이들 가교제가 사용되는 경우에, 가교 반응성의 관점에서 (메트)아크릴산을 작용성 단량체로 사용하는 것이 바람직하다.
가교된 아크릴 공중합체 입자의 제조 방법에서, 전술한 아크릴 공중합체 및 전술한 가교제를 유기 용매와 같은 적당한 용매에서 균일하게 교반하고, 혼합물이 가교에 의해 겔 형태로 고형화될 때까지 이를 50 내지 80℃의 온도에서 보관하거나, 가교제가 첨가된 아크릴 공중합체 용액을 감압성 접착 테입의 제조에 통상적으로 사용되는 도포기를 사용하여 박막으로 제조하고, 상기 박막을 열 숙성시켜 가교 고형화를 수행한다.
가교되고 고형화된 아크릴 공중합체 조성물을 미분기를 사용하여 미분하여 가교된 아크릴 공중합체 입자를 수득한다. 가교와 동시에 또는 가교 전에, 가교되고 고형화된 아크릴 공중합체 조성물을 적당한 용매를 가하여 목적하는 농도로 희석시킨다. 미분기의 유용한 예에는 고레이터(Gorater); 니테추 미닝 캄포니 리미티드에 의해 제조된 상표명), 디스인테그레이터(Disintegrator; 코마추 제노아 캄포니에 의해 제조된 상표명), 티 케이 쿠트루더(T.K. Cutuder; 토쿠수 기카 고교 캄포니 리미티드에 의해 제조된 상표명)가 포함된다. 또한 이들 미분기에 추가로, 티 케이 호모믹서(T.K Homomixer; 토쿠수 기카 고교 케이 케이 의해 제조된 상표명) 등과 같은 유화 또는 분산장치가 사용될 수 있다. 처리 능력의 관점에서,이들중에 고레이터, 디스인테크레이터 또는 티 케이 쿠트루더를 사용하는 것이 바람직하다. 고레이터와 같은 어떤 미분기를 사용하여 미분을 한 후, 필요하다면, 호모믹서와 같은 다른 미분기를 사용하여 연속적으로 미분을 할 수 있다.
가교된 아크릴 공중합체 입자의 입자 크기는 희석 용매에 따라 다양하다, 예를 들면 가교된 입자의 농도를 에틸 아세테이트를 용매로 사용하여 1중량%로 조정한 경우에, 용매에 의해 팽창된 입자의 크기는 바람직하게는 0.5 내지 50μm, 더 바람직하게는 1 내지 20μm로 조절된다. 입자 크기가 0.5㎛ 미만이라면, 가교된 입자의 첨가 효과가 나타나지 않고, 감압성 접착층의 응집력이 감소되고 끈적거림이 발생할 가능성이 있다. 입자 크키가 50μm보다 크다면,배면에의 도포성을 해침으로써, 건조 후 도포물에 찰흔이 생기고, 도표 박막 표면이 불규칙하게 되고, 도포박막의 두께가 균일하지 않게되고 외관이 흉해질 가능성이 있다.
이렇게 수득된 가교된 아크릴 공중합체 입자는 적당한 방법으로 수거될 수 있고 다른 아크릴 공중합체 용액과 혼합될 수 있다.
가교된 아크릴 공중합체 입자는 아크릴 공중합체 100중량부를 기준으로 할 때, 일반적으로 70 내지 400중량부, 바람직하게는 100 내지 300중량부의 양이 감압성 접착층에 함유된다. 이의 양이 70중량부보다 적다면, 가교된 입자의 첨가 효과가 상당하지 않고, 응집력이 감소되고, 끈적거림이 발생할 가능성이 있다. 이의 양이 400중량부보다 많다면, 감압성 접착층의 접착력의 감소, 피부 표면에의 저조한 접착 및 상기 층과 상기 배면간의 정착력의 감소가 일어날 수 있다 가교된 입자는 감압성 접착층중에 0.05 내지 20μm, 바람직하게는 0.1 내지 10μm의 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다. 이러한 입자 크기는 용매로 팽창된 가교된 입자의 팽창비를 고려하여 결정할 수 있다.
또한, 상기한 바와 같이, 가교된 아크릴 공중합체 입자가 아크릴 공중합체 용액에 함유된 상태는 가교제를 아크릴 공중합체 용액에 가하고, 아크릴 공중합체의 일부에 가교처리를 적용한 다음 그 결과로 생성된 생성물을 미분시켜 제조할 수 있다. 이와 같이 수득된 이러한 상태를 갖는 용액을 감압성 접착층을 형성하는데 사용할 수 있다. 아크릴 공중합체 제제로부터의 계속적인 공정이 감압성 접착층을 함유하는 가교된 공중합체 입자를 제공할 수 있고, 상기 공정이 제조 단계가 단순하기 때문에 편리하다.
이 경우에, 가교 반응의 완료시의 가교%(겔%)는 감압성 접착층의 가교된 아크릴 공중합체 입자의 함량과 동일하다. 따라서, 상기한 바람직한 함량비는 가교제의 양 또는 가교 반응시간을 조정하여, 아크릴 공중합체의 겔%를 조절함으로써 수득될 수 있다. 예를 들면, 겔%가 50 내지 60중량%로 조절되는 경우에, 반응하지 않은 잔류 아크릴 공중합체는 40 내지 50중량%가 된다. 따라서, 목적하는 함량비가 용이하게 달성될 수 있다.
본 발명의 부프레노르핀 경피 흡수 제제의 감압성 접착층은 다양한 첨가제, 예를 들면 부프레노르핀 외에 경피 침투 증강제 및 산화방지제와 같은 기타 첨가제를 함유할 수 있다. 이들 첨가제를 가교된 아크릴 공중합체 입자를 함유하는 아크릴 공중합체 용액에 가하는 것이 바람직하다.
경피 침투 증강제로서, 다양항 화합물, 예를 들면 감압성 접착층 중의 약제의 가용성 및 분산성을 개선시킬 수 있는 능력을 갖은 화합물, 케라틴 보수력, 케라틴 연화력 또는 케라틴 투과력(이완)을 개선시키고, 침투 증강제 또는 세공 개방제로서 작용하거나 피부의 표면 상태를 변화시킴으로써 경피 흡수를 개선시킬 수 있는 능력을 갖는 화합물, 및 상기 능력 외에 추가로 약제의 효능을 증가시키는 약제 효능 개선 능력을 갖는 화합물이 사용될 수 있디.
이들 경피 침투 증강제는 하기에 같이 예시된다;
주로 약제 가용성을 개선시키는 화합물로서의 글리콜, 예를 들면 디에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜; 주로 약제 분산성을 개선시키는 화합물로서의 오일 및 지방, 예를 들면 올리브유,스쿠알렌 및 라놀린; 주로 케라틴의 보수력을 개선시키는 화합물로서의 우레아 유도체, 예를 들면 우레아 및 알란토인; 주로 케라틴의 투과력을 개선시키는 화합물로서의 극성 용매, 예를 들면 디메틸데실 포스폭시드, 메틸옥틸설폭시드, 디메틸라우릴아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨, 디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭시드 및 디메틸포름아미드; 주로 케라틴 연화력을 개선시키는 화합물로서의 살리사이클릭산;
주로 투과성 증강제로서의 아미노산; 주로 세공 개방제로서의 벤질 니코티네이트; 주로 피부의 표면 상태를 변화시키는 능력을 갖는 나트룸 라우릴 설페이트; 및 탁월한 경피 흡수력을 갖는 약제와 함께 사용되는 살로코룸.
다이소프로필, 아디페이트, 프탈산 에스테르 및 디에틸 세바케이트와 같은 가소제, 액체 파라핀, 다양한 유화제, 에톡시드화 스테아릴 알코올과 같은 탄화수소, 올레산 모노글리세리드, 카프릴산 모노글리세리드 및 라우르산 모노글리세리드와 같은 글리세롤 모노에스테르, 글리세롤 디에스테르, 글리세롤 트리에스테르 또는 이의 화합물, 이소프로필 미리스테이트 및 옥틸 팔미테이트와 같은 고 지방산 에스테르, 및 올레산 및 카프릴산과 같은 고 지방산도 또한 유용하다.
이들 경피 침투 증강제는 둘 이상의 혼합물로서 사용될 수 있고, 카프릴산 모노글리세리드와 이소프로필 미리스테이트의 배합물이 특히 경피 침투 증강제로서 바람직하다. 경피 침투 증강제는 아크릴 공중합체의 100중량부를 기준으로 할 때, 바람직하게는 총 150 내지 400중량부, 더 바람직하게는 200 내지 300중량부의 양으로 사용된다. 이의 양이 150중량부보다 적으면, 경피 침투 증강제로서의 충분한 효과가 수득되지 않을 가능성이 있고, 이의 양이 400중량부보다 많으면, 감압성 접착층의 가소화에 기인하여 끈적거리고 접착제가 잔류할 수 있다. 또한, 불필요하게 많은 양의 첨가는 대부분의 경우에 경피 침투 증강제로서의 효과의 증가와 비례하지 않으며, 이는 경제적인 관점에서 바람직하지 못하다.
또한, 이들 경피 침투 증강제는 아크릴 공중합체 및 가교된 아크릴 공중합체 입자와 양호한 상용성을 갖는데, 이는 상기 경피 침투 증강제와 이들의 상용성이 수득된 제제에 유연감을 더해주고, 이의 접착 및 경피 흡수를 개선시켜 주고, 피부자극을 경감해 줄 수 있기 때문이다.
본 발명의 부프레노르핀 경피 흡수 제제에 사용되어진 부프레노르핀으로, 유리 부프레노르핀 외에 이의 다양한 무기산 염, 예를 들면 하이드로클로라이드, 설페이트, 포스페이트 등, 또는 이의 다양한 유기산 염, 예를 들면 말레이트, 숙시네이트, 메실레이트, 토실레이트 등이 사용될 수 있다. 실용성의 관점에서 이들중에 부프레노르핀 하이드로클로라이드를 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 감압성 접착층에 함유되는 부프레노르핀의 양은 이들의 유리형 또는 염의 종류 및 투여 목적에 따라 임의로 정해질 수 있지만, 바람직하게는 1 내지 60중량%, 더 바람직하게는 5 내지 30중량%가 바람직하다. 이의 양이 1중량%보다 적으면, 치료 또는 예방 목적에 필요한 약제의 충분한 방출이 나타나지 않을 가능성이 있고, 이의 양이 60중량%보다 많으면, 첨가에 비례하여 더 큰 효과가 나타나지 않으므로 경제적으로 불이익할 수 있고, 어떤 경우, 피부에 대한 접착성이 감소될 가능성이 있다. 본 발명에서, 감압성 접착층에 가해진 부프레노르핀 전량을 용해시킬 필요는 없으므로, 약제가 가용성을 초과한 과잉량으로 감압성 접착층에 혼입될 수 있고 이 결과, 약제의 일부는 용해되지 않은 상태로 상기 층에 분산된다.
본 발명은, 가교 저해제가 감압성 접착층에 존재하는 경우에, 특히 효과적인 수단이다. 종래의 경피 흡수 제제 업계에서, 최적 감압성 접착 특성은 삼작용성 이소시이네이트, 티타늄 또는 알루미늄으로 구성된 금속 알코올레이트 또는 금속 킬레이트 화합물과 같은 화학적 가교제를 사용하여 접착층의 전 부분의 가교를 통해 감압성 접착층에 소위 겔 상태로 제조함으로써 수득된다. 그러나 가교 저해제가 감압성 접착층에 존재하는 경우에, 가교 반응은 저해되고, 충분한 감압성 접착 특성이 수득될 수 없다. 이러한 경우에도, 본 발명은 감압성 접착층에 가교된 아크릴 공중합체 입자를 혼입함으로써 최적 감압성 접착 특성을 수득할 수 있다.
다작용성 이소네이트에 대한 가교 저해제의 예에는 하이드록실 그룹, 아미노그룹, 카르복실 그룹 또는 머캅토 그룹을 갖는 화합물이 포함된다. 하이드록실 그룹을 갖는 화합물의 예에는 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올; 디메틸 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 올레산 모노글리세리드, 카프릴산 모노글리세리드 및 라우르산 모노글리세리드와 같은 글리세롤 모노에스테르; 글리세롤 디에스테르; 수화된 이산화 규소 및 연질 실릭 무수물과 같은 실리카; 글리세롤과 같은 폴리하이드릭 알코올; 및 물이 포함된다. 아미노 그룹-함유 화합물 및 카르복실 그룹- 함유 화합물의 예에는 각각 아미노산 및 지방산이 포함된다.
또한 티타늄 또는 알루미늄으로 구성된 금속 알코올레이트 및 금속 킬레이트에 대한 가교 저해제의 예에는 다양한 화합물, 예를 들면 물, 알코올, 디케톤, 케토에스테르, 디에스테르, 지방산, 산 무수물, 다양한 에스테르, 염화수소, 및 아미노산이 포함된다.
어떤 경우에, 본 발명의 부프레노르핀 경피 흡수 제제에 함유되어진 경피 침투 증강제 또는 부프레노르핀은 가교 저해제로서 작용한다. 가교 저해제로서 작용에 효과적인 양은 상기 증강제 또는 약제 및 기타 첨가제에 따라 다양하지만, 가교 저해 작용은 대부분의 경우, 상기 물질이 10중량% 이상의 양으로 감압성 접착층에 함유된 때에 강해진다. 이러한 물질이 70중량% 이상의 양으로 함유된 경우, 이는 가교 저해제로서 뿐 아니라 가소제로서도 작용하므로, 접착성이 나빠지고, 형상-유지력이 사라지고, 끈적거림과 접착제 잔류가 일어난다. 특히, 카프릴산 모노글리세리드와 같은 지방산 모노글리세리드를 감압성 접착층에 혼합한 경우, 지방산 모노글리세리드를 분리제로 옮겨 분리제로부터 감압성 접착층의 박리력을 약화시킨다.
따라서, 본 발명에 따르면, 상기문제들은 가교된 아크릴 공중합체 입자를 감압성 접착층 에 혼합시킴으로써 해결될 수 있고, 약제의 방출은 다양한 경피 침투 증강제를 첨가함으로써 용이하게 조절될 수 있다.
실시예
본 발명의 실시예는 제한하기 위한 것이 아니라 설명하기 위하여 하기 된다. 본 발명의 부프레노르핀 경피 흡수 제제를 하기 방법으로 제조하여 본 발명의 효과를 확인한다. 하기에서, "부"란 용어는 중량부를 의미하고, "%"란 용어는 중량%를 의미한다.
[실시예 1]
아크릴 공중합체 용액의 제조
먼저, 감압성 접착층의 형성에 필요한 아크릴 공중합체 및 가교된 아크릴 공중합체 입자를 제조하기 위하여, 아크릴 공중합체 용액을 제조한다.
2-에틸핵실 아크릴레이트 95부, 아크릴산 5부 및 벤조일 퍼옥시드 0.2중량부를 4-목 플라스크에 장입하고, 내용물의 온도를 불활성 기체의 대기 중에서 62 내지 65℃로 상승시켜 중합 반응을 개시시키고, 반응 온도를 조절하면서 에틸 아세테이트 125부를 적가하여, 상기 반응을 8시간 동안 수행하고, 이어서 2시간 동안 75 내지 80℃에서 숙성시켜, 아크릴 공중합체 용액을 수득한다. 질소 기체와 같은 불활성 기체의 대기중에서, 2-에틸핵실 아크릴레이트 95부 및 아크릴산 5부를 통상의 방법으로 에틸 에세테이트 중에서 공중합시켜, 아크릴 공중합체를 함유하는 아크릴 공중합체 용액을 제조한다.
가교된 아크릴 공중합체 입자를 함유하는 감압성 접착 용액의 제조
삼작용성 이소시아네이트(Coronate HL, 일본 폴리에틸렌 인더스트리 캄포니, 리미티드에 의해 제조; 동일한 것이 이후 적용될 것이다)를 상기와 같이 수득된 아크릴 공중합체 용액에 아크릴 공중합체 100부당 0.13부의 양으로 가하고, 아크릴 공중합체의 농도를 에틸 아세테이트를 가하여 25%로 조정한다. 이후 수득된 혼합물을 밀폐된 용기에 넣고 60℃에서 96시간 동안 열 숙성시켜 가교된 아크릴 공중합체를 함유하는 감압성 접착 용액을 제조한다. 상기 용액을 후술될 방법으로 측정한 경우 59%의 겔%를 갖는다는 것을 알 수 있다(하기의 겔%의 모든 자료는 동일한 방법에 의해 수득된다). 상기 감압성 접착 용액중의 아크릴 공중합체 및 가교된 아크릴 공중합체 입자의 중량비는 가교된 아크릴 공중합체 입자 144중량부 대 아크릴 공중합체 100중량부임을 알 수 있다.
고 점도용 펌프를 사용하여, 상기와 같이 수득된 가교된 아크릴 공중합체 입자를 함유하는 감압성 접착 용액을 고레이터(니테추 미닝 캄포니 리미티드에 의해 제조)에 장입하고 1 내지 2mm의 입자 크기로 미분한다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 희석하여 가교된 아크릴 공중합체 입자의 농도를 10%로 조정하고, 추가로 티 케이 호모믹서(도쿠수 기카 고교 케이 케이에 의해 제조)를 사용하여 1 내지 10μm의 입자 크기로 미분한다.
다음, 상기와 같이 수득된 가교된 아크릴 공중합체 입자를 함유하는 감압성 접착 용액에 부프레노르핀 하이드로클로라이드 10%, 카프릴산 모노글리세리드 20%, 이소프로필 미리스테이트 20% 및 수화된 이산화 규소(Carplex, 쇼노기에 의해 제조) 5%를 가하고, 그 결과로 생성된 혼합물을 교반시켜 균질하게 분산사킨다. 폴리에스테르 부직포(중량 기준:12g/m2) 및 폴리에스테르 박막(두께: 2μm)로부터 제조된 적층 박막 지지체를 사용하여, 상기와 같이 제조된 감압성 접착 용액을, 건조 후 감압성 접착제의 중량이 4mg /cm2이 될 수 있는 정도의 양으로, 상기 지지체의 부직포 면상에 도포시키고 건조시켜 감압성 접착층을 제조한다. 이후, 폴리에스테르 분리제(두께: 50μm)를 감압성 접착층상에 페이스팅(pasting)시켜 실시예1의 경피 흡수 제제를 수득한다
[실시예 2]
아크릴 공중합체의 100중량부를 기준으로 하여 0.06부의 양의 삼작용성 이소시아네이트를 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 수득한다. 이 경우에, 감압성 접착 용액의 겔%는 41%이고, 가교된 아크릴 공중합체 입자는 아크릴 공중합체 100부당 70부의 양이 함유된다.
실시예 3
아크릴 공중합체의 100중량부를 기준으로 하여 0.17부의 양의 삼작용성 이소시아네이트를 사용하는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 수득한다. 이 경우에, 감압성 접착 용액의 겔%는 75%이고, 가교된 아크릴 공중합체 입자는 공중합체 100부당 300부의 양이 함유된다.
[비교 실시예 1]
교반기 및 환류 응축기가 장착된 3목 플라스크에 분산제로서 이온-교환 수600부 및 폴리비닐 알코올(비누화도: 78.5 내지 81.5%) 0.5부를 장입하고, 상기 내용물을 교반하여 완전히 혼합한다. 상기 용액에 2-에틸헥실 아크릴레이트 200부, 아크릴산 10부 및 벤조일 퍼옥시드 0.2부로 구성된 단량체 혼합물을 가한다. 질소 기체와 같은 불활성 기체의 대기 중에서, 상기와 같이 제조된 용액을 25℃(300rpm)에서 1기간 동안 교반하고 이어서 65℃에서 4 내지 5시간동안 교반하여 공중합화 시킨다. 이를 추가로 80℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하여 공중합화 반응을 완료시킴으로써 가교되지 않은 아크릴 공중합체 입자를 함유하는 감압성 접착 용액을 수득한다. 상기 감압성 접착용액은 아크릴 공중합체 입자 25%를 함유한다. 이어서, 감압성 접착 용액을 메탄올 600부와 함께 혼합하여 침전된 아크릴 공중합체 입자를 회수한다. 침전된 아크릴 공중합체 입자를 에틸 아세테이트에 분산시켜 10%의 농도를 갖는 분산액을 수득한다. 이 단계의 아크릴 공중합체 입자의 입자 크기는 5 내지 80μm이다. 이어서, 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 카프릴산 모노글리세리드, 이소프로필 미리스테이트 및 수화된 이산화 규소를 이에 첨가하고, 경피 흡수 제제를 실시예 1과 동일한 방법으로 제조한다.
[비교 실시예 2]
메트아크릴산 및 n-부틸 아크릴레이트의 아미노아세트산 수용액 중에 수득된 공중합체 현탁액(Primal N-580 (NF), 재팬 아크릴 케미칼 캄포니 리미티드에 의해 제조)을 동일한 양의 에탄올과 혼합하여 침전된 메트아크릴산/n-부틸 아크릴레이트 공중합체 입자를 회수한다. 메트아크릴산/n -부틸 아세테이트 공중합체를 에탄올로 세척하고 에탄올중에 20%의 농도로 재분산시킨다. 공중합체 입자의 크기는 약 250 내지 550nm이다. 상기 용액에 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 카프릴산 모노글리세리드, 이소프로필 미리스테이트 및 수화된 이산화 규소를 가하고, 경피 흡수제제를 실시예1과 동일한 방법으로 제조한다.
[비교 실시예 3]
실시예 1에서 수득된 아크릴 공중합체 용액에 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 카프릴산 모노글리세리드, 이소프로필 미리스테이트 및 수화된 이산화 규소를 제제 중의 이들의 최종 농도가 실시예 1의 경피 흡수 제제의 것과 같아질 정도의 양만큼 가한다. 그다음, 삼작용성 이소시아네이트를 이에 첨가하여 농도가 0.0585%(아크릴 공중합체 100부당 0.13부에 상응)가 되도록 한다. 이와 같이하여 감압성 접착 용액이 제조된다. 이어서, 부프레노르핀 하이드로클로라이드, 카프릴산 모노글리세리드, 이소프로필 미리스테이트 및 수화된 이산화 규소를 함유하는 경피 흡수 제제를 실시예1과 동일한 방법으로 제조한다. 이후, 상기 제제를 70℃에서 60시간 동안 열 숙성시켜 비교 실시예 3의 경피 흡수 제제를 수득한다. 이 경우에, 감압성 접착 용액의 겔%는 25%이고, 가교된 아크릴 공중합체 입자의 양은 감압성 접착제 전부의 약 11.25%이다.
[비교 실시예 4]
삼작용성 이소시아네이트를 첨가하지 않고 열 숙성을 수행하지 않는 점을 제외하고는, 비교 실시예 3과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 제조한다. 이 경우에, 감압성 접착 용액의 겔%는 18%이다.
비교 실시예 5
아크릴 공중합체의 100중량부를 기준으로 하여 0.03부의 양의 삼작용성 이소시아네이트를 첨가하는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 수득한다. 이 경우에, 감압성 접착 용액의 겔%는 29%이고, 미분후 가교된 아크릴 공중합체 입자의 중량비는 가교된 아크릴 공중합체 입자 40부 대 아크릴 공중합체 100부이다.
[비교 실시예 6]
아크릴 공중합체의 100중량부를 기준으로 하여 0.5부의 양의 삼작용성 이소시아네이트를 첨가하는 점을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 경피 흡수 제제를 수득한다. 이경우에, 감압성 접착 용액의 겔%는 83%이고, 미분 후 가교된 아크릴 공중합체 입자의 중량비는 가교된 아크릴 공중합체 입자 500부 대 아크릴 공중합체 100부이다.
겔%의 측정
겔%의 측정을 위해, 상기 실시예 및 비교 실시예에서 제조된 아크릴 공중합체의 감압성 접착 용액 각각을, 건조 후 감압성 접착층의 두께가 약40μm가 될 정도의 양으로, 종래의 감압성 접착 테입의 제조를 위한 통상의 조건하에서 배면상에 도포하고 건조하여 하기 방법에 의해 시험될 각각의 샘플을 제조한다. 테트라플루오로에틸렌으로 제조된 세공성 박막(두께: 30 내지 100μm, 평균세공크기:0.1 내지 1.0μm)을 폭 100mm, 길이 200mm의 조각으로 절단하고, 40cm2의 크기로 천공된 샘플(감압성 접착제 중량의 60 내지 200mg에 상응)을 세공성 박막의 상기 조각에 접착시킨다. 그 다음, 세공성 박막의 백(bag)을 샘플이 중첩되지 않도록 중복시킨 상기와 같이 제조된 세공성 박막을 밴딩(banding)하 고, 이어서 이의 모서리의 각 정점을 2회 밴딩하여 제조함으로써, 샘플로부터 누출된 가교된 아크릴 공중합체 입자가 백으로부터 누출되지 않도록 한다. 이와 같이 제조된 백을 24시간 동안 에틸 아세테이트와 같이 아크릴 공중합체를 용해시킬 수 있는 용매 100ml에 침지시킨다. 이러한 침지 단계를 2회 반복한다. 이후, 상기 용매를 증발시키고 이어서 하기 중량의 각각을 측정하여 겔%를 하기 식에 기초하여 계산한다.
겔%=[(B-C-D-F)/(A-C-D-E)]×100
A: 침지시키기 전의 세공성 박막 백(샘플 포함)의 중량(g), B: 침지시킨 후의 세공성 박막 백(샘플 포함)의 중량(g), C: 세공성 박막의 중량(g), D: 배면의 중량(g), E: 첨가제의 중량(g), F: 용매에 의한 불완전한 제거로 인한, 세공성 박막 백내에 잔류한 첨가제의 중량(g)
이와 관련하여, 세공성 박막의 중량 C 및 배면의 중량 D 가 침지 전후로 다양한 경우, 세공성 박막 및 배면의 중량의 변화를 미리 각각 측정하여, 겔%를 중량 변화를 토대로 교정한다. 또한, 첨가제가 샘플이 제조되는 감압성 접착 용액(비교실시예3 및 4)에 함유된 경우에, 첨가제의 혼합비로부터 변환된 값을 첨가제의 중량 E 및 F로 사용한다.
비교 시험
실시예 1 내지 3 및 비교실시예 1 내지 6에서 수득된 경피 흡수 제제를 사용하여, 하기 항목을 시험한다(측정한다). 수득된 결과는 표 1 및 2에 보여진다.
표 1
표 2
접착력 시험
폭 12㎜의 띠 모양으로 절단된, 경피 흡수 제제의 각 샘플을 바케리트(Bakelite)평판상에 적층시키고, 850g 하중의 롤러로 1회 왕복하는 것에 해당하는 압력으로 접착시키고, 이어서 23℃ 및 60% R.H.의 상태하에서 180도 방향으로 텐실론(Tensilon) 인장 시험기를 300㎜/min의 속도로 사용하여 박리시켜 박리력(g)을 측정한다.
분말 보유력 시험
폭 10㎜, 길이 50㎜의 크기로 절단된, 경피 흡수 제제의 각 샘플의 한 정점(길이:20㎜)을 바케리트)평판의 정점상에 적층시키고, 850g 하중의 롤러로 1회 왕복하는 것에 해당하는 압력으로 접착시키고, 150g의 하중을 샘플의 정점에 척용시킨후 40℃에서 보관한다. 응집력 결실에 따라 각 샘플이 떨어질 때까지 시간(분)을 측정한다.
정착력 시험
폭 13㎜의, 길이 100㎜의 크기로 절단된, 위약 테입(약제 및 첨가제가 첨가되지 않는 점을 제외하고는 각 실시예 및 비교 실시예외 동일한 방법으로 수득된 각 경피 흡수 제제로부터 제조된 테입)배면 측면을 감압성 접착제가 이중으로 도포된 테입을 사용하여 25×100㎜크기의 바케리트(Bakelite)평판상에 정착시킨다. 폭 12㎜, 길이 70㎜의 크기로 절단된 경피 흡수 제제의 각 샘플의 감압성 접착증 면을 850g 하중의 롤러를 사용하여 위약 테입의 감압성 접착층 면에 접착시키고, 이어서 샘플을 23℃ 및 60% R.H.의 상태하에서90도 방향으로 텐실론(Tensilon) 인장 시험기를 300㎜/min의 속도로 사용하여 박리시켜 하중 스트레스(g)을 측정한다.
정착력의 판단
상기 측정에서, 배면에 대한 정착력을 실시예 및 비교 실시예에서 제조된 각각의 경피 흡수 제제의 배면과 감압성 접착층간을 깨끗이 박리했을 때의 하중 스트레스로서 평가한다. 배면상에 잔류한 감압성 접착층에 기인한 끈적거림과 같은 감압성 접착층의 결실 현상이 측정하는 동안 관찰된 경우, 응집력 결실로서 판단된다. 또한 감압성 접착층이 배면상에 부분적으로 잔류하는 경우의 전술한 현상의 중간케이스는 부분적 정착 결실로 판단된다. 또한, 실시예 및 비교 실시예에서 제조된 각각의 경피 흡수 제제의 감압성 접착층 및 위약 테입의 감압성 접착증이 서로로부터 깨끗이 박리된 경우는 계면 박리로서 판단된다. 감압성 접착층이 지지체로부터 박리된 경우는 정착 결실로 판단된다. 실시예 및 비교 실시예에서 제조된 경피 흡수 제제는, 계면 박리 및 위약 테입 정착 결실이 관찰된 때에, 충분한 정착력 및 응집성을 갖는 것으로 여겨진다.
사람 피부 정착 시험
폭 30㎜, 길이 50㎜의 크기로 절단된, 경피 흡수 제제의 각 샘플을 건강한 지원자의 전완의 내부에 접착시킨다. 접착 1시간 후, 샘플을 박리시켜 이의 정착결실 상태를 관찰한다. 하기 기준에 기초하여 평가를 행한다.
A: 정착 결실 또는 접착제 잔류의 불발생. B. 주면부상의 정착 결실 또는 접착 결실 및 피부상의 감압성 접착제 잔류의 약한 발생. C. 전 표면상의 정착 결실 또는 접착 결실 및 피부상의 감압성 접착제 잔류의 발생.
도포성 및 외관 시험
제조된 경피 흡수 제제의 도포 당시의 도포성 및 외관을 하기 기준에 기초하여 평가한다.
A: 평활한 도포 표면 및 비정상 외관의 부존재. B: 약간 찰흔된 도포 및 도포 표면상의 불규칙성, 그러나 외관에 특별한 문제 없음. C: 극히 찰흔된 도포 및 표면상의 불규칙성, 및 거친 외곽으로 인해 제제로서 부적합함.
시험 결과
표1에 보여진 결과로부터 알 수 있듯이, 실시예 1의 경피 흡수 제제는 비로 접착력이 카프릴산 모노글리세리드의 영향에 의해 전반적으로 약하지만, 비교 실시예 1 내지 4의 것과 거의 동일한 접착력을 보여준다. 또한 이는 분말 보유력 시험에서 탁월한 결과를 보여주고, 사람 피부 점착 시험의 이의 결과는 접착제가 잔류하지 않기 때문에 실용적이다. 정착력 시험에서, 샘플의 전부가 현저하게 강한 정착력을 보여주무로 완전한 정착 결실로서 측정될 수 없는데, 이는 폴리에스테르 부직포 및 폴리에스테르 박막의 적층 박막으로 제조된 지지체를 사용하기 때문이다. 그러나, 비교 실시예 3 및 4의 제제에서 관찰된, 이들의 접착력 결실에 기인한 다량의 끈적거림이 비교 실시예 2의 제제보다 약3.5배 이상 높은 실시예 1의 경피 흡수 제제의 경우에 발견되므로, 본 제제가 탁월한 경피 흡수 제제로서 확인된다.
다량의 끈적거림의 현상은 카프릴산 모노글리세리드 및 수화된 이산화 규소가 비교 실시예 3 및 4의 경피 흡수 제제의 조성물 중의 아크릴 공중합체의 가교를 저해하는 작용을 한다는 것을 제시해준다. 특히, 과립 감압성 접착제가 사용되는, 비교 실시예 2의 경피 흡수 제제는 비교 실시예 1의 것에 비해 탁월한 도포성을 나타내지만, 사람 피부 접착 시험에서 주변부상에 발생하는 접착제 잔류가 나타나므로, 실제 사용하기에는 불충분한 제제이다.
표2는 상이한 양의 가교된 아크릴 공중합체 입자를 갖는 경피 흡수 제제의 비교를 보여준다. 표2에 사용된 "가교된 입자 함량"은 아크릴 공중합체 100중량부 당 함량(중량부)를 의미한다. 표2에 보여진 결과로부터 알 수 있듯이, 실시예 1내지 3의 경피 흡수 제제는, 고 보유력 때문에, 비교 실시예 5의 것에 비해 응집력이 탁월하고, 비교 실시예 6의 것에 비해 접착력, 정착력 및 도포성이 탁월하고, 사람 피부 접착 시험에 서 이의 끈적거림 및 정착력에 관한 탁월한 결과가 나타난다. 따라서, 실시예 1 내지 3의 경피 흡수 제제가 특히 유용하다는 것이 확인된다.
도1은 가교된 아크릴 공중합체 입자의 함량비와 실시예 1 내지 3 및 비교 실시예 4 및 6의 경피 흡수 제제의 물리적 특성간의 관계를 보여준다. 도면에서, 개방 원(-○-)은 접착력을 가리키고, 엑스형(-×-)은 보유력을 가리키고, 개방 삼각형(-△-)은 접착력에 대한 보유력의 비(보유력/접착력)를 가리킨다. 0.5이상의 잘 균형잡힌 보유력/접착력 값은 아크릴 공중합체 100중량부당 가교된 아크릴 공중합체 입자 100중량부 이상을 함유한다는 것을 상기 도면으로부터 알 수 있다.
도2는 가교제의 첨가량과 가교된 아크릴 공중합체 입자를 함유하는 감압성 접착 용액의 겔%간의 관계를 보여주는데, 이는 가교 전에 아크릴 공중합체 100중량부당 0.17중량부를 초과하는 가교제를 첨가한 양(가교된 아크릴 공중합체 입자300중량부에 상응)이 가교된 아크릴 공중합체 입자의 형성비를 비례적으로 개선하는데 효과적이지 않다는 것을 가리킨다.
이들 결과로부터, 0.5 이상, 바라직하게는 1에 가까운 보유력/접착력 값을 갖는 제제는 접착력과 응집력간의 잘 -균형잡힌 관계를 보여주므로, 실제로 끈적거림과 접착제 잔류를 일으키지 않는 탁월한 접착형 경피 흡수 제제이다는 것을 알 수 있다. 사람 피부 접착 시험의 결과로부터, 가교된 아크릴 공중합체 입자는 실용적 수준으로서 70중량부 이상, 그러나, 바람직하게는 도포성의 관점에서 400중량부 이하이어야 한다는 것을 알 수 있다.
상기한 바와 같이, 실시예 1내지 3에서 수득된 경피 흡수제제는 실제로 현저하게 탁월한 경피 흡수 제제이며, 이는 접착력과 응집력간의 잘-균형잡힌 관계를 보여주고, 경피 침투 증강제의 혼입으로 인한 부드러운 촉감을 갖고, 즉 피부에 대한 자극이 감소하고, 이의 흡수 증강 효과에 기인한 높은 약리학적 활성을 발휘한다.
본 발명에 따른 부프레노르핀 경피 흡수 제제의 감압성 접착층은 아크릴 공중합체를 가교시키고 미분시켜 제조한 가교된 아크릴 공중합체 입자를 함유하는 아크릴 중합체를 포함하고, 감압성 접착층의 응집력이 증가될 수 있고, 탁월한 도포성 및 외관을 갖는 경피 흡수 제제가 제공될 수 있다. 게다가, 경피 흡수 제제는 또한 정착력이 탁월하고, 이는 끈적거림 및 접착제 잔류의 발생을 감소시킬 수 있다.
부프레노르핀 또는 경피 침투 증강제가 가교 저해 작용을 갖는 경우, 본 발명에 따른 제제는 특히 효과저이고, 감압성 접착 특성이 가교 저해제에 의해 영향받지 않으면서 조절될 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 지방산 모노글리세리드가 경피 침투 제제로서 첨가된 경우에 적합하다.
본 발명이 구체적 태양에 의해 상세히 기술 되었으므로, 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않으면서도 다양한 변화 및 변형이 가능할 수 있다는 것이 당업자에게는 명백할 것이다.
[발명의 효과]
본 발명은 탁월한 감압성 접착 특성을 가지면서도, 피부 자극을 일으키지 않고 탁월한 경피 흡수를 발휘한다.

Claims (7)

  1. 하나 이상의 부프레노르핀 및 이의 염, 아크릴 공중합체, 및 아크릴 공중합체 100중량부당 70내지 400중량부의 양으로 존재하는 가교된 아크릴 공중합체 입자를 함유하는 감압성 접착층이 한쪽 측면에 형성된 배면을 갖는 부프레노르핀 경피 흡수 제제.
  2. 제1항에 있어서, 가교된 아크릴 공중합체 입자가 아크릴 공중합체를 가교 및 미분시켜 제조한 것인 부프레노르핀 경피 흡수 제제
  3. 제1항에 있어서, 감압성 접착층이 경피 침투 증강제를 추가로 함유하는 부프레노르핀 경피 흡수 제제.
  4. 제1항에 있어서, 감압성 접착층이 경피 침투 증강제로서 지방산 모노글리세리드를 추가로 함유하는 부프레노르핀 경피 흡수 제제.
  5. 제2항에 있어서, 감압성 접착층이 경피 침투 증강제를 추가로 함유하는 부프레노르핀 경피 흡수 제제.
  6. 제2항에 있어서, 감압성 접착층이 경피 침투 증강제로서 지방산 모노글리세리드를 추가로 함유하는 부프레노르핀 경피 흡수 제제.
  7. 가교제를 아크릴 공중합체의 용액에 가하여 가교시키는 단계.
    생성된 용액을 미분시켜 아크릴 공중합체 및 가교된 아크릴 공중합체 입자를 함유하는 감압성 접착 용액을 제조하는 단계, 하나 이상의 부프레노르핀 및 이의 염 및 임의의 경피 침투 증강제와 기타 첨가제를 감압성 접착 용액에 가하는 단게, 및 생성된 감압성 접착 용액으로 배면을 도포하여 감압성 접착층을 형성시키는 단계를 포함하여, 하나 이상의 부프레노르핀 및 이의 염을 함유하는 감압성 접착층이 한쪽 측면에 형성된 배면을 갖는 부프레노르핀 경피 흡수 제제를 제조하는 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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