CN1129426C - 经皮吸收类制剂 - Google Patents

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Abstract

一种经皮吸收类制剂，包括一种支持物和一种叠压在其上的膏药料层，在所述的膏药料层中含有溶解态的、不低于5wt%比例的氯丁喘胺和一种粘合剂。本发明的制剂在膏药料层中保留了高浓度的、完全溶解态的活性组分氯丁喘胺。因此，它不会因随时间推移而出现药物结晶沉积所导致的药物释放特性和粘合特性的时间一过程方面的改变。本发明的制剂在药物的经皮吸收、特别是起始给药阶段的经皮吸收率方面占优；本发明的制剂通过长期维持有效血浓度而表现出优良的有效期限；且本发明的制剂在粘合特性、诸如与皮肤的粘合特性方面几乎不随时间而改变。

Description

经皮吸收类制剂
发明领域
本发明涉及一种经皮吸收类制剂，在将其施用于皮肤表面时，该制剂可以使氯丁喘胺通过皮肤持续给药入机体。更具体地说，本发明涉及一种施用于皮肤表面时在与皮肤的粘合方面、在氯丁喘胺的起始吸收特性方面占优并且能够维持氯丁喘胺在血液中的有效浓度的经皮吸收类制剂。
背景技术
氯丁喘胺通过选择性地刺激交感神经β2受体而具有扩张支气管作用。因此，将它广泛用于治疗慢性支气管炎、支气管哮喘等以试图缓解呼吸道狭窄患者的呼吸困难。
例如，一般通过口服片剂等对机体给予氯丁喘胺。然而，这种方法面临着下列问题：即对婴幼儿等给药所面临的困难、由急剧增加的血药浓度所导致的副作用的出现、短期药效等。为了解决这些问题，已经开发了含有各种药物的经皮吸收类制剂以便通过皮肤表面给药入机体。就氯丁喘胺而言，日本专利未审公开号5-194202(LTS Lohmann Therapie Systeme)、日本专利未审公开号5-238953(ZambonGroup S.pA)、日本专利未审公开号7-285854(Nitto Denko Corporation)和日本专利未审公开号7-25669(Nitto Denko Corporation)建议使用其经皮吸收类制剂。
这些公开文献大部分涉及一种在膏药料层中含有的氯丁喘胺浓度不低于药物在粘合剂中溶解度的制剂，其中在膏药料层中部分分散有结晶态的氯丁喘胺。一般来说，认为溶解在膏药料层中的药物的较高浓度可导致较高的药物经皮吸收率，并且认为药物在膏药料层中的较高含量可导致较长期的药物释放。然而，一般难以实现在用于形成膏药料层的聚合物中稳定地保持高浓度溶解态的药物。因此，正如上述现有技术的公开文献中所公开的，为了达到令人满意的经皮吸收率和药物持续释放的要求，在膏药料层中应包含高浓度的、不低于药物在粘合剂中溶解度的药物而部分药物应以结晶态存在于膏药料层中。
膏药料层中含有固体药物结晶的制剂在与皮肤接触时容易受到药物结晶在膏药料层表面上沉积的影响，从而降低与皮肤的粘合特性。由于药物分子在聚合物中的扩散速率显著低于在液体中的扩散速率，所以药物结晶不会快速沉积在膏药料层中。预计药物在膏药料层中逐步结晶化过程随时间的推移会影响制剂对皮肤的粘合特性和药物的释放特性。当所含有的药物的浓度不低于其在粘合剂中的溶解度时，膏药料层中含有部分结晶态药物的制剂不会形成具有足够稳定性的制剂质量。这在实现制剂的优良的经皮吸收、长期的功效和优良的皮肤粘合特性方面形成一个较高的起点。
发明内容
基于上述原因，本发明目前提供了一种含有以不低于5wt％的高浓度溶于膏药料层的氯丁喘胺的经皮吸收类制剂。
由此，本发明提供了下列技术方案。
(1)一种经皮吸收类制剂，包括一种支持物和一种叠压在其上的膏药料层，所述的膏药料层含有溶解态的、不低于5wt％比例的氯丁喘胺和一种粘合剂。
(2)上述(1)的皮吸收类制剂，其中粘合剂是一种丙烯酸粘合剂或一种橡胶粘合剂。
(3)上述(2)的的经皮吸收类制剂，其中丙烯酸粘合剂含有一种不低于50wt％比例的聚合物，该聚合物包括烷基(甲基)丙烯酸酯，其中烷基含有4-12个碳原子。
(4)上述(2)的经皮吸收类制剂，其中丙烯酸粘合剂含有一种包括烷基(甲基)丙烯酸酯、其中烷基含有4-12个碳原子的聚合物和一种分子中具有至少一个不饱和双键且侧链上有一个官能基的官能单体，所述的聚合物所占比例不低于60-98wt％且所述的官能单体所占比例为2-40wt％。
(5)上述(4)的经皮吸收类制剂，其中官能单体的官能基选自下列基团组成的组：羧基、羟基、磺酸基、氨基、酰氨基、烷氧基、氰基和酰氧基。
(6)上述(4)经皮吸收类制剂，其中官能单体选自下列物质组成的组：(甲基)丙烯酸、2-羟乙基(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯磺酸、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、2-氨基乙基(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、2-甲氧基乙基(甲基)丙烯酸酯和乙烯基乙酸酯。
(7)上述(2)的经皮吸收类制剂，其中橡胶粘合剂包括至少一种聚合物，该聚合物选自由聚异丁烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物组成的组。
(8)上述(1)-(7)中任意一项的经皮吸收类制剂，其中膏药料层进一步含有至少一种5-50wt％比例的添加剂，该添加剂选自下列物质组成的组：含有12-16个碳原子的脂肪酸酯、含有8-10个碳原子的脂肪酸单酸甘油酯、含有6-10个碳原子的二元酸的酯、含有氧乙烯添加摩尔数为2-5的聚氧乙烯烷基醚、和含有氧乙烯添加摩尔数为2-5的聚氧乙烯烷基苯基醚。
附图1是表示实验例3中氯丁喘胺血浓度的时间—过程变化的示意图。
本发明的经皮吸收类制剂在膏药料层中含有高浓度、溶解态的氯丁喘胺。本发明的经皮吸收类制剂甚至在高浓度下也不会出现药物结晶的沉积现象。它在膏药料层中含有完全溶解态的的氯丁喘胺，使得该制剂表现出优良的药物经皮吸收特性、在起始给药阶段特别优良的经皮吸收率、因长期维持有效血浓度所导致的优良功效期以及诸如与皮肤粘合这样的粘合特性的降低的时间—过程的改变。
将在本发明经皮吸收类制剂中所含的氯丁喘胺溶于膏药料层中的粘合剂且它应以溶解态存在。当膏药料层中氯丁喘胺为结晶态时它随时间的推移而作为结晶沉积。随时间的推移，这一现象可不合需要地依次改变制剂的与皮肤的粘合特性、经皮吸收特性和药物的释放特性。
本文所用的溶解态的氯丁喘胺指的是在膏药料层中无法目测或无法经显微镜观察到氯丁喘胺结晶，从而使膏药料层是均匀的。
常规制剂在膏药料层中含有的溶解态氯丁喘胺的浓度仅能够达到不超过3wt％，而本发明首次实现了制剂中含有的溶解态的氯丁喘胺的浓度为不低于5wt％、优选不低于10wt％。
在本发明中，仅要求氯丁喘胺在膏药料中的浓度不低于5wt％以便达到所需的作用。
对膏药料层中所含的粘合剂没有特别的限制，条件是它可以将氯丁喘胺溶于膏药料层并使其溶解度达不低于5wt％。为了更好地与皮肤粘合，特别优选丙烯酸粘合剂和橡胶粘合剂。
上述丙烯酸粘合剂包括以通过聚合烷基(甲基)丙烯酸酯获得的聚合物和共聚物为实例的丙烯酸聚合物。此处烷基(甲基)丙烯酸酯的烷基优选含有4-12个碳原子的直链或支链烷基。所述烷基(甲基)丙烯酸酯的实例包括丁基(甲基)丙烯酸酯、叔丁基(甲基)丙烯酸酯、戊基(甲基)丙烯酸酯、己基(甲基)丙烯酸酯、庚基(甲基)丙烯酸酯、辛基(甲基)丙烯酸酯、异辛基(甲基)丙烯酸酯、壬基(甲基)丙烯酸酯、异壬基(甲基)丙烯酸酯、癸基(甲基)丙烯酸酯、十一烷基(甲基)丙烯酸酯、十二烷基(甲基)丙烯酸酯、2-乙基己基(甲基)丙烯酸酯等。优选以不低于50wt％、更优选不低于60wt％的比例聚合这种烷基(甲基)丙烯酸酯。
本发明中所用的丙烯酸聚合物可以是一种通过将上述烷基(甲基)丙烯酸酯与一种或多种来自下列单体的单体进行共聚合所获得的共聚物。
所述的单体实例为分子中含有至少一个不饱和双键且在侧链上有一个诸如羧基、羟基、磺酸基、氨基、酰氨基、烷氧基、氰基、酰氧基等这样官能基的官能单体。其特殊的实例包括烷氧基修饰的烷基(甲基)丙烯酸酯单体，诸如2-甲氧基乙基(甲基)丙烯酸酯和2-乙氧基乙基(甲基)丙烯酸酯、丙烯腈、乙烯基乙酸酯、丙酸乙酯、乙烯基吡咯烷酮、乙烯基己内酰胺、(甲基)丙烯酸、2-羟乙基(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯磺酸、(甲基)丙烯酰胺、2-氨基乙基(甲基)丙烯酸酯等，其中已经用含有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)修饰了烷基(甲基)丙烯酸酯的烷基。
通过将一种烷基(甲基)丙烯酸酯与上述官能单体共聚合而获得一种共聚物，当将这种共聚物用作丙烯酸聚合物时，优选将烷基(甲基)丙烯酸酯(60-98wt％，优选65-97wt％)与单体(2-40wt％，优选3-35wt％)进行共聚合。
橡胶粘合剂的实例包括聚异丁烯-聚丁烯粘合剂、苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯粘合剂、腈粘合剂、氯丁二烯(chloroplene)粘合剂、乙烯基吡啶粘合剂、聚异丁烯粘合剂、丁基粘合剂、异戊二烯-异丁烯粘合剂等。在它们中，考虑到氯丁喘胺的溶解度和与皮肤的粘合特性，优选使用聚异丁烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(例如，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等)。可以使用它们的混合物。
橡胶粘合剂可以是一种具有相同或不同成分并具有不同平均分子量的组分的混合物，从而达到足够的粘合特性和药物溶解度。以聚异丁烯为例，聚异丁烯具有的高平均分子量为300,000-2,500,000，聚异丁烯聚具有的中平均分子量为10,000-200,000和/或聚异丁烯具有的低平均分子量为500-4,000，优选的是它们的混合物。在这种情况中，优选将高分子量的聚异丁烯(10-80wt％优选20-50wt％)、中分子量的聚异丁烯(0-90wt％，优选10-80wt％)和低分子量的聚异丁烯(0-80wt％，优选10-60wt％)进行混合。
本发明中的所谓平均分子量指的是由弗洛里粘度公式计算的粘均分子量。
这种橡胶粘合剂可以含有一种有利于粘合特性的增粘剂，诸如松香树脂、多萜树脂、苯并二氢吡喃茚树脂、石油树脂、萜烯-酚树脂、二甲苯树脂等。可以按不超过50wt％、优选5-40wt％橡胶粘合剂的比例向橡胶粘合剂中添加一种或多种类型的增粘剂。
在本发明中，可以向膏药料层中添加增溶剂，以使其中的氯丁喘胺在膏药料层中具有较高的溶解度，并且可以以完全溶解的形式保持高浓度的氯丁喘胺。为了这一目的，所加入的添加剂可以是任意的，条件是它表现出与粘合剂优良的相容性(可混合性)、充分溶解氯丁喘胺、不会随时间的推移而导致添加剂从粘合剂成分中分离并且不会对粘合特性和释放特性产生负面影响。例如，可以使用至少一种选自下列物质的添加剂：含有12-16个碳原子的脂肪酸酯、含有8-10个碳原子的脂肪酸单酸甘油酯、含有6-10个碳原子的二元酸的酯、含有氧乙烯添加摩尔数为2-5的聚氧乙烯烷基醚、和含有氧乙烯添加摩尔数为2-5的聚氧乙烯烷基苯基醚，后两者是非离子表面活性剂。
上述含有12-16个碳原子的脂肪酸酯的实例包括C12-C16脂肪酸的C1-C10烷基酯，诸如月桂酸(C12)己酯、肉豆蔻酸(C14)异丙酯、棕榈酸(C16)异丙酯等。
上述含有8-10个碳原子的脂肪酸单酸甘油酯的实例包括甘油一辛酸酯(C8)、甘油一癸酸酯(C10)等。
上述含有6-10个碳原子的二元酸的酯的实例包括C1-C10二元酸的C6-C10烷基酯，诸如己二酸二异丙酯(C6)、己二酸二辛酯、癸二酸二乙酯(C10)。
在上述含有氧乙烯添加摩尔数为2-5的聚氧乙烯烷基醚和含有氧乙烯添加摩尔数为2-5的聚氧乙烯烷基苯基醚中，烷基含有6-18个碳原子，优选含有8-12个碳原子。聚氧乙烯烷基醚的实例包括聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚等。聚氧乙烯烷基苯基醚的实例包括聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚等。
在它们中，优选的是下列物质：肉豆蔻酸酯，它是含有12-16个碳原子的脂肪酸酯；甘油-辛酸酯，它是含有8-12个碳原子的脂肪酸单酸甘油酯；己二酸二异丙酯，它是含有6-10个碳原子的二元酸的酯；以及聚氧乙烯辛基苯基醚，它是含有氧乙烯添加摩尔数为2-5的聚氧乙烯烷基苯基醚。特别优选肉豆蔻酸异丙酯。
优选在膏药料层中包含5-50wt％、优选10-40wt％且更优选20-40wt％比例的所述添加剂。当添加剂的量低于5wt％时，较高浓度的氯丁喘胺不能在膏药料层中以完全溶解的形态存在，而当添加剂的量超过50wt％时，膏药料层的粘合力可能下降，导致在脱去膏药料层时经常在皮肤表面上出现粘合剂的残余物。
当将上述添加剂加入含有交联官能基的粘合剂中时，要求交联处理过程使用合适的交联方式。通过交联处理，粘合剂采用所谓的凝胶形态且其中添加剂的溢出可以得到控制。此外，可以将合适的粘合力传递给膏药料层。交联反立可以通过下列方法或其它方法进行：使用紫外线照射和电子束照射的物理交联法、使用交联剂的化学交联处理法或其它方法，其中所述的交联剂诸如聚异氰酸酯化合物、有机过氧化物化合物、有机金属盐、金属乙醇化物、金属螯合物化合物、多官能化合物等。
含有上述粘合剂和氯丁喘胺的膏药料层的厚度优选为20-100μm、更优选20-50μm，使得它可以保持与皮肤长时间粘合并在剥离制剂时减少皮肤上的粘合剂残余物。
对本发明中用于经皮吸收类制剂的支持物没有特别的限定，条件是它可以形成并支撑含有氯丁喘胺的膏药料层(在其表面上形成)，而优选一种氯丁喘胺基本上不会透过的材料，且在施用于皮肤表面时，该材料具有使制剂沿着皮肤表面的弯曲部分和运动部分达到没有感到显著不适程度的柔韧性。
它的特殊实例包括单层薄膜，诸如聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚(乙烯基乙酸酯)、乙烯/乙烯基乙酸酯共聚物、聚(氯乙烯)、聚氨基甲酸乙酯塑料薄膜、金属薄膜(例如，铝箔和锡箔)、非织布、织布、纸等，且叠层薄膜由这些物质制成。
该支持物的厚度一般为5-500μm，乙烯5-200μm。
为了增加对膏药料层的粘合程度并增加固着效果，优选对支持物(膏药料层叠压其上)表面进行电晕放电处理、等离子体处理、氧化处理等。
对本发明经皮吸收类制剂的生产方法没有特别的限定。例如，将氯丁喘胺和粘合剂完全溶于一种有机溶剂，诸如乙酸乙酯、己烷、甲苯等，并将所得的溶液浇注在一种支持物的表面上并在支持物上干燥以形成膏药料层。可以将上述溶液浇注在释放衬垫上作为保护薄膜并在该释放衬垫上干燥以形成膏药料层，随后使支持物与膏药料层粘合，由此可以制成制剂。
为了防止在生产、运输和贮存过程中膏药料层与器具、小袋等的不必要的接触并防止制剂的降解，优选用释放衬垫覆盖并保护本发明经皮吸收类制剂膏药料层的暴露的表面。当使用时，剥离衬垫以使膏药料层的表面暴露并将制剂与皮肤粘合而用于给药。
对释放衬垫没有特别的限制，条件是当使用时可以将它轻易地从膏药料层上剥离，并且这种衬垫以下列物质为典型实例：聚酯、聚(氯乙烯)、聚(二氯乙烯)、聚对苯二甲酸乙二醇酯等的薄膜、纸(例如，无木纸和玻璃纸)、无木纸或玻璃纸和聚烯烃的叠层薄膜等。优选将它们进行释放处理，包括在直接与膏药料层接触的它们的表面上施用硅氧烷树脂、氟树脂等。
释放衬垫的厚度一般为12-200μm、优选为50-100μm。
当本发明经皮吸收类制剂的剂量随年龄、体重、症状等而改变时，通常通过一天一次或隔天一次对成人1-50cm2的皮肤区域施用含有0.1-5mg/斑贴量的氯丁喘胺的制剂而进行给药。
具体实施方式
通过实施例和实验例来更具体地描述本发明，但它们并不用来限定本发明。在下面的描述中，“份”和“％”分别指的是“重量份”和“wt％”。
实施例1
在惰性气体环境下，在乙酸乙酯中聚合2-乙基己基丙烯酸酯(50份)、2-甲氧基乙基丙烯酸酯(25份)和乙烯基乙酸酯(25份)而生成一种丙烯酸粘合剂溶液。向该溶液中加入氯丁喘胺，使其在膏药料层中的含量为10％，并将该混合物充分搅拌。将该溶液浇注在一种衬垫上以使在干燥后厚度变为40μm，并干燥而生成一种膏药料层。使该膏药料层与一种支持物(12μm厚的聚酯薄膜)粘合，从而得到本发明的经皮吸收类制剂。
实施例2
向实施例1中获得的丙烯酸粘合剂中加入氯丁喘胺和作为添加剂的聚氧乙烯辛基苯基醚(氧乙烯的添加摩尔数为3，OP-3，由NIKKO Chemicals CO.LTD.生产)，使得它们在膏药料层中的含量各为10％。将该混合物充分搅拌并按与实施例1中相同的方式获得本发明的经皮吸收类制剂。
实施例3
在惰性气体环境下，在乙酸乙酯中聚合2-乙基己基丙烯酸酯(95份)和丙烯酸(5份)而生成一种丙烯酸粘合剂溶液。向该溶液中加入氯丁喘胺和作为添加剂的肉豆蔻酸异丙酯，使它们在膏药料层中的含量分为20％和30％，并将该混合物充分搅拌。加入比例为0.15％丙烯酸粘合剂的聚异氰酸酯化合物(商品名为CORONATEHL，由NIPPON POL YURETHANE INDUSTRY CO.，LTD.生产)作为一种交联剂，并将该混合物充分搅拌。将该溶液浇注在释放衬垫上以使厚度在干燥后变为60μm，并干燥而得到一种膏药料层。然后，使膏药料层与非织布侧面上的支持物[聚酯非织布叠层薄膜(基重12g/m2)和6μm厚的聚酯薄膜]粘合，从而得到本发明的经皮吸收类制剂。
为了加速交联反应，在与支持物粘合后，在70℃下将制剂加热60小时。
实施例4
向实施例3中获得的丙烯酸粘合剂溶液中加入氯丁喘胺和作为添加剂的肉豆蔻酸异丙酯和甘油一辛酸酯，使得它们在膏药料层中的含量分别为10％、40％和5％。将该混合物充分搅拌并按与实施例3中相同的方式获得本发明的经皮吸收类制剂。
实施例5
将聚异丁烯(50份，商品名VISTANEX MML-140，由Exxon Chemicals JapanLTD.生产)、聚异丁烯(30份，HIMOL 6H，由NIPPON PETROCHEMICALSCO.，LTD.生产)和脂环族石油树脂(20份，软化点100℃，Arkon P-100，由ARAKAWACHEMICAL INDUSTRIES LTD.生产)溶于己烷而生产一种橡胶聚合物溶液。向该溶液中加入氯丁喘胺和作为添加剂的肉豆蔻酸异丙酯，以使它们在膏药料层中的含量分别为5％和40％。将该混合物充分搅拌。将该溶液浇注在释放衬垫上，使得干燥后厚度变为40μm，并干燥而生成膏药料层。然后，使膏药料层与非织布侧面上的支持物[聚酯非织布叠层薄膜(基重12g/m2)和6μm厚的聚酯薄膜]粘合，从而得到本发明的经皮吸收类制剂。
实施例6
向实施例5中获得的橡胶聚合物溶液中加入氯丁喘胺和作为添加剂的己二酸二异丙酯，以使它们在膏药料层中的含量分别为5％和30％。将该混合物充分搅拌并按与实施例5中相同的方式获得本发明的经皮吸收类制剂。
实施例7
将苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)(80份，苯乙烯/丁二烯＝30/70(重量比)，商品名Cariflex TR-1101，由Shell Chemicals生产)和脂环族石油树脂(20份，软化点105℃，商品名ESCOREZ 5300，由Exxon Chemicals Japan LTD.生产)溶于甲苯中而生成一种橡胶聚合物溶液。向该溶液中加入氯丁喘胺和作为添加剂的肉豆蔻酸异丙酯以使它们在膏药料层中的含量分别为5％和40％。将该混合物充分搅拌。按与实施例5中相同的方式获得本发明的经皮吸收类制剂。
实施例8
将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)(70份，苯乙烯/异戊二烯＝14/86(重量比)，商品名Cariflex TR-1107，由Shell Chemicals生产)、聚异丁烯(10份，商品名HIMOL 4H，由NIPPON PETROCHEMICALS CO.，LTD.生产)和脂环族石油树脂(20份，软化点100℃，Arkon P-100，由ARAKAWA CHEMICALINDUSTRIES LTD.生产)溶于甲苯中而生成一种橡胶聚合物溶液。向该溶液中加入氯丁喘胺和作为添加剂的肉豆蔻酸异丙酯以使它们在膏药料层中的含量分别为5％和40％。将该混合物充分搅拌。按与实施例5中相同的方式获得本发明的经皮吸收类制剂。对比例1
使用通过在惰性气体环境下的乙酸乙酯中聚合丙烯酸十三酯(45份)、2-甲氧基乙基丙烯酸酯(25份)和乙烯基乙酸酯(30份)而获得的丙烯酸粘合剂溶液取代实施例1中所用的丙烯酸粘合剂溶液，除此之外，按与实施例1中相同的方式获得经皮吸收类制剂。
通过目测或用显微镜观察发现制剂膏药料层中含有氯丁喘胺的结晶分散体。对比例2
使用通过在己烷中溶解聚异戊二烯(70份，IR 2200，由Japan Synthetic RubberCo.，Ltd.生产)和脂环族石油树脂(30份)而获得的橡胶聚合物溶液溶液取代实施例5中所用的橡胶聚合物溶液，除此之外，按与实施例5中相同的方式获得经皮吸收类制剂。
通过目测或用显微镜观察发现制剂膏药料层中含有氯丁喘胺的结晶分散体。
表1表示实施例1-8和对比例1和2中获得的经皮吸收类制剂膏药料层的组成。
                                                          表1
  粘合剂   添加剂   药物含量   药物形态
  实施例     1 丙烯酸共聚物     无     10％     溶解
    2 丙烯酸共聚物 聚氧乙烯辛基苯基醚10％     10％     溶解
    3 丙烯酸共聚物 肉豆蔻酸异丙酯30％     20％     溶解
    4 丙烯酸共聚物 肉豆蔻酸异丙酯40％，甘油-辛酸酯5％     10％     溶解
    5 橡胶聚合物(聚异丁烯) 肉豆蔻酸异丙酯40％     5％     溶解
    6 橡胶聚合物(聚异丁烯) 己二酸二异丙酯30％     5％     溶解
    7 橡胶聚合物(SBS) 肉豆蔻酸异丙酯40％     5％     溶解
    8 橡胶聚合物(SIS/聚异丁烯) 肉豆蔻酸异丙酯40％     5％     溶解
  对比例     1 丙烯酸共聚物     无     10％ 结晶分散体
    2 橡胶聚合物(聚异戊二烯) 肉豆蔻酸异丙酯40％     5％ 结晶分散体
实验例1
对实施例1-8和对比例1-2中获得的经皮吸收类制剂以及在40℃下贮存1个月后的相同经皮吸收类制剂进行粘合特性的时间—过程稳定性(粘合强度)实验。<粘合试验法>
将切成12mm宽的条样样品贴在酚醛树脂板(由酚树脂制成的试验板)上并将一种辊(对于实施例3和4的850g重的样品来说，使用300g重的辊)在样品上往复滚压而使粘合封闭。储藏后，当在23℃、60％RH条件下以300mm/分的速率沿形成180度角的方向将条样样品剥离时，用一种拉力试验机(Schopper型拉力试验机：Ueshima Seisakusho)来测定粘合强度。
结果如表2中所示。
                                                      表2
    实施例 粘合强度(g/12mm)
    起始     40℃，1个月
    1     546     554
    2     413     408
    3     78     82
    4     66     63
    5     48     52
    6     58     55
    7     61     58
    8     64     60
    对比例     1     519     364
    2     57     21
实施例1-8的制剂从起始阶段就表现出稳定的粘合特性且随时间的推移没有表现出粘合强度的变化。相反，对比例1-2的制剂则表现出粘合强度降低，这可能是随时间的推移膏药料层中药物结晶沉积所导致的。实验例2
根据日本药典普通试验的溶解试验法2的规定，对实施例1、5和对比例1和2中的经皮吸收类制剂以及在40℃下贮存1个月的相同经皮吸收类制剂进行药物从制剂中释放的时间-过程稳定性实验。
结果如表3中所示。<溶解实验法>
溶解试验机：NTR-V36(TOYAMA SANGYO CO，LTD.)
样品大小：10cm2
试验溶液：蒸馏水，32℃，500ml
搅拌旋转转速：50r.p.m.
测定法：紫外吸收法(211nm)
                                                          表3
                                        释放百分比(％)
                    起始                    40℃，1个月
  3小时   8小时   24小时   3小时   8小时  24小时
实施例     1   62.1   91.4   98.6   60.9   91.2   98.2
    5   47.6   74.7   93.9   45.8   75.3   95.1
对比例     1   54.7   82.1   96.2   35.3   53.6   81.0
    2   39.8   56.4   82.3   30.1   45.3   72.2
实施例1和5的制剂从起始阶段就表现出稳定的释放特性且随时间的推移没有表现出药物释放特性的变化。相反，对比例1和2的制剂则表现出药物释放特性降低，这可能是随时间的推移膏药料层中药物结晶沉积所导致的。实验例3
将实施例1、5和对比例1和2获得的经皮吸收类制剂施用于家兔预先刮净的背部，并检验施用后氯丁喘胺血浓度的变化。
结果如附图1中所示。<血浓度检测法>
样品大小：10cm2
施用位置：家兔预先刮净的背部
施用时间：24小时
血浓度测定法：气相色谱法
(电子俘获电离检测器)
实施例1和5的制剂在施用起始阶段及施用期间表现出极佳的血浓度升高。相反，尽管对比例1和2的制剂在施用期间的血浓度升高方面有优良的表现，但是它们在施用起始阶段血浓度升高方面的表现不令人满意。
本发明的经皮吸收类制剂在膏药料层中保持了高浓度、完全溶解态的活性成分氯丁喘胺。因此，它不会因随时间推移而出现药物结晶的沉积所导致的药物释放特性和粘合特性的时间—过程方面的改变。本发明的制剂在药物的经皮吸收、特别是起始给药阶段的经皮吸收率方面占优；本发明的制剂通过长期维持有效血浓度而表现出优良的有效期限；且本发明的制剂在粘合特性、诸如与皮肤的粘合特性等方面几乎不随时间的推移而改变。
本申请以在日本提交的342582/1997和304498/1998号申请为基础，将这些文献的内容引入本文作为参考。

Claims (5)

1.一种经皮吸收类制剂，包括一种支持物和一种叠压在其上的膏药料层，所述的膏药料层含有溶解态的、不低于5wt％比例的氯丁喘胺和一种粘合剂，其中所述粘合剂是一种丙烯酸粘合剂或一种橡胶粘合剂，其中丙烯酸粘合剂含有一种不低于50wt％比例的聚合物，该聚合物包括(甲基)丙烯酸烷基酯，其中烷基含有4-12个碳原子，并且其中橡胶粘合剂包括至少一种聚合物，该聚合物选自由聚异丁烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物组成的组，在所述粘合剂为橡胶粘合剂时，膏药料层进一步含有至少一种5-50wt％比例的添加剂，该添加剂选自下列物质组成的组：含有12-16个碳原子的脂肪酸酯、含有8-10个碳原子的脂肪酸单酸甘油酯、含有6-10个碳原子的二元酸的酯、含有氧乙烯添加摩尔数为2-5的聚氧乙烯烷基醚、和含有氧乙烯添加摩尔数为2-5的聚氧乙烯烷基苯基醚。
2.权利要求1的经皮吸收类制剂，其中丙烯酸粘合剂含有一种包括(甲基)丙烯酸烷基酯、其中烷基含有4-12个碳原子的聚合物和一种分子中具有至少一个不饱和双键且侧链上有一个官能基的官能单体，所述的聚合物所占比例不低于60-98wt％且所述的官能单体所占比例为2-40wt％。
3.权利要求2的经皮吸收类制剂，其中官能单体的官能基选自下列基团组成的组：羧基、羟基、磺酸基、氨基、酰氨基、烷氧基、氰基和酰氧基。
4.权利要求2的经皮吸收类制剂，其中官能单体选自下列物质组成的组：(甲基)丙烯酸、2-羟乙基(甲基)丙烯酸酯、苯乙烯磺酸、(甲基)丙烯酰胺、乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸2-氨基乙基酯、丙烯腈、(甲基)丙烯酸2-甲氧基乙基酯和乙烯基乙酸酯。
5.权利要求1的经皮吸收类制剂，其中在所述粘合剂为丙烯酸类粘合剂时，膏药料层进一步含有至少一种5-50wt％比例的添加剂，该添加剂选自下列物质组成的组：含有12-16个碳原子的脂肪酸酯、含有8-10个碳原子的脂肪酸单酸甘油酯、含有6-10个碳原子的二元酸的酯、含有氧乙烯添加摩尔数为2-5的聚氧乙烯烷基醚、和含有氧乙烯添加摩尔数为2-5的聚氧乙烯烷基苯基醚。
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Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3930984B2 (ja) * 1997-12-12 2007-06-13 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤
DE19950066A1 (de) * 1999-10-16 2001-04-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Tulobuterol-hydrochlorid zur Verabreichung des Bronchodilatators Tulobuterol über die Haut
JP3711846B2 (ja) * 2000-07-27 2005-11-02 株式会社村田製作所 高周波モジュール及びそれを用いた移動体通信装置
ES2311482T3 (es) * 2000-12-29 2009-02-16 Martin Francis Gannon Producto alimenticio para animales.
KR100439659B1 (ko) * 2001-06-23 2004-07-12 제일약품주식회사 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제
KR100535302B1 (ko) * 2002-02-01 2005-12-08 주식회사 태평양 툴로부테롤 함유 경피흡수형 제제
KR100469995B1 (ko) * 2002-05-20 2005-02-05 안국약품 주식회사 천식치료제를 함유한 매트릭스형 패취
JP2004224701A (ja) * 2003-01-17 2004-08-12 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 外用貼付剤
JP2004224741A (ja) * 2003-01-23 2004-08-12 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc ツロブテロール経皮吸収型製剤
JP4617069B2 (ja) * 2003-06-16 2011-01-19 コスメディ製薬株式会社 貼付剤
CN100409843C (zh) 2003-06-20 2008-08-13 帝国制药株式会社 包含妥洛特罗的贴剂
JP3816945B2 (ja) * 2003-11-21 2006-08-30 積水化学工業株式会社 貼付剤
CN1297257C (zh) * 2004-01-02 2007-01-31 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 含有妥洛特罗的压敏胶，透皮贴剂及制备方法和应用
WO2005067910A1 (ja) * 2004-01-20 2005-07-28 Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ツロブテロール貼付剤
KR100579721B1 (ko) 2004-09-15 2006-05-15 (주) 에프디엘 툴로부테롤을 함유하는 경피투여용 패취제
JP2006206471A (ja) * 2005-01-26 2006-08-10 Nitto Denko Corp テープ製剤
US9381279B2 (en) 2005-03-24 2016-07-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable devices formed on non-fouling methacrylate or acrylate polymers
US7700659B2 (en) 2005-03-24 2010-04-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable devices formed of non-fouling methacrylate or acrylate polymers
JP5058531B2 (ja) * 2005-09-09 2012-10-24 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
JP4945228B2 (ja) 2005-12-13 2012-06-06 日東電工株式会社 ビソプロロール含有貼付製剤
KR20090118957A (ko) * 2007-03-08 2009-11-18 닛토덴코 가부시키가이샤 비소프롤롤 경피 투여 디바이스
KR100956023B1 (ko) * 2007-09-28 2010-05-06 대화제약 주식회사 산성 관능기를 갖는 아크릴레이트계 고분자의 함량으로약물 방출속도를 제어하는 툴로부테롤 경피 투여용 패취제
JP2009286707A (ja) * 2008-05-27 2009-12-10 Nitto Denko Corp 医療材料又は衛生材料用のゲル組成物、その成形体及びそれを用いた貼付材もしくは貼付製剤
JP5432614B2 (ja) 2008-07-17 2014-03-05 日東電工株式会社 貼付剤および貼付製剤
JP5432613B2 (ja) * 2008-07-17 2014-03-05 日東電工株式会社 貼付剤および貼付製剤
JP2010241746A (ja) * 2009-04-07 2010-10-28 Nitto Denko Corp 貼付剤および貼付製剤
JP5404145B2 (ja) * 2009-04-10 2014-01-29 日東電工株式会社 貼付剤および貼付製剤
JP5766475B2 (ja) * 2010-03-30 2015-08-19 日東電工株式会社 貼付製剤およびその製造方法
WO2012103016A2 (en) * 2011-01-26 2012-08-02 Csi Gmbh Extended-release beta agonist/anticholinergic transdermal patches and methods for using the same
WO2012103015A2 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Csi Gmbh Extended-release beta agonist/steroid transdermal patches and methods for using the same
CN103127032A (zh) * 2011-11-30 2013-06-05 大化制药株式会社 妥洛特罗贴剂
TWI741168B (zh) * 2017-04-28 2021-10-01 日商日東電工股份有限公司 經皮吸收製劑
CN115634216A (zh) * 2022-10-28 2023-01-24 湖北兵兵药业(集团)有限公司 一种妥洛特罗水凝胶贴剂及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5300291A (en) * 1988-03-04 1994-04-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Method and device for the release of drugs to the skin
JPH0725669B2 (ja) * 1988-12-23 1995-03-22 日東電工株式会社 経皮投与用医薬製剤
DE4002281A1 (de) * 1990-01-26 1991-08-01 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff tulobuterol
IT1251469B (it) * 1991-07-15 1995-05-15 Zambon Spa Sistema terapeutico transdermale per la somministrazione di farmaci ad attivita' broncodilatante.
JP2753800B2 (ja) * 1994-04-14 1998-05-20 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤
JP3604177B2 (ja) * 1994-09-14 2004-12-22 日東電工株式会社 経皮吸収製剤
JPH08295624A (ja) * 1995-04-26 1996-11-12 Read Chem Kk プラスター基剤、その製造方法、該基剤を使用した外用貼 付剤
JP3930984B2 (ja) * 1997-12-12 2007-06-13 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤

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DE69831785T2 (de) 2006-07-13
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