WO2004019930A1

WO2004019930A1 - 貼付剤

Info

Publication number: WO2004019930A1
Application number: PCT/JP2003/010090
Authority: WO
Inventors: Takeshi Ito; Tetsuro Tateishi; Naruhito Higo
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
Priority date: 2002-08-28
Filing date: 2003-08-07
Publication date: 2004-03-11
Also published as: ES2546384T3; KR20050057058A; EP1547589A4; JP4354678B2; CN100579522C; US7883719B2; EP1547589B1; KR101080656B1; JP2004083519A; US20060165763A1; EP1547589A1; CN1678301A; AU2003254873A1

Abstract

支持体と、該支持体上に配置されており粘着基剤及びオキシブチニン及び／又はその薬学的に許容される塩が配合された粘着剤層とを備え、粘着基剤が、分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に有さないアクリル系高分子と、ゴム系高分子とを含有し、アクリル系高分子の含有量とゴム系高分子の含有量との重量比が１：４～１：１９である貼付剤。

Description

糸田 »

貼付剤

技術分野

本発明は、貼付剤に関するものであり、詳しくは、ォキシプチニンを用いた貼付剤に関するものである。

背景技術

従来、薬物の投与法として錠剤、カプセル剤、シロップ剤等を使用する経口投与法が知られているが、近年、貼付剤を用いて薬物を絰皮投与する方法が検討されている。貼付剤を用いる方法は、経口投与法による問題点を解消でき、また、投与回数の低減、コンプライアンスの向上、投与及びその中止の容易さ等の利点を有する。そのため、特に患者が老人や小児である場合の有用な薬物投与法として期待されている。

ところで、正常皮膚の角質層は異物の体内への侵入を防ぐバリヤー機能を有している。このバリヤ一機能により、従来の貼付剤を用いた場合には配合された薬剤成分が十分に経皮吸収されないことが多い。また、角質層は脂溶性が高いことから、一般に薬物の皮膚透過性は著しく低くなる。

そこで、経皮投与法における薬物の経皮吸収性を高めるべく、貼付剤に用いる粘着剤の組成等についての検討が進められている。その一環として、アクリル系高分子やゴム系高分子等の高分子材料を粘着基剤に用いた貼付剤が提案されている（特開平 4— 2 6 6 8 2 1号公報、特開平 9— 3 0 1 8 5 4号公報等)。

発明の開示

しかしながら、上記従来の貼付剤を用いた場合であっても、薬物の皮膚透過性は必ずしも十分とは言えない。また、これら従来の貼付剤において、薬物の経皮吸収性を高めると、粘着剤層の凝集性、粘着性等の製剤物性が損なわれるなど、貼付剤として要求される全ての特性を満たすことは非常に困難である。さらに、貼付剤に使用される薬物の性質はその種類によって様々であるが、その一方で、特定の薬物に対する粘着基の適合性は未だ十分に検討されていない。

本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、ォキシブチニン及び/又はその薬学的に許容される塩を薬物として用いた貼付剤において、薬物の皮膚吸収性と製剤物性との双方を高水準で達成可能な貼付剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、従来の貼付剤に用いられている高分子材料のうちァクリル系高分子の多くは架橋するための反応点としてその分子中にカルボキシル基（一 C O O H) や水酸基（一 O H) を有するものであり、このようなアクリル系高分子を用いて薬物の皮膚透過性と製剤物性とを両立することは非常に困難であることを見出した。そして、かかる知見に基づいてさらに研究した結果、ォキシプチニン及び/又はその薬学的に許容される塩を薬物として用いた貼付剤において、カルボキシル基及び水酸基を実質的に有さないァクリル高分子とゴム系高分子とをそれそれ特定比率で粘着剤層に含有せしめることによって上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明の貼付剤は、支持体と、該支持体上に配置されており粘着基剤及びォキシプチニン及び Z又はその薬学的に許容される塩が配合された粘着剤層とを備え、粘着基剤が、分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に有さないアクリル系高分子と、ゴム系高分子とを含有し、アクリル系高分子の含有量とゴム系高分子の含有量との重量比が 1 ： 4〜1 ： 1 9のものである。

本発明においては、粘着剤層が、粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として、アクリル系高分子 0 . 5〜 1 0重量％、ゴム系高分子 5〜4 0重量％、及び脂環族飽和炭化水素樹脂系粘着付与剤 1 0〜 6 0重量％を含有することが好ましい。また、本発明においては、アクリル系高分子及びゴム系高分子の合計の含有量と、粘着付与剤の含有量との重量比が 1 ： 1〜： L ： 3であることが好ましい。また、本発明においては、アクリル系高分子が、アクリル酸 2—ェチルへキシル、アクリル酸ブチル、ジアセトンアクリルアミド及びテトラエチレングリコ一ルジメタクリレートから選ばれる少なくとも 1種を含むポリアクリレートとポリメ夕クリル酸メチルとの共重合体；ァクリル酸 2—ェチルへキシル · N—ビニル — 2—ピロリドン 'ジメ夕クリル酸一 1 , 6—へキサングリコール共重合体；ァミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 E ；並びにァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体から選ばれる少なくとも 1種であることが好ましい。また、本発明においては、ゴム系高分子が、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合体、スチレンーブタジエンゴム、ポリイソブチレン、イソプレンゴム及びシリコンゴムから選ばれる少なくとも 1種であることが好ましい。

また、本発明においては、ゴム系高分子が、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体及びポリイソブチレンから選ばれる少なくとも 1種であることが好ましい。

また、本発明においては、アクリル系高分子が、アクリル酸 2—ェチルへキシル · Ν—ビニル一 2—ピロリドン'ジメタクリル酸一 1 , 6—へキサングリコール共重合体及びァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体から選ばれる少なくとも 1種であり；ゴム系高分子が、スチレン一イソプレン一スチレンブロヅク共重合体であることが好ましい。

また、本発明においては、粘着剤層にォキシプチニンの塩酸塩が配合されていることが好ましい。

また、本発明においては、粘着基剤が有機酸類をさらに含有することが好ましく、当該有機酸類は酢酸、クェン酸及びそれらの塩から選ばれる少なくとも 1種であることがより好ましい。

発明を実施するための最良の形態

以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。

本発明の貼付剤は、支持体と、該支持体上に配置されており粘着基剤及びォキシブチニン及び/又はその薬学的に許容される塩が配合された粘着剤層とを備え、粘着基剤が、分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に有さないァクリル系高分子と、ゴム系高分子とを含有し、アクリル系高分子の含有量とゴム系高分子の含有量との重量比が 1 ： 4〜： L ： 1 9のものである。

本発明の貼付剤に用いられる支持体としては、粘着剤層を支持し得るものであれば特に制限されず、伸縮性又は非伸縮性の支持体を用いることができる。なかでも、水蒸気透過性を有する織布、不織布、編布から選ばれるものが好ましい。水蒸気透過性を有する支持体を用いると、貼付時に患部と貼付剤との間に貯留した汗を効果的に発散させることができ、汗によるムレや皮膚刺激を防止することができる。かかる支持体としては、具体的には、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩ィ匕ビニリデン、ポリェチレン、ポリエチレンテレフタレ一ト、アルミニウムシ一ト、ナイロン、ァクリル、綿、レーヨン、アセテート等の合成又は天然繊維、あるいはこれらの繊維を複合して織布、不織布、編布としたもの、さらにはこれらと水蒸気透過性を有するフイルムとの複合素材等が挙げられる。これらの中でも、安全性、汎用性及び伸縮性の点から、ポリエステル製編布を用いることが好ましい。

また、本発明にかかる支持体の厚みは特に制限されないが、厚みが 5〜： L 0 0 0 mの範囲内であることが好ましい。支持体の厚みが前記下限値未満であると貼付する際の作業容易性が低下する傾向にあり、他方、支持体の厚みが前記上限値を超えると貼付剤の製造工程において支持体又は貼付剤の切断が困難となるなど製造容易性が低下する傾向にある。

本発明の貼付剤においては、上記の支持体上に、粘着基剤及びォキシプチニンまたはその薬学的に許容される塩が配合された粘着剤層が配置される。ここで、本発明にかかる粘着基剤は、分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に有さないァクリル系高分子（以下、場合により単に「ァクリル系高分子」という）と、ゴム系高分子とを含有するものである。なお、本発明にかかる、分子中にカルボキシル基（カルボン酸基、一 COOH) 及び水酸基 (-OH) を実質的に含有しないアクリル系高分子とは、その分子中に架橋の際の反応点となり得るカルボキシル基や水酸基を有さないァクリル系高分子をいう。このような高分子は、カルボキシル基及び水酸基を有さないモノマ —を重合させて得ることができる。かかるモノマ一としては、ァクリル酸メチル、ァクリル酸ェチル、ァクリル酸プロピル、ァクリル酸ァミル、ァクリル酸ブチル、アクリル酸一 2—ェチルブチル、アクリル酸へキシル、アクリル酸へプチル、ァクリル酸ォクチル、アクリル酸ノニル、アクリル酸 2—ェチルへキシル、ァクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、その他目的とするァクリル系高分子に対応する（メタ）アクリル酸エステル等が挙げられる。

本発明にかかるアクリル系高分子の粘度平均分子量は 200, 000〜1, 0 00, 000であることが好ましい。アクリル系高分子の粘度平均分子量が前記下限値未満であると製剤物性（特に凝集性）が低下する傾向にあり、他方、前記上限値を超えると粘着剤層に含まれる他の成分との相溶性が低下する傾向にある本発明にかかるァクリル系高分子の好ましい例としては、

(A 1 ) アクリル酸 2—ェチルへキシル、アクリル酸ブチル、ジアセトンァクリルアミド又はテトラエチレングリコ一ルジメ夕クリレートから選ばれる少なくとも 1種を含むポリアクリレートとポリメタクリル酸メチルとのプロック共重合体、 (A2) アクリル酸 2—ェチルへキシル ' N—ビニルー 2—ピロリドン ·ジメ夕クリル酸一 1， 6—へキサングリコール共重合体、

(A3) アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 E

(A4) ァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体

が挙げられる。また、分子中にカルボキシル基、水酸基を実質的に含有しないァクリル系高分子の商品例としては、ナショナルス夕一チ&ケミカル社から供給される DURO— TAK87— 2097 (官能基を有さない）、 DURO-TAK 8 7-2194 (官能基を有さない）、 DURO-TAK 87-4098 (官能基を有さない）等がある。これらの中でもアクリル酸 2—ェチルへキシル ' N—ビニル一 2—ビロリドン ·ジメ夕クリル酸ー 1 , 6—へキサングリコール共重合体及び Z又はアクリル酸 2—ェチルへキシル '酢酸ビニル共重合体を用いると、薬物の皮膚透過性と製剤物性との双方がより高められる傾向にあるのでより好ましい c これらのアクリル系高分子は、 1種を単独で用いてもよく、 2種以上を組み合わせて用いてもよい。

なお、上記のアクリル系高分子の製造工程において、原料モノマー中にカルボキシル基や水酸基を有するモノマーが不純物として微量存在したり、重合の際に熱劣化などの副反応が起こると、得られるァクリル系高分子中に不純物に由来するカルボキシル基や水酸基が導入される場合があるが、このようなアクリル系高分子は、本発明の貼付剤が有する十分に高い薬物の皮膚透過性と十分に高い製剤物性とを損なわない限りにおいて、分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に有さないァクリル系高分子に包含されることとする。

しかしながら、本発明にかかるァクリル系高分子中のカルボキシル基及び水酸基は、その製造工程における不純物の混入や熱劣化等の副反応に由来するものであってもできるだけ低減することが好ましい。

また、本発明にかかるゴム系高分子とは、天然又は合成の弾性ポリマ一をいう。このようなゴム系高分子の好ましい例としては、

( S 1 ) スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体

( S 2 ) スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合体

( S 3 ) スチレン一ブタジエンゴム

( S 4 ) ポリイソプチレン

( S 5 ) イソプレンゴム

( S 6 ) シリコンゴム

が挙げられる。これらの中でも、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体又はポリィソブチレンを用いると、薬物の皮膚透過性と製剤物性との双方がより高められる傾向にあるのでより好ましい。これらのゴム系高分子は、 1種を単独で用いてもよく、 2種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明にかかるゴム系高分子の粘度平均分子量は 3 0 , 0 0 0〜2 , 5 0 0， 0 0 0であることが好ましく、 1 0 0， 0 0 0〜1， 7 0 0， 0 0 0であることがより好ましい。当該粘度平均分子量が前記下限値未満であると製剤物性（特に凝集性）が低下する傾向にあり、他方、前記上限値を超えると粘着剤層に含まれる他の成分との相溶性が低下して貼付剤の製造が困難となる傾向にある。

さらに、ァクリル系高分子としてァクリル酸 2—ェチルへキシル · N—ビニル一 2—ピロリドン ·ジメタクリル酸一 1， 6—へキサングリコール共重合体及びァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体から選ばれる少なくとも 1 種、ゴム系高分子としてスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体をそれぞれ用いると、薬物の皮膚透過性と製剤物性との双方がさらに高められるので好ましい。

本発明において、分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に有さないァクリル系高分子の含有量と、ゴム系高分子の含有量との重量比は 1： 4〜1： 1 9 の範囲内であることが必要である。両者の含有量の重量比を前記範囲内とすることによって、薬物としてのォキシプチニン及び Z又はその薬学的に許容される塩を粘着剤層に配合した場合に、当該薬物の皮膚透過性が著しく向上し、また、高水準の製剤物性が達成可能となる。さらには、両者の含有量の重量比を前記範囲内とすることで、粘着剤層に適度な粘着力が付与され、貼付性、皮膚刺激性が改善される。なお、ゴム系高分子の含有量がアクリル系高分子の含有量の 4倍未満であると、薬物の皮膚透過性が不十分となる。また、ゴム系高分子の含有量がァクリル系高分子の含有量の 1 9倍を超えると、製剤物性が不十分となる。

本発明にかかるァクリル系高分子の含有量は、ゴム系高分子の含有量に対する重量比が前記範囲内であれば特に制限されないが、粘着基剤全量を基準として 0 . 5〜 1 0重量％であることが好ましく、 1〜 5重量％であることがより好ましい。ァクリル系高分子の配合量が前記下限値未満であると薬物の皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限値を超えると粘着剤層の凝集力が低下する傾向にある。

また、本発明にかかるゴム系高分子の配合量は、アクリル系高分子の含有量に対する重量比が前記範囲内であれば特に制限されないが、粘着基剤全量を基準として 5〜4 0重量％であることが好ましく、 1 0〜2 5重量％であることがより好ましい。ゴム系高分子の配合量が前記下限値未満であると薬物の皮膚透過性が低下する傾向にあり、他方、前記上限値を超えると粘着剤層の粘着力が低下する傾向にある。

なお、本発明では、薬物の皮膚透過性及び製剤物性を損なわない限り、粘着剤層においてエチレン酢酸ビニル共重合体（E VA、酢酸ビニルの含有量： 5〜6 0重量％) 等のゴム系高分子をさらに含有してもよい。かかるゴム系高分子の含有量は、粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として、 0 . 0 5〜1重量％が好ましい。

本発明の貼付剤においては、有効成分として、ォキシプチニン及び Z又はその薬学的に許容される塩が粘着剤層に配合される。ォキシプチニンの薬学的に許容される塩を配合する場合、その塩は無機塩、有機塩のいずれであってもよいが、塩酸塩（すなわち塩酸ォキシプチニン）が特に好ましい。

本発明において、ォキシプチニン及び Z又はその薬学的に許容される塩の配合量は、粘着剤層に含有される化合物全量を基準として 0 . 1〜5 0重量％であることが好ましく、 1〜2 0重量％であることがより好ましい。ォキシプチニン及び/又はその薬学的に許容される塩の配合量が前記下限値未満であると、薬物の皮膚透過性が低下する傾向にある。他方、当該配合量が前記上限値を超えると、ォキシプチニン及び Z又はその薬学的に許容される塩が粘着剤層に溶解しきれずに結晶化して析出する可能性があり、物性が低下する傾向にある。

本発明にかかる粘着剤層は、上述の粘着基剤及び薬物を含有するものであるが、これらの成分に加えて粘着付与剤をさらに含有してもよい。本発明において用いられる粘着付与剤としては、具体的には、ロジン誘導体（ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペン夕エリストールエステル等)、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコン P 1 0 0 (荒川化学工業社製）等)、脂肪族系炭化水素樹脂（クイントン B— 1 7 0 (日本ゼオン社製）等)、テルペン樹脂（クリアロン P— 1 2 5 (ヤスハラケミカル社製）等)、マレイン酸レジン等が挙げられる。これらの中でも、水添ロジンのグリセリンェステル、脂肪族系炭ィ匕水素樹脂、テルペン樹脂が好ましく、脂環族飽和炭化水素樹脂が特に好ましい。

本発明にかかる粘着付与剤の含有量は特に制限されないが、粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として 1 0〜6 0重量％であることが好ましく、 3 0〜5 0 重量％であることがより好ましい。粘着付与剤の配合量が前記下限値未満であると、粘着付与剤の配合による貼付剤の粘着力向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると貼付剤を剥離する際の皮膚刺激性が増加する傾向にある。

また、粘着付与剤として脂環族飽和炭化水素樹脂を用いる場合、アクリル系高分子及びゴム系高分子の合計の含有量と粘着付与剤の含有量との重量比が 1 ： 1 ~ 1 ： 3であることが好ましい。アクリル系高分子、ゴム系高分子及び粘着付与剤の各含有量が上記の条件を満たすと、ォキシプチニン及び/又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性と製剤物性の双方がより高められ、さらには粘着力がより高められて貼付性、皮膚刺激性が一層改善された貼付剤が得られる。

また、本発明においては、粘着剤層が有機酸類をさらに含有することが好ましレ、。かかる有機酸類としては、脂肪族（モノ、ジ又はトリ）カルボン酸（酢酸、プロピオン酸、クェン酸（無水クェン酸を含む）、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シユウ酸、コハク酸、酒石酸等)、芳香族カルボン酸（フタル酸、サリチル酸、安息香酸、ァセチルサリチル酸等)、アルキルスルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロビルスルホン酸、ブ夕ンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（N— 2—ヒドロキシェチルピペリジン一 N，一2—エタンスルホン酸、コール酸誘導体（デヒドロコール酸等)、又はこれらの塩（例えばナトリウム塩等のアルカリ金属塩）等が挙げられる。これらの有機酸類の中でも、力ルボン酸類及びこれらの塩が好ましく、酢酸、酢酸ナトリウム及びクェン酸が特に好ましい。これらの有機酸類は、 1種を単独で用いてもよく、 2種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明にかかる粘着剤層において、有機酸類の含有量は特に制限されないが、粘着剤層中に含まれる化合物全量を基準として 0. 01〜20重量％であることが好ましく、 0. 1〜15重量％であることがより好ましく、 0. 1〜12重量％であることが更に好ましい。有機酸の含有量が前記下限値未満であると、有機酸による薬物の皮膚透過性向上効果が不十分となり、他方、前記上限値を超えると皮膚刺激性が増加する傾向にある。

また、本発明にかかる粘着剤層は吸収促進剤をさらに含有してもよい。かかる吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物を用いることができ、具体的には、炭素数 6~20の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、又はェ一テル類、芳香族有機酸、芳香族アルコール、芳香族有機酸エステル又はエーテル等が挙げられる。これらの化合物は飽和、不飽和のいずれであってもよく、また、直鎖状、分枝状、環状のいずれでもよい。さらに、本発明においては、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Azone)、エイゾン（Azone)誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Span系）、ポリソルべ一ト系化合物（Twe en 系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系化合物（HCO系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等を吸収促進剤として用いることができる。これらの吸収促進剤の中でも、力プリル酸、カブリン酸、カブロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、ノレミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ォレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸へキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸ォクチルドデシル、ノノレミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケィ皮酸、ケィ皮酸メチル、クレゾ一ル、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルビネオール、 1—メントール、ポルネオロール、 d—リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、 d l—カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノォレエ一ト、ソルビ夕ンモノラウレ一ト、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート 2 0、プロピレングリコール、プロピレングリコ一ルモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、 H C O— 6 0、ピロチォデカン、オリ一ブ油が好ましく、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノ力プレート、グリセリンモノォレエート、ソルビ夕ンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチォデカンがより好ましい。これらの吸収促進剤は、 1種を単独で用いてもよく、 2種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明にかかる粘着剤層において、吸収促進剤の含有量は特に制限されないが、粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として 0 . 0 1 〜 2 0重量％であることが好ましく、 0 . 0 5〜 1 0重量％であることがより好ましく、 0 . 1 であることが更に好ましい。吸収促進剤の含有量が前記下限値未満であると、吸収促進剤による薬物の皮膚透過性向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると、浮腫等の皮膚への刺激性が増加する傾向にある。

また、本発明にかかる粘着剤層は可塑剤をさらに含有してもよい。かかる可塑剤としては、具体的には、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクヮラン、スクワレン、植物系オイル（ォリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセィ油）、シリコンオイル、液状ゴム（ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸へキシル、セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジイソプロビル等）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリァセチン、クェン酸トリェチル、クロ夕ミトン等が挙げられる。これらの可塑剤の中でも、流動パラフィン、液状ポリブテン、クロ夕ミトン、セバシン酸ジェチル、ラウリン酸へキシルが特に好ましい。これらの可塑剤は、 1種を単独で用いてもよく、 2種以上を組み合わせて用いてもよい。

本発明にかかる粘着剤層において、可塑剤の含有量は特に制限されないが、粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として 5〜 7 0重量％であることが好ましく、 1 0〜6 0重量％であることがより好ましく、 1 0〜5 0重量％であることが更に好ましい。可塑剤の含有量が前記下限値未満であると、可塑剤の配合による貼付剤の凝集力向上効果が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると薬物の皮膚透過性が不十分となる傾向にある。

さらに、本発明においては、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、紫外線吸収剤等を粘着剤層に含有せしめることができる。

本発明にかかる抗酸化剤としては、トコフヱロール及びこれらのエステル誘導体、ァスコルビン酸、ァスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログァャレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（B H T )、プチルヒドロキシァニソ一ルが好ましく；

充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケィ酸塩（例えば、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸マグネシウム等)、ケィ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシゥム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンが好ましく；

紫外線吸収剤としては、 p—ァミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジォキサン誘導体が好ましい。

本発明にかかる粘着剤層において、抗酸化剤、充填剤、紫外線吸収剤のそれぞれの含有量は特に制限されないが、抗酸化剤、充填剤及び紫外線吸収剤の含有量の合計は、粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として 0〜1◦重量％であることが好ましく、 0〜5重量％であるこがより好ましく、 0〜2重量％であることが更に好ましい。

上記構成を有する粘着剤層を支持体上に形成するに際し、その形成方法は特に制限されないが、例えば、粘着基剤、ォキシプチニン及び Z又はその薬学的に許容される塩、並びに必要に応じて添加される上記他の成分の混合物を熱融解させ、支持体に塗工することによって、本発明の貼付剤を得ることができる。また、本発明の貼付剤が粘着剤層上に離型紙をさらに備える場合には、熱融解させた上記混合物を離型紙に塗工した後、塗工面上に支持体を張り合わせるか、又は熱融解させた上記混合物を支持体に塗工した後、塗工面上に剥離紙を張り合わせることによって、本発明の貼付剤を得ることができる。また、上記混合物を熱融解させる代わりに、上記混合物をトルエン、へキサン、酢酸ェチル等の溶媒に溶解させた塗工液を用いることによつても、本発明の貼付剤を得ることができる。

本発明の貼付剤は、 1層の粘着剤層を備えるものであってもよく、また、ォキシブチニン及び/又はその薬学的に許容される塩の皮膚透過性を損なわない限りにおいて 2層以上の粘着剤層を備えるものであってもよい。

また、本発明にかかる粘着剤層の膜厚は特に制限されないが、 2 0〜2 0 0 mであることが好ましい。粘着剤層の膜厚が前記下限値未満であると薬物の皮膚透過性が不十分となる傾向にあり、他方、前記上限値を超えると貼付後に粘着剤が皮膚に付着したまま残存してしまう現象（粘着剤残り）が起こりやすくなる傾向にある。

さらに、本発明の貼付剤が離型紙を備える場合、かかる離型紙としては、具体的には、ポリエチレンテレフ夕レート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフインとのラミネートフィルム等が挙げられる。これらの剥離紙においては、粘着剤層と接触する側の面にシリコーン処理を施すと、貼付剤から離型紙を剥離する際の作業容易性が高められるので好ましい。

以下、実施例及び比較例に基づいて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。

I：実施例 1 ]

塩酸ォキシプチニン、酢酸ナトリウム、無水クェン酸及び流動パラフィンを乳鉢に取り十分に混合した。この混合物を、カルボキシル基及び水酸基を実質的に有さないァクリル系高分子（ァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体)、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、脂環族飽和炭化水素樹脂、酢酸ェチル及びトルエンからなる混合液に加えて粘着剤層用塗工液を調製した。得られた塗工液中の各成分の含有量（トルエンを除く化合物全量を基準とした値）、並びにァクリル系高分子の含有量とゴム系高分子の含有量との重量比を表 1に示す。

次に、得られた塗工液をポリエチレンテレフ夕レート製離型紙上に塗布し、溶剤を乾燥除去して粘着剤層を成膜した。更に、支持体としてのポリエステル製編布を粘着剤層に張り合わせて目的の貼付剤を得た。

[実施例 2、比較例 1〜3 ]

実施例 2及び比較例 1〜3においては、それそれァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体及びスチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体の含有量を表 1に示す通りとしたこと以外は実施例 1と同様にして貼付剤を作製した。

(皮膚透過性試験）

実施例 2及び比較例 1〜3で得られた各貼付剤を用いて以下の試験を行つた。

先ず、ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプ夕一側層として、 3 7 °Cの温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に、皮膚の角質層側に貼付剤（製剤適用面積 5 c m²) を貼付し、レセプ夕一層として生理食塩水を用いて 5 m l Zh rで 2時間毎に 2 4時間までレセプ夕一溶液をサンプリングし、その流量を測定すると共に、高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた測定値から 1時間当たりの薬物透過速度を算出し、定常状態における皮膚の単位面積当たりの薬物透過速度を求めた。試験開始から 2 4 時間までの間に得られた薬物透過速度の最大値（最大皮膚透過速度）を表 1に示す。

(製剤物性試験）

実施例 1、 2及び比較例 1〜3の各貼付剤について、プローブタックテス夕一及びピール試験機により粘着力を、クリープ測定機により凝集力（保持力）をそれそれ測定し、以下の基準：

A：粘着力、凝集力共に十分である

B ：粘着力、凝集力の少なくとも一方が不十分である

に基づいて製剤物性を評価した。得られた結果を表 1に示す。表 1

表 1に示したように、実施例 2の各貼付剤においては、塩酸ォキシプチ二ンの皮膚透過性及び製剤物性が高水準で両立されていることが確認された。これに対して、比較例 1〜3の各貼付剤の場合は、皮膚透過性、製剤物性ともに不十分であった。さらに、比較例 2、 3の各貼付剤は凝集力が低く、凝集破壊を起こした。

[実施例 3〜5]

実施例 3〜 5においては、それそれ粘着剤層用塗工液の組成を表 2に示す通りとしたこと以外は実施例 1と同様にして貼付剤を作製した。

[比較例 4]

比較例 4においては、ァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体の代わりに水酸基を有するアクリル系高分子（DURO— TAK 87- 2287) を用い、粘着剤層用塗工液の組成を表 2に示す通りとしたこと以外は実施例 1と同様にして貼付剤を作製した。

[比較例 5 ] 比較例 5においては、ァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体の代わりにカルボキシル基を有するアクリル系高分子（DURO— TAK87-2 852) を用い、粘着剤層用塗工液の組成を表 2に示す通りとしたこと以外は実施例 1と同様にして貼付剤を作製した。

次に、実施例 3〜 5及び比較例 4、 5の各貼付剤を用い、実施例 1と同様にして皮膚透過性試験及び製剤物性試験を行った。得られた結果を表 2に示す。表 2

表 2に示したように、実施例 3〜5の各貼付剤においては、酢酸ナトリウムの含有量をそれそれ 6%、 9%とすることによって、薬物の皮膚透過性をさらに高めることができた。これに対して、水酸基又はカルボキシル基を有するアクリル系高分子を用いた比較例 4、 5の場合は、酢酸ナトリウムの含有量が 9%であつても薬物の皮膚透過性は不十分であった。

産業上の利用可能性

以上説明した通り、本発明によれば、ォキシプチニン及び Z又はその薬学的に許容される塩を薬物として用いるに際し、薬物の皮膚吸収性と製剤物性との双方を高水準で達成可能な貼付剤が提供される。

Claims

言青求の範囲

1 . 支持体と、該支持体上に配置されており粘着基剤及びォキシプチニン及び/又はその薬学的に許容される塩が配合された粘着剤層とを備え、

前記粘着基剤が、分子中にカルボキシル基及び水酸基を実質的に有さないァクリル系高分子と、ゴム系高分子とを含有し、前記アクリル系高分子の含有量と前記ゴム系高分子の含有量との重量比が 1 ： 4〜 1 ： 1 9である貼付剤。

2 . 前記粘着剤層が、該粘着剤層に含まれる化合物全量を基準として、前記アクリル系高分子 0 . 5〜1 0重量％、前記ゴム系高分子 5〜4 0重量％、及び脂環族飽和炭化水素樹脂系粘着付与剤 1 0〜6 0重量％を含有する、請求項 1に記載の貼付剤。

3 . 前記ァクリル系高分子及び前記ゴム系高分子の合計の含有量と、前記粘着付与剤の含有量との重量比が 1： 1〜 1： 3である、請求項 2に記載の貼付剤。

4 . 前記ァクリル系高分子が、

アクリル酸 2—ェチルへキシル、アクリル酸ブチル、ジアセトンアクリルアミド及びテトラエチレングリコ一ルジメ夕クリレートから選ばれる少なくとも 1種を含むポリアクリレートとポリメ夕クリル酸メチルとの共重合体、

ァクリル酸 2—ェチルへキシル · Ν—ビニルー 2—ピロリドン'ジメタクリル酸 — 1 , 6—へキサングリコ一ル共重合体、

アミノアルキルメタァクリレートコポリマ一 Ε、並びに

ァクリル酸 2—ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体

から選ばれる少なくとも 1種である、請求項 1〜 3のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。

5 . 前記ゴム系高分子が、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、スチレン一ブタジエン一スチレンブロック共重合体、スチレン一ブタジエンゴム、ポリイソブチレン、イソプレンゴム及びシリコンゴムから選ばれる少なくとも 1種である、請求項 1〜4のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。

6 . 前記ゴム系高分子が、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体及びポリイソプチレンから選ばれる少なくとも 1種である、請求項 1〜 5のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。

7 . 前記アクリル系高分子が、アクリル酸 2 —ェチルへキシル · Ν—ビニルー 2 _ピロリドン .ジメ夕クリル酸ー 1 , 6 —へキサングリコール共重合体及びァクリル酸 2 _ェチルへキシル ·酢酸ビニル共重合体から選ばれる少なくとも 1種であり、

前記ゴム系高分子が、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体である、請求項 1 ~ 6のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。

8 . 前記粘着剤層にォキシプチニンの塩酸塩が配合されている、請求項 1〜

7のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。

9 . 前記粘着基剤が有機酸類をさらに含有する、請求項 1〜 8のうちのいずれか一項に記載の貼付剤。

1 0 . 前記有機酸類が酢酸、クェン酸及びそれらの塩から選ばれる少なくとも 1種である、請求項 9に記載の貼付剤。