HU227974B1

HU227974B1 - Percutaneous preparations comprising tulobuterol

Info

Publication number: HU227974B1
Application number: HU9802889A
Authority: HU
Inventors: Mitsuhiko Hori; Yoshihisa Nakano; Saburo Otsuka; Keiji Yamamoto
Original assignee: Abbott Japan Co; Nitto Denko Corp
Priority date: 1997-12-12
Filing date: 1998-12-11
Publication date: 2012-07-30
Also published as: JPH11228395A; US6117447A; JP3930984B2; CA2255447C; BR9806470A; BR9806470B1; ATE305775T1; HU9802889D0; PL330212A1; EP0922453A3; KR19990062986A; DE69831785T2; CN1129426C; PT922453E; EP0922453A2; KR100610185B1; CA2255447A1; CN1226422A; DE69831785D1; EP0922453B1

Description

VÁLTOGAT aVCYFOLT T4O^t.>U2c VFUzawi téWThékMk

Vb 1.0 F

A jelen találmány olyan perkután abszorpciós típusú, készítményre vonatkozik, amelyet a tulobuterol folyamatos· bőrön keresztül testbe adására a bőr felületén alkalmaznak. Részletesebben, a jelen találmány olyan, perkután abszorpciós 'típusú, készítményre vonatkozik, amelynek bőrre tapadása kiváló, amely a tulobuterol kezdeti abszorpciós tulajdonságára nézve kiváló, és amely a tulobuterol vérben! hatékony koncentrációját képes fenntartani, ha a készítményt a bőr felületén alkalmazzák.

A tulobuterol hörgőkre gyakorolt tágító hatása a szimpatikus idegek S2 receptorának szelektív stimulálásán alapul.. Ezért széle ökörben használják a krónikus hörghurut, & tüdőasztma kezelésére és ugyancsak a légcsőszükületben szenvedő betegek légzési nehézségeinek csökkentésére.

A tulobuterolt általában orálisan adják be, például tablettában vagy hasonlóban. Ennek az eljárásnak nemcsak az a hátránya, hogy a ··>· csecsemőknél beadási problémákkal és hasonló problémákkal társul, hanem a felmerülő mellékhatások, amelyeket a gyógyszer vérkoncetrációján.ak meredek emelkedése, a gyógyszer hatásának rövid ideje és egyéb ilyen tényezők okoznak. A problémák megoldására olyan perkután abszorpciós típusú készítményeket fejlesztettek ki, amelyek bözö gyógyszereket tartalmaznak a bőr felületén át. a testbe

Itatásukra. A tulobuterol vonatkozásában, a következő szabadalmi bejelentések javasolnak perkután abszorpciós típusú készítményeket:

nem vizsgált japán szabadalmi bejelentés, száma: 5-194202 (LTS

Lohmann Therapie Systeme); nem vizsgáit japán szabadalmi bejelentés, száma: 5-238953 (Zambon Group S.p.A.); nem vizsgált japán szabadalmi bejelentés, száma: 7-285854 (Nitto Denko

Corporation) és átvizsgált japán szabadalmi bejelentés, száma:

7-25669 (Nitto Denko Corporation), Ezek a közzétételek leginkább olyan készítményekre vonatkoznak, amelyek a tapaszrétegben a tulobuterolt nem nagyobb koncentrációban tartalmazzák, mint amit a gyógyszer oldékonysága a ragasztóban megenged, ahol is a tulobuterol részlegesen eloszlatott a tapaszrétegben. Általában, minél nagyobb koncentrációban oldják fel a gyógyszert a tapaszrétegben, annál nagyobb a gyógyszer perkután abszorpciójának mértéke, és minél nagyobb a gyógyszer koncetrációja a tapaszrétegben, annál tovább tart a gyógyszer kibocsátása, Vegyük figyelembe, hogy egy tapaszréteg asara í .erben a, gyógyszer nagy Konc >tt állapotban stabilan fenntartani általában nehéz. A megnyugtató után abszorpciós i es a gyógyszer elnyúló kibocsátása érdekében a tapaszrétegl zó gyógyszer mennyisege nem kevesebb, mint a gyógyszer ragasztóban való oldhatóságának megfelelő mennyisége, és a gyógyszer egy része kristályos állapotban van jelen a tapaszrétegben, ahogy azt az előzőekben említett szabadalmi bejelentésekben közzétették.

Tapaszrétegében szilárd gyogyszerkristályt tartalmazó készítménynél a tapaszréteg felszínén lévő győgyszerkristályok. kicsapódásra érzékenyek, azoknál a helyeknél, ahol a készítmény a bőrrel érintkezésbe kerül, és így gyengíti annak bőrhöztapadást... Amennyiben

a. győgyszermolekula diffúziós sebessége polimerben jelentősen kisebb, mint folyadékban, akkor a tapaszrétegben a gyógyszerkristályok lassan csapódnak ki. A tapaszrétegben a gyógyszer fokozatos kikristálvosodásátől elvárható, hogy ez az idő előrehaladtával a készítmény bőrhöz tapadását, és gyógyszerkibocsátási tulajdonságát befolyásolja. Ha egy koncentrációnál a tartalmazott gyógyszer mennyisége nem kevesebb, mint annak ragasztóban való oldhatósága, akkor a. tapaszrétegben a készítmény egy olyan részt tartalmaz, amelyben a gyógyszer kristályos állapotban van, és így a készítmény minőségének kielégítő stabilitását nem képes biztosítani. Ez egy magas küszöböt jelent a készítmény kiváló perkután. abszorpciójának, hosszan elnyúló hatásának és kiváló bőrhöz tapadásának elérésében.

A fentiek fényében, a jelen találmány most egy olyan perkután abszorpciós típusú készítményről gondoskodik, amely tapaszrétegében an, nagy koncentrációban, nem kevesebb, mint 5 tömeg%~ba.n, tulobuterolt tartalmaz.

A jelen találmány a kővetkezőkről gondoskodik;

{1} Egy olyan perkután abszorpciós típusú készítményről, amely egy alapot és azon egy rétegelt tapaszréteget tartalmaz, és a szóban forgó tapaszréteg nem kevesebb, mint 5 tömeg%, tulobuterolt tartalmaz.

(2) Az 1. pont szerinti perkután abszorpciós típusú készítményről, amelyben a ragasztó akril- vagy g ragasztó.

(3) A fenti 2. pont szerinti perkután abszorpciós típusú készítményről, amelyben az akrilragasztő egy olyan polimert tartalmaz, amely egy alkitmetakrilát, ahol a 4-12 szénatomos alkiicsoport nem kevesebb, mint 50 tömeg% arányban van.

(4) A lenti 2. pont szerinti perkután abszorpciós típusú készítményről, amelyben az akrilragasztő olyan kopolímert tartalmaz, ami eav etakrilát, ahol a szénatomos alkilcsoport nem kevesebb, mint 60-91 mcg/o van, es a tünk monomer molekula legalább egy telítetlen kettőskötést tartalmaz, és az allánc funkcionális csoportja 2-40 töm.eg% arányban van.

(5) A szerinti nos típusa menyről, amelyhez a funkcionális monomer funkciós csoportját a következő csoport tagjai ki: karboxilcsoport, híd·· roxilcsoport, szul&nsavesoporl, amínocsoport, amidocsoport, alkoxiiesoport. eianocsoport és aeíloxicsoport.

(6) A fenti 4. pont szerinti perkután abszorpciós típusü készítményről, amelyhez a funkcionális monomert a következő csoport tagjai közül választjuk ki: metakrilsav, 2-hídroxi-etil-met.akrílát, sztirolszulfousav, metakrilamid, vínil-pirrolidon, 2-amíno-etíl-metakrilát, akrilnitril, 2-metoxi-etíl-r és viml-acetat.

(7) A fenti 2. pont szerinti perkután. abszorpciós típusú készítményről, amelyben a gumiragasztó legalább egy olyan polimert tartalmaz, amit a következők közöl választhatunk ki:

-hulilén) és sztírol-díén-sztirol blokk kopolimer, (8) A fenti 1-7. pontok bármelyike szerinti perkután abszorpciós típusú készítményről, amelyben a tapaszréteg legalább egy további adalékot tartalmaz, amit a következő csoport tagjai közöl választhatunk ki: 12-lő szénatomos zsírsavészterek, 8-10 szénatomos zsírsavak monoglicerídjei, 6-10 szénatomos kétértékű savak észterei, egy olyan pülí{oxi-etílén-alkiléter), amely az etílén-oxidból további 2-5 mól-t tartalmaz, és olyan poli(oxi-etilén-alkílfenil~éter), amely az etílénoxidból további 2-5 mol-t tartalmaz, 5-50 tömeg% arányban.

Az 1. ábra. egy grafikon, amely a. tulobuterol vérben! koncentrációjának időbeli, változását mutatja a 3. kísérleti példában.

tapaszrétegben feloldva nagy koncentrációban tulobuterolt tartalmaz.

A jelen találmány perkutan abszorpciós típusú készítménye még magas koncentrációban is mentes a gyógyszerkristályok kicsapódásától. A tapaszrétegben teljesen oldott formában tartalmazza a tulobuterolt, ennek eredményeként a készítmény gyógyszerabszorpcioja kiválónak mutatkozik, az abszorpció mértéke a kezelés kezdő fázisában különösen kiváló, ugyancsak' kiváló a hatás időtartama, ami annak köszönhető, hogy vérben a hatásos koncentrációt hosszú ideig képes fenntartani, és hogy a ragasztó tulajdonsága, mint például bőrhöz történő tapadása, időben kevésbé változik.

A jelen találmány tulobuterolt tartalmazó perkutan abszorpciós típusú készítményét a tapaszréteg: ragasztójában feloldjuk és így abban oldott állapotban lehet Ha a tapaszrétegben a tulobuterol kristályos állapotban van, akkor az .idő előrehaladtával a kristályok kicsapódnak.

Ez viszont az idő előrehaladtával a ragasztó bőrrel szembeni tulajdonságát, a készítmény perkután abszorbcíos tulajdonságát és a gyógyszer kibocsátási tulajdonságát nem kívánt módon megváltoztatja.

Ahogy azt a továbbiakban itt használjuk, a tulobuterol oldott állapotú jelenléte azt jelenti, hogy a tapaszrétegben a tulobuterol kristályok vizuálisan vagy mikroszkóppal vizsgálva nem láthatók,. így tehát a tapaszréteg egységes.

A tapaszrétegben a tulobuterolt tartalmazó hagyományos készítmények oldott állapotban nem érhettek el nagyobb koncentrációt, mint 3 tómeg%-ot, és a jelen találmány az első olyan készítményt adja, amely oldott állapotban nem kevesebb, mint 5 tömeg%, előnyösen nem kevesebb, mint 10 tömeg% tulobuterolt tartalmaz,

A kívánt hatás elérésére a jelen találmányban, a tulobuterol koncentrációja a tapaszrétegben nem kell, hogy 5 tömeg%~nál kevesebb legyen.

A tapaszrétegben lévő ragasztó semmilyen, sajátságos korlátozásnak nem tárgya addig, amíg a tapaszrétegben tulobuterolt képes oldani és az oldhatósága nem kevesebb, mint 5 tömeg%. A jobb börhőztapadás érdekében akrílragasztók és gumiragasztók különösen előnyösek.

A fentiekben említett akri.lpokm.ert tartalmazó akrilragasztók olyan példaként megadott polimerek és kopolimerek, amelyek alkilmetakrílát polimerizadojával állíthatók elő. A jelen találmányban az alkilmetakrílátok alkücsoportja előnyösen, lineáris vagy elágazó 4-12 szénatomos alkilcsoport. A szóban forgó aJkilmetakrilátokra a következő példák szolgálnak: butil-metakrilát, t-butil-metakrilát, pennl-melakrilát, heribmetakrilát, heptíl-metakrílát, oktü-metakrilát, izooktil-metakrilát, nonü-melakrüát, izononü-metakrilát, decilmetakrílát, undecil-metakrilát, dodecil-metakrílát, 2-etíl-hexib metakrilát és hasonlók. Az alkilmetakrílát előnyösen nem kevesebb, mint 50 tömeg%-ban<, még előnyösebben 60 lömeg%~ban polimerizált.

A jelen találmányban felhasználható akrílpolímer lehet egy kopolimer, amit az előzőekben említett alkilmetakrilát és egy 'vagy több kővetkező monomer kopolimerizálásával. nyerhetünk,

A szóban forgó monomerek olyan funkcionális monomerek példái, amelyek legalább egy telítetlen kettőskőtést és oldalláncúkban egy funkcionális csoportot tartalmaznak, mint például karboxílcsoportot, hidroxilcsoportot, szulfonsavcsoportot, aminoesoportot, amídocsoportot, alkoxilcsoportot, cianocsoportot, aeíloxb ♦ ♦ csoportot és hasonlókat. Ezek speciális példái a kővetkezők: az alkoximődosított alkilmetakrilát monomerek, ahol az alkilmetakrilát alkilcsoportja lineáris vagy elágazó 1-4 szénatomos alkoxicsoporttai módosítható (például metoxi, etoxi és hasonlók), mint például 2-metoxietil-metakrilát és 2-etoxi-etü-metakrilát; akrílnitríl; vinil-acetát; vinilpropionát; vinil-pirrolidon; vinil-kaprolaktám; metakrilsav; 2-hidroxietil-metakrilát; sztirol-szui'fonsav; metakrilamid; 2-amino~etiInietakrilát és hasonlók.

Ha a használt akrílpolimer egy kopolimer, akkor ezt egy alkilmetakrilát és a fentiekben említett funkcionális monomer kopoEmerizációjával nyerjük, ahol előnyős az alkilmetakrílátot 60-98tomeg%-ban, előnyösebben 65-97 tömeg%-ban és a monomert 2-4Ö tőmeg%-ban, előnyösebben 3-35 tömeg%-ban kopolimerizalnt

A gumiragasztók példái közé tartoznak a poli(izo-butilén)polibutén-ragasztók, a sztirol-dién.- sztirol blokk kopolimerek, a sztírolbutadién-ragasztók, a mtrilragasztók, a kloroprénragasztók, a vinílpiridín-ragasztók, a poli (ízo-hutllénj-ragasztók, a butilragasztők az izöprén-izohutilén-ragasztók és hasonlók. Ezek közül a pölííizö-bútilén) és a sztirol-dién-sztirol blokk kopolimerek (például sztirol-butadiénsztirol blokk kopolimerek (SBS), sztirol-ízoprén-sztirol blokk kopolimerek (SIS) és hasonlók) előnyösen használhatók a tulobuterol és a készítmény bőrhöz ragasztásánál. Ezek kombinációban is alkalmazhatók.

A gumiragasztók olyan hozzávalók elegyei lehetnek, amelyek ugyanolyan vagy különböző komponensekből állnak és a megfelelő ragasztóképesség és győgyszeroldékonyság elérésére különböző átlag molekulatömeggel bírnak.. Például a pöli(izo-butílén) átlagban magas molekulatömegű elegyében előnyösen a. polifizo-buiilén) 300000 2500000 molekulatömeggel rendelkezik, a poliíízo-hűikén) átlagban közepes mölekulatömegű elegyében előnyösen a polí(izo-butilén)

10000- 200000 molekulatömeggel rendelkezik, és a polijizo-butilénj átlagban alacsony molekulatömegű elegyében előnyösen a polifizobutilén) 500 - 4000 molekulatömeggel rendelkezik. Ebben az esetben előnyös a nagy molekulatömegű poli(ízo-hutilén)-i (10-80 tömeg%, előnyösen 20-50 tőmeg%), a. közepes molekulatömegű polifizo-butílén}·t (0-90 tömeg%, előnyösen 10-80 tőmeg%) és az alacsony molekulatömegű poli(izo-butilén)-t (Ö~90 tömeg%, előnyösen 10-60 töm eg%) ö s széké verni.

Átlag molekulatömegen a jelen találmányban egy viszkozitás! átlag molekulatömeget értünk, amit a Flory-féle viszkozitás! képlet alapján számolunk ki.

Ezek a gumiragasztók tartalmazhatnak a megfelelő ragadási tulajdonság érdekében egy ragadóssá tévő szert, mint például fenyogyantát, pólíterpéngyantát, kromán-indén-gyantát, umgyantát, antát és hasonlót. A gumrragasj egy vas

Fajta, ragadóssá tévő szert lehet hozzáadni a gumiragasztó nem több, mint 50 tőmeg%~ban, előnyösen 5-40 /O-u<s

A jelen találmányban a tapaszréteghez szolubílizálót lehet adni, ezzel a tulobuterol oldékonysága a tapaszrétegben nagyobb, és nagyobb koncentrációjú tulofeufcero.lt lehet teljesen oldott állapotban tartani. Az erre a célra, használt adalékanyag lehet bármilyen,, ha ősszeférhetösége {elkeverhetősége) a ragasztóval kiváló, ha a tulobuterolt kielégítően oldja, ha az idő előrehaladtával az adalékanyag a ragasztó komponenstől nem válik el, és ha a ragadási és a kibocsátási képességet károsan nem befolyásolja. Például legalább egy iválaszthatö a kővetkezők közül·. 12-16 szénatomos zsírsavészterek.

8-10 szénatomos zsírsavak monogliceridjei, 6-10 szénatomos kétértékű savak észterei, egy olyan poli(oxí-etilén-alkiléterj, amely az etilénoxidbői további 2-5 mol-t tartalmaz, és olyan políjoxi-etilén-alkilfeniléter), amely az eblén-oxiáből további 2-5 mol-t tartalmaz, az utóbbi kettő nemionos felületaktív anyagként, használható.

9φ

X 9

Α 12-16 szénatomos zsírsavészterek fentiekben említett példái a

Ci2-Ci6 zsírsavak C2-C10 alkilésztereít tartalmazzák, mint például hexil-laurátot {C12), izo-propil-mirisztátot. izo-propil-palmitátot és hasonlókat.

A 8--1Ö szénatomos zsírsavak monogiiceriöjeíoek fentiekben említett példái közé tartozik a glicerin-monokaprilát (Cs), a glicerinmonokaprát (C10) és hasonlók.

A 6-10 szénatomos kétértékű savak észtereinek fentiekben említett példái közé tartoznak a. C&-C10 kétértékű savak Ci-Cio alkílészterei, mint például a diizo-propü-adípát (C6), dioktíl-adípát, dietíl-szebakát (C10) és hasonlók.

A fentiekben említett poli(öxi-etilén-alküéter)-ben, amely az etilén-oxídböl további 2-5 mol-t tartalmaz, és a poli(oxi-etÍlén-alkiifeniiéter)-ben, amely az etilén-mádból további. 2-5 mol-t tartalmaz, az alkilesoport 6-lö szénatomos, előnyösen 8-12 szénatomos, A polítoxietüén-aikiléter) példái közé tartozik a polí(ozi-etilén-lauril-éfer), polí(o3d-etilén-oleil-éter), polifoxí-etilén-cetil-éter) és hasonlók. A poli(oxi~efilén~alkilfenil-éter) példái közé tartozik a polífoxi-etüénnonilfenil-éter), a polí(oxi-etilén-okíilfenil-éter) és hasonlók.

Ezek közül előnyben részesítjük az izo-propil-mirisztátot, ami a

12-1.6 szénatomos zsírsavak észtere, a glícerin-mönokaprilátot, ami a ♦ X »♦.

* · * * «Ali « φ * «φ

8-10 szénatomos zsírsavak monogliceridje, a düzo-propil-adipátot, ami a 6-10 szénatomos kétértékű -savak észtere, és a poli(oxi.-etilénoktílfenil--éter)~t, amely az etiléxi-oxidből további 2-5 mo-l-t tartalmaz, ami egy olyan poii(oxí- etilén alkílfeníl-éter), amely az etilén -módból további 2-5 mol-t tartalmaz. Különösen előnyben részesítjük az izopropil-mirisztátot.

A. tapaszrétegben a szóban forgó adalékanyagok előnyösen 5-50 tömeg%, előnyösebben 10-40 tömeg%, és legelőnyösebben 20-40 iömeg% arányban az mg mennyisége kisebb, mint 5 tömeg%, akkor a tapaszrétegben a tulobuterol nagy koncentrációban nem lehet teljesen oldott állapotban, arra, gy amikor az 50 tőmeg%-ot meghaladja, akkor a tapaszrétegben lévő kohézív erő lecsökkenhet, és így a bőrön gyakran ragasztó marad a ragtapasz eltávolítása után.

Ha az előzőekben említett adalékanyagokat hozzáadjuk olyan ragasztókhoz, amelyek keresztkötést kialakító funkcionális csoporttal rendelkeznek, akkor egy keresztkőtö kezelés kívánatos egy alkalmas keresztkőtő eszköz felhasználásával, A keresztkötés kialakításakor a ragasztó egy úgynevezett gélállapotot vesz fel, és ezzel az adalékanyag kifolyása megakadályozható.. Ráadásul alkalmas ragasztóéra érhető el a tapasz-rétegben.. A keresztkötő reakció fizikai keresztkőtéssel, mint ml ultraibolya sugárzás, elektronnyaláb besugárzás alkalmazásával, kémiai keresztkötést kialakító kezeléssel elvan keresztkötő szer felhasználásával, mint például

-eianátl vegyülettel, szerves peroxid vegyülettel, szerves fémsőval, fémaikoholáttal, férni ve.

es hasonlóval, és más eljárással is elvégezhető

Az előzőekben említett ragasztót és tulobuterolt tartalmazó tapaszréteg vastagsága előnyösen 20-100 pm, előnyösebben 20-50 pm, azzal jellemezve, hogy a bőrhöz történő tapadást hosszú ideig kiállja, és

a. készítmény eltávolításakor a bőrön maradt mennyiség kevesebb, mint más készítménynél.

A jelen találmányban alkalmazott perkután abszorpciós típusú készítményhez alkalmazott alap különösebben nem behatárolt addig, amíg a tulobuterolt. tartalmazó ami annak felületén alakul ki, de előnyösen olyan anyag, amely a tulobuterolt zeiöen nem ?dní, és amely egy olyan sajátos hajlékonysággal rendelkezik, ami a készítményt képessé teszi arra, hogy a bőr felületének görbületeit és a bőr mozgását annyira kövesse, hogy az a bőr felületén történő alkalmazásakor ne okozzon /elemreméltő kényelmetlenséget.

·*νX ν * X * 4* például a polietilén, polipropilén, poliészter, polifvinil-acetáí}, etilén/viníl-acetát kopolimerek, poli(vinil-klorid), poliuretán műanyag filmek, fém-filmek (például alnrmniumíólia, és ónfőlía/, szövetlen anyag, szőtt anyag, papír és hasonlók, és az ezekből készült réteges filmek.

Az alap vastagsága, általában. 5-500 pm, előnyösen 5-200 pm.

Az alap felszíne, amelyre a. tapaszréteget rétegeztük, előnyösen egy koronakísülési kezelésen, egy plazmakezelésen, egy oxidációs kezelésen és hasonlón esik át azért, hogy a tapaszréteghez történő ragadását és lekötő hatását javítsuk.

előállítási nincs részletekbe menően korlátozva. Például a tulobuterolt és a ragasztót teljesen feloldjuk egy szerves oldószerben, mint például etil-acetát, hexán, toluol és hasonlók, és az így nyert oldatot az alap felületére öntjük majd a tapaszréteg kialakítása az alapon megszárítjuk, A fentiekben említett, oldatot kibocsátást megakadályozó fi lehet, felvinni és a tapaszréteg kialakításához a kibocsátást megakadályozó rétegen meg lehet készítmény előállítható.

szárítani, majd ezt követi a tapaszréteg alaphoz ragasztása, így ezzel a * Η

A jelen találmány perkután abszorpciós típusú készítmény tapaszrétegének kitett felületét előnyösen kibocsátást megakadályozó réteggel fedik és védik addig, amíg a bőrre tapasztják azért, hogy a 'tapaszréteg szükségtelen érintkezéseit az eszközökhöz, a tasakhoz és lesi ezt a.

közben, valamint a készítmény elbontásának megakadályozása érdekében. Ha felhasználják, akkor a védőréteget eltávolítják azért, hogy a tapaszréteg felszíne szabaddá váljon, és a készítményt kezelési céllal a bőrre ragasztják.

A kibocsátást megakadályozó réteg különösképpen nem korlátozott, amennyiben használatakor könnyen eltávolítható a tapaszrétegről, ez lehet például poliészter, polí(viníl-klorid), poIííviníKdénkloríd), polijetílén-tereftalátj és hasonló anyagokból készült film, papír (például famentes papír, pergamenpapír}, a famentes papír vagy a pergamenpapír és poliolefin. réteges filmje, és hasonlók. Ezeket előnyösen olyan elengedést okozó kezelésnek vetik alá, amelyben szilikongyautát, íluorogyantát és hasonlókat alkalmaznak azon a felszínén, amely a tapaszréteggel közvetlenül. érintkezik,

A kibocsátást megakadályozó réteg vastagsága, általában 12-200 gm, előnyösen 50-100 pm.

Míg a jelen találmány perkután abszorpciós típusú készítményeinek dózisa a beteg korától, testsúlyától, kőrtúnetétől és hasonlóktól függően változik, addig a kezelést általában olyan készítménnyel végzik, amely 0,1-5 mg/tapasz tulobuterolt tartalmaz, és a felnőtt bőrének 1-50 cm²~es darabján naponta vagy minden másnap

A lek ;hhen olvan és kísérleti példákon keresztül írták le, amire a találmány nem koriá következő leírásban a rész'¹ és % tömegrészt illetőleg tömegszázalékot . Példa

7Egy akrilragasztő oldat kialakításához inért gáz atmoszférában 5

-hexil-akrilátot (50 rész), 2-metoxi-etü (25 rész) és vinilacetátot (25 rész) etil-acetátban polimerizáltunk. Ehhez az oldathoz hozzáadtuk a. tulobuterolt úgy.,, hogy' koncentrációja a tapaszrétegben %-os volt, és az elegyet jól Összekevertük. Ezt az oldatot a kiboc sátást megakadályozó öntöttük úgy, hogy annak vastagsága ás után 40 μηι lett, és

-fc>

, hogy tapaszréteget adjon. Azért, hogy a jelen találmány perkután abszorpciós tipusű készítményét megkapjuk ezt a tapaszréteget egy alaphoz (12 pm vastag poliészter film}· ragasztottuk hozzá.

Az 1. példában kapott akrilragasztó oldathoz tulobuterolt és adalékanyagként poli(öxi-etilén~okíílfeníl~éter}~t adtunk (az etilén-oxid hozzáadott mennyisége 3 mól volt, az Ö.P-3 a Nikko Chemicals Co. Ltd, készítménye} úgy, hogy a tapaszrétegben. mindegyik mennyisége 10 % volt. Az elegyet .jól összekevertük, hasonlóan mint az 1. példában, és így a jelen találmány perkutan abszorpciós tipusű készítményét megkaptuk.

3. Példa

Egy akrilragasztó oldat kialakításához inért, gáz- atmoszférában 2etil-hexil-akrilátot (95 rész) és akrilsavat (5 rész) etii-acetátban polimerizáltunk. Ehhez az oldathoz tulobuterolt és adalékként izo•mirisztátot adtunk hozzá a tapaszrétegben nennvisegj /0 ;g 30 % volt, és az elegyet jól összekevertük keresztkötő ágensként az akrilragasztó 0,15 %-ában egy poli(izocianáí) vegyületet (márkaneve: Coronate HL, a Nippon Folyurethane

Jndustry Co., Ltd. készítménye) adtunk és az elegyet alaposan φ φ összekevertük. Ezt az oldatot a kibocsátást megakadályozó rétegre öntöttük úgy, hogy szárítás után 60 um vastaggá vált, és megszárítottuk, hogy tapaszréteget adjon. Ezután a tapaszréteget az alaphoz (poliészter szövetlen. anyag, réteges filmje (alaptömeg 12 g/m²) és 6 μχη vastag poliészter film) ragasztottuk a szövetlen anyag oldalán, és így a jelen találmány perkután abszorpciós típusú készítményét megkaptuk,

A kereszkötö reakció felgyorsítására a készítményt az alaphoz történt ragasztása után 60 óráig 70 C-ra felmelegítettűk.

A 3. példában kapott akrilragasztó oldathoz tulobuterolt és adalékanyagként izo-propil-mírísztátot és giicerin-monokaprilátot adtunk úgy, hogy a tapaszrétegben 1.0 %-ba.n, 40 %-ban illetőleg 5 %bari voltak jelen. Az elegyet jól összekevertük, hasonlóan, mint a 3.

példában, és így a jelen találmány perkután abszorpciós típusú készítm ényét kaptuk.

5, Példa

Egy gumípolimer oldat elkészítéséhez poli(izo-butilén)-t (50 rész, márkaneve·: Vistanex MML-140, az Exxon Chemicals Japan Ltd, ·«♦'» *«

X Φ φ * * tv * * '* ί φ készítménye), poli(izo-butilén.)-t (30 rész, Hímol 6Ή, a Níppon (20 rész, lágyulási pont 1ÖÖ °C, Árkon P-1ÖG, az Arakawa Chemical

Industries Ltd. készítménye) hexánban feloldottunk. Ehhez az oldathoz tulobuterolt és adalékként izo-propil-mirisztátot adtunk hozzá úgy, hogy a tapaszrétegben mennyiségűk 5 %· illetőleg 40 % volt. Az elegyet jól összekevertük.. Ezt az oldatot a kibocsátást megakadályozó rétegre öntöttük úgy, hogy' szárítás után 40 gm vastaggá vált, és megszárítottuk, hogy tapaszréteget adjon, Ezután a tapaszréteget az alaphoz (poliészter szövetlen anyag réteges filmje (alaptömeg 12 g/m²)· és 6 pm vastag poliészter film) ragasztottuk a szövetlen anyag oldalán, és így a jelen találmány perkután abszorpciós típusú készítményét.

megkaptuk.

Az .5. példában kapott gumipolimer oldathoz tulobuterolt és adalékanyagként diizo-propíl-adipátot adtunk úgy, hogy a tapaszrétegben 5 %-ban illetőleg 30 %-ban voltak jelen. Az elegyet jól összekevertük, hasonlóan, mint. az 5, példában, és így a jelen találmány perkután abszorpciós típusú készítményét megkaptuk.

*0 0 0

7. Példa

Egy gumipolimer oldat kialakításához egy sztírol-butadíén-szűrői blokk polimert (SSB) (80 rész, sztirol/butadién“30/70^: (tömegarány), márkaneve: Cariflex TR-1101,. a Shell Chemicals készítménye) és aliciklikus petrólenmgyantát (20 rész, lágyulási pont: 105 °C, márkaneve: Escorez 5300, az Exxon Chemicals Japan Ltd.

készítménye) toluolban oldottunk. Ehhez az oldathoz tuiobuterolt és adalékként ízö-propil-rrdriszlátot adtunk hozzá úgy, hogy a tapaszrétegben mennyiségük 5 % illetőleg 40 % volt. Az elegyet jól összekevertük. Hasonlóan mint az 5. példában, a jelen találmány perkután abszorpciós, típusú készítményét kaptuk.

Egy gumipolimer oldat elkészítéséhez sztírol-izoprén-sztirol kopolimert (SIS) (70 rész, szilről./izoprén== 14/86 (tömegarány) márkaneve: Cariflex TR-1107, a Shell Chemicals készítménye), poli(izobutílén)-t (.10 rész, Hímol 4H, a Mippon Petrochemícals Co., Ltd.

készítménye) és akril alapú petróleumgyantát (20 rész, lágyulási pont

100 °C, Ar

P-1ÖO, az Arakawa Chemical Industries Ltd.

készítménye) toluolban feloldottunk. Ehhez az oldathoz tuiobuterolt ésadalékként izo-propíl-mirisztátot adtunk hozzá úgy, hogy a.

tapaszrétegben mennyiségük 5 % illetőleg 40 % volt. Az ©legyet jól összekevertük. Hasonlóan mint az 5. példában, a jelen találmány perkután abszorpciós típusú készítményét kaptuk.

Hasonló eljárással mint az 1. példában, de azzal az eltéréssel, hogy az akrilragasztő oldatot, az 1, példában leírt akrílragasztö oldat helyett, inért gáz- atmoszférában tridedl-g részt 2~metoxi-etil~ akrílát (25 rész) és vinil-acelát (30 rész) etil-acetátban történő polímerizálásával nyertük, így egy típusú íészitményt kaptunk.

A vizuális és mikroszkópos vizsgálat eredményeként a készítmény tapaszrétege tulobuterol kristályos diszperziót tartalmazott.

asonlitó

Hasonló eljárással mint az· 5. példában, de azzal az eltéréssel, hogy a gumipolimer oldatot, az I, példában leírt gumipolírner oldat helyett ügy kaptuk meg, hogy a políízoprént (70 rész, IR. 22ÖÖ, a Japan

Synthetie Rubber Co,, Ltd. készítménye) és alieikhkus petróleumgyantát (30 rész) hexánban oldottuk fel, és így egy perkután abszorpciós típusú készítményt kaptunk.

Az I. táblázat az 1-8.

és az 1, és a 2, ó példában nyert perkután abszorpciós típusú készítmények

1, tt íazat

	Ragasztó	Adalékanyag	Gyógyszer tartalom	A gyógyszer állapota
Példa	1	akriikopolimer	semmi	lö %	oldott
i Példa	2	akrílkopolímer	poli(oxí-etilén- oktilfenil-éter) lö %	10 %	oldott
Példa	3	akrílkopolímer	izo-propí!~mírisz£át 30 %	20 %	oldott
Példa	4	akrílkopolímer	izo-propíl-mírísztát 40 %, glicerin- monokapríiát 5%	10 %	oldott
Példa	5	gumipolimer (ροίρίζο- butilén))	izo-propil~m irisztát 40 %	5 %	oldott
Példa	6	gumipolimer ; ípokiizo- butílén))	diizopropil-adípát 30 %	5 %	oldott
Példa	7	gumipolimer (SBS)	ízo-propil-mirisztát 40 %	5 %	oldott

1. táblázat folytatása
	Ragasztó	\| Adalékanyag t 1	I Qy ogy\| szer tar- ! f alom	U ©’ógy- szer ál- h ! lapota
Példa	8	gumipolimer	\| izo-propi 1- mirisztá	f5%	\| oldott:
		(SIS/polí(.izo-	40 %		í ! j
		butilén))		j	1
Össze-	¹	akrilkopoümei	- semmi	\| io %	ja kristá-:
hasonlítc	)		1		ivók
példa			)		disz-
	f i : i ..........1...............................................			perzíója
Össze-	2	gumipolimer	.uo-propibnunsztá'	t Í5%	Ja kristá-
hasoniiti	í	(poliizoprén)	40 %		Ívok 1
példa	1				disz-
					perziója 1

ragadási sajátosság, (adhéziós erő) időbeni függését az 1-8.

példákban, val amint az 1. és a 2. összehasonlító példában perkután abszorpciós típusú készítmények és a 40 ®C~on 1 hónapig tárolt, ugyanazon perkután. abszorpciós típusú készítmények perkután abszorpciójánál vizsgáltuk.

·*·***

X ♦ Ν * ***

Az adhéziós vizsgálati módszer;

A 12 mm szélességűre vágott mintacsíkokat egy Bakelité asztalra, helyeztük (ez egy olyan teszttábla, amit fenolgyantából készítenek) és egy eíőre-hátra mozgatott hengerrel erősen a felülethez ragasztottuk. Miután állni hagytuk, egy nyújtást vizsgáló készülékkel (Schopper típusú nyújtásvizsgáló készülék; Uesbima. Seísakusho) megvizsgáltuk a ragasztás erősségét, úgy, hogy a mintát közben 180 fokos szögben 300 mm/perc sebességgel 23 X-on, 60 %· RH, lehúztuk. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja he.

2. táblázat

	Adhéziós erő (g/ml)
		kezdeti	40 ‘·€-οη. 1 hónapig
Példa	1	546	554
Példa	2	413	408
Példa	3	78	82
Példa	4	66	63
Példa	5	48	52
Példa	6	58	55
Példa	7	61	58
Példa.	8	64	60
Összehasonlító példa	1	519	364
Összehasonlító- példa	2	57	21

* ♦ X

V «»* * *

Az 1-8. példák készítményei a kezdeti állapottól stabil adhéziós sajátságot, mutattak és az idó előrehaladtával az adhéziós erőben nem mutattak változásokat. Ezzel szemben az 1. és a 2. összehasonlító példák készítményei csökkent, adhéziós erőt mutattak valószínűleg annak köszönhetően, hogy az idő előrehaladtával a tapaszrétegben a

2. Kísérleti példa

Az 1. az 5.

vala az 1. és a 2. ö példákban kapott perkután abszorpciós típusú készítmények és a. 40 «€·on 1 tárolt ugyanazon perkután abszorpciós típusú készítmények gyógyszer-kibocsátási stabilitásának időbeni függését a gyogysz· általános vizsgálati módszerei közül a 2. bomlási teszt alapján vizsgáltuk.

Az eredményeket a 3. táblázat mutatja be.

A bomlás vizsgálata.:

A bomlást vizsgáló: NTR-V36 (Toyama Sangyo Co., Ltd.j,

A minta mérete: W cm².

A tesztoldat: desztillált víz, 32 °C_? 500 ml.

A forgatás mértéke: 50 rpm.

***· 4* * * χ . Φ φφφ & meghatározási módszer: ultraibolya abszorpciós eljárás (211 nmj,

gyógy szer ki bocsátást mutattak az idő előrehaladtával Ezzel szemben az 1. és a_; 2. összehasonlító példák készítményei esőkként győgyszerkiboesátásl mutattak, valószínűleg annak köszönhetően, hogy az idő előrehaladtával a tapaszrétegben a gyógyszerkrístályok kicsapódtak.

Az 1. az 5. példákban, valamint az 1.

és a 2. összehasonlító példákban, kapott perkután abszorpciós típusú készítményeket előre ♦ χ « * »χ» * «χ* leborotvált hátú nyálaknál alkalmaztuk, és a tulobuterol vérben!

koncentrációját ezután vizsgáltuk.

Az eredményeket az 1. ábra mutatja.

Vérkoncentráeíós vizsgálati·, eljárás:

A minta mérete; 1.0 cm².

Az alkalmazás helye: előre leborotvált mmlak.

Az alkalmazás ideje; 24 óra,

A vérbem koncentráció mérései gázkromatográfiás eljárás (elektronbeíogásos ionizációs detektor) .

Az alkalmazás kezdetétől és annak során az 1. az 5. példák készítményeinek vérben! koncentrációja kitűnő emelkedést mutatott.

Ezzel szemben az 1. és a 2. összehasonlító példák készítményei az •alkalmazás kezdeti fázisában előnytelen. vérben! koncentrációemelkedést mutattak, bár az alkalmazás alatt, végig kiválóbbak voltak.

A. jelen találmány perkután abszorpciós típusú készítményei az aktív alkotórészt, a.

tapaszrétegben előrehaladtával

tulobuterolt, nagy koncentrációban, a feloldott állapotban megőrzik. Ezért, az idő mszerkristálvok kicsapódása által okozott gyógyszer-kibocsátási sajátosságtól és az adhéziós tulajdonság időbeli lefolyásának változásaitól mentes, A kigondolt készítmény a ♦Η* φ

gyógyszer perfcután abszorpciójában, különösen az alkalmazás kezdeti perkután abszorpciós mértékében, kiváló; hatástartamában. kiváló, mivel hosszú ideig hatékony vérben! koncentrációt tart fenn; és adhéziós sajátságában., mint például a bőrhöz és hasonlókhoz történő tapadásában az idő előrehaladtával kevesebb változással jár.

Ez a szabadalmi bejelentés a 342582/1997 és a 304498/1988 számú Japánban benyújtott szabadalmi bejelentéseken alapul, amelyeket itt referenciaként építettünk be.

Claims

MEGAGÁS AJ,AFJÁlJfezABADALM) IGÉNYPONTOK SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT

M¥0AííM.PÉLMwv

1, Perkután abszorpciós típusú készítmény, ami egy alapot és egy tapaszréteget tartalmaz, amely tapaszréteg nem kevesebb, mint 5 tömegéé tulobuterol tartalmaz teljesen oldott állapotban, és amely tapaszréteg egy ragasztót is tartalmaz, ahol az említett ragasztó egy akrii- vagy gumialapú ragasztó, és ahol az akrilragasztó aíkií(met)akrííát tartalmú polimert tartalmaz nem kevesebb, mint 50 tömegéé arányban, amely polimerben az alkilcsoport 4-12 szénatomos, és ahol a gumiragasztó legalább egy polimert tartalmaz, amely poliizohutííén vagy szíirol-dién-sztiroí tömb kopoíimer lehet, és ahol a tapaszréteg továbbá 5-50 tömegéé arányban legalább egy adalékanyagot tartalmaz, amely egy 12-18 szénatomos zsírsav észtere, egy 8-10 szénatomos zsírsav monoglicerídje, egy 8-10 szénatomos kétbázisú sav észtere, egy poiiöxíetilénalkíléter, amelyben az oxietilén add idős mólszáma 2-5, vagy egy polioxietilén alkilfenil éter amelyben az oxietilén addíoiős mólszáma 2-5.
2. Az 1. igénypont szerinti perkután abszorpciós típusú készítmény, amiben az akrilragasztó aíkíí(mel)akrí!át kopolimert tartalmaz nem kevesebb, mint 60-98 tömegéé arányban, amely kopolirnerben az alkilcsoport 4-12 szénatomos, és amely készítmény továbbá egy funkcionális monomert tartalmaz 2-40 tömegéé arányban, amely monomer legalább egy telítetlen kettőskötést tartalmaz.
3. A 2. igénypont szerinti perkután abszorpciós típusú készítmény, ahol a funkcionális monomer funkciós csoportját az alábbiak közül választjuk ki: karboxilcsoport, bidroxilcsoport, szulfonsavcsoport, aminocsoport, amídoosoport, alkoxilosoport, cianocsoport és aciloxícsoport.
4. A 2. igénypont szerinti perkután abszorpciós típusú készítmény, ahol < funkcionális monomert ez alábbiak közül választjuk ki: (meijakrtísav, 2~hidroxi~elií -(met)aknlát, sztirol-szulfonsav, (met)akrilamid, vinikpirrolídon, 2-aminö~elü~fmef}skn lát, aknínitrik 2-metoxi~ekk(met)aknlát és vínit-acetát